Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Особенности минерального обмена и гормонального статуса у больных эпилепсией

На правах рукописи

ЗАСЕДАТЕЛЕВА Ирина Юрьевна

ОСОБЕННОСТИ МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА И ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЕЙ

14.00.03. - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор КОТОВА Светлана Михайловна

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор КЛОЧЕВА Елена Георгиевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Красильникова Елена Ивановна

доктор медицинских наук профессор Берштейн Лев Михайлович

Ведущая организация: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Защита диссертации состоится «^»о>сгд с<>» 2005 года в часов, на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПб МАПО (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д.1/82).

высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская

Автореферат разослан «_»

2005 года.

Ученый секретарь диссертационного сове доктор медицинских наук профессор

А.М. Лила

¿>-/¿5566

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Эпилепсия представляет собой самое частое из серьезных расстройств функций мозга с распространенностью в популяции 1-2%, при этом наибольшие число заболевших отмечается в детском возрасте (Гехт А.Б., 2000; Мухин К.Ю., 2000; Карлов В.А., 2004). Широкая распространенность, высокая смертность больных эпилепсией, ранняя инвалидизация лиц трудоспособного возраста ставят эпилепсию в ранг важнейших медико-социальных проблем. Правильная и своевременная диагностика эпилепсии позволяет существенно повысить эффективность лечения, а также способствует совершенствованию дифференциальной диагностики заболеваний, в структуре которых присутствуют пароксизмальные расстройства сознания эпилептической или неэпилептической природы. По имеющейся в литературе статистике, около 20% больных получают хроническую противоэпилептическую медикаментозную терапию ошибочно, в связи с неправильно диагностированными неэпилептическими приступами (Зенков Л.Р., 2001; Овчарек К., 2002).

Важнейшими аспектами проблемы эпилепсии на современном этапе являются своевременная оценка эффективности медикаментозной терапии, выявление и предупреждение побочных эффектов противосудорожных препаратов. Установлено, что длительная антиконвульсантная терапия значительно влияет на гормонально-обменные процессы, в ряде случаев определяющие серьезные осложнения со стороны различных органов и систем организма (Вайчене Н.В., 1989; Кириченко В.Д., 1989; Бадалян Л.О., 1991; ОДат 5.1., 1998; РагЬа! в., 2002; Бтко Л., 2004). Особую значимость в работах последних лет приобрели исследования кальциевого обмена и костного метаболизма у больных эпилепсией. Основная часть исследований сконцентрирована на выяснении роли антиконвульсантов (АК) в генезе гипокальциемии, дефицита витамина Э и развитии остеомаляции. Однако, причины, предопределяющие возникновение изменений фосфорно-кальциевого

обмена, все еще остаются недостаточно изученными, хотя основные нарушения, возникающие на фоне лечения АК, описаны многими авторами (Вайчене Н.В., 1989; Hahn Т.J., 1980; Fitzpatrick L.A. 2004; Pack A.M., Morell M.J., 2004). Острота данной проблемы обусловлена тем, что имеющиеся нарушения метаболизма кальция усугубляют течение эпилепсии, так как кальций наряду с множественными биологическими эффектами обладает свойством регулировать нервно-мышечную возбудимость и оказывать влияние на психическую сферу (Мартынов Ю.С.,1973; Костюк П.Г., 1986; Риггз Б.Л., 2000). Кроме того, больные эпилепсией в связи с частыми судорожными приступами, предрасположены к травмам, а снижение минеральной плотности костной ткани повышает риск переломов. Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени остается неясным значение нарушений фосфорно-кальциевого и гормонального обмена в патогенезе эпилепсии и реакциях адаптации. Противоречивы и требуют дальнейшего изучения методы коррекции и профилактики нарушений минерального обмена и гормонального статуса на фоне противоэпилептического лечения (Вайчене Н.В., 1989; Кириченко В.Д., 1989; Hahn Т.J., 1984; Pedrera J.D., 2000). В связи с этим представляется актуальным изучение состояния минерального обмена и гормонального статуса у больных эпилепсией, что позволит разработать патогенетически обоснованные меры профилактики и лечения этих нарушений.

Цель исследования. Уточнить особенности минерального обмена и гормонального статуса у больных эпилепсией и усовершенствовать тактику терапии выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние метаболизма кальция, магния, фосфора и костной ткани с оценкой кальцийрегулирующей системы у больных эпилепсией.

2. Изучить гормональный статус пациентов для выявления эндокринных нарушений при длительной противосудорожной терапии.

3. Проанализировать влияние длительной противосудорожной терапии на состояние минерального обмена и костного метаболизма.

4. Оценить влияние коррекции выявленных нарушений на течение основного заболевания и психический статус больных.

Научная новизна исследования. В работе уточнены некоторые патогенетические механизмы формирования нарушений минерального обмена и костного метаболизма у больных эпилепсией. Выявлены факторы риска прогрессирования остеопороза (недостаточное поступление кальция, низкая физическая активность, длительный прием антиконвульсантов, вторичный гиперпаратиреоз). Впервые изучено состояние магниевого обмена у больных эпилепсией. Показано, что изменения метаболизма кальция и магния наблюдаются у пациентов с эпилепсией, выявленной впервые, еще до начала противосудорожной терапии. Показана эффективность применения активных форм витамина Б при лечении нарушений метаболизма костной ткани у больных, получающих противосудорожную терапию. Установлено отсутствие отрицательного влияния тиреоидных препаратов на течение эпилепсии. Впервые показана положительная динамика уровня тревожности при коррекции нарушений минерального обмена у больных эпилепсией.

Практическая значимость работы. Обоснована целесообразность исследования минерального обмена, костного метаболизма и гормонального статуса у больных эпилепсией при первичной постановке диагноза и в дальнейшем на фоне противосудорожной терапии. Установлено, что препараты «старого поколения», а также политерапия оказывают наибольшее отрицательное влияние на показатели минерального обмена. Показана эффективность лечения нарушений минерального обмена у больных, получающих АК назначением диеты, препаратов кальция, магния и витамина О (а сохраняющаяся гипокальциемия является основанием для назначения его активных метаболитов). Коррекция гормональных нарушений благоприятно сказывается на общем самочувствии больных и течении основного заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных эпилепсией, получающих противосудорожную терапию, имеются нарушения минерального обмена в виде гипомагниемии, гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоза с развитием остеопении у 36% обследованных. Наибольшие изменения выявлены при длительном приеме противосудорожных средств - препаратов «старого» поколения (барбитураты, дифенин) и карбамазепина.

2. У значительной части больных с эпилепсией, диагностированной впервые, выявляется гипомагниемия (57%) и гипокальциемия (40%) еще до начала противосудорожной терапии.

3. Коррекция нарушений минерального обмена снижает степень метаболических и костных нарушений, а также благоприятно влияет на общее самочувствие и психический статус больных.

4. У части больных на фоне противосудорожной терапии выявляется гипотиреоз (заместительная терапия которого не оказывает отрицательного влияния на течение эпилепсии), а также ожирение различной степени.

Личный вклад автора в проведенное исследование заключался в осуществлении набора пациентов, проведении клинического обследования и лечебных мероприятий, исследовании суточной кальциурии, а также проведении статистической обработки и анализа полученных данных.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации обсуждены и доложены на научно-практических конференциях молодых ученых СПбГМА (СПб, апрель 2002, 2003 гг.), на заседании Ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга (январь 2003 г.), IV международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, май 2003 г.), научно-практической конференции «Психиатрия консультирования и взаимодействия-2005» (СПб, март 2005 г.), на расширенном заседании проблемной комиссии СПбГМА им И.И. Мечникова (апрель, 2005 г) По материалам исследования опубликовано 12 печатных работ.

Реализация результатов исследования. Результаты работы внедрены в учебный и лечебный процесс кафедр эндокринологии и неврологии СПбГМА, в практическую работу Дорожной клинической больницы, Института мозга человека РАН.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 193 источников, из которых 88 отечественных и 105 зарубежных. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 15 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных в работе задач было обследовано 145 больных эпилепсией в возрасте от 6 до 60 лет (средний возраст-25,6±2,1), из них 99 женщин и 46 мужчин, детей до 16 лет - 34 человека.

Группу контроля составили 30 здоровых лиц (21 женщина, 9 мужчин), соотносимых по возрасту и полу, без анамнестических сведений о наличии эпилепсии и других заболеваний нервной системы. Диагноз эпилепсии базировался на совокупности клинических, электронейрофизиологических и нейрорадиологических данных, и классифицировался в соответствии с рекомендациями Международной Противоэпилептической Лиги (международная классификация New Daly, 1989). Отбор больных с установленным диагнозом эпилепсии производился в Институте мозга человека РАН, городском эпилептологическом центре (зав. центром - Киссин М.Я.). В группу обследованных не вошли пациенты со структурными изменениями головного мозга, за исключением визуализации кальцификатов. Все обследованные были разделены на две группы наблюдения и группу контроля.

Первую группу - 110 человек (76 женщин, 34 мужчины, средний возраст 25,7±1,8 лет) составили пациенты, состоящие на диспансерном учете по поводу эпилепсии, со стажем болезни от 1 до 40 лет (средний стаж 9,4±0,8 лет),

постоянно получающие антиэпилеитическое лечение. В этой труппе 70 пациентов были жителями Санкт-Петербурга, 40 чел. проживали в других регионах страны. В зависимости от проводимой терапии все обследованные были разделены на несколько подгрупп - получающие препараты так называемого «старого поколения» - барбитураты (фенобарбитал, бензонал) и дифенин; пациенты, получающие базовую противоэпилептическую терапию -карбамазепин (финлепсин, тегретол) и группа, получающая новые препараты -соли вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс); а также группа пациентов, получающих комбинацию препаратов различных групп. В исследование вошли пациенты с разными типами эпилепсии и видами приступов, различным течением болезни - от тяжелого течения с частыми приступами до медикаментозной ремиссии (полное отсутствие приступов) в течение 1-3 лет Большую часть обследованных составили женщины от 15 до 30 лет, со стажем лечения до 10 лет.

Во вторую группу - 35 человек (23 женщины, 12 мужчин), вошли пациенты с эпилепсией, диагностированной впервые, не получающие противосудорожных средств, в возрасте от 8 до 45 лет (средний возраст 26,6±2,5 лет).

Нами отдельно выделена особая группа пациентов - 9 чел., у которых при детальном обследовании была диагностирована патология паращитовидных желез, явившаяся основной причиной судорожного синдрома. Наблюдение за этими пациентами продолжалось в течение 3-5 лет, однако клинико-лабораторные показатели в этой группе оценивались отдельно и не вошли в результаты обследования больных эпилепсией.

При обследовании пациентов использовались общеклиническое, неврологическое, нейрофизиологическое (рутинная ЭЭГ),

нейрорадиологическое (MPT, КТ) обследование, а также биохимические (общий и ионизированный кальций, фосфор, магний, ЩФ в сыворотке крови, определение экскреции кальция с мочой), гормональные (уровни паратгормона,

тиреоидных гормонов, витамина D, кортизола, половых стероидов, пролактина, инсулина), рентгенологические (двухфотонная абсорбционная денситометрия, рентгеновское исследование скелета) и психологические методы исследования.

При общеклиническом обследовании пациентов тщательно изучался анамнез заболевания и жизни - оценивалась частота приступов, предшествующее лечение, а также уточнялись факторы, влияющие на состояние минерального обмена - особенности питания, степень физической активности, сопутствующие заболевания. У всех пациентов оценивалось диетическое поступление кальция методом анкетирования. Расчет содержания кальция в диете производился с помощью справочных таблиц химического состава пищевых продуктов (Нестерин М.Ф., Скурихин И.М., 1979).

Пациенты находились под наблюдением невропатолога, всем проводилась ЭЭГ (на базе городского эпилептологического центра, Института мозга человека РАН), а также КТ (МРТ) головного мозга. По показаниям дополнительно проводилось УЗИ щитовидной железы, рентгенологическое исследование (черепа, позвоночника, кистей).

Исследование биохимических показателей (Са, Р, Mg) проводилось фотометрическим методом с помощью биохимического автоматического анализатора «Статфакс 1904+» (Швеция), с использованием реактивов фирмы «DiaSis». Нормальные границы для магния 0,8-1,0 ммоль/л. Определение уровня ионизированного кальция проводилось ионселективным методом на анализаторе ABL-505 «Радиометр» (Дания). Забор крови проводился из вены, в анаэробных условиях, натощак. Нормальное содержание ионизированного кальция в сыворотке крови составляет 1,12 - 1,29 ммоль/л.

Для оценки гормонального статуса использовалось определение ТЗ, Т4, ТТГ, паратгормона, у части больных исследовался уровень кортизола, инсулина, пролактина. При наличии жалоб и объективных данных (у женщин -нарушение менструального цикла, гирсутизм; у мужчин - признаки ЗПР) исследовались уровни половых гормонов.

Исследование ТЗ, Т4, ТТГ, АТ к ТГ, АТ к ТПО проводилось методом твердофазного ИФА с тест - наборами фирмы «Алкор-Био» (Санкт-Петербург). Исследование уровней инсулина, кортизола, пролактина и половых гормонов (ФСГ, ЛГ, тестостерон, эстрадиол, прогестерон) проводилось методом ИФА на «1ММТЛЛТЕ», с реактивами фирмы <ЮРС» (США). У части больных исследовался уровень 25-ОНГ>3 - планшетным методом твердофазного ИФА.

Оценка минеральной плотности костной ткани проводилась методом двухфотонной абсорбционной денситометрии. Исследовался уровень 1Л-Ь4, у части пациентов - предплечье и бедро. Исследование проводилось на денситометре НОШОГС СЯЖ-4500С (США), на базе МСЧ №122.

Для оценки психологического статуса использовалось исследование личностной и реактивной тревожности по методике Спилбергера в русифицированном варианте Ю.Л. Ханина. Данный тест может использоваться для изучения актуального психического состояния в динамике и позволяет оценить уровень психической адаптации. Обследовано 22 больных эпилепсией, получающих АК. Исследование проводилось на фоне низких уровней кальция и магния в сыворотке крови и при нормализации данных показателей.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы «81а115Йса-5.0» на персональном компьютере. Для сравнения количественных показателей использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Для изучения характера взаимосвязей количественных показателей применялся корреляционный анализ, а также критерий Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

При общеклиническом исследовании и изучении анамнеза, было выявлено снижение диетического поступления кальция менее 700 мг/сут у 26,6% больных (в результате пищевых привычек или непереносимости молочных продуктов), практически у всех пациентов отмечен низкий уровень физической активности (все дети освобождены от занятий физкультурой). Ожирение различной степени наблюдалось у 25,5% обследованных, причем у

больных, получающих противосудорожную терапию, ожирение 2 и 3 степени наблюдалось значительно чаще, чем у пациентов без лечения. Среди детей и подростков у 4 чел. выявлена ЗППР, у 3 чел. - задержка роста. У 6 (5,5%) больных, получавших противосудорожную терапию, отмечены частые (3-4 случая за 2-3 года) переломы костей, возникающие при незначительной травме, 26 пациентов жаловались на боли в костях и суставах.

При исследовании минерального обмена у больных эпилепсией выявлено достоверное снижение уровней общего и ионизированного кальция (Са), а также магния (рис. 1) При этом гипокальциемия (по ионизированному кальцию) отмечена у 51% больных, гипомагниемия - у 63%.

□ Контр. ■ Больные

Рисунок 1. Средние показатели ионизированного кальция, фосфора и магния у больных эпилепсией (***- р<0,001).

В I группе больных, получающих противосудорожную терапию, частота гипокальциемии (по Са++) составила 54,5%, гипомагниемии - 63,6%. Средние значения кальция Са и М§ были достоверно ниже контрольных величин. При этом у 12 % обследованных выявлено значительное (<1,0 ммоль/л) снижение уровня ионизированного кальция (при норме 1,12-1,29 ммоль/л). Согласно данным разных авторов, частота гипокальциемии у пациентов, получающих антиконвульсанты (АК) колеблется от 7 до 70% (МовЫаМе Ь., 1976; Бакаева А.К., 1995; ТзикаЬага Н. е1 а!., 1997). При оценке уровней фосфора в данной группе больных отмечена широкая вариабельность изменений - от повышения его уровня в 26% случаев, до снижения показателей фосфора у 10%

обследованных. В 30% случаев наблюдалось снижение суточной экскреции кальция с мочой, хотя средние показатели сопоставимы с группой контроля. В 20% случаев выявлено умеренное вторичное повышение паратгормона и ЩФ. В группе больных, не получавших терапию, уровни Са и также достоверно отличались от группы контроля (табл. 1). У 17%^больных выявлено умеренное повышение фосфора. Снижение суточной экскреции кальция с мочой отмечалось у 20% обследованных.

Таблица 1

Основные показатели минерального обмена у больных эпилепсией

Группы наблюдения Са ммоль/л Са++ ммоль/л Р ммоль/л мё ммоль/л Паратгормон пг/мл

п М±ш

Больные, получающие АК (п=110) 2,17±0,04** 1,09±0,018 *** 1,22±0,03 0,74±0,02*** 62 47,8±7,1**

Больные без терапии (п=35) 2,33±0,03 1,11*0,008 «»* 1,19±0,06 0,73±0,03*** 19 31,2±3,8*

Контрольная группа (п=30) 2,38±0,03 1,17±0,007 1,16±0,03 0,85±0,01 20 20,3±2,3

*- р<0,05, **- р<0,01, ***- р<0,001 с контрольной группой

Обращает на себя внимание высокая частота гипокальциемии (40%) и гипомагниемии - 57% случаев среди пациентов с эпилепсией, выявленной впервые. При этом в группе контроля умеренная гипокальциемия отмечена в 16%, гипомагниемия - в 20% случаев.

Таким образом, результаты исследования уровней Са, Р и в

наблюдаемых группах свидетельствуют о том, что у больных эпилепсией, как длительно получающих АК, так и до начала противосудорожной терапии, наблюдаются изменения показателей минерального обмена, достоверно отличающиеся от таковых в группе контроля.

При оценке динамики уровня кальциемии отмечена тенденция к снижению средних показателей ионизированного кальция с увеличением длительности противосудорожного лечения, хотя статистически значимые различия (р<0,05) получены только в группах со стажем лечения 1 год и более 11 лет. По уровню Р и М§ различий по срокам терапии не было (рис. 2).

1.18 1,1в 1.14 1 12 1 1 1,09 1,0в 1 04 1,02

1

Рисунок 2. Показатели ионизированного кальция в зависимости от длительности противосудорожной терапии.

При оценке показателей минерального обмена у детей и взрослых пациентов статистически значимых различий в уровнях ионизированного кальция, магния и суточной кальциурии не выявлено, но в группе детей частота гипокальциемии оказалась выше, чем у взрослых (62% и 50% соответственно). Отмечено также, что у пациентов с сохраняющимися приступами гипокальциемия выявляется чаще, чем у больных с медикаментозной ремиссией (61% и 40% соответственно).

Учитывая данные литературы, свидетельствующие о различном влиянии АК разных групп на фосфорно-кальциевый метаболизм, были оценены показатели минерального обмена в зависимости от проводимой терапии. Самые низкие показатели ионизированного кальция (рис. 3) и магния наблюдались в группах, получавших препараты «старого» поколения и комбинацию препаратов различных групп, достоверно отличаясь от группы здоровых (р<0,01; р<0,05 соответственно). Кроме того, эти нарушения выявлялись с

высокой частотой (в 68% случаев - гипокальциемия, в 63,6% - гипомагниемия), хотя статистически значимых различий этих показателей между группами получено не было. Следует отметить, что в группе, получавшей препараты вальпроевой кислоты, также выявлялась гипокальциемия (40%) и гипомагниемия (56%), хотя полученные данные сравнимы со средними показателями и частотой выявления этих нарушений у пациентов, не получавших противоэпилептическую терапию.

Новые Впервые

Фин.п . КомО . Эяоровые

■ ±81й От I I ±вМ ЕГГ О Меап

Рисунок 3. Показатели ионизированного кальция у больных эпилепсией на фоне различной терапии, без терапии и в контрольной группе. Примечание: Ст - препараты старого поколения; Финл - карбамазепин; Новые -препараты вальпроевой кислоты; Комб - комбинация препаратов разных групп; Впервые - больные эпилепсией без терапии; Здоровые - группа контроля.

При исследовании уровней паратгормона (ПТГ), было выявлено статистически значимое его повышение, наиболее выраженное у пациентов, получающих препараты «старого» поколения и карбамазепин. Причем средний уровень ПТГ в группе препаратов «старого» поколения находился в пределах, превышающих нормальные значения этого показателя, и достоверно отличался от других групп наблюдения. Повышение ПТГ служит косвенным признаком выраженных нарушений метаболизма кальция и костной ткани, т.к. вторичный гиперпаратиреоз является компенсаторной реакцией со стороны

паращитовидных желез на длительно существующую гипокальциемию. В свою очередь, длительная компенсация стабильности кальциевого гомеостаза приводит к повышенной мобилизации кальция из костного депо, способствуя развитию остеопенического синдрома.

Следует отметить, что у 31 пациента (28%) выявлялось одновременное изменение всех исследуемых показателей минерального обмена, при этом у 9 из них наблюдалось также повышение уровня 1111 и ЩФ Таких пациентов следует отнести к группе риска по развитию серьезных костных нарушений в виде остеопороза и патологических переломов.

При исследовании уровня витамина D (25-OHD3) в сыворотке крови у 15 пациентов, получающих АК различных групп, в 3 случаях (20%) было выявлено умеренное снижение концентрации витамина D, при этом во всех случаях противосудорожная терапия включала барбитураты и карбамазепин. Развивающийся на фоне длительной АК терапии эндогенный дефицит витамина D становится пусковым механизмом в развитии нарушений минерального обмена и костного метаболизма. Данные изменения у больных эпилепсией описаны многими исследователями.

При денситометрическом исследовании у больных, длительно получающих АК различных групп, (32 женщины и 8 мужчин) было выявлено снижение плотности минерализации костной ткани. Потеря костной ткани (остеопения) различной степени (от 10 до 45% по Т-критерию) была выявлена у 14 чел. (36%). Из них у 5 (13%) женщин (с сохраненным менструальным циклом) был выявлен умеренный остеопороз, подтвержденный рентгенографическим исследованием скелета. При статистической обработке данных было выявлено, что в группе пациентов с остеопорозом средний уровень ионизированного кальция ниже, чем у пациентов с минимальными денситометрическими изменениями (р<0,001). Таким образом, изменения, выявленные при оценке кальцийрегулирующей системы и данных денситометрии, свидетельствуют о том, что длительный прием

противосудорожных препаратов нарушает метаболические процессы в костной ткани, повышая риск переломов.

При статистической обработке данных выявлена взаимосвязь между диетическим поступлением кальция и денситометрической картиной (рис. 4). Таким образом, низкое поступление кальция у больных эпилепсией может служить дополнительным фактором риска развития костных нарушений. Установлено также, что с увеличением стажа лечения нарастает и частота выявления остеопении при денситометрическом исследовании, а наиболее выраженные изменения отмечены на фоне приема препаратов «старого» поколения и карбамазепина.

достаточно кальция а мало кальция a диата Оиата

Рисунок 4. Зависимость показателей денситометрии от диетического поступления кальция.

При исследовании гормонального статуса, наибольшие изменения касались гормонов щитовидной железы. При исследовании тиреоидного статуса, в группе больных эпилепсией средние уровни ТЗ и Т4 были достоверно ниже (р<0,01), а 111 выше (р<0,05) показателей здоровых лиц. Причем у пациентов, получающих противоэпилептическую терапию, изменения показателей тиреоидного статуса наиболее выражены в сравнении с больными без терапии, что может являться результатом влияния антиконвульсантов.

В этой группе больных у 9 чел. (8,1%) был выявлен гипотиреоз, причем у 4 из них диагноз поставлен впервые, назначены препараты тиреоидных

гормонов. У остальных пациентов, уже получавших гормонотерапию, проводилась коррекция дозы тиреоидных препаратов под контролем ТТГ.

В группе пациентов, не получавших противосудорожного лечения, средние уровни тиреоидных гормонов соответствовали нормальным значениям и не отличались от показателей контрольной группы.

Следует отметить, что при оценке тиреоидного статуса, у некоторых молодых женщин с эпилепсией, получающих АК, была выявлена тенденция к снижению уровней общего и свободного Т4, при нормальных показателях ТЗ, ТТГ и минимальных клинических симптомах гипофункции щитовидной железы. При детальном анализе выявлено, что изолированное снижение уровня Т4 в 92% случаев наблюдается при приеме карбамазепина и барбитуратов. Этой группе больных также назначались тиреоидные гормоны.

Менее значимые изменения касались других эндокринных желез. При дополнительном гормональном обследовании, у части больных выявлялись клинически не значимые нарушения гормонального статуса. Так, у 13,7% обследованных было выявлено повышение уровня пролактина функционального характера, при этом у большинства больных гиперпролактинемия была транзиторной. У 8,5 % больных отмечено умеренное повышение кортизола (без нарушения циркадного ритма), а у 5,4% -гиперинсулинемия функционального характера, наблюдавшиеся на фоне ожирения и приема АК. Следует отметить, что ожирение 2-3 ст. наблюдалось в основном на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты. Нормализация массы тела в большинстве случаев Приводила к регрессу гормональных нарушений.

Значимыми параметрами в психологическом исследовании являются наличие депрессивного синдрома и тревожность. В работе проведено исследование уровней реактивной (ситуационной) и личностной тревожности по методике Спилбергера у больных эпилепсией на фоне низких значений Са и Mg и после нормализации этих показателей. При контрольном тестировании

получено статистически значимое (р<0,01) снижение уровня реактивной тревожности (без значимого изменения личностной тревожности) в сравнении с исходным уровнем, что может свидетельствовать о положительной динамике в психическом статусе пациентов и снижении уровня невротизации.

Коррекция нарушений минерального обмена проводилась диетой, богатой кальцием, а также препаратами кальция (КальцийДЗНикомед, Кальцемид), магния (магнерот, магнеВб), витамина ОЗ. При сохраняющейся гипокальциемии и наличии остеопении назначалась активная форма витамина Т> - альфакальцидол (Оксидевит, АльфаДЗТева в дозах от 1 до 3 мкг, определяемых индивидуально), требующая частого контроля уровня кальциемии и кальциурии в процессе лечения.

При выявлении гипотиреоза пациентам назначался Ь-тироксин в дозах, обеспечивающих нормализацию показателей тиреоидного статуса. Всеми больными отмечалась хорошая переносимость препарата. Несмотря на имеющиеся в литературе данные о проконвульсивном эффекте тиреоидных гормонов, учащения эпилептических приступов в течение длительного периода наблюдения (3-4 года) не наблюдалось. В случае выявления других нарушений гормонального статуса (повышение уровней инсулина, кортизола, пролактина, нарушение секреции половых гормонов), больным проводилось необходимое обследование, а также диетическая и медикаментозная коррекция.

Нормализация показателей минерального обмена сопровождалось некоторым улучшением клинической картины заболевания - отмечалось снижение частоты приступов (около 7 % случаев). Пациентами и их родственниками было отмечено снижение симптомов вегетативной дисфункции, уменьшение эмоциональной лабильности и дисфорических состояний. Субъективно пациенты отмечали улучшение внимания и памяти, повышение фона настроения. У большинства пациентов с выраженными нарушениями кальциевого обмена и костного метаболизма удалось добиться нормализации показателей кальция, магния и уровня ГПТ, а также снижения степени

остеопении (на 4-10% за 1,5 года) при контрольном денситометрическом исследовании. При компенсации гормональных нарушений многими пациентами отмечалось улучшение общего самочувствия, повышение физической и психической активности, снижение массы тела, у части женщин -нормализация менструального цикла.

Необходимо отметить, что у 9 больных (7,6%) с судорожным синдромом, получавших АК терапию (в некоторых случаях - в течение нескольких лет), был выявлен гипопаратиреоз (5 чел.) и псевдогипопаратиреоз (4 чел), в связи с чем, дозы противосудорожных средств были снижены с последующей их отменой. На фоне нормализации кальциевого обмена при длительном наблюдении (4-5 лет) судорожные приступы не повторялись, что дало основание считать патологию околощитовидных желез основной причиной судорожного синдрома, а диагноз эпилепсии в данных случаях расценить как гипердиагностику. Коррекция выявленных нарушений (препараты кальция и альфакальцидол) оказала положительное влияние на общее состояние и качество жизни данных пациентов.

ВЫВОДЫ

1. У больных эпилепсией, в том числе диагностированной впервые, в значительном проценте случаев выявляются нарушения минерального обмена - гипокальциемия отмечена у 51%, гипомагниемия - у 63% обследованных.

2. Длительная противосудорожная терапия (особенно барбитураты и дифенин) усугубляет нарушения кальциевого гомеостаза, приводя к вторичному гиперпаратиреозу и развитию остеопении (36%), повышая риск переломов у больных эпилепсией, предрасположенных к травматизму.

3. Среди факторов, отрицательно влияющих на минеральный обмен у больных эпилепсией, выявлено низкое диетическое поступление кальция, ограничение физической нагрузки, а также длительный стаж противосудорожной терапии.

4. У 7,6% обследованных выявлена патология паращитовидных желез (гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз). Устранение судорожных приступов на фоне нормализации метаболизма кальция без антиэпилептической терапии и длительный период наблюдения (4-5 лет) позволяет считать эндокринную патологию основной причиной судорожного синдрома у данных пациентов.

5. В 8% случаев выявлен гипотиреоз. Заместительная терапия тиреоидными гормонами улучшала общее состояние больных, не оказывая отрицательного влияния на течение эпилепсии. У 25,5% больных эпилепсией отмечено ожирение различной степени.

6. Коррекция выявленных нарушений с использованием диеты, препаратов кальция, магния и витамина Б (в том числе активных форм - Оксидевита, АльфаДЗТева) устраняет вторичный гиперпаратиреоз, снижая степень остеопении, и наряду с традиционной медикаментозной терапией эпилепсии положительно влияет на самочувствие и психический статус больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных эпилепсией при первичной постановке диагноза и на фоне длительной противосудорожной терапии, рекомендуется динамический контроль показателей минерального обмена (кальция, фосфора, магния, паратгормона), состояния костной ткани (с помощью денситометрии позвоночника), а также гормонального статуса для своевременного выявления имеющихся нарушений и коррекции дальнейшей терапии.

2. Больным эпилепсией при назначении антиконвульсантов целесообразно рекомендовать комплекс профилактических мероприятий, препятствующих развитию нарушений минерального обмена и костного метаболизма: достаточную обеспеченность пищевого рациона продуктами, содержащими кальций и витамин Б, а также адекватный двигательный режим.

3. С целью коррекции нарушений минерального обмена у больных, длительно получающих противосудорожную терапию, рекомендуется использование препаратов кальция, магния и витамина Б. Длительно сохраняющаяся гипокальциемия и остеопения являются показанием для назначения активных форм витамина Б (альфакальцидол), с динамическим контролем кальциемии и капьциурии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Котова С.М. Состояние минерального обмена и метаболизма костной ткани у больных с эпилепсией. / С.М. Котова, И.Ю. Заседателева, Н.Ю. Королева, С.Ю. Кондратьева // Матер. IV межд. науч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке» - М., РУДН, 2003. - С. 241.

2. Котова С.М. Некоторые аспекты фосфорно-кальциевого обмена у больных с эпилепсией / С.М. Котова, И.Ю. Заседателева, Н.Ю. Королева // Успехи современного естествознания - М., 2003. - №5. - С. 67.

3. Клочева Е.Г. Неврологические особенности больных с гипокальциемией / Е.Г. Клочева, Я.Н. Наливайко, И.Ю. Заседателева // Вестник СПбГМА имени И.И. Мечникова - СПб., 2003. - №1 (4) - С. 135.

4. Заседателева И.Ю. Гипокальциемия как фактор, отрицательно влияющий на течение эпилепсии / И.Ю. Заседателева, Н.Ю. Королева, С.А. Кондратьева, А.Ю. Игнатьева, Я.Н. Наливайко// Вестник СПбГМА имени И.И. Мечникова - СПб.,2003. - №1 (4) - С. 72.

5. Котова С. М. Особенности метаболизма кальция у больных эпилепсией / С. М. Котова, И. Ю. Заседателева, Н.Ю. Королева // Вестник ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга - СПб., 2003. №3 - С. 2.

6. Котова С.М. Состояние метаболизма кальция у больных с эпилепсией / С.М. Котова, И.Ю. Заседателева, Н.Ю. Королева // Тезисы Всероссийской науч.-практ. конф. «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», поев. 80-летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина - СПб., 2003. - С. 192.

7. Заседателева И.Ю. Нарушения костного метаболизма у больных эпилепсией и методы их коррекции // Мат. науч.-практ. конф. «Проблемы укрепления здоровья и профилактика заболеваний» - СПб., 2004. - С. 102.

8. Котова С.М. Гипердиагностика эпилепсии у больных с нарушением кальциевого обмена / С.М. Котова, И.Ю. Заседателева // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2004. - №2 - С. 82-84.

9. Заседателева И.Ю. Особенности тиреоидного статуса у больных эпилепсией. // Матер. IV межд. конф. «Студенческая медицинская наука XXI века» - Витебск, 2004. - С. 112.

10. Заседателева И.Ю. Влияние длительной противосудорожной терапии на метаболизм костной ткани // Матер, межд. науч.-практ. конф.

«Междисциплинарный уровень интеграции современных научных исследований» - М., 2004. - С. 218.

11. Котова С.М. Особенности минерального обмена у больных эпилепсией / С.М. Котова, И.Ю. Заседателева, Н.Ю. Королева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - М., 2005. - №3 - С. 70-71.

12. Заседателева И.Ю. Нарушения минерального обмена у больных эпилепсией / И.Ю. Заседателева, С.М. Котова // Ученые записки.- СПб., 2005. -Том XII, №1.-С. 43-44.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АК - антиконвульсант

ЗППР - задержка полового и психического развития ИФА - иммуноферментный анализ

КТ/МРТ - компьютерная /магнитнорезонансная томография

JTT - лютеинезирующий гормон

ПТГ - паратиреоидный гормон

ТЗ - трийодтиронин

Т4 - тироксин

111 - тиреотропный гормон

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭЭГ - электроэнцефалография/грамма

Тип."Издательский дом СП6МАП0". Зак.20. Тираж 100 экз. Подписано в печать 16.09.05 г.

NM65 94

РНБ Русский фонд

2006^4 TÓ944

Актуальность темы

В общей заболеваемости эпилепсия занимает значительное место, как заболевание, влияющее на продолжительность и качество жизни людей. Частота эпилепсии в популяции высока и достигает, по разным данным 0,75 -2%, при этом в последние годы отмечается рост заболеваемости, что обуславливает высокую социальную значимость этого заболевания (21,22,25,33,58). В 70% случаев эпилепсия дебютирует в возрасте до 20 лет, у 14-37% детей, страдающих эпилепсией, выявляется умственная отсталость. У 10-20% больных эпилепсией формируется слабоумие, у 1-8%) - возникают эпилептические психозы, а у 30-50% больных формируются разнообразные непсихотические расстройства (15,33,24). Летальность больных, страдающих эпилепсией, превышает общепопуляционные показатели в 3-4 раза (основные причины - эпилептический статус, несчастный случай во время припадка и суицид). Широкая распространенность, высокая смертность больных эпилепсией, ранняя инвалидизация лиц трудоспособного возраста ставят эпилепсию в ранг важнейших медико-социальных проблем.

Правильная и своевременная диагностика эпилепсии позволяет существенно повысить эффективность лечения, а также способствует совершенствованию дифференциальной диагностики заболеваний, в структуре которых присутствуют пароксизмальные расстройства сознания эпилептической или пеэпилептической природы. Так, по имеющейся в литературе статистике, около 20% больных получают хроническую противоэпилептическую медикаментозную терапию ошибочно, в связи с неправильно диагностированными неэпилептическими приступами (33,61). С другой стороны, позднее несвоевременно начатое лечение становится у больных эпилепсией причиной личностных изменений, интеллектуально-мнестических расстройств, тяжелых травм, социальной дезадаптации, значительного ухудшения качества жизни (30,62).

Важнейшими аспектами проблемы эпилепсии на современном этапе являются своевременная оценка эффективности медикаментозной терапии, выявление и предупреждение побочных эффектов противосудорожных препаратов. Больные, страдающие эпилепсией, вынуждены применять противоэпилептические препараты в течение многих лет. В связи с этим важным требованием к проводимой антиконвульсантной терапии является отсутствие негативного влияния на качество жизни пациентов (58,63).

Установлено, что длительная антиконвульсантная терапия значительно влияет на гормонально-обменные процессы, в ряде случаев определяющие серьезные осложнения со стороны различных органов и систем организма (7,13,14,16,40,74,77,94,123,137,157,169). Особую значимость в работах последних лет приобрели исследования кальциевого обмена и костного метаболизма у больных эпилепсией. Основная часть исследований сконцентрирована па выяснении роли антиконвульсантов (АК) в генезе дефицита витамина D и развитии антиконвульсантной остеомаляции. Причины, предопределяющие возникновение изменений фосфорно-кальциевого обмена, все еще остаются недостаточно изученными, хотя основные нарушения, возникающие на фоне лечения АК, описаны многими авторами (7,14,121,129,162,183,190,193). Острота данной проблемы обусловлена тем, что имеющиеся нарушения метаболизма кальция усугубляют течение эпилепсии, так как кальций и магний, наряду с множественными биологическими эффектами, участвуют в регуляции нервно-мышечной возбудимости и оказывают влияние на психическую сферу (44,55,69). Кроме того, больные эпилепсией в связи с частыми судорожными приступами, предрасположены к травмам, а снижение плотности костной ткани повышает риск переломов.

Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени остается неясным значение нарушений фосфорно-кальциевого и гормонального обмена в патогенезе и течении эпилепсии. Недостаточно освещены и требуют подробного изучения вопросы роли истинно гипокалыдиемических судорог в структуре различных типов судорожных пароксизмов.

Противоречивы и требуют дальнейшего изучения методы коррекции и профилактики нарушений минерального обмена и гормонального статуса на фоне противоэпилептического лечения (7,14,40,82,130,134,161,175). Несмотря на высокую частоту побочных эффектов длительной терапии АК на практике исследования и профилактика этих нарушений проводятся редко. В связи с этим представляется актуальным изучение механизмов отрицательного влияния АК на минеральный обмен и гормональный статус пациентов. Выявление этих особенностей позволит обосновать патогенетическое лечение и меры профилактики этих осложнений, что особенно важно при длительном лечении эпилепсии.

Цель и задачи исследования

Цель исследования. Уточнить особенности минерального обмена и гормонального статуса у больных эпилепсией и усовершенствовать тактику терапии выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние метаболизма кальция, магния, фосфора и костной ткани с оценкой состояния кальцийрегулирующей системы у больных эпилепсией.

2. Изучить гормональный статус пациентов для выявления эндокринных нарушений при длительной противосудорожной терапии.

3. Проанализировать влияние длительной противосудорожной терапии на состояние минерального обмена и костного метаболизма.

4. Оценить влияние коррекции выявленных нарушений на течение основного заболевания и психический статус больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных эпилепсией, получающих противосудорожную терапию, имеются нарушения минерального обмена в виде гипомагниемии, гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоза с развитием остеопении у 36% обследованных. Наибольшие изменения выявлены при длительном приеме противосудорожных средств - препаратов «старого» поколения (барбитураты, дифенин) и карбамазепина.

2. У значительной части больных с эпилепсией, диагностированной впервые, выявляется гипомагниемия (57%) и гипокальциемия (40%) еще до начала противосудорожной терапии.

3. Коррекция нарушений минерального обмена снижает степень метаболических и костных нарушений, а также благоприятно влияет на общее самочувствие и психический статус больных.

4. У части больных на фоне противосудорожной терапии выявляется гипотиреоз (заместительная терапия которого не оказывает отрицательного влияния на течение эпилепсии), а также ожирение различной степени.

Научная новизна

В работе уточнены некоторые патогенетические механизмы формирования нарушений минерального обмена и костного метаболизма у больных эпилепсией. Выявлены факторы риска прогрессирования остеопороза (недостаточное поступление кальция, низкая физическая активность, длительный прием антиконвульсантов, вторичный гиперпаратиреоз). Впервые изучено состояние магниевого обмена у больных эпилепсией. Показано, что изменения метаболизма кальция и магния наблюдаются у пациентов с эпилепсией, выявленной впервые, еще до начала противосудорожной терапии. Проведена комплексная оценка взаимосвязи нарушений минерального обмена с длительностью терапии, возрастом, питанием, наличием приступов. Показана эффективность применения активных форм витамина D при лечении нарушений метаболизма костной ткани у больных, получающих противосудорожную терапию. Установлено отсутствие отрицательного влияния тиреоидных препаратов на течение эпилепсии. Впервые показана положительная динамика уровня тревожности при коррекции нарушений минерального обмена у больных эпилепсией.

Практическая значимость работы

Обоснована целесообразность исследования минерального обмена, костного метаболизма и гормонального статуса у больных эпилепсией при первичной постановке диагиоза и в дальнейшем на фоне противосудорожной терапии. Установлено, что препараты «старого поколения», а также политерапия оказывают наибольшее отрицательное влияние на показатели минерального обмена. Показана эффективность лечения нарушений минерального обмена у пациентов на фоне длительной противосудорожной терапии назначением диеты, препаратов кальция, магния и витамина D. Сохраняющаяся гипокальциемия является основанием для назначения активных метаболитов витамина D - альфакальцидола с динамическим контролем уровня кальция крови. Коррекция гормональных нарушений благоприятно сказывается на общем самочувствии больных и течении основного заболевания.

Личный вклад автора в проведенное исследование заключался в осуществлении набора пациентов, проведении клинического обследования и лечебных мероприятий, исследовании суточной кальциурии, а также проведении статистической обработки и анализа полученных данных.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации обсуждены и доложены на научно-практических конференциях молодых ученых СПбГМА (СПб, апрель 2002, 2003 гг.), на заседании Ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга (январь 2003 г.), IV международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, май 2003 г.), научно-практической конференции «Психиатрия консультирования и взаимодействия-2005» (СПб, март 2005 г.), на расширенном заседании проблемной комиссии ГОУВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова (апрель, 2005 г.)

По материалам исследования опубликовано 12 печатных работ, 2 из них — в центральной печати.

Внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в учебный и лечебный процесс кафедр эндокринологии и неврологии СПбГМА им. И.И. Мечникова, в практическую работу отделения эндокринологии Дорожной клинической больницы и Института мозга человека РАН.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов,

ВЫВОДЫ

1. У больных эпилепсией, в том числе диагностированной впервые, в значительном проценте случаев выявляются нарушения минерального обмена — гипокальциемия отмечена у 51%, гипомагниемия - у 63% обследованных.

2. Длительная противосудорожная терапия (особенно барбитураты и дифенин) усугубляет нарушения кальциевого гомеостаза, приводя к вторичному гиперпаратиреозу и развитию остеопении (36%о), повышая риск переломов у больных эпилепсией, предрасположенных к травматизму.

3. Среди факторов, отрицательно влияющих на минеральный обмен у больных эпилепсией, выявлено низкое диетическое поступление кальция, ограничение физической нагрузки, а также длительный стаж противосудорожной терапии.

4. У 7,6% обследованных выявлена патология паращитовидных желез (гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз). Устранение судорожных приступов на фоне нормализации метаболизма кальция без антиэпилептической терапии и длительный период наблюдения (4-5 лет) позволяет считать эндокринную патологию основной причиной судорожного синдрома у данных пациентов.

5. В 8%> случаев выявлен гипотиреоз. Заместительная терапия тиреоидными гормонами улучшала общее состояние больных, не оказывая отрицательного влияния на течение эпилепсии. У 25,5% больных эпилепсией отмечено ожирение различной степени.

6. Коррекция выявленных нарушений с использованием диеты, препаратов кальция, магния и витамина D (в том числе активных форм - Оксидевита, АльфаДЗТева) устраняет вторичный гиперпаратиреоз, снижая степень остеопении, и наряду с традиционной медикаментозной терапией эпилепсии положительно влияет на самочувствие и психический статус больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных эпилепсией при первичной постановке диагноза и на фоне длительной противосудорожной терапии, рекомендуется динамический контроль показателей минерального обмена (кальция, фосфора, магния, паратгормона), состояния костной ткани (с помощью денситометрии позвоночника), а также гормонального статуса для своевременного выявления имеющихся нарушений и коррекции дальнейшей терапии.

2. Больным эпилепсией при назначении антиконвульсантов целесообразно рекомендовать комплекс профилактических мероприятий, препятствующих развитию нарушений минерального обмена и костного метаболизма: достаточную обеспеченность пищевого рациона продуктами, содержащими кальций и витамин D, а также адекватный двигательный режим.

3. С целью коррекции нарушений минерального обмена у больных, длительно получающих противосудорожную терапию, рекомендуется использование препаратов кальция, магния и витамина D. Длительно сохраняющаяся гипокальциемия и остеопения являются показанием для назначения активных форм витамина D (альфакальцидол), с динамическим контролем кальциемии и кальциурии.