Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль гормонов щитовидной железы в патогенезе бессудорожной формы эпилерсии (экспериментально-клиническое исследование)

О Згф&В" ш?

На правах рукописи

ГОЛЬТВАНИЦА ГАЛИНА АНАТОЛЬЕВНА

РОЛЬ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ БЕССУДОРОЖНОЙ ФОРМЫ ЭПИЛЕПСИИ (экспериментально-клиническое

исследование).

14.00.16 патологическая физиология 14.00.13 нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

1

ИРКУТСК 1997

Работа выполнена в Читинском филиале НИИ, педиатрии и репродукции человека ВСВД СО РАМН и лаборатории клинической фармакологии Читинской государственной медицинской академии.

Научные руководители:.

доктор медицинских наук, профессор В. Б. Малышев кандидат медицинских наук А. А. Дутов.

Официальные оппоненты:

-доктор медицинских наук, профессор Ю. И. Пивоваров доктор медицинских наук, профессор В. И. Окладников

Ведущее учреждение: НИИ фармакологии Томского научного

центра СО РАМЕ

Защита состоится "18" февраля 1997г

в _часов на заседании Диссертационного Совета'Д. 001. 41. 01

Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН (664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН.

¿^^ Автореферат разослан " 16 " янЕаря 1997г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Л. Ф. Шолохов

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. Эпилепсия является одним из наиболее широко распространенных заболеваний нервной системы. Частота эпилепсии в популяции варьирует от 0,85£ до 5,ЗХ (Гусев Е. И. . Бурд Г.С. , 1994). У детей заболеваемость эпилепсией и судорожными пароксизмами наблюдается в 2-3 раза чаще, чем у Езрослых (Hauser W. А. et all, 1983). С позиций современной неврологии, психиатрии, психофармакологии и нейрохимии эпилепсия рассматривается, как полиэтиологическое заболевание со сложным малоизученным патогенезом (Шамансуров 111 ILL , 1988; Ма-лашхия В. Ю. , 1996; Ашмарин И. П. , Стукалов HB., 1996). Имеются многочисленные различия эпилепсии у детей и взрослых, связанные с возрастом, этиологическими факторами, патогенезом. Эпилепсия фактически всегда возникает при манифестации дисфункций полушарий большого мозга, основу которой составляет изменение нейронной активности. Локализация эпилептического очага у детей наиболее часто наблюдается в передних отделах ствола и мезодиэнцефальной области, поэтому в детском возрасте доминируют генерализованные формы припадков, у взрослых наиболее часто локализация эпилептического очага наблюдается в корковых структурах мозга, из этого вытекает преобладание фокальных, вторично-генерализоЕанных припадков. Возрастные особенности, локализация эпилептического очага требуют разной врачебной тактики. Лечение различных форм эпилепсии у детей, особенно абсансов, сталкивается с большими трудностями, связанными с наличием у традиционных антикон-вульсантов выраженных побочных эффектов и развивающегося привыкания к этим препаратам. Особое значение проблемы эпилепсии преобретает в условиях Читинской области в связи с наличием эндемических заболеваний щитовидной железы, связанных с недостатком йода. Нередко эпилепсия у детей протекает на фоне гипофункции щитовидной железы, а длительная антиконвульсивная терапия влияет на нейроэндокринную систему. Одним из частых побочных эффектов является развитие у больных эпилепсией субклинического гипотиреоза. Данный факт доказан большинством авторов (Isojarvi I. et all, 1989; Larkin J. et all, 1989; Плотникова И. В. , 1992; Темин ПА. 1995). Вместе с тем роль гормонов, в частности, гормонов щитовидной железы в эпилепто-генезе изучена недостаточно. Несмотря на многочисленные исследования функционального состояния эндокринных желез при эпилепсии, причины и механизм выявленных нарушений, характер эндокринных дисфункций и его взаимосвязь с клиническими проявлениями и течением заболевания окончательно не установлены. Недостаточно разработаны патогенетически обоснованные принципы лечения некоторых форм эпилепсии у детей, в частности -бессудорожных форм, которые наиболее трудно поддаются терапии. часто являются фармакорезистентными и довольно быстро приводят к изменениям в психической сфере.

Таким образом, одной из важных проблем современной патофи-

зиологии и неврологии является выяснение патогенетических механизмов эпилепсии,.роли гормонов щитовидной железы в эпилеп-тогенезе, а так же совершенствование на этой основе методов лечения больных с различными формами заболевания.

На основании вышеизложенного основной целью работы является выяснение роли тиреоидных гормонов в генезе бессудорожной эпилепсии у детей и разработка на этой основе патогенетически обоснованных принципов лечения.

Для реализации решения поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

1. Исследовать роль тиреоидных гормонов в генезе коразол-- и пенициллининдуцированных эпилептических припадков у экспериментальных животных.

2. Выяснить роль тиреоидных гормонов в генезе электрошоковых судорог.

3. Исследовать влияние тиреоидных гормонов на метаболизм моноаминов и ГАМК в мозгу.

4. Оценить эффективность тиреоидных гормонов при бессудорожной эпилепсии у детей.

Научная новизна:

Впервые доказано, что дефицит тиреоидных гормонов является одним из ключевых звеньев патогенеза коразол- и пенициллининдуцированных эпилептических припадков у экспериментальных животных и не играет решающей роли в развитии электрошоковых судорог.

Приоритетными являются данные, доказывающие, что ведущим механизмом противоэпилептического эффекта тиреоидных гормонов при эпилептических припадках является увеличение активности дофамин-и серотонинергических систем мозга.

Установлена высокая клиническая эффективность применения препаратов тиреоидных гормонов при бессудорожной эпилепсии у детей.

Получено агторское свидетельство N 1821218 на изобретение "Противоэпилептическое средство для лечения бессудорожных форм заболевания", зарегистрированное 12 октября 1992 года.

Теоретическая и практическая значение.

Теоретическое и практическое значение работы состоит в том, что установлена ведущая роль дефицита тиреоидных гормонов в патогенезе бессудорожной эпилепсии и на этой основе разработан высокоэффективный метод лечения детей с данной формой заболевания.

Апробация работы

Основные результаты исследований доложены на заседании Читинского научного общества невропатологов и психиатров (1995 г. ). заседании секции детских невропатологов г. Читы (1994 г.), ученом Совете НИМ педиатрии и репродукции человека ВСНЦ СО РАМН г. Иркутск (1996).

Публикация По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы, получено 1 авторское свидетельство на изобретение.

Положения, выносимые на защиту.

Ь Введение тиреоидных гормонов уменьшает степень выраженности эпилептических судорог у экспериментальных жиеотных.

2. Основным механизмом противозпилептического действия тиреоидных гормонов является активация тормозных дофаминерги-^-ь^\;А, ческих и серогонинергических систем мозга. ^'Z'W-"'

3. Введение препаратов тиреоидных гормонов является эффек—•• тивным способом лечения бессудорожной эпилепсии у детей. -

Структура и объем диссертации

Диссертация содержит 118 страниц машинописного текста, включая иллюстрации, и состоит из введения, шести глав, выводов, указателя литературы. Указатель литературы включает 14? источников, из них 56 отечественных , 91 иностранных авторов.

Диссертация иллюстрирована 10 таблицами, 7 рисунками и 5 выписками из историй болезни.

Материалы и методы исследования.

В процессе работы были проведены экспериментальные исследования на животных. Прогивоэлилептическую активность гормональных препаратов оценивали на стандартных моделях эпилепсии: максимальные и минимальные электрошоковые судороги, малый коразолоЕьй припадок у крыс и генерализованная пеницил-.линовая эпилепсия у кошек. В качестве экспериментальных животных использовали беспородных самцоЕ и самок белых крыс (660 особей),' самцов белых мышей (400) и кошек (28 особей). Все содержались в теплом виварии на обычной диете. Эксперименты старались проводить в одно и то же время. Максимальные электрошоковые судороги воспроизводили в соответствии с международными стандартами (Swinyard, 1973) через глазничные электроды (150 та, 0,2с, 50имп/сек) с помощью электронного шок-генератора . Противосудорожное действие оценивали по числу животных у которых отсутствовала фаза тонической-экстензии задних лап, а при наличии экстензии - по удлинению скрытого периода и уменьшению длительности ( Гацура, 1974; „^ ^ V'r". Swinvard, 1973) определяли защитный индекс - отношение числа --!':.,'' животных,- защищенных от электрошокоЕых судорог к общему числу животных в группе. В экспериментах на кошках с предварительно имплантированными электродами..в область сенсомоторной коры справа и слева для отведения ЭЭГ, вызывали судорожные разряды и сопутствующие им миоклонические подергивания внутримышечным введением натриевой соли бензилпенициллина 400000 ед/кг (Naquet, Zanoir, 1973). После записи фоновой Э'ЗГживотным вводили пенициллин и регистрировали ЭЭГ каждые 10 мин. в течении 2 часов. Минимальные коразоловые судороги у крыс являются моделью малого припадка (Naquet, Lanoir, 197..-:; .Swinyard, 1973; Snead, 1933). При этом крысам в/б вводили возрастающие дозы коразола: вначале 20 мг/кг до конечной дозы в 40 мг/кг, на фоне которой фиксировали факт и количество миоклонических подергивании. а также трансформацию миоклоний в генерализованные судорожные припадки. В качестве гормонального препарата

щитовидной железы использовали тиреойэмб (Germed, Германия), содержащий в одной таблетке Ю ца^'-Тз-'и 70 мкг Тч. В качестве референтных препаратов использбвали традиционные средства, широко применяемые е терапии бессудорожных форм эпилепсии: этосуксимид (50 и 100 мг/кг) и вальпроат натрия (100 мг/кг), которые вводили в/б за 1 час^ до эксперимента. Регистрацию ЭЭГ в экспериментах осуществляли с помощью электрознцефалографа ЭЭГ-4П в клинике "Medicor" (Венгрия) и "Alvas" (Франция) с телемониторными приставками,"Neurofах" (Япония).

Исследование содержания моноаминов-, норадреналина (НА), дофамина (ДА), серотонина (CT), а также его основного метаболи-.та 5-оксииндолуксусной кислоты (50ИУК) и гаммааминомасляной. кислоты (ГАМК) в мозгу крыс проводили по методу Earley, Leonard (1978) в основе которого заложена классическая технология получения флюоресцирующих производных путем.окисления . йодом (норадренадин, дофамин)'," пёрйодатом натрия (серотонин и

' l\ iij- ! Р оксииндолуксусная кислота) или получение окрашенных производных при реакции с нингидрином (ГАМК). Наша модификация ме-^'Ф'^Оу^ тода заключалась в замене хроматографических колонок "Bio-Rad" на собственные, заполненные Сефадексом 6-10 и тщательно тестированные на режимах злюирования для установления оптимальных режимов разделения и повышения выхода моноаминов и ГАМК. После гель-хроматографического разделения и химической дериватизации осуществляли детекцию флюоресцирующих производных на спектрофлюориметре "Hitachi MPF-4a".

Оценку антиэпилептического эффекта гормональных препаратов щитовидной железы у детей проводили на базе неврологического отделения детской областной больницы им. Ленина и областной детской консультативной поликлиники. Использовали тиреоидин -препарат щитовидной железы, содержащий е 0,1г 8-10мкг Тч. Всего под наблюдением находилось 44 ребенка в возрасте от 10 месяцев до 13 лет давностью заболевания от 2-х месяцев до 10 лет с диагнозом бессудорожной формы эпилепсии (абсансы или малые припадки). Больные дети были разделены на 2 группы: 1-я (24 ребенка) получала традиционное лечение (тримегин, этосуксимид, вальпроат натрия, карбамазепин и барбитураты в разных комбинациях). 2-я (20 детей) получала тиреоидин (5-15 мг/кг/сутки) в течение 3-12 месяцев в один утренний прием.

Все дети обследовались предварительно кардиологом и эндокринологом, с целью установления у них противопоказаний к гормонотерапии. По характеру абсансов дети были разделены в соответствии с классификацией эпилептических состояний, раз. работанных международной Лигой по борьбе с эпилепсией, 1981г.

.]'' При обследовании больных использовались следующие методы: ^©.;\|»^^ренгенография черепа, исследование глазного дна, компьютерная томография головного мозга, электрокардиография, эхознцефа-лография, электроэнцефалография.

Для исследования гормонального профиля системы гипофиз-гипоталамус- щитовидная железа определялась сывороточная концент-

рация тироксина (Тч), трийодтиронина (Тз), тироксинсвязываю-щего глобулина (ТСГ) и тиреотропнйго. гормона (ТТГ). КоличесТг,Й':говенное определение концентрации гормонов проводилось тест-на2^"^' борами фирмы "Амерлайт" и "Белорис", в которых использовай'.',^ конкурентный иммунометрический метод (Whitehead Т. P. et all,"""" " 1983). Все результаты исследований обработаны статистическими методами с использованием критериев t-Стьюдента и Хи-квадрат (Сепетлиев Д. 1968).

Результаты исследований и их обсуждение.

1. Исследование роли тиреоидньи гормонов в генезе экспериментальной эпилепсии.

Как уже указывалось выше, коразоловые и пенициллиновые судороги являются моделью малого эпилептического припадка (Naquent R. , Lanoir J. , 1973; Swinyard E. , 1973; Snead 0. , 1983). Результаты действия тиреокомба и тиреостатика мерказо-лила представлены в таблице N1.

Таблица 1.

Влияние хронического введения тиреокомба (10, 50 и 100 мкг/кг/сут. в течение 14 дней) и мерказолила (10 мг/кг/сут. в течение 7 дней) на возникновение коразоловых (40 мг/кг) судорог у крыс

Есть Нет

судороги судорог

Тиреокомб 10 мкг/кг 3 3

Тиреокомб 50 мкг/кг 4 10

Тиреокомб 100 мкг/кг 3 23

Мерказолйл 10 мг/кг 18 0

Контроль

(физиологический р-р) 27 17

Критерии достоверности

Х- квадр. =0,3 р>Ф; 3- ,4,

Х- квадр. =4,6 р< 0?05'

Х- квадр. =16,6 р< О;, ОШ

Х-квадр. =9,6 р< 0,4)1.

Как видно из представленных данных, введение физиологического раствора не влияет на коразоловые судороги, тиреокомб в дозе 10 мкг/кг в 50%. предупреждает судороги, однако эти данные не являются достоверными. Начиная с дозы 50-100 мкг/кг тиреокомб весьма эффективно предупреждает развитие судорог, что указывает на ярко выраженный противоэпилептический эффект. Для более убедительного доказательства использовали ан-титиреоидный препарат мерказолйл, введение которого обеспечило развитие судорог в 100%.

Для сравнения эффективности препарата тиреоидных гормонов тиреокомба и противосудорожного эффекта антиконвульсантов использовали этосуксимид и вальпроат натрия. Результаты представлены в таблице N2.

Таблица N2.

и*-*-/ -

iX

- в -

'■Я ГЧ" .Сравнительное влияние этосуксимида, вальпроата натрия и ти-

Ул ! реокомба на возникновение коразоловых (40 мг/кг) судорог у

то/1 ^

Есть судороги Нет судорог Критерии достоверности

Этосуксимид 100 мг/кг* 0 15 Х-квадр. = 17 р<0,001

Вальпроат натрия 100 мг/кг* 6 18 Х-квадр. = 7,8 р<0,01

Тиреокомб 100 мкг/кг** 3 23 Х-квадр. =16,6 р< 0,001

Контроль (физиологический р-р) | 27 17 -

*/ - острое введение **/ - хроническое введение в течение 14 дней Из таблицы видно, что тиреокомб более эффективно, чем валь-проат предупреждает развитие судорог. Эффект этосуксимида более мощный, но этот препарат обладает выраженными побочными . ■': действиями.

< Л Л г 11 ^

^ , ■ В таблице N3 представлены результаты антиэпилептического эффекта тиреокомба на модели пенициллиноЕой эпилепсии, кото-^ ' является моделью малого эпилептического припадка.

■ Таблица 3

Влияние хронического введения тиреокомба (10 мкг/кг/сут. в течение 14 дней) на пенициллиновую эпилепсию у кошек

Латентный период возникновения судорожных разрядов (мин.) Общее число животных Число животных с миоклоничес-кими подергиваниями

Тиреокомб 46 + 19* 5 2**

Контроль

(физиолог, р-р) 17 ± 10 5 5

*/ - достоверно при р-0,05 **/ - достоверно, Х-квадр. =4,3 р<0,05

Из представленных здесь результатов видно, что у животных, получавших ?иреокомб удлинялся в 3 раза латентный период развития судорог и 2,5 раза уменьшалось число животных с миокло-ническими подергиваниями.

Анализируя в целом полученные результаты следует подчеркнуть, что, на наш взгляд, антиэпилептический эффект связан, возможно, с тем, что тиреоидные гормоны, являясь антиоксидан-тами препятствуют переписному окислению липидов, продукты которого могут повреждать мембраны нейронов, способствуя эпи-лептогенезу (Дроздовская Г. Б., Путилина Ф. Е. , 1989). Возможно, тиреоидные гормоны влияют на нейромедиаторный обмен путем увеличения мощности дофаминергической системы. Дофамин является пролактин-ингибирующим фактором, а пролактин - это мощный эпилептоген (Губернаторов Е. Е. , Герасимов Г.А., 1994).

Для выяснения способности гиреоидных гормонов предупреждать электрошоковые судороги, которые являются моделью большого судорожного припадка (ИааиегЛ Й. , Ьапо1г .]. , 1973; 3\опуагс1 Е., 1973; Бпеас! 0. , 1983), были проведены эксперименты на крысах с помощью электронного шок-генератора через глазничные электроды .

Результаты влияния тиреокомба и традиционных антикок-вульсантов на электрошоковые судороги у крыс представлены в таблице N4.

Таблица N4

Влияние традиционных противоэпилептических средств и тиреокомба на электрошоковые судороги у крыс.

Доза Латентный Длитель- Защит- Х-квад,

мг/кг период то- ность ный

нической тоничес. индекс Р

экстензии экстен-

сек зии сек.

этосуксимид 100 2,0+0,6 12,2±1,2 0/10 0

>0,99

вальпроат натрия 100 3,2+1,1* 11,0±3,5 4/10* 5

<0,05

тиреокомб 100 1,6+0.8 13,4+1.7 0/10 0

(мкг/кг, хронич. >0,99

введение)

контроль - 1,5+0,7 12,6+1,2 0/10 -

(физ. растЕор)

* достоверно в сравнении с контролем.

Защитный индекс: в числителе число животных, защищенных от

судорог, в знаменателе общее число животных. По международным стандартам, в отличие от других моделей судорог, общее число животных в группе должно быть одинаковым для всех тестируемых фармакологических средств.

Как видно из таблицы N4, тиреокомб, как и этосуксимид не оказывал защитного действия в отношении электрошоковых судорог, т.е. тиреоидные гормоны не эффективны при больших судорожных припадках.

Таким образом, исходя из полученных экспериментальных данных, можно сформулировать основные положения:

1. Тиреокомб проявлял антагонизм к коразоловым судорогам. Защитное действие тиреокомба превышает или соответствует таковому при применении антиконвульсантов, используемых при лечении бессудорожных форм эпилепсии, этосуксимида и вальпроата натрия.

2. Тиреокомб проявлял избирательный антагонизм при пеницил-линовой эпилепсии, .которая является моделью бессудорожных припадков у людей. При этом значительно удлинялся латентный период и уменьшалось число животных с миоклониями.

3. Тиреокомб не оказывал защитного действия в отношении электрошоковых судорог, которые являются моделью судорожных припадков.

4. Антитиреоидный препарат мерказолил оказывал противоположное действие по отношению к коразоловым судорогам,проявляя выраженное проконвульсивное действие.

Оценивая в целом эффективность тиреоидных гормонов - тиреокомба при коразоловых, пенициллиновых и электрошоковых судорогах .можно предположить, что противозпилептический эффект тиреокомба связан с воздействием на нейромедиаторный обмен.

2. Влияние тиреоидных гормонов на метаболизм моноаминов и ГАМК в мозгу у экспериментальных животных.

Как известно, медиаторы вызывают различные эффекты при воздействии на постсинаптическую мембрану: либо возбуждение (деполяризация) , либо торможение (гиперполяризация). Тормозными медиаторами являются ГАМК и глицин, а возбуждающими - глута-мин и ацетилхолин. Моноамины (ДА, НА, СТ) оказывают преимущественно ингибиторное действие на нейроны.

Было установлено, что хроническое введение тиреокомба еызы-Еает повышение уровней НА, ДА, уменьшение уровня СТ с одновременным нарастанием его основного метаболита 5-0ИУК; уровень ГАМК достоверно не изменялся (рисунок N2).

THYREOCOMB CONTROL

GABA

Рис. N2. Влияние тиреокомба на содержание медиаторов ё мопгу крыс. По оси ординат концентрация моноаминов в мкг/г, ГАМК мг/г. По оси абсцисс медиаторы.

Следовательно, важным механизмом антиэпилептического • действия тиреоидных гормоноЕ является их способность увеличивать мощность дофамин-и серотонинергических тормозных систем мозга. Рост концентрации НА, по-видимому, связан с меньшим его участием в адренергических процессах.

3. Исследование эффективности препаратов ТГ при бессудорож-; -- ной эпилепсии у детей.

Полученные данные в экспериментах об эффективности препа-^-Г/^л ратов тиреоидных гормонов при эпилептических пароксизмах продиктовали необходимость проведения клинических испытаний вли-.яния препаратов тиреоидных гормонов при бессудорожной эпилепсии у детей. По определению В. И. Морозова и Ю. П. Полянского (1988) "Эпилепсия с бессудорожными пароксизмами - это органическое заболевание головного мозга различной этиологии, -склонное при отсутствии эффективного лечения к хроническому течению, характеризующееся неоднократно и стереотипно повторяющимися бессудорожными пароксизмами, возникающими в результате чрезмерных нейронных разрядов, и проявляющееся своеобразными клиническими симптомами и разнообразными параклиническими показателями". Данные о характере бессудорожных эпилептических пароксизмов у 44 больных представлены в таблице N5.

Таблица 5

Распределение больных по характеру малых припадков

до 1 г. 1 - 3 4 - 7 8-11 12 - 14 всего %

простые абсансы 1 ' 2 6 7 7 23 52,3

сложные акинетические абсан. 1 3 5 1 4 14 31,8

гипертонические абсансы - 2 2 2 1 - ( 15,9

всего 4 7 13 9 И 44 100

Результаты клинической эффективности применения тиреоидина представлены е таблице N6.

Таблица N6

Сравнительная эффективность лечения абсансов тиреоидином и традиционными противоэпилептическими препаратами.

Полное исчезн. Значит., улучш.' Не знач. улучш. Без эффек. Критерии достоверности

Тиреоидин Число б-х 10 6 3 1 Х-квад. =13.2 р<0,001

% 50 30 15 5

Традиционные методы Число б-х 9 4 12 6 Х-квадр. =13,2 р<0,001

% 8,5 16,5 50 25

Сравнивались группы: со значительным улучшением + полным исчезновением и незначительным улучшением + отсутствием эффекта.

Как видно из таблицы N6, тиреоидин был эффективнее более, чем в 5 раз по сравнению с традиционными антиконвульсантами. Полное исчезновение припадков отмечено в 50%, а при лечении этосуксимидом и вальпроатом натрия - в 8,5%. Значительное улучшение при лечении тиреоидином наблюдалось в 30%, при лечении традиционными антиконвульсантами в 16,5%. Отсутствие эффекта было отмечено у одного больного (5%), при лечении традиционными антиконвульсантами эффект отсутствовал в 25%.

Исследование тиреоидного статуса 11 детей с абсансами представлены в таблице N7.

Таблица N7 Тиреоидный статус больных с абсансами.

Больной Пол Возраст Длит ел. тз Тч тог ТТГ

больн. забол. нмоль/л нмоль/л мкг/мл мкг/мл

3. С. м 10 мес. 3 мес. 4,4 40 15,4 0,7

А. Л. ж 2г. 4мес 2 г. 3,2 50 12 0,9

Б. 0. ж 10 мес. 5 мес. 2,0 45 13 0,5

С. В. м Зг. 5мес 2 г. . 2,8 68 22,3 1,0

Л Ю. м 10 мес. 2 мес. 5,5 65 19 0,5

В. Е. ж 13 л. 2 г. 2,9 60 13,6 0,7

Ж. Б. м 13 л. 6 л. 2,4 100 15,4 0,7

Б. А. ж 4 г. б мес. 1,6 92 3,4 0.3

Б. И м 5 л. 2 г. 1,8 55 12 0.7

л. я. ж 2г. 2мес 1 г. 2,0 48 15,0 1,0

к. и. ж 13 л. 3 г. 2,0 •60 15,2 1,0

норма 1,2-2,2 62-141 16,8- 0.5-5,0

_ J 22,5

Как видно из таблицы N7, у 6 детей Тз был выше нормальных величин (от 2,4 до 5,5 нмоль/л), у остальных содержание Тз в пределах нормы, 'снижение уровня Тз не отмечено ни у одного ребенка. Уровень Тч был снижен у 7 больных (от 60 до 40 нмоль/л), у 2 на нижней границе нормы (от 65 до 68 нмоль/л), повышения концентрации Тч выше 141 нмоль/л не отмечено. Уровень ТСГ был сниженным у 9 детей (от 3,4 до 15 мкг/мл), у 2 детей он был в пределах нормы. Уровень ТТГ был на нижних границах нормы. Таким образом, по Тч отмечалось состояние функционального гипотиреоза, которое компенсировалось клинически нормальным или повышенным Тз. Снижение сывороточной Тч не сопровождалось увеличением концентрации ТТГ, как это теоретически можно было ожидать, судя по механизму обратной связи. Нормальное содержание Тз может быть вследствие ускоренной трансформации Тч в Тз, по всей видимости, данная реакция является адаптивной и направленна на обеспечение нормального уровня Тз, обладающего большей физиологической активностью по сравнению с Тч (Isojarvi I. et all, 1990; Ohahaus E. et all 1983). Возможно, применяемая ранее антиконвульсиЕная терапия (вальпроат натрия, карбамазепин) способствует изменению тире-оидного статуса больных эпилепсией (Плотникова И.В. , 1992; Темин П. А. , 1995).

Таким образом, исследование тиреоидного статуса при эпилепсии показало, что выявляется тенденция к снижению тироксина, увеличению трийодтиронина при нормальном содержании тире-отропного гормона, т.е. происходит клиническая компенсация гипотиреоза.

На основании литературных данных, собственных исследованиях, представленных в этой главе можно сформулировать следующие положения :

1. Тиреоидин эффективен при "чистых" абсансах у детей с характерным ЭЭГ-эквивалентом типа комплексов пик-медленная еол-на 2,5-3 /сек.

2. Тиреоидин дает более отчетливый эффект у детей младшей возрастной группы, когда длительность заболевания не превышает 6-8 месяцев.

3. Тиреоидин оказывает большее положительное влияние на течение малых припадков, если заболевание эпилепсией сочетается с признаками гипофункции щитовидной железы. Если же абсансы сочетаются с психомоторными, миоклоническими или тонико-кло-ническими припадками, что соответствующем образом отражается на ЭЭГ (полиморфная активность), применение тиреоидина не дает эффекта.

На основании экспериментальных и клинических исследований можно предположить о наличии общих звеньев патогенеза гипотиреоза и бессудорожной эпилепсии.

Таким общим звеном для малых припадков и гипотиреоза может быть гипоактивность дофаминергических систем мозга. Единым

быть ■ рипоактивность до.фаминергических систем мозга. ..Единым предшественником в синтезе дофамина и тиреоидных гормонов является аминокислота тирозин (Блунк В. , 1981). Дефицит дофамина, считающегося пролактин-ингибирующим фактором, приводит к возрастанию уровня пролактина, являющегося по современным представлениям, одним из самых активных эндогенных зпилепто-генов (Collins W. et all, 1983; Bye A. et all, 1985; Sprling M. et all, 1986; Губернаторов E. E. , Герасимов Г. A. , 1994).

Вполне возможно, что эффективность ^тиреоидина при абсансах обусловлена активацией дофаминергических систем и вторичным торможением секреции пролактина. Косвенным подтверждением может служить большая эффективность тиреоидина при абсансах с признаками гипотиреоза.

Возможно, это далеко не единственный механизм антиабсансно-го действия тиреоидных гормонов. Возможно, что, являясь анти-оксидантами (Дроздовская Г. Б. , Путилина Ф. Е. , 1989) тиреоид-ные гормоны могут препятствовать повреждающему действию продуктов перикисного окисления липидов на нейроны (Крыжановский Г. Н. , Глебов Р. Е, 1984). Возможно, есть и другие механизмы, о существовании которых мы даже не подозреваем. Полученные нами данные могут оказаться полезными при лечении некоторых форм малых припадков у детей.

Механизмы вмешательства тиреоидных гормонов в эпилептогенез представлены нами на рисунке N7.

Схема направленности действия тиреоидных гормонов в метаболизме нейро-трансмиттеров и эпилептогенезе.

Выводы -

1. При коразол-и пенициллининдуцированных припадках у экспериментальных животных введение тиреоидных гормонов предупреждает развитие и генерализацию судорог, а применение ти-реостатика мерказолила усиливает конвульсивный эффект.

2. Введение тиреовдных гормонов не предупреждает развитие электрошоковых судорог, являющихся моделью больших судорожных припадков.

3. Тиреоидные гормоны повышают активность серотонинерги-ческих и дофаминергических систем мозга, о чем свидетельствует повышение уровня дофамина и 5-оксииндолуксусной кислоты у экспериментальных животных.

4. Препараты тиреоидных гормонов оказывают значительный клинический эффект при лечении бессудорожных форм эпилепсии у детей, проявляющийся прекращением или значительным урежением припадков и исчезновением эпилептической активности на электроэнцефалограмме.

5. Выявленная е данном исследовании важная роль изменений тиреоидного статуса в механизмах формирования абсансов, а также доказанный эффект стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на дофаминергические и серотонинергические тормозные системы мозга открывают перспективы для поиска новых методов лечения бессудорожных форм эпилепсии.

Практические рекомендации

1. В качестве дополнительного критерия для оценки степени нейроэндокринных нарушений при бейсудорожной эпилепсии рекомендуется исследование сывороточной концентрации тиреоидных гормонов.

2. Исследование тиреоидного статуса при бессудорожных формах эпилепсии у детей позволяет выявить косвенные признаки компенсированного гипотиреоза.

3. При наличии абсансов, не сочетающихся с другими припадками, с характерным ЭЭГ-эквивалентом типа комплексов пик-медленная волна введение тиреоидных гормонов позволяет добиться прекращения припадков, уменьшения эпилептических феноменов на ЗЗГ, улучшения в психоэмоциональной сфере.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Эпидемиологические аспекты эпилепсии в детском и юношеском возрасте в Забайкалье.

-В кн. Первая Всесоюзная конференция "Геохимическое окружение и проблемы здоровья в зонах нового экономического освоения". / соавт. Ю. А. Ширшов, В. М. Пархоменко/ '.

г. Чита, 1988. стр 210-213.

2. Кавинтон в профилактике судорожного синдрома у детей,

перенесших родовую травму.

В ж. "Невропатология и психиатрия", -/соавт. A.A. Дутов, A.n. Петров, В. А. Волкова/, г. Москва, 1991 г. N8, стр 21-22.

3. Авторское свидетельство N1821218 Госкомизобретений СССР "Противоэпилептическое средство для лечения бессудорожных^

форм заболевания" - *

Зарегистрировано в государственном реестре изобретений .CCClP^. f; 12 октября 1992 г. '

4. Влияние тиреоидных гормонов на течение эпилепсии в эксперименте и клинике-.В кн. Труды 1 Российского конгресса по патофизиологии. / соавт. A.A. Дутов, В. В. Малышев, В. В. Осо-кин/.

г. Москва, 1996 г. с. 13.