Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эндотелиальная дисфункция и вегетативные нарушения у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе и обоснование комплексной терапии с применением эстроген
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Эндотелиальная дисфункция и вегетативные нарушения у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе и обоснование комплексной терапии с применением эстроген
На правах рукописи
КОВАЛЕВА Ирина Борисовна
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И ВЕГЕТАТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ В СОЧЕТАНИИ С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ И ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭСТРОГЕН-ГЕСТАГЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
14.00.05 - внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Иваново 2004
Работа выполнена на кафедре терапии №1 факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации».
Научный руководитель
доктор медицинских наук,
профессор Мясоедова Светлана Евгеньевна
Научный консультант
доктор медицинских наук,
профессор Богатова Ирина Константиновна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Полятыкина Тамара Семёновна
доктор медицинских наук,
профессор Чижов Пётр Александрович
Ведущее учреждение — Российский государственный медицинский университет.
Защита диссертации состоится « »^(-о&^/иС 2005 г. в_часов
на заседании диссертационного совета Д 208.027.0 Г при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» (адрес: 153012, г. Иваново, пр. Ф.Энгельса, д.8).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России»
Автореферат разослан «^В »^¿^сЛл^ир 2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Заслуженный деятель науки,
доктор медицинских наук, профессор
Жданова Л.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что заболевания сердечно-сосудистой системы, и прежде всего артериальная гипертензия (АГ), до определенного возраста у женщин возникают реже, чем у мужчин. С наступлением менопаузы различия с мужчинами в частоте этих заболеваний и летальности от них нивелируются (Жуковский Г.С., 1997; Савельева Г.М., 1999; МайчукЕ.Ю., 2003; Gorodeski G.I., 1996). В настоящее время распространенность гипертонической болезни в России среди женщин среднего возраста составляет 41,1%, а среди мужчин — 39,2% (Константинов В.В., Оганов Р.Г., 2001). Более половины женщин в посменопаузе страдают АГ. Доказано, что дефицит эстрогенов, возникающий на фоне физиологической менопаузы, является специфическим фактором риска развития ГБ и связанных с ней сердечнососудистых осложнений (Кулакова В.И., Сметник В.П., 2001).
Утрата защитного действия эстрогенов на сосудистую стенку приводит к нарушению соотношения между вазоактивными и вазоконстрикторными факторами и возникновению эндотелиальной дисфункции, которая является основным патогенетическим звеном развития атеросклероза. В результате возрастает резистентность артериальных сосудов кровотоку и появляется склонность к развитию микроциркуляторных изменений и артериальной гипертонии (Вин-никТ.А., 2002; MveckA.O., 2000; Simon А., 2001). В литературе имеются разрозненные данные о взаимосвязи эндотелиальной дисфункции и климактерических расстройств, в частности гипоэстрогении, у женщин в постменопаузе. Крайне немногочисленны работы, посвященные исследованию влияния уровня женских половых гормонов на показатели вариабельности ритма сердца в постменопаузе. Однако вегетативные и психоэмоциональные нарушения, связанные с климактерическим синдромом, не только снижают качество жизни пациентов, но и усугубляют течение гипертонической болезни.
Проблема эффективной фармакотерапии АГ у женщин в посменопаузе с учётом климактерических расстройств изучена недостаточно. Представляется целесообразным использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в комплексном лечении гипертонической болезни (ГБ) в постменопаузе. Имеются работы, доказывающие кардиопротективное действие эстрогенов и возможность применения ЗГТ у пациенток с гипертонией в климактерическом периоде (Ольбинская Л.И., 1998; Быстрова М.М., 2002; Pared A., SchairerC., 2000). Однако применение гормонотерапии в общей терапевтической практике ограничено противопоказаниями, побочными реакциями, нередко низкой приверженностью женщин к приёму «гормонов». Крайне противоречивы литературные данные об использовании ЗГТ в качестве профилактики кардиоваску-
лярных осложнений у женщин в постменопаузе (Серебренникова К. Г, 2003: Schrott HG., 1997) Имеется дефицит исследований влияния эстроген-гестагенных препаратов на исходные расстройства регуляции сосудистого тонуса, Bei етативные и метаболические нарушения у этой категории больных. В связи с этим изучение основных патогенетических механизмов формирования АГ и возможности их коррекции взаимодействием гипотензивных и комбинированных гормональных препаратов у женщин с ГБ в сочетании с климактерическим синдромом в пост менопаузе представляет большой практический интерес и позволит обосновать комплексную индивидуализированную тактику ведения этих пациентов.
Цель работы — выявить выраженность эндотелиальной дисфункции и вегетативных нарушений у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе в зависимости от выраженности климактерического синдрома и оценить влияние на сосудистые и вегетативные реакции заместительной гормональной терапии, применяемой в комплексе с гипотензивными препаратами.
Задачи исследования
1. Оценить функцию эндотелия с учетом выраженности климактерических расстройств у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
2. Установить особенности вегетативного статуса по данным анализа вариабельности ритма сердца у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
3. Оценить динамику артериального давления, климактерических расстройств, липидного спектра крови на фоне 6-месячного курса заместительной гормональной терапии эстроген-гестагенным препаратом «Кли-модиен» у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе, получающих гипотензивные препараты.
4. Выявить динамику показателей вариабельности сердечного ритма у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне лечения климодиеном в комплексе с гипотензивными препаратами.
5. Изучить эффективность коррекции эндотелиальной дисфункции препаратом «Климодиен» в комбинации с гипотензивными средствами.
Научная новизна исследования
Впервые на основе комплексного, динамического клинико-инструментального обследования женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе установлена зависимость эндотелиальной дисфункции от выраженности климактерических нарушений и содержания эстрадиола в сыворотке крови.
Уточнены особенности вегетативного статуса у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе, которые характеризуются снижением общей мощности спектра периферической регуляции преимущественно за счет парасимпатической составляющей и значительным преобладанием гуморально-метаболических влияний в структуре спектра по данным оценки вариабельности ритма сердца.
Доказана эффективность эстроген-гестагенного препарата «Климодиен» в комбинации с гипотензивными средствами в коррекции артериальной гипер-тензии, гормонального фона, дислипидемии, уменьшении выраженности эндо-телиальной дисфункции, вегетативных нарушений и улучшении качества жизни женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
Установлено ангиопротективное действие комплексной терапии, включающей климодиен и эналаприл, одним из механизмов действия которого является улучшение функции эндотелия на фоне снижения дефицита эстрогенов и степени дислипидемии.
Практическая значимость работы
Полученные данные обосновывают необходимость включения в комплекс обследования женщин с артериальной гипертензией в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе пробу с реактивной гиперемией для оценки эндотелийзависимой вазодилятации, исследование ВРС, уровня 17Р-эстрадиола, ФСГ в сыворотке крови и показателей качества жизни для уточнения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и контроля за эффективностью лечения.
Обоснована эффективность применения эстроген-гестагенного препарата «Климодиен» для коррекции климактерических расстройств и улучшения функции эндотелия у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Эндотелиальная дисфункция выявляется у большинства женщин с гипертонической болезнью 1-И стадии в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе и сопряжена с выраженностью климактерических расстройств и уровнем 17р-эстрадиола в сыворотке крови.
2. Климодиен является эффективным препаратом в коррекции климактерических расстройств у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе, потенцирует действие гипотензивных препаратов (эналаприла и атенолола), уменьшает выраженность вегетативных нарушений и улучшает функцию эндотелия, что может способствовать профилактике кар-диоваскулярных осложнений.
Внедрение в практику
Клинико-инструментальный диагностический комплекс оценки климактерических расстройств, вегетативных и сосудистых нарушений, включающий определение эндотелиальной дисфункции ультразвуковым методом в пробе с реактивной гиперемией и с нитроглицерином, анализ вариабельности ритма сердца, оценку индекса Куппермана, качества жизни у пациентов с гипертонической болезнью, внедрен в работу терапевтического отделения Отделенческой больницы станции «Иваново» Северной железной дороги для обследования женщин с ГБ в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе. Способ коррекции выявленных нарушений, заключающийся в применении у данной категории эстроген-гестагенного препарата «Климодиен» в комплексе с гипотензивными препаратами, внедрен в работу Центра планирования семьи и репродукции ГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова МЗ РФ». Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры терапии №1 ФДППО при проведении семинарских и практических занятий с клиническими ординаторами и врачами терапевтами — слушателями циклов усовершенствования по терапии.
Публикации и доклады
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Основные положения доложены и обсуждены на юбилейной научной конференции «Актуальные вопросы клиники внутренних болезней», посвященной 90-летию со дня рождения профессора Е.С. Мясоедова (Иваново, 2003), на совместной конференции Ивановского областного научного общества терапевтов и научно-практического общества акушеров-гинекологов «Заместительная гормональная терапия и сердечно-сосудистые заболевания у женщин в перименопаузе» (Иваново, 2004), научно-практических конференциях молодых ученых (Иваново, 2003, 2004).
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на расширенной межкафедральной научной конференции кафедр терапии №1 ФДППО, терапии №3 ФДППО, общей врачебной практики, госпитальной терапии, неврологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ФДППО ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России» 2 ноября 2004 г.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2 главы авторских исследований, заключение, выводы, практические рекомендации Работа содержит 2 клинических примера. Список литературы состоит из
251 источника' 94 отечественных и 157 зарубежных. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 16 рисунками.
МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование были включены 70 женщин в возрасте от 45 до 57 лет (основная группа) с продолжительностью постменопаузы от 2 до 10 лет с различной степенью выраженности климактерического синдрома, страдающих ГБ I-II стадии. Контрольную группу составили 32 женщины, сопоставимые по возрасту, длительности постменопаузы, но не имеющие проявлений климактерического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний.
Диагностика гипертонической болезни выполнялась в соответствии с Рекомендациями экспертов научного общества по изучению артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов (2001).
I стадия ГБ выявлена у 33% обследуемых, II стадия — у 67%. В том числе АГ 1 стадии отмечена у 30%, 1 стадии — у 64% и 3 стадии — у 6% пациенток. Средняя длительность заболевания составила 3 года. У всех женщин с ГБ наблюдались проявления климактерического синдрома, наличие и тяжесть которого оценивалось совместно с гинекологом с учётом модифицированного менопау-зального индекса (ММИ) Куппермана, вычисляемого по шкалам нейровегета-тивных, эндокринно-метаболических и психоэмоциональных расстройств. Средний возраст наступления менопаузы — 48 лет, средняя длительность ее — 4 года.
В исследование не включали больных с симптоматическими артериальными гипертензиями, ГБ III стадии, ИБС, СД, наличием клинически выраженной недостаточности кровообращения, гемодинамически значимыми нарушениями ритма, заболеваниями дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и почек, требующих специальной медикаментозной терапии и/или могущих существенно повлиять на фармакодинамику изучаемых препаратов.
Комплекс обследований включал сбор анамнеза, выяснение наличия или отсутствия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, клинический осмотр. Исследовались общий анализ крови и мочи, сахар в капиллярной крови, креатинин и мочевина в сыворотке крови. Концентрацию триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛПВП) определяли ферментативным методом на автоматическом анализаторе «MARS» (Южная Корея). ХЛПНП вычисляли по формуле Фридвальда. Индекс атероген-ности рассчитывали по формуле, предложенной А.Н.Климовым. Уровень фол-ликулостимулирующего гормона (ФСГ) и 17Р-эстрадиола определялся радиоиммунологическим методом на аппаратно-программном комплексе «Микрограмма» Версия 9.10 (Москва, 2001). В комплекс инструментальных исследований входили ЭКГ, эхокардиография, УЗИ органов малого таза и молочных желез у женщин, которым в дальнейшем назначалась ЗГТ.
Функция эндотелия оценивалась по результатам пробы с реактивной гиперемией с помощью УЗ сканера «Aloka-1400» (Япония) в дуплексном режиме по методике D.S. Celermajer (1992). Нормальной реакцией считали дилатацию артерии на фоне реактивной гиперемии более чем на 10% от исходного диаметра (Celermajer D.S. et al., 1992; Минушкина Л О , Кудряшова О.Ю , 2000). Кроме того, для оценки эндотелийнезависимой вазодилятации выполнялась проба с нитроглицерином, каждая пациентка получала одну дозу ингаляционного спрея «Нитроминт» Вычисленная разница между реакцией на нитроглицерин и на реактивную гиперемию использовалась в качестве "показателя дисфункции" (Затейщиков Д.А. и соавт., 2000).
Анализ вариабельность сердечного ритма (ВСР) проводился с помощью программно-аппаратного комплекса «Поли-Спектр» («НейроСофт», Иваново) исходно в положении лежа и в условиях активной ортостатической пробы в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и СевероАмериканского общества по электростимуляции и электрофизиологии (1996) При исследовании учитывались показатели временного и спектрального анализа, наиболее значимыми из которых являются: TP (total power) — общая мощность спектра нейрогуморальной регуляции; HF (high freguency) — высокочастотные колебания, отражающие активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы; LF (low freguency) — низкочастотные колебания, отражающие преимущественно симпатоадреналовую активность; VLF (very low freguency) — колебания очень низкой частоты, отражающие церебральные эрготропные и гуморально-метаболические и др. воздействия на сердечный ритм; LF/HF — показатель баланса симпатических и парасимпатических влияний.
Дпя оценки качества жизни пациентов использовалась стандартизированная анкета «Качество жизни у больных гипертонической болезнью» (опросник, созданный на основе The Goeteborg Quality of life Instrument). Женщины, получающие ЗГТ, давали оценку эффективности и переносимости препарата при помощи «Дневника наблюдения».
Все женщины с ГБ в сочетании с климактерическим синдромом были разделены на две группы. В I группу вошли 30 пациенток, которым после обследования была назначена заместительная гормонотерапия. В качестве ЗГТ мы применяли эстроген-гестагенный препарат «Климодиен», который содержит 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг — диеногеста (компания Shering, Германия), в дозе 1 таблетка в сутки в непрерывном режиме терапии. Среди них 6 женщин с ГБ I стадии получали монотерапию (1 подгруппа). Остальные пациентки принимали климодиен в сочетании с гипотензивными препаратами, в том числе 12 женщин лечились климодиеном в комбинации с эналаприлом в дозе 5-10мг/сутки (2 подгруппа) и 12 больных — в комбинации с атенололом 50 мг/сутки (3 подгруппа) При назначении ЗГТ дополнительными критериями включения являлись: интактная матка, концентрация ФСГ в сыворотке крови
> 30 мМЕ/мл, глюкоза натощак < 5,49 ммоль/литр, достаточный уровень образования и мотивации. Критерии исключения: влагалищное кровотечение неясного происхождения, наличие или подозрение на гормональные предраковые заболевания или злокачественные опухоли, тромбоз глубоких вен в стадии обострения, тромбоэмболии в анамнезе, применение препаратов для ЗГТ климактерических расстройств в течение последних 3 месяцев.
Во II группу вошли 40 пациенток, получающих только гипотензивную терапию, 18 из них принимали ингибитор АПФ эналаприл 10 мг/сутки (1 подгруппа) и 22 женщины — селективный ß-адреноблокатор атенолол 50 мг/сутки (2 подгруппа). Пациентки I и II групп были сопоставимы по тяжести ГБ. Комплекс лабораторных и инструментальных обследований выполнялся в динамике: до назначения препаратов и через 6 месяцев после начала лечения.
Статистический анализ данных проводился с использованием программного обеспечения «Statistika 6.0». Анализировались средние значения в зоне 95%-ного доверительного интервала. Данные представлены в виде M ± гп. Достоверность показателей оценивалась с использованием t критерия Стьюдента при уровне значимости р < 0,05 и числа степеней свободы II-1, где N — объем выборки. Корреляционный анализ осуществлялся с использованием непараметрических методов Спирмана и Кенделя, а также путем расчета линейного коэффициента корреляции Пирсона (г).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинико-анамнесгический анализ данных показал, что у 66% больных ГБ развилась в постменопаузе, у 34% отмечено прогрессирование заболевания в постменопаузальном периоде. В нашем исследовании не было пациенток, относящихся к группе низкого риска развития сердечно-сосудистых осложнений, так как сама менопауза является одним из основных факторов риска. Высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений имели 67% больных, средний —33%. В структуре факторов риска на первом месте стоит семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний, выявленный в 59% случаев, на втором — ожирение (45,7%), на третьем — дислипидемия (32,8%). Поражение органов-мишеней выявлено у 67%, в том числе тпертрофия ЛЖ по данным ЭКГ и/или ЭХО КГ — у 59%, генерализованное или очаговое сужение артерий сетчатки — у 65% пациенток Установлена прямая корреляционная связь показателя индекса массы тела с индексом массы миокарда левого желудочка (г = 0,51 ; р < 0,05) и тяжестью ГБ (г = 0,3; р < 0,05), что подтверждает неблагоприятную прогностическую значимость повышения массы тела. У всех больных с ожирением показатель объем талии/ объем бедер, являющийся критерием абдоминального типа ожирения, превышал 0,8. Это согласуется с литературными данными о преобладании андроидного ожирения у женщин в постме-
нопаузе (Оганов Р.Г., Александров A.A., 2002), что сопровождается развитием метаболического синдрома и предрасполагает к развитию ГЛЖ.
У 66% больных выявлен климактерический синдром легкой степени тяжести (ММИ < 34баллов), у 34% диагностирован климактерический синдром средней степени тяжести (ММИ > 34 баллов). В нашем исследовании выявлена прямая корреляционная зависимость между тяжестью ГБ и длительностью климактерического синдрома (г = 0,36; р < 0,05), что указывает на повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с климактерическими расстройствами в постменопаузс.
При изучении содержания ФСГ в сыворотке крови у пациенток основной группы отмечен более высокий уровень гормона по сравнению с контрольной (р < 0,05), что косвенно (по механизму обратной связи) свидетельствует о ги-поэстрогении у женщин с ГБ в сочетании с климактерическим синдромом. Установлена обратная корреляционная зависимость между тяжестью ГБ у женщин основной группы и уровнем эстрадиола в крови (г = -0,3; р < 0,05). Результаты многих эпидемиологических исследований указывают на возможную роль дефицита половых гормонов в развитии АГ у женщин в постменопаузе (Жуковский Г.С., 1997; MercuroG., 2000). Полученная нами зависимость доказывает предположение о том, что гипоэстрогения у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе способствует развитию ГБ. При оценке липидного спектра крови в основной группе в сравнении с группой контроля обнаружены более высокие показатели общего холестерина крови (р < 0,05), холестерина липопротеидов низкой плотности (р < 0,05), индекса атерогенности (р < 0,05). Кроме того, у 4 из 5 женщин с ранним климаксом гиперхолестеринемия сочеталась с гипертриглицеридемией, что позволяет предположить влияние дефицита эстрогенов на развитие липидных нарушений у женщин с ГБ, протекающей на фоне климактерического синдрома.
При оценке функции эндотелия сосудов у женщин основной группы в пробе с реактивной гиперемией обнаружено снижение сосудодвигательной функции эндотелия в 72,9% случаев, в то время как подобные нарушения отсутствовали в группе контроля. По сравнению с контрольной группой, процент прироста диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией у женщин, страдающих ГБ, был достоверно меньшим (р<0,05) (рис.1) В пробе с нитроглицерином существенных различий в группах не отмечалось.
В нашем исследовании установлена обратная корреляционная зависимость между процентом прироста диаметра плечевой артерии и модифицированным индексом Куппермана (г = -0,4; р < 0,05). Таким образом, можно предположить, что функциональное состояние сосудов у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе зависит от выраженности климактерических нарушений.
% прироста диаметра плечевой артерии
О
основная группа
контрольная I руппа
□ проба с реактивной гиперемией ■ проба с нитроглицерином
Рис. 1. Процент прироста диаметра плечевой артерии в пробах с реактивной гиперемией и с нитроглицерином у больных основной и контрольной групп.
Среднее значение показателя дисфункции эндотелия в основной группе равнялось 8,63 ± 1,43% и значительно превышало таковой в группе контроля, где он составил в среднем 1,8 ± 1,3% (р<0,05). В зависимости от величины данного показателя все женщины с ГБ в сочетании с климактерическим синдромом были рандомизированны на две группы. Деление осуществлялось на основании медианы показателя эндотелиальной дисфункции, которая составила 6,2%. В группе с показателем дисфункции выше 6,2% выявлены большие значения менопаузального индекса Куппермана (р < 0,05) i. уровня ФСГ (р < 0,05), что предполагает влияние климактерических расстройств на функциональное состояние эндотелия сосудов у женщин с ГБ в ностменопаузе. Кроме того, в группе с большим показателем дисфункции достоверно чаще выявлялась отягощенная наследственность по ГБ и дислипидемия. Полученные данные подтверждают связь дисфункции эндотелия с нарушениями липидного обмена и указывают на возможную роль наследственности в развитии этих нарушений (Shimokawa Н., 1998; Simon А., 2001).
Установлена корреляционная зависимость между показателем дисфункции эндотелия и длительностью климактерического синдрома (г = 0,49; р < 0,05), а также уровнем эстрогенов в крови (г = -0,3; р < 0,05), что свидетельствует о влиянии климактерических расстройств на состояние сосудов у женщин с ГБ в постменопаузе.
При изучении нейровегетативного статуса у женщин, страдающих ГБ в сочетании с климактерическим синдромом, отмечены более низкие значения общей мощности спектра нейрогуморальной регуляции по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). По данным спектрального анализа установлено, что подобные изменения связаны со снижением вклада парасимпатических влияний у пациенток основной группы на периферическую регуляцию сердечного ритма. В
обеих группах в покое отмечалась симпатикотоническая направленность нейро-вегетативной регуляции, наиболее выраженная у женщин с ГБ (рис 2)
основная группа контрольная группа
Рис. 2. Структура спектра нейрогуморальной регуляции у женщин основной и контрольной групп в покое (%).
Выявлено достоверно большее значение симпато-вагального индекса у женщин основной группы по сравнению с контролем. Вероятно, это связано с характерным для пациентов с ГБ повышением гуморальной симпатической активности, что подтверждается литературными данными (Рябыкина Г.В 1998; Миронов В А , 1999; Михайлов В М., 2000; Kleiger R.E., 2000). Кроме того, у пациенток с ГБ в сочетании с климактерическим синдромом выявлено достоверно большее преобладание церебральных гуморально-метаболических влияний в структуре спектра, которые относятся к медленной системе регуляции и свидетельствуют о замедлении адаптационных процессов. При оценке активной ортостатической пробы у женщин основной группы диагностировано снижение реактивности как парасимпатического, так и симпатического отделов ВНС по сравнению с группой контроля (р < 0,05). Подобные результаты согласуются с данными ряда исследователей, изучавших особенности ВРС у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе (Саночкин A.B., 2000; Martini G. et а!., 2001) Представляет интерес установленная нами прямая корреляционная связь между церебральными эрготропными влияниями и уровнем ФСГ (г = 0,43; р < 0,05) у женщин основной и контрольной групп, что предполагает возможность участия фолликулостимулирующего гормона в регуляции синусового ритма на гуморально-метаболическом уровне у женщин в постменопаузе.
Таким образом, у женщин с ГБ в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе обнаружены расстройства периферической вегетативной регуляции в виде снижения парасимпатического и, в меньшей степени, — симпатического воздействия на синусовый ритм. Выявлено преобладание гумо-
12
рально-метаболических влияний в структуре спектра нейро-гуморальной регуляции преимущественно у пациенток основной группы, которые сопряжены с уровнем ФСГ в сыворотке крови.
При анализе эффективности терапии в I и II группах были получены следующие результаты Через 3 месяца лечения в группе больных, получающих климодиен в сочетании с гипотензивной терапией (I группа) наблюдалось достоверное снижение систолического АД (САД) в среднем на 17,1 ± 3,4 мм рт. ст (р < 0,01) и диастолического АД (ДАД) на 9,0 ± 1,9 мм рт. ст. (р < 0,05). При лечении только гипотензивными препаратами (II группа) САД уменьшилось в среднем на 16 ±3,3 (р < 0,01), ДАД —на 7,5 ±2,1 (р < 0,01). При этом имела место несколько большая активность эналаприла в отношении ДАД, в подгруппе атенолола динамика ДАД не была достоверной. Целевые цифры АД достигнуты у 86,7% пациенток I группы и у 77,5% — II группы. У 6 больных (1 подгруппа) АД удалось нормализовать с помощью немедикаментозных методов лечения и заместительной гормонотерапии. Максимальный гипотензивный эффект был получен при применении климодиена и эналаприла (3 подгруппа), где целевой уровень АД был достигнут у 92% пациенток.
На фоне проводимого лечения у всех пациенток, получающих климодиен, наблюдалось исчезновение или уменьшение выраженности климактерических расстройств. В I группе лечения уже через 3 месяца терапии наблюдалось достоверное снижение менопаузального индекса Куппермана. Во II группе лечения достоверные изменения этого показателя отмечались только через 6 месяцев терапии (рис. 3).
□ Исходно ■ Через Змее лечения РЧерезбмее лечений
Рис. 3. Динамика менопаузального индекса Куппермана в I (ЗГТ+гипотензивная терапия) и И (гипотензивная терапия) группах лечения (* - р < 0,05, ** - р < 0,01)
В целом за 6 месяцев терапии наблюдалось значительное снижение мено-паузального индекса в группе больных, получающих эстроген-гестагенный препарат, которое составило 21,2 ±1,5 балла (р<0,01) по сравнению с 7,5 ± 1,7 (р < 0,05) в группе пациенток, получающих только гипотензивные средства (р < 0,01 между группами). Под влиянием лечения произошло достоверное улучшение качества жизни пациентов. В I группе суммарный показатель качества жизни улучшился на 25,6%, а во II — на 16,7% (р < 0,05 между группами). Таким образом, максимальный клинический эффект наблюдался при комбинированном применении гипотензивных средств и климодиена. При этом у пациенток не только компенсировалось АД, но и исчезали симптомы дефицита эстрогенов, что значительно повышало качество жизни.
Ни одна из женщин не отказалась от применения препарата «Климоди-ен». Частота побочных эффектов в целом составила 23,3%. Среди них отмечены менструальноподобные выделения (20%), нагрубание молочных желез (16,7%) и обострение фурункулеза (3,3%). Все они имели преходящий характер и не потребовали отмены препарата. Подобная частота нежелательных эффектов сопоставима с результатами ряда исследований с применением эстроген-гестагенных препаратов у женщин в постменопаузе (Тихомиров A.JI., 2003; Darling G.M., 1997).
На фоне применения ЗГТ отмечено достоверное увеличеиие эстрадиола и снижение ФСГ в сыворотке крови через 6 месяцев лечения. В I группе содержание 17р-эстрадиола увеличилось на 43,8% (р < 0,05), а уровень ФСГ снизился на 32,5% (р < 0,05).
Полученная динамика гормонов свидетельствует об уменьшении выраженности климактерического синдрома в группах пациенток, получающих эст-раген-гестагенную терапию. Во II группе больных достоверных изменений эстрадиола и ФСГ не отмечено.
Воздействие эстрогенов на липидный спектр крови является важной составляющей предполагаемого кардиопротективного действия ЗГТ. В нашем исследовании в группе больных, получающих климодиен, выявлено достоверное снижение уровня общего холестерина на 11,4% (р < 0,01) за счет ХС ЛНП на 12,8% (р<0,05). Отмечена тенденция к повышению ХС ЛВП на 8,3% (р = 0,07) и снижению индекса атерогенности на 6,8% (р = 0,07) (рис. 4).
Эти данные согласуются с результатами других исследований при использовании эстроген-гестагенных препаратов (Darling G.M , Johns J.А., 1997). В группе, получающей только гипотензивные препараты, существенной динамики показателей липидного спектра крови выявлено не было.
Через 6 месяцев приема препаратов в I и II группах лечения отмечена положительная динамика функционального состояния эндотелия сосудов. В I группе больных показатель дисфункции снизился на 56% (р < 0,05), а во II — на 38% (р > 0,05) (рис. 5).
ОХС ХС ЛНП ХС ЛВП ИА тг
■ I группа ■ II группа
Рис. 4. Изменения (в %) показателей липидного спе.сгра крови в I (ЗГТ+гипотензивная терапия) и II (гипотензивная терапия) группах через 6 месяцев лечения.
I группа II группа
□ До лечения ■ Через 6 мес. печения
Рис. 5. Динамика среднего показателя эндотелиальной дисфункции в I (ЗГТ+гипотензивная терапия) и II (гипотензивная терапия) группах лечения.
Максимальное снижение показателя дисфункции наблюдалось в подгруппе комбинированного лечения эналаприлом и климодиеном, где показатель снизился в среднем на 71% (с 8,7 ± 0,9 до 2,5 ± 0,7) (р < 0,05). На фоне лечения
15
климодиеном показатель снизился на 59% (с 8,1 ± 1,2 до 3,3 ± 1,1) (р < 0,05) В подгруппе монотерапии эналаприлом также произошло достоверное снижение показателя дисфункции, которое составило 46% (с 8,5 ± 0,9 до 4,6 + 0,8) (р < 0,05). В подгруппе комбинированной терапии климодиеном и атенололом показатель уменьшился на 35% (с 7,8 ±1,1 до 5,1 ± 1,2) (р > 0,05) в подгруппе монотерапии атенололом всего на 8% (р > 0,05).
Таким образом, отмечено положительное влияние на функцию эндотелия как климодиена, так и эналаприла. Максимальный эффект выявлен при соче-танном применении этих препаратов. Через 6 месяцев лечения у 17 больных основной группы, в том числе у 10 женщин в I группе и у 7 — во II отмечено восстановление сосудодвигательной функции эндотелия по результатам пробы с гиперемией. Нормализация функции эндотелия в 2 раза чаще наблюдалась в I группе лечения по сравнению со II При комбинированной терапии климодиеном и гипотензивными препаратами сосудодвигательная функция эндотелия восстановилась у 10 из 21 (47,6%) пациенток, в то время как при гипотензивной терапии — у 7 из 30 (23,3%).
Подобные результаты подтверждают ряд исследований, в которых доказано, что заместительная гормональная терапия эстрогенами вызывает увеличение сосудодвигательной функции эндотелия у женщин в постменопаузе -vLie-berman E.N. et al., 1994). Эффективность ингибиторов АПФ, в частности эналаприла, подтверждена в ряде международных исследований (TREND, 1996). Однако в большинстве из них объектом исследования выступали мужчины среднего возраста. Заслуживает особого внимания выявленная нами обратная корреляционная зависимость между изменением уровня эстрадиола в крови на фоне ЗГТ и положительной динамикой показателя дисфункции (г = -0,37; р < 0,05), что свидетельствует о прямом влиянии гормонов на эндотелий сосудов и, возможно, является одним из патогенетических механизмов кардиопротективного действия климодиена.
При анализе показателей ВСР на фоне 6-месячного курса терапии была выявлена значимая динамика в вегетативном статусе женщин. В обеих группах лечения отмечено увеличение общей мощности спектра нейро-гуморальной регуляции (на 39,3% — в I группе и на 25,5% — во II группе), однако только в I группе изменения были достоверными.
Максимальное увеличение TP наблюдалось в подгруппе сочетанного применения климодиена и атенолола, где общая мощность спектра увеличилась в среднем в 2,7 раза (р < 0,01). Таким образом, комплексное лечение климодиеном и гипотензивными средствами способствует увеличению спектральной мощности периферической регуляции сердечного ритма, что повышает адаптационные возможности пациенток Кроме того, при комбинированном применении климодиена и гипотензивных препаратов отмечено достоверное снижение вклада очень низкочастотной составляющей спектра, отражающей гуморально-метаболические факторы периферической регуляции. На фоне применения ад-
реноблокатора выявлено достоверное увеличение парасимпатических влияний и уменьшение симпатических Симпато-вагальный индекс (ЬР/НР) при лечении атенололом снизился на 38% (р ^ 0,05) В подгруппе сочетанного применения климодиена и атенолола наблюдались аналогичные тенденции в изменении симпатических-парасимпатических отношений. ЬР/НР уменьшился на 14,3% (р > 0,05) На фоне терапии ингибитором АПФ, препаратом, не оказывающим влияния на адренергические влияния, также отмечено снижение симпато-вагального индекса, которое составило 18,7% при сочетанием применении с климодиеном и 7,7% при монотерапии эналаприлом. Таким образом, можно предположить, что эналаприл стимулирует парасимпатические и, возможно, несколько угнетает симпатические влияния на синусовый ритм.
Следовательно, 6-месячный курс терапии климодиеном в сочетании с гипотензивными средствами (атенололом, эналаприлом) не препятствует снижению адренергических и возможной стимуляции парасимпатических влияний в регуляции сердечного ритма, что может обсуждаться как позитивное воздействие у женщин с ГБ в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
ВЫВОДЫ
1. Эндотелиальная дисфункция определяется у 73% женщин с ГБ 1-Й стадии в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе, выраженность которой коррелирует с менопаузальным индексом Куппермана, длительностью климактерического синдрома и уровнем 17р-эстрадиола в сыворотке крови.
2. Спектр вариабельности ритма сердца у женщин с гипертонической болезнью 1-11 стадии в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе характеризуется более низким значением общей мощности по сравнению с группой контроля и преобладанием гуморапьно-метаболических влияний в модуляции сердечного ритма. Установлена прямая корреляционная зависимость между гуморально-метаболической составляющей спектра вегетативной регуляции и уровнем фолликуло-стимулирующего гормона в сыворотке крови у женщин в постменопаузе как с гипертонической болезнью, так и без нее, что отражает гормональные влияние на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы.
3. Включение климодиена в комплексную терапию ГБ приводит к более оптимальной коррекции артериального давления, что доказывает возможность потенцирования действия гипотензивных препаратов (эналаприла и атенолола) у женщин с гипертонической болезнью 1-Ц стадии в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе. На фоне комбинированной терапии, включающей эстроген-гестагенный препарат «Климо-диен» отмечено достоверное снижение индекса Куппермана во всех подгруппах лечения и максимальное улучшение качества жизни пациентов.
4. Климодиен в комплексе с гипотензивными средствами на фоне шестимесячной терапии увеличивает общую мощность спектра вегетативной регуляции преимущественно за счет парасимпатических влияний и способствует снижению вклада гуморально-метаболических факторов в модуляцию сердечного ритма, что свидетельствует об увеличении адаптационных возможностей пациентов.
5. Комплексная терапия гипертонической болезни у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе, включающая климодиен, в 2 раза чаще приводит к восстановлению эндотелийзависимой реакции плечевой артерии, чем монотерапия гипотензивными средствами, и обладает более выраженным ангиопротективным эффектом. Наиболее оптимальной комбинацией является сочетание климодиена с эналаприлом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
В комплекс обследования женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе необходимо включать тесты для оценки выраженности климактерических расстройств, качества жизни пациентов, определять функциональное состояние эндотелия сосудов на основе неинвазивногс ультразвукового метода, вариабельность ритма сердца и содержание женских половых гормонов в сыворотке крови для уточнения показаний к назначению ЗГТ и оценки эффективности фармакотерапии.
В лечении женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе с проявлениями климактерического синдрома целесообразно наряду с гипотензивными средствами применять заместительную гормональную терапию препаратом «Климодиен» с целью коррекции вегетативных, сосудистых расстройств, уменьшения дислипидемии и максимального улучшения качества жизни. Наиболее эффективной является сочетание климодиена и эналаприла.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
Оценка функции эндотелия у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002. - Т 4, №6. (Соавт. С.Е. Мясоедова, И.К. Богатова, Е.А. Букина). Влияние заместительной гормональной терапии на функцию эндотелия и климактерические расстройства у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузе // Что мешает жить пожилому человеку? Болезни суставов и сердца: Материалы Межрегиональной науч.-практ. конференции. - Ярославль, 2003.- С.43-44. (Соавт. С.Е. Мясоедова, И.К. Богатова, Е.А. Букина). Исследование факторов риска ИБС у женщин с использованием метода формальной индукции // Современные проблемы информатизации в непромышленной сфере и экономике: Сб. тр. Вып.7. - Воронеж, 2002. - С.34-35. (Соавт. Б.А. Баллод).
Оценка функции эндотелия у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузе // Российский национальный конгресс кардиологов «От исследований к стандартам лечения»: Материалы конгресса. - М., 2003. -С. 153-154. (Соавт. С.Е. Мясоедова, И.К. Богатова, Е.А. Букина). Влияние препарата «Климодиен» на функцию эндотелия и климактерические расстройства у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузе //Артериальная гипертония: возрастные аспекты: Матер, науч.-практ. конф., Иваново, 4-5 декабря 2003г. - Иваново, 2003. - С.41. (Соавт. С.Е. Мясоедова, И.К. Богатова, Е.А. Букина).
Применение программно-аппаратного комплекса оценки вариабельности ритма сердца для исследования вегетативных нарушений у женщин в постменопаузе //Современные проблемы информатизации в непромышленной сфере и экономике: Сб. тр. Вып.8. - Воронеж, 2003.- С.45-46. Информационная технология назначения заместительной гормональной терапии женщинам с артериальной гипертензией в постменопаузе //Современные проблемы информатизации в непромышленной сфере и экономике: Сб. тр. Вып.9. - Воронеж, 2004. - С. 112-113 (Соавт. Б.А. Баллод). Применение препарата «Климодиен» у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе // Российский национальный конгресс кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам»: Материалы конгресса, Томск, 12-14 октября 2004г. - Томск, 2004. - С.230. (Соавт. С.Е. Мясоедова, И.К. Богатова, Е.А. Букина).
Вариабельность сердечного ритма у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе //Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующие заболевания: Матер, науч.-практ. конф. - Ярославль, 2004. -С.87-88. (Соавт. С.Е.Мясоедова, И.К.Богатова).
*" 7 2 2 Р
РНБ Русский фонд
2006-4 224
КОВАЛЕВА Ирина Борисовна
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И ВЕГЕТАТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ В СОЧЕТАНИИ С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ И ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭСТРОГЕН-ГЕСТАГЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 10.12.2004. Формат 60x84 1/16. Печ. л. 1,25. Усл. печ л 1,1. Тираж 75 экэ.
ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России 153012, г. Иваново, пр Ф. Эшельса, 8
Оглавление диссертации Ковалева, Ирина Борисовна :: 2005 :: Иваново
ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1 КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ
ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Современные представления о развитии гипертонической болезни у женщин в постменопаузе и риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений.
1.2. Вегетативные нарушения и их влияние на течение гипертонической болезни у женщин в постменопаузе.
1.3. Эндотелиальная дисфункция у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе.
1.4 Современные аспекты, подходы и использование заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе, ее влияние на развитие сердечно-сосудистых заболеваний.
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Клиническая характеристика больных.
2.2. Методы исследования.
2.3. Дизайн исследования.
Глава 3. ОСОБЕННОСТИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ НАРУШЕНИЙ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ В СОЧЕТАНИИ С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ.
3.1. Течение гипертонической болезни у женщин в постменопаузе в зависимости от выраженности климактерического синдрома и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
3.2. Содержание эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
3.3. Структурно-функциональные показатели левого желудочка по данным эхокардиографии у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
3.4. Оценка эндотелиальной дисфункции у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе в зависимости от выраженности климактерических нарушений, факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, липидного спектра крови, сократительной способности левого желудочка и гормонального фона.
3.5. Оценка показателей вариабельности ритма сердца у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
Глава 4. ВЛИЯНИЕ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ РАСТРОЙСТВ, СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ, ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ И ВЕГЕТАТИВНУЮ ДИСФУНКЦИЮ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ В СОЧЕТАНИИ С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ.
4.1. Влияние заместительной гормональной терапии на течение гипертонической болезни.
4.2. Влияние терапии на течение климактерического синдрома у больных гипертонической болезнью.
4.3. Изменение качества жизни на фоне терапии.
4.4. Влияние климодиена на гормональный статус женщин в постменопаузе.
4.5. Влияние заместительной гормональной терапии на липидный спектр крови у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
4.6. Влияние заместительной гормональной терапии на структурно-функциональные показатели левого желудочка.
4.7. Влияние заместительной гормональной терапии на функцию эндотелия у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
4.8. Влияние заместительной гормональной терапии на показатели вариабельности ритма сердца у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Ковалева, Ирина Борисовна, автореферат
Актуальность научного исследования
В настоящее время в экономически развитых странах наблюдается рост сердечно-сосудистых заболеваний среди женщин [148]. Только в США ежегодно госпитализируется 2,5 млн. женщин с ССЗ, из которых 500 тыс. умирают главным образом от инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения. Согласно Докладу Американской ассоциации сердца "Сердечно-сосудистые заболевания у женщин", в 1990 году доля этой патологии среди причин смерти у женщин (46%) превысила долю ССЗ среди причин смерти у мужчин (40%).
Однако имеется дефицит информации об особенностях диагностических тестов, эффективности медикаментозного и хирургического лечения вследствие редкого участия женщин в исследовательских программах. Результаты исследований, проводившихся, главным образом, на мужской части населения не учитывают особенностей женского организма. Это может быть одной из причин неудовлетворительного качества диагностики и низкой эффективности терапии некоторых ССЗ, в том числе артериальной гипертонии. Гипертоническая болезнь остается одной из самых актуальных проблем кардиологии и занимает ведущее место в структуре заболеваемости многих стран мира. В России распространенность артериальной гипертензии (>140/90 мм. рт.ст.) составляет среди мужчин 39,2%, а среди женщин - 41,1% [36].
Патофизиологические изменения при артериальной гипертонии у мужчин и женщин принципиально не отличаются. Однако у женщин с АГ имеются некоторые особенности, в том числе эндокринологического характера. Во многих клинических исследованиях продемонстрирована значимость таких состояний, как нефропатия беременности, предменструальный и климактерический синдромы [51, 82, 88, 213]. Большое внимание в настоящее время уделяется изучению влияния менопаузы, которая сопровождает возрастное снижение функции яичников. Женщины в постменопаузе представляют собой категорию высокого риска развития АГ. Многочисленными эпидемиологическими, клиническими и экспериментальными данными показано защитное действие женских половых гормонов на сердце и сосуды [175, 230, 245]. Доказано, что эстрогены оказывают прямое влияние на биохимические процессы в стенках сосудов: увеличивают выработку простациклина, повышают уровень эндотелиального расслабляющего фактора, снижают периферическое сосудистое сопротивление и увеличивают кровоток. Кроме того, эстрогены нормализуют липидный спектр крови, благоприятно влияют на систему гомеостаза [152, 164, 171. 217].
С открытием и использованием нового поколения эстроген-гестагенных препаратов появилась новая альтернатива профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. По данным эпидемиологических исследований, гормональная заместительная терапия способствует снижению риска развития АГ у женщин в постменопаузе на 3040% [27, 137, 202, 234]. Однако литературные сведения о возможном влиянии эстроген-гестагенных препаратов на эндотелийзависимую регуляцию сосудистого тонуса, метаболизм липопротеидов, вегетативный статус крайне противоречивы. Механизмы, лежащие в основе сниженных вазодилатирующих реакций при гипертонии в условиях дефицита эстрогенов пока исследованы недостаточно. Не установлены связи этих факторов с особенностями течения АГ, содержанием половых гормонов у женщин в постменопаузе. Требует уточнения влияние гормональной заместительной терапии с использованием современных эстроген-гестагенных препаратов, как на вегетативный статус, так и на состояние сосудистой стенки у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
Цель научного исследования определить выраженность эндотелиальной дисфункции и вегетативных нарушений у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе и оценить влияние на сосудистые и вегетативные реакции заместительной гормональной терапии, применяемой в комплексе с гипотензивными препаратами.
Задачи исследования
1. Оценить функцию эндотелия с учетом выраженности климактерических расстройств у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
2. Установить особенности вегетативного статуса, по данным анализа вариабельности ритма сердца, у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
3. Оценить динамику артериального давления, климактерических расстройств, липидного спектра крови на фоне 6-месячного курса заместительной гормональной терапии эстроген-гестагенным препаратом «Климодиен» у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе, получающих гипотензивные препараты.
4. Выявить динамику показателей вариабельности сердечного ритма у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне лечения климодиеном в комплексе с гипотензивными препаратами.
5. Изучить эффективность коррекции эндотелиальной дисфункции препаратом «Климодиен» в комбинации с гипотензивными средствами.
Научная новизна
Впервые на основе комплексного, динамического клинико-инструментального обследования женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе установлена зависимость эндотелиальной дисфункции от выраженности климактерических нарушений и содержания эстрадиола в сыворотке крови.
Уточнены особенности вегетативного статуса у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактеричесюш синдромом в постменопаузе, которые, характеризуются снижением общей мощности спектра периферической регуляции преимущественно за счет парасимпатической составляющей и значительным преобладанием гуморально-метаболических влияний в структуре спектра по данным оценки вариабельности ритма сердца.
Доказана эффективность эстроген-гестагенного препарата «Климодиен» в комбинации с гипотензивными средствами в коррекции артериальной гипертензии, гормонального фона, дислипидемии, уменьшении выраженности эндотелиальной дисфункции, вегетативных нарушений и улучшении качества жизни женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
Установлено ангиопротективное действие комплексной терапии, включающей климодиен и эналаприл, одним из методов реализации, которого является улучшение функции эндотелия на фоне снижения дефицита эстрогенов и степени дислипидемии.
Практическая значимость работы
Полученные данные обосновывают необходимость включения в комплекс обследования женщин с артериальной гипертензией в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе пробу с реактивной гиперемией для оценки эндотелийзависимой вазодилятации, исследование вариабельности ритма сердца, уровня 17Р-эстрадиола, фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови и показателей качества жизни для уточнения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и контроля за эффективностью лечения. и
Обоснована эффективность применения эстроген-гестагенного препарата «Климодиен» для коррекции климактерических расстройств и улучшении функции эндотелия у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Эндотелиальная дисфункция выявляется у большинства женщин с гипертонической болезнью I-II стадии в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе и сопряжена с выраженностью климактерических расстройств и уровнем 17р-эстрадиола в сыворотке крови.
2. Климодиен является эффективным препаратом в коррекции климактерических расстройств у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе, потенцирует действие гипотензивных препаратов (эналаприла и атенолола), уменьшает выраженность вегетативных нарушений и улучшает функцию эндотелия, что может способствовать профилактике кардиоваскулярных осложнений.
Внедрение результатов исследования в практику
Клинико-инструментальный диагностический комплекс оценки климактерических расстройств, вегетативных и сосудистых нарушений, включающий определение эндотелиальной дисфункции ультразвуковым методом в пробе с реактивной гиперемии и с нитроглицерином, анализ вариабельности ритма сердца, оценку индекса Куппермана, качество жизни у больных гипертонической болезнью внедрен в работу терапевтического отделения Отделенческой больницы станции Иваново Северной Железной Дороги для обследования женщин с ГБ в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе. Способ коррекции выявленных нарушений, заключающийся в применении у данной категории эстроген-гестагенного препарата «Климодиен» в комплексе с гипотензивными средствами внедрен в работу Центра планирования семьи и репродукции ГУ «Ивановского научного исследовательского института материнства и детства им. В.Н.
Городкова МЗ РФ». Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры терапии №1 ФДППО при проведении семинарских и практических занятий с клиническими ординаторами и врачами терапевтами-слушателями циклов усовершенствования по терапии.
Апробация работы
Основные положения доложены и обсуждены на юбилейной научной конференции «Актуальные вопросы клиники внутренних болезней» посвященной 90-летию со дня рождения профессора Е.С.Мясоедова (Иваново, 2003), на совместной конференции Ивановского областного научного общества терапевтов и научно-практического общества акушеров гинекологов «Заместительная гормональная терапия и сердечно-сосудистые заболевания у женщин в перименопаузе» (Иваново, 2004), научно-практических конференциях молодых ученых (Иваново, 2003, 2004).
Диссертация прошла первичную апробацию на расширенной межкафедралыюй научной конференции кафедр терапии №1 ФДППО, терапии №3 ФДППО, общей врачебной практики, госпитальной терапии, неврологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ФДППО ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России» 2 ноября 2004 г.
По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2 главы авторских исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Работа содержит 2 клинических примера. Список литературы состоит из 251 источника, включая 94 работы отечественных и 157 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 16 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Эндотелиальная дисфункция и вегетативные нарушения у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе и обоснование комплексной терапии с применением эстроген"
ВЫВОДЫ
Эндотелиальная дисфункция определяется у 73% женщин с ГБ I—II стадии в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе, выраженность которой коррелирует с менопаузальным индексом Куппермана, длительностью климактерического синдрома и уровнем 17Р-эстрадиола в сыворотке крови.
Спектр вариабельности ритма сердца у женщин с гипертонической болезнью I-II стадии в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе характеризуется более низким значением общей мощности по сравнению с группой контроля и преобладанием гуморально-метаболических влияний в модуляции сердечного ритма. Установлена прямая корреляционная зависимость между гуморально-метаболической составляющей спектра вегетативной регуляции и уровнем фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови у женщин в постменопаузе, как с гипертонической болезнью, так и без нее, что отражает гормональные влияние на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы.
Включение климодиена в комплексную терапию ГБ приводит к более оптимальной коррекции артериального давления, что доказывает возможность потенцирования действия гипотензивных препаратов (эналаприла и атенолола) у женщин с гипертонической болезнью I—II стадии в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе. На фоне комбинированной терапии, включающей эстроген-гестагенный препарат «Климодиен» отмечено достоверное снижение индекса Куппермана во всех подгруппах лечения и максимальное улучшение качества жизни пациентов.
4. Климодиен в комплексе с гипотензивными средствами на фоне шести месячной терапии увеличивает общую мощность спектра вегетативной регуляции, преимущественно за счет парасимпатических влияний и способствует снижению вклада гуморально-метаболических факторов в модуляцию сердечного ритма, что свидетельствует об увеличении адаптационных возможностей пациентов.
5. Комплексная терапия гипертонической болезни у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе, включающая климодиен, в 2 раза чаще приводит к восстановлению эндотелийзависимой реакции плечевой артерии, чем монотерапия гипотензивными средствами и обладает более выраженным ангиопротективным эффектом. Наиболее оптимальной комбинацией является сочетание климодиена с эналаприлом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В комплекс обследования женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе необходимо включать тесты для оценки выраженности климактерических расстройств, качества жизни пациентов, определять функциональное состояние эндотелия сосудов на основе неинвазивного ультразвукового метода, вариабельность ритма сердца и содержание женских половых гормонов в сыворотке крови для уточнения показаний к назначению заместительной гормональной терапии и оценки эффективности лечения.
2. В лечении женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе с проявлениями климактерического синдрома целесообразно наряду с гипотензивными средствами применять заместительную гормональную терапию препаратом «Климодиен» с целью коррекции вегетативных, сосудистых расстройств, уменьшения дислипидемии и максимального улучшения качества жизни.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Ковалева, Ирина Борисовна
1. Аверков OA., Ваулин Н.А. и др. Опыт краткосрочного применения высокой заместительной дозы коньюгированных эстрогенов у женщин в постменопаузе с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиология 1996. - № 11.- С Л 7-24.
2. Александров А.А., Кухаренко С.С., Белянова О.А. и др. Распределение жира в организме: с чем связаны прогностические свойства в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости // Кардиология 1996 - Т.36, №3. - С.56-63.
3. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто У.В. Метаболический сердечно-сосудистый синдром СПб.: Издательство СПбГМУ, 1999208 с.
4. Алмазов В.А., Шляхто У.В. Артериальная гипертензия и почки -СПб.: Издательство СПбГМУ,- 1999.-208 с.
5. Баевский P.M., Берсенева А.П. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний. М.: Медицина, 1997. -235с.
6. Балан В.Е. Клиническая эффективность заместительной гормональной терапии. М., 2001 —С. 14-16.
7. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Алиджанова Х.Г. и др. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных с гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией // Терапевт, арх. 1998. -№4. - С. 15 - 19.
8. Барт Б.Я., Бороненков Г.М., Беневская В.Ф. Артериальная гипертонияу женщин в постменопаузе: современные возможности медикаментозной терапии в поликлинических условиях // Российский кардиологический журнал. — 2001. №5. -С. 69-70.
9. Березный Е.А., Рубин A.M. Практическая кардиоритмография // СПб.: ПО «Нео», 1997. С.23-27.
10. Бескровный С.В., Цвелев Ю.В., Ткаченко Н.Н., Рудь С. А. Гормональный профиль женщин в перименопаузалыюм периоде // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 1998. — №2. С.32-36.
11. Бова А.А. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе артериальной гинертензии // Мед. Новости. 2001. - № 1. - С. 25-29.
12. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный Медицинский журнал. 2001. - №3.- С. 202-208.
13. Быстрова М.М., Бритов А.Н. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе // Кардиология. 1999. - № 5. - С.72-80
14. Быстрова М.М., Бритов А.Н., Горбунов В.М., Лебедев А.В., Елисеева И.А., Сметник В.П., Сластен И.П. ЗГТ у женщин с артериальной гипертонией в пери- и постменопаузе: гемодинамические эффекты // Терапевт. арх.-2001.-№10. С. 33-38.
15. Вебер В.П., Шляпникова О.В. Возможности дифференцированной фармакотерапии у больных артериальной гипертонией женщин с различной длительностью постменопаузалыюго периода // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - №1. - С.30-39.
16. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение / Под ред.
17. A.M. Вейна- M.: Медицина, 1998.- 740 с.
18. Вейн A.M. Заболевания вегетативной нервной системы — М.: Медицина, 1991.- 642 с.
19. Вейн A.M., Соловьева А.Д., Колосова О.А. Вегетососудистая дистония / Под ред. A.M. Вейна М.: Медицина, 1981. - 320 с.
20. Визир В.А., Березин А.Е. Перспективы реверсии эидотелиальной дисфункции у больных с застойной сердечной недостаточностью // Клин. Медицина. 2000 - № 7. - С. 36-39.
21. Винник Т.А. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с другими факторами риска сердечнососудистых осложнений./ С.-Петерб. Гос. Мед. Ун-т им И.П. Павлова. -СПб., 2002.- С. 21.
22. Вихляева Е.М. Климактерический синдром: руководство по эндокринной гинекологии/ Под ред. Е.М. Вихляевой М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 1998. - С.603-650.
23. Вихляева Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии // Акушерство и гинекология, 1997. № 5. - С.51-56.
24. Волкова Н.И., Крыжановская И.О. Влияние терапии ожирения на основные показатели сердечно-сосудистого риска у женщин перименопаузального периода // Артериальная гипертензия. — 2001. — Т.8,-№ 1.-С. 19-23.
25. Горбаченков А.А., Поздняков Ю.М. Гипертрофические болезни сердца. М., 2000. - С.4-11.
26. Глезер М.Г., Бойко Н.В., Абильдинова А.Ж., Павлова Н.Б. Влияние пола и возраста на вариабельность ритма и структурно-функциональные показатели сердца у больных артериальной гипертонией // Клиническая геронтология. 2002. - № 9. - С.9-15.
27. Гудкова М.А. Современные принципы гормональной терапии больных с климактерическим синдромом // Акушерство игинекология.— 1996.- № 1.— С.7-11.
28. Джурич Д.А., Стефанович Е.Н., Тасич Н.Е., Яковлевич В.А. и др. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке дисфункции эндотелия в процессе старения // Кардиология. 2000. -Т 40, №11. Журнал Академии медицинских наук Украины. С. 24-27.
29. Дзяк Г.В., Крыжановская Н.К. Дисметаболический постменопаузальный синдром // Журнал Академии медицинских наук Украины.-2000.- №3.- С. 485-495.
30. Дисфункция эндотелия: эксперим. и клинич. исслед.: Труды Н-ой международной научно-практической конференции, 23-24 мая 2002/ Под общ. ред. А. П. Солодкова и др. Витебск, 2002. - 230 с.
31. Добротворская Т.Е. Артериальная гипертензия у больных после наступления менопаузы и ее лечение // Московский медицинский журнал. 1997. - № 4. - С.38-40.
32. Доценко Ю.В., Лякишев А.А., Гончаренко А.А., Старости Т.А. Заместительная гормональная терапия у женщин с сердечнососудистой патологией // Акушерство и гинекология. -1999. — №6 -С.6-8.
33. Рекомендации по профилактике и лечению артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия . — 2001. -№ 7/1 (Приложение). — С. 16.
34. Жуковский Г.С., Константинов В.В., Варламова Т.А., Капустина А.В. Артериальная гипертония: эпидемиологическая ситуация в России и других странах // Русский медицинский журнал. 1997. - №5.-С.551-558.
35. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункцияэндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности //Русский медицинский журнал. 2002. - Т.10, № 1.-С. 11-15.
36. Зайдиева Я.З. Новые возможности лечения климактерических расстройств в постменопаузе // Гинекология. 2003. - Т.5, №1. -С.10-15.
37. Затейщиков Д.А., Минушкина JI.O. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца//Кардиология. -2000. -№6. С.14-17.
38. Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма // Современная электрокардиография: новые возможности и области применения в клинике. М., 2000. - С. 24-27.
39. Иванова О.В., Соболева Г.В., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атероскл еретического поражения сосудов // Терапевт, арх. - 1997. - Т. 69, № 6. - С. 75-78.
40. Караченцев А.Н., Сергеев П.В. Вазоактивные эффекты половых гормонов // Проблемы эндокринологии 1997. - Т. 43, № 2. - С.42-45.
41. Кирячков Ю.Ю., Хмелевский Я.М., Воронцова Е.В. Компьютерный анализ вариабельности сердечного ритма: методики, интерпретация, клиническое применение // Анестезиология и реаниматология. 2000. — № 2. С. 56-62.
42. Кобалава Ж.Д. Изменение подходов к клинической оценке систолического артериального давления. Возможности коррекции с помощью блокатора ангиотензина II // Русский медицинский журнал. -2001.-Т. 9, № 1. -С.38-43.
43. Коломоец Н.М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническоезначение: /Новое направление в кардиологии/ // Воен.-мед. журн. — 2001.- №5.- С. 29-35.
44. Кондради О.А., Усачев Н.И., Шляхто Е.В. и др. Международный симпоз. Вариабельность сердечного ритма : теоретические аспекты и практическое применение. Тез. докл. — Ижевск. — 2001. С.41-42
45. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Возможная роль эстрогенов в профилактике и лечении атеросклероза у женщин после наступления менопаузы // Кардиология. — 1998. № 4. - С.51-61.
46. Кулаков В.И. Гормональная заместительная терапия у женщин в климактерии: за и против // Топ-Медицина.- 1997. № 6. - СЛ.
47. Кулаков В.И., Краснов В.Н., Сметник В.П. и соавт. Аффективные расстройства при синдроме после овариоэктомии. Психосоматические и терапевтические аспекты // Заместительная гормональная терапия гармоничная зрелость женшины, - М., 2000. - С.39-45.
48. Кулаков В.И., Сметник В.П. Руководство по климактерию. М.: Медицинское информационное агентство, - 2001. - С.404-495.
49. Кутателадзе М.Р. Влияние каптоприла и нифедипина на эндотелиальную дисфункцию при эссенциальной гипертензии // Медицинские новости Грузии. 1999. -№ 11. - С.43-45.
50. Люсов В.А., Евсиков Е.М., Рудаков А.В., Торопова Т.М. Роль нарушений баланса половых гормонов и гонадотропинов в развитии и течении эссенциальной гипертензии у женщин // Российский медицинский журнал. 1992. -№ 3. - С.5-9
51. Майчук Е.Ю., Юренева С.В., Печенкина И.В., Мартынов А.И. Особенности формирования артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе // Русский медицинский журнал. 2003. -Том 11, № 9.1. С.20-23.
52. Малая J1.T., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы // Харьков: Торсинг, 2000.-427 с.
53. Маличенко С.Б. Принципы диагностики, профилактики и фармакотерапии постменопаузального симптомокомплекса // Клин, геронтология. — 1999. № 1. - С.60-69.
54. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др. Лабораторные методы исследования в клинике. — М.: Медицина, 1987.-368 с.
55. Метелица В.И. Оганов Р.Г. ' О нежелательных эффектах антигипертензивных средств основных групп // Терапевт, арх. — 1997.- Т.69, № 8. С.54-57.
56. Миронов В.А., Миронова Т.Ф., Саночкин А.В. и др. Вариабельность сердечного ритма при гипертонической болезни // Вестн. аритмологии. 1999. -№ 13 - С.41^7.
57. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения // Иваново, 2000. -182 с.
58. Моисеев B.C. Метаболические аспекты гипертонической болезни // Терапевт, арх. 1999. -Т.69, № 8. - СП5-11.
59. Николаев К.Ю., Куроедов А.Ю., Лифшиц Г.И., Николаева А.А. Вариант эссенциальной артериальной гипертензии с выраженной симптоматикой вегетативных дисфункций // Артериальная гипертензия. 2000. -Т. 6.- № 1.- С. 55-57.
60. Оганов Р.Г., Александров А.А. Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам // Русский медицинский журнал. -2002.-Т. 10, №11.-С. 13-17.
61. Ольбинская Л.И. Лечение и профилактика гипертонической болезни у женщин в постменопаузе // Артериальные гипертензии.-М.: Медицина, 1998. С.270-276.
62. Пахомова Ю.В. Клинические особенности артериальной гипертензии у женщин в постменопаузальном периоде и пути ее коррекции // Воен.-мед. журнал-М., 2001. С. 21-23.
63. Пермяков И.А., Торшин В.И., Кислицын Ю.Л., Сорокова В.И. Использование метода оценки вариабельности ритма сердца в исследованиях по программе «Здоровье студентов» // Международная научно-практическая конференция: Тезисы. — М., — 1999. — С.50-51.
64. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., Дубина М.В. Дисфункция эндотелия -ключевой фактор нарушений микроциркуляции // Вестник Российской военой медицинской академии 1999. - № 2. - С. 41-42.
65. Петрищев Н. Н., Дубина М. В. Дисфункция эндотелия микрососудов как фактор метастазирования: Обзор // Вопр. Онкологии. — 1999. -Т. 45., № 5. С.484-492.
66. Преображенский JI.B., Сидоренко Б.А., Сополева Ю.В., Иосава И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы // Кардиология. 1997. - Т.37, №11.- С.91-95.
67. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертензии в Российской Федерации. Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии (ДАГ 1) // Русский медицинский журнал. 2000. —Т.8, № 8 — С.318-346.
68. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIKA. М.: Медиа Сфера, 2002.-312 с.
69. Рябцева И.Т., Шаповалова К.А. Заместительная гормональная терапия при синдроме постовариоэктомии // Заместительная гормональная терапия гармоничная зрелость женщины: Сборник статей под редакцией академика РАМН В.И. Кулакова. - М., 2000. - С.3-7.
70. Рябыкина Г.В. Влияние различных факторов на вариабельность ритма у больных артериальной гипертонией // Терапевт, арх. 1997. - №3. -С.55-58
71. Рябыкина Г.В., Соловьев А.В. Вариабельность ритма сердца. М.: Изд-во "СтарКо", 1998.-200 с.
72. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Крюченкова М.Е. и др. Заместительная гормонотерапия при ишемической болезни сердца // Русский медицинский журнал. 1999. -Т. 1, № 1. - С 34-36.
73. Сергеев П.В., Караченцов Н.А., Матюшин А.И. Эстрогены и сердце // Кардиология. 1996. - № 3. - С.75-78.
74. Серебренникова К.Г., Чумакова Н.В. Заместительная гормональная терапия: преимущества и риск // Гинекология. 2003. — Т.5, № 4. — С. 19-23.
75. Серов В.Н. Климактерический период: нормальное состояние илипатология // Русский медицинский журнал. -2002. Т. 10, № 18. — С. 9-14.
76. Сметник В.П, Шестакова И.Г. Менопауза и сердечно-сосудистая система // Терапевт, арх. 1999. -Т.71, №10. - С. 61-65.
77. Сметник В.П. Заместительная гормональная терапия в климактерии // Русский медицинский журнал. Т. 9, № 9. - 2001 С.
78. Сметник В.П. Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 1997. С. 238-240, 306-312.
79. Сметник В.П., Доброхотова Ю.Э. Возможности заместительной гормональной терапии // Проблемы репродукции — 2000.- № 4.-С.20-25
80. Соболева Г. Н., Рогоза А. Н., Шумилина М. В. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты бета-блокаторов нового поколения // Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9, № 18.- С.754-757.
81. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Патофизиология климактерия и новые возможности заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 16. С.26-31.
82. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Проблемы климактерия и заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе с использованием препарата «Фемостон (1/5)» // Русский медицинский журнал. -2003. -T.ll,№ 14.-C.33-36.
83. Урманчеева А.Ф., Берштейн Л.М., Бурнина М.М. Онкологические вопросы эстрогенной заместительной терапии: Пособие для врачей. — М., 2001.-21 с.
84. Хаспекова Н.Б., Вейн A.M. Анализ вариабельности ритма сердца в неврологии // Тезисы докладов международного симпозиума Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий: Тез. докл.международного симпозиума. М., 1999.-С. 131-133.
85. Чиладзе З.А., Верулашвили И.В. Гормональные параметры климактерического синдрома, сочетанного с гипертонической болезнью // Тезисы докладов 1-го съезда кардиологов Грузии-Тбилиси. -1982. С.49-53.
86. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г Роль систолического и диастолического артериального давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002. — № 1. С. 10-15.
87. Ярных Е.В., Устинова С.Е., Масенко В.П. Особенности нейро-эндокринной регуляции у женщин с артериальной гипертензией в климактерическом периоде // Артериальная гипертензия: патогенез, патогенетическая терапия, поражение органов. М., 1997. — С.85
88. Abu-Halawa S, Stokes MJ, Lynn P. et al. Estrogen replacement therapy reduces recurrent clinical events after coronary angioplasty in postmenopausal women (abstract) // Circulation. 1994. - 90(Suppl.I). -P. 1-22.
89. Alhenc-Gelas F., Tsai S.J., Callahan K.S. et al., Stimulation of prostaglandinformation by vasoactive mediators in cultured human endothelial cells // Basic Res Cardiol. 1992. - Vol.24. - P.723-742.
90. Allison A., Brown Т., Frank B. Dietary modulation of endothelial functioniimplications for cardiovascular disease // American Journal of Clinical Nutrition. 2001. - Vol. 73, № 4. - P.673-686.
91. American Heart Association. Guidelines to comprehensive risk reduction to patients with coronary and other vascular diseases // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol. 26 - P.293 - 295.
92. Anderson T.J., Overhiser R.W., Haber H.E. Charbonneau F.A. Comparitive study of four anti-hypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease // J. Am Coll Cardiol. 1998. - Vol.31 (2, suppl A) -P.327.
93. Arnal J.F., Michel J.B., Harrison D.G. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension // Curr Opin Nephrol Hypertens. 1995. - Vol. 4(2) -P. 182186.
94. Baylis C., Vallance P. Nitric oxide and blood pressure: effects of nitric oxide deficiency // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1996. - Vol. 5(1).-P.80-87.
95. Belchetz P. E. Hormonal treatment of postmenopausal women // New Engl. J. Med. 1994.Vol.27- P. 1062-1071.
96. Benzer W.P., Schurz A.R, Drexel H.P. The effect of sublingual estrogen administration on coronary blood flow in post-menopausal women with coronary artery disease (abstract) // Eur Heart J.-1995. Vol. 16- P.387.
97. Berkels R., Egink G., Marsen ТА. et al., Nifedipine increases endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative mechanisms // Hypertension. -2001. Vol. 37(2). - P.240-245.
98. Bilo J.G, Stegeman C.A. Urineweginfecties. De feiten over nierziekten. // Utrecht: Wetenschappelijke Uitgeverij Bunge. 1993. -Vol.12. - P.31-43.
99. Bocker R.D. Kleingeist B.A. Der Einflus von Dienogest aufdas humane Cytochrome Р-450-Enzymsystem in vitro // Dienogest Praklinik und Klinik eines Gestagens Teichmann. Berlin. -1995. -Vol. 2. -P.141-147.
100. Bonner G., Preis S., Schunck U et al. Hemodynamic effects of bradykinin on systemic and pulmonary circulation in healthy and hypertensive humans // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. -Vol.l5(suppl 6).- P. 46-56.
101. Booz G.W., Baker K.M. Role of type 1 and type 2 angiotensin receptors in angiotensin II-induced cardiomyocyte hypertrophy // Hypertension 1996. -Vol. 28. - P.635-640.
102. Born G.R. Quantative investigation into the aggregation of blood platelets // J. Physiol. (Lond) -1992 -Vol. 17- P.67-68.
103. Boulanger C., Vanhoutte P.M. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. — 1991. — Vol. 84, № 1. — P.35-44.
104. Boulanger C.R. Endothelial NO synthase // Soc. Biol. Fil. 1995. - Vol 189(6).-P. 1069-1079.
105. Bush T.Z. The epidemiology of cardiovascular disease in postmenopausal women // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1900. - Vol. 592. - P.263-271.
106. Busse R., Lamontagne D. Endothelium-derived bradykinin is responsible for the increase in calcium produced by angiotensin-converting enzyme inhibitors in human endothelial cells // Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1991. - Vol. 344. - P. 126-129.
107. Carl J., David S., Celermajer H. Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease // Circulation. 1998. - Vol. 67. - P. 345-351.
108. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non- invasive detection of endotelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P.l 111 - 1115.
109. Chung O., Unger T. Angiotensin II receptor blockade and end organ protection // Amer. J. Hypertension. 1999. - Vol. 12. - P. 150-156
110. Cleland S.J., Petrie J.R., Ueda S.A., Elliott H.L., Connell J.M. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1998. - Vol. 25(3^1). - P.l 75184.
111. Clozel M. Mechanism of action of angiotensin converting enzyme inhibitors on endothelial function in hypertension // Hypertension. — 1991 -Vol. 18.-P.37-42.
112. Clozcl M., Kuhn H., Hefti F. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and of hydralazine on endothelial function in hypertensive rats // Hypertension. 1990. - Vol. 16. - P.532-540.
113. Colditz G.A., Hankinson S.E., Hunter D.J. et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women // New Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P.1589-1593.
114. Cooke J., Tsao P. Is nitric oxide an endogenous antiatherogenic molecule? // Arterioscler Thromb. 1994. - Vol. 14. - P.653-655.
115. Creager M.A., Roddy M.A. Effects of captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive patients // Hypertension. 1994. -Vol. 24. - P.505-509.
116. Crosignani P. G., Kenemans P. et al. (eds). Women's health and menopause Risk reduction strategies // Kluwer Academic Publishers. — 1997. - Vol. 22. - P.263-273.
117. Dallongeville J., Marecaux N., Isorez D. et al. Multiple coronary heart disease risk factors are associated with menopause and influenced by substitutive hormonal therapy in a cohort of French women // Atherosclerosis. 1995.-Vol. 118.-P.123 - 133.
118. Darling G.M., Johns J.A., McCloud P.I. et al. Estrogen and progestin compared with simvastatin for hypercholesterolemia in postmenopausal women // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P.595 - 601.
119. Davidson M.H., Testolin L.M., Maki K.C. et al. A comparison of estrogen replacement, pravastatin and combined treatment for the management of hypercholesterolemia in postmenopausal women // Arch. Intern. Med. -1997. — Vol. 157.-P.1186-1192.
120. Dawes K.M., Brett S.E., Chowienczyk P.J., Mant T.G., Ritter J.M. The vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. - Vol. 48(3). -P.460-463.
121. Ding Y.A., Vaziri N. D. Nifedipine and Diltiazem but Not Verapamil Up
122. Regulate Endothelial Nitric-Oxide Synthase Expression // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 292. - P.606-609.
123. Downs M.J., Clearfield M.A., Weis S.F. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol level. Results of AFCAPS/TexCAPS // JAMA. 1998. - Vol. 279. -P. 1615- 1622.
124. Dzau V.J., Gibbon G.N. Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension // Hypertension. 1991. - Vol. 18 (suppl III). -P.l 15-121.
125. Eaker E.D., Chesebro J.H., Sacks F.M. Cardiovascular disease in women // Circulation 1993. - Vol.88. - P. 1999-2009.
126. Ernesto L., Schiffrin J., Rhian M. Correction of Arterial Structure and Endothelial Dysfunction in Human Essential Hypertension by the Angiotensin Receptor Antagonist Losartan // Circulation. 2000. - Vol. 101.-P.1653.
127. Faraci F.M., Heistad D.D. Physiol Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels // Rev. Esp. Cardiol. 1998. -Vol. 78(1). - P.53-97.
128. Farash E.S., Barnes J.F., Rolton H.A. Combined treatment for the management of hypercholesterolemia in postmenopausal women // Maturitas. 1995. - Vol.20. - P. 215-219.
129. Farrell E. HRT and the perception of risk a literature review // IV European congress on menopause. -Vienna, Austria. - 1998. - P.205-208.
130. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine 11 Nature. 1980. -Vol. 288.-P. 373-376.
131. Gabbasov Z.A., Popov E.G., Gavrilov I.Y., Posin E.Y. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuation to study microaggregate formation in platelet suspension 11 Thromb. Res. 1999. - Vol. 54(3). -P.215-223.
132. Garavaglia G.F., Messerli F.H., Schmieder R.F. et al. Sex differences in cardiac adaptation to essential hypertension // Eur. Heart. J. -1989. — № 10. P.l 110-1114.
133. Genazzani A. R., Gambacciani M.S. Cardiovascular disease and hormone replacement therapy.International menopause society expert workshop // J. Climacteric. 2000. - Vol. 3. - P. 233-240.
134. Georgal B.A, Breton C.S., Lassalle P.S. Cell-Surface Estrogen Receptors Mediate Calcium-Dependent Nitric Oxide Release in Human Endothelia // Circulation. 2000. Vol. 17- P. 1589-1594.
135. Gibbons G.H., Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodeling // New Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P. 1431-1438
136. Goeretzleher G.A. The role of progestogens in hormone replacement // Drugs of Today. 2001. - Vol. 37. - P. 1-8.
137. Gohlke P.S., Pees C.K., Unger T.D. AT2-receptor stimulation increases aortic cyclic GMP in SHRSP by a kinin-dependent mechanisms 11 Hypertension. 1998. - Vol. 3. - P.349-355.
138. Gorodeski G.I. Impact of the menopause on the epidemiology and risk factors of coronary artery heart disease in women // Exp Gerontol 1994. — Vol.29.-P.357-375.
139. Grady D., Rubin C., Pettiti D. et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women // Ann. Intern. Med. 1992.1. Vol. 117.-P.1016- 1037.
140. Grag U.C., Hassid A.S. Nitric oxide generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 83. - P.1774-1777.
141. Graser T.A. et al. Climodien (estradiol valerate 2 mg plus dienogest 2 mg) is safe and effective in the treatment of postmenopausal complaints // Climacteric.- 2001.- Vol.4.- P.332-342.
142. Graser T.A. et al. Effects of a combination of 2 mg estradiol valerate and 2 mg dienogest (EV/DNG) on coagulation, lipid profile and glucose metabolism in postmenopausal women // Drugs of Today. 2001. - Vol. 37 (Suppl. G). - P.87-99.
143. Graser T.A., Koytchev R.S., Romer T.D., Georgiev D.B. et al. Dienogest as a progestin for hormone replacement therapy // Drugs of Today. 1999. -Vol. 35 (Suppl. C).-P. 115-26.
144. Guetta V.D., Quyyumi A.A., Prasad A.S. et al The role of nitric oxide in coronary vascular effects of estrogen in postmenopausal women // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P.2795-2801.
145. Haller H. Endothelial function. General considerations // Drugs. 1997. -Vol.53. (Suppl 1).-P. 1-10
146. Herkert O. et al. Gestadene und das Glucocorticoid Dexamethason erhohen die Trombin-Receptor Expression in kultivierten glatten Kmuskelzellen // Geburtch Frauenheilk. 2000. - Vol. 60. - P.78.
147. Herrington D. Role of estrogens, selective estrogen receptor modulators and phytoestrogens in cardiovascular protection // Can. J. Cardiol. 2000. -Vol. 16.-P.5-9.
148. Herrington D.M., Stimpel M.B. Moexipril versus placebo in postmenopausal women receiving HRT // Hypertension. — 1997. Vol. 29. - P.843.
149. Hsueh W.A., Law R.E. Insulin signaling in the arterial wall // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 8;84 (1 A). - P.21-24.
150. Ignarro L.J. Endothelium-derived nitric oxide: actions and properties // FASEB J. 1989. -Vol. 3(1). - P.31-36.
151. Jartii Т., Tahvanainen K., Vanto T. The acute effects of inhaled salbutamolon the beat-to-beat variability of heart rate and blood pressure assessed by spectral analysis // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997. -Vol. 43, N. 4.- P. 421-428.
152. Jean-Baptiste M. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis // Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris. 1999. -Vol. 12. - P.34-39.
153. Jin Y., Keisuke F., Shigeto M. Pranidipine Enhances the Action of Nitric Oxide Released From Endothelial Cells //Hypertension. 2000. - P.35-82.
154. Kader K.N., Ziats N.P., Lakey L.A., Ranieri J.P., Bellamkonda R.V. eNOS-overexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro // Tissue Eng. 2000. - Vol. 6(3). -P.241-251.
155. Karlsson J., Ryden A., Taft C., Sullivan M. Health-related gvality of life and obesity. Quality of Life // News letter. 2001.- Vol. 26. - P.10-11.
156. Katsuki Y., Shibutani Y., Aoki D., Nozawa S. Dienogest, a novel synthetic steroid, overcomes hormone-dependent cancer in a different manner than other progestins // Cancer. 1997. - Vol. 79 P. 169-176.
157. Kibbe M., Billiar Т., Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury // Cardiovasc Res. 1999. - Vol. 15.43(3). - P.650-657.
158. Kingwell B.A. Nitric oxide-mediated metabolic regulation during exercise: effects of training in health and cardiovascular disease // FASEB J. 2000. -Vol. 14(12). - P. 1685-1696.
159. Knopp R.H., Zhu X.D., Bonet B.S. Effects of estrogens on lipoprotein metabolism and cardiovascular disease in women // Atherosclerosis. — 1994.-Vol. 110. P.83-91.
160. Konradi A.O., Zakharov D.V., Rudomanov O.G. et al. Spectral analysis of the heart rate variability in various types of the left heart ventricle remodelling in patients with hypertension // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. 2001. - Vol.3. - P.27-31.
161. Krenek P., Salomone S., Kyselovic J., Wibo M. Lacidipine Prevents Endothelial Dysfunction in Salt-Loaded Stroke-Prone Hypertensive Rats // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P.l 124-1128.
162. Lauritzen C. Differenzierter Einsatz von Gestagenen bei der Hormosubstitution in der Periund Postmenopause // Gynakol Prax. 2000. -Vol. 24.-P.251-260.
163. Ledingham J.M., Laverty R.D. Basilar artery remodelling in the genetically hypertensive rat: effects of nitric oxide synthase inhibition and treatment with valsartan and enalapril // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000. -Vol. 27(8). - P.642-646.
164. Lin P.J., Chang C.H. Endothelium dysfunction in cardiovascular diseases // Gynakol Prax. 1994. - Vol. 17(3). - P. 198-210.
165. Lorenzo G.F., Agostino V.K. Effect of the Angiotensin II Type 1 Receptor Blocker Candesartan on Endothelial Function in Patients With Essential Hypertension // Hypertension. 2000. - Vol.35. - P.501-503.
166. Losordo D.W. Estrogen receptors and cardiovascular disease. In Hypertension in postmenopausal women // Heart. J. Supplements. 1996. -Vol.34.-P. 13-42.
167. Luscher T.F. (Endothelial dysfunction as a therapeutic target) The ENCORE trials Euuropean // Heart. J. Supplements.-2000.-Vol.2 (Supplement D). P.20-25.
168. Luscher T.F. Endothelial control of vascular tone and growth // Clin. Exp. Hypertens А. 1990. - Vol. 12(5). - P.897-902.
169. Luscher T.F. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels // Lung. 1990. - Vol.168. - P.27-34.
170. Luscher T.F. Barton M. Biology of the endothelium // Clin.Cardiol. -1997.- Vol. 1 l(Suppl 2). P.3-10.
171. Luscher T.F., Noll G.D. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator // Atherosclerosis. 1995. -Vol.118.-P.81-90.
172. Luscher T.F., Vanhoutte P.M. The endothelium: modulator of cardiovascular function. Boca Raton, FL: // CRC Press. 1990. - Vol. 269. -P.29
173. Luscher T.F. Endothelium-derived nitric oxide: the endogenousnitrovasodilator in the human cardiovascular system // Eur. Heart. J. -1991.-Vol. 12.-P.2-11.
174. Luscher T.F., Wenzel R.R. Local regulation of the coronary circulation in health and disease: role of nitric oxide and endothelin // Eur. Heart. J. -1995.-Vol. 16. P.51-58.
175. Lyons D., Webster J., Benjamin N. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intrarterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with essential hypertension. // J. Hypertens. 1994. - Vol.12. - P. 1047-1053.
176. Marie G., Brian W., Walsh A., Shelly J. Estradiol Therapy Combined With Progesterone and Endothelium-Dependent Vasodilation in Postmenopausal Women // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 1158-1163.
177. Martini G., Rabbia F., Gastaldi L. et al. Heart rate variability and left ventricular diastolic function in patients with borderline hypertension with and without left ventricular hypertrophy // Clin. Exp. Hypertens. 2001. -Vol. 23 (1-2). - P.77-87.
178. Mocarty M.F. Androgenic progestogens amplify the breast cancer risk assotiated with hormone replacement therapy by boosting IGF-1 activity // Med Hypotheses. 2001. - Vol. 56. - P.213-216.
179. Mercuro G., Zoncus S., Rosano G. Mechanism of activity of ovarian hormones. // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 2 (suppl G). - P.7-14.
180. Miettinen T.A. et al. Cholesterol-lowering therapy in women and elderly patients with myocardial infarction or angina pectoris. Findings from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Circulation. 1997. -Vol. 96.-P.4211 -4218.
181. Modena M.G., Molinari R.A., Muia N.J. et al. Double-blind randomised placebocontrolled study of transdermal oestrogen replacement therapy on hypertensive postmenopausal women // Am. J. Hypertens. 2000. -Vol.12. -P.1000-1008.
182. Moncada S.A., Higgs A.G., Furchott R.E. XIV Inernational union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research // Phatmacol Rev. -1997.-Vol.49.-P. 137-142.
183. Mooren M.J. 8th International Congress on the Menopause // Sidney, Australia. 1996. -P.99-100.
184. Muck A.O. Effects of Estradiol and Dienogest on potential Markers of Vascular Function in Postmenopausal Women // Jenapharm Company Documentation. 1998. - P.5-8.
185. Mussalo H., Vanninen E., Ikaheimo R. et al. Heart rate variability and its determinants in patients with severe or mild essential hypertension // Clin Physiol. 2001. - Vol.21 (5). - P.594-604.
186. Mveck A.O. Hypertension and HRT // Maturitas. 2000. -Vol. 35. - P.4.
187. Nagao Т., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived hyperpolarizing factor and endothelium-dependent relaxations // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -1993.-Vol. 8(1). — P.l-6.
188. Naruse M., Tanabe A., Takagi S., Tago К., Takano K. Insulin resistance and vascular function // Nippon Rinsho. 2000. - Vol.58(2). - P.344-347.
189. Noll G.F., Tschudi M.H., Nava E.K., Luscher T.F. Endothelium and high blood pressure // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1997. - Vol. 17(5). -P.273-279.
190. Oettel M, Graser T, Hoffman H. Why dienogest as a progestogenic component of postmenopausal nonandrogenic hormone replacementtherapy? //Drugs of Today. -2001.-Vol. 37 (Suppl. G.). P. 3-15.
191. Oettel M. et al. The preclinical and clinical profile of dienogest. A short overview // Drugs of Today. 1999. - Vol. 35 (Suppl. C). - P. 3-12.
192. Oettel M., Graser Т., Hoffman H. Drugs of Today // The Practitioner. -1999. Vol. 25(Suppl,C). - P. 3-12.
193. Panza J.A. Endothelial dysfunction in essential hypertension // Clin Cardiol 1997. Vol. 20(11 Suppl 2). - P.26-33.
194. Panza J.A., Casino P.R., Kilcoyne C.M., Quyyumi A.A. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension // Circulation. — 1993.-Vol. 87.-P.l 468-1474.
195. Parenti A., Filippi S., Amerini S., Granger H. Inositol phosphate metabolism and nitric-oxide synthase activity in endothelial cells are involved in the vasorelaxant activity of nebivolol // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 292(2). - P.698-703.
196. Paul F., Brenner V. The Menopausal Syndrome // J. Obstet. Et, Gynaecology. 1988. - Vol. 72. - P.6-11.
197. Pike M.C, Ross R.K. Progestogens and menopause // Steroids. 2000-Vol. 65.-P.659-64.
198. Pines A., Levo Y., Ayalon D. Hormone replacement therapy compared with simvastatin for postmenopausal women with hypercholesterolemia // N. Engl. J. Med. -1998. Vol. 338. - P.63.
199. Pitt В., Pepine C., o'Neill В., Haber H., Pressler M., Mancini G. Modulation of ACE inhibitor efficacy on coronary endothelial dysfunction by low density lipoprotein cholesterol // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. -Vol. 29 (2, suppl A):70. - P.714-715.
200. Quyyumi A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease // Am. J. Mcd.-1998.-Vol. 105(1A). -P.32-39.
201. Raz R., Stamm E. A controlled trial of intravaginal oestriol in postmenopausal women with current urinary tract infections // N. Engi. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P.753-756.
202. Rilwan A., Ross A., Cooper A., et al. Oral and transdermal oestrogens reduse impedance to blood flow equally in the cerebral circulation of postmenopausal women // IV European Congress on Menopause, Vienna, Austria. 1997,-P.l 2.
203. Rizzoni D., Porteri E., Castellano M., Bettoni G., Tiberio G. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure // Hypertension. 1998. - Vol.3 l(pt 2). - P.335-341.
204. Roberts C.K., Vaziri N.D., Wang X.Q., Barnard R.J. Enhanced NO inactivation and hypertension induced by a high-fat, refined-carbohydrate diet // Hypertension. 2000. - Vol. 36(3). - P.423-^129.
205. Roland G., Ton J. Rabelink Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase // Am. J. Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. 193-206.
206. Rongen G.A, Smits P.H., Thien T.J. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications // Neth. J. Med. 1994. - Vol. 44(1). — P.26-35.
207. Rosano G.M., Collins P.K., Jiang C.F. et al. Cardiovascular protection by estrogen — a calcium antagonist effect? // Lancet. 1993. - Vol. 341. — P. 1264-1265.
208. Rosano G.M., Sarrel P.M., Poole-Wilson P.A. Beneficial effect of oestrogen on exercise induced myocardial ischemia in women with coronary artery disease // Lancet. 1993. - Vol. 342. — P. 133-136.
209. Roxana C., Johannes C., Heiko S. Effects of Long-term Smoking on Myocardial Blood Flow, Coronary Vasomotion, and Vasodilator Capacity // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P.l 19-125.
210. Roxana C., Johannes C., Heiko S., Heinrich R. L-Arginine Normalizes Coronary Vasomotion in Long-Term Smokers // Circulation. 1999. -Vol. 99.-P.491-497.
211. Samaan S.A, Crawford M.H. Estrogen and cardiovascular function after menopause // JACC. 1995. - Vol. 26(1465). - P.1403-1410.
212. Schairer C. et al. Menopausal estrogen and estrogen-progesteron replacement therapy and breast cancer risk // JAMA. -2000. Vol. 283. -P. 485-91.
213. Schiffrin E.L. The endothelium of resistance arteries: physiology and role in hypertension. Prostaglandins Leukot Essent Fatty // Acids. -1996. Vol. 54(1). — P.17-25.
214. Schindler A.E. Role ofprogestins in the perimenopausal climacteric // Gynecol Endocrinol. 1999. - Vol.13 (Suppl. 6). - P. 35-40.
215. Schneider H.P. Cross-national study of women's use of hormone replacement therapy (HRT) in Europe // Int. J. Fertil. Womens. Med. -1999.-Vol. 42. P.365-375.
216. Scholkens B.A., Unger T.F. ACE Inhibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. // Portland Press, London. -1998. P.305.
217. Schrott H.G. et al. Adherence to National Cholesterol Education Program treatment goals in postmenopausal women with heart disease: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) // JAMA. 1997. -Vol. 277.-P. 1281 - 1286.
218. Sevre K., Rostrup M. Measurements of heart rate variability and baroreflex sensitivity // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2001. - Vol. 30(26). - P.30593064.
219. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension // J. Atheroscler. Thromb. 1998. - Vol.4(3). - P. 118-127.
220. Simon A., Castro A., Kaski J. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness // Rev. Esp. Cardiol. 2001. - Vol. 54(2). - P.211-217.
221. Singh J.P., Larson M.G., Tsuji H.F. et al. Reduced heart rate variability and new-onset hypertension: insights into pathogenesis of hypertension: the Framingham Heart Study // Hypertension. 1998. - Vol. 32 (2). -P.293-297.
222. Siragy H.M., Gasparo M.G., Carey R.M. Angiotensin type 2 receptor mediates valsartan-induced hypotension in conscious rats // Hypertension. 2000. - Vol. 35(5). - P. 1074-1077.
223. Stenberg A., Heimer G., Ulsmten U. The prevalence of urogenital symptoms in postmenopausal women // Maturitas. — 1995. — Vol. 22. — P. 17-20.
224. Stuart J., Krishnankutty S., Richard E. et al., Effects of L-Arginine on Atherogenesis and Endothelial Dysfunction due to Secondhand Smoke // Hypertension. 1999. - Vol. 34. - P.44-50.
225. Sullivan J.M., Zwaag R.V., Ramanathan K.B. Estrogen replacement therapy after coronary artery bypass surgery: effect on survival (abstract) // JACC.- 1994.-Special issue-P.7.
226. Sullivan J.M., Zwaag V.R., Hughes J.P. et al. Estrogen replacement and coronary heart disease: effect on survival in postmenopausal women // Arch. Intern. Med. 1990. - Vol.l50. - 2557-2562.
227. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women // JAMA. 1995. - Vol. 273. - P. 199-208.
228. Theriault R.L. Hormone replacement therapy and breast cancer: an overview // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1996. - Vol. 103(Suppl 13). - P.87-91.
229. Troost R., Schwedhelm E., Rojczyk S., Tsikas D. Nebivolol decreases systemic oxidative stress in healthy volunteers // Br. J. Clin. Pharmacol. -2000. Vol.50(4). - P.377-379.
230. WHO Expert Committee. Hypertension Control Technical Repoet Series N 862. Geneva: World Health Organization. - 1996.