Автореферат и диссертация по медицине (14.00.53) на тему:Влияние антидиабетических средств на продолжительность жизни и развитие новообразований у мышей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.53
Оглавление диссертации Егормин, Петр Андреевич :: 2005 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.:.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Роль гормонально-метаболических изменений в механизмах старения и канцерогенеза.
1.2. Система инсулинопобного фактора роста-1.
1.3. Средства нормализации гормонально-метаболических сдвигов как геропротекторы.
1.4. Экспериментальные модели и методы оценки действия геропротекторов.
Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Егормин, Петр Андреевич, автореферат
Актуальность проблемы
В связи с глобальным постарением населения и связанным с ним увеличением заболеваемости злокачественными новообразованиями [Parkin D.M. et al., 2002; Напалков Н.П., 2004] существенное значение имеет поиск средств предупреждения преждевременного старения и развития ассоциированной с возрастом патологии. Известно, что наиболее эффективным методом увеличения продолжительности жизни у лабораторных животных является ограничение калорийности питания [Masoro E.J., 2000; Mattison J. et al., 2003]. При такой диете наблюдается стойкое снижение уровня глюкозы и инсулина в плазме крови, а также многих других гормонов, что позволило назвать этот метод «псевдогипофизэктомией» из-за схожести вызываемых эффектов [Everitt A.V. et al., 1980]. Гипофиз животных на калорийно ограниченной диете продуцирует меньше гормона роста, а в крови снижена концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и гормона роста [Sonntag W.E. et al., 1999], что, как полагают авторы, является ведущим фактором увеличивающего продолжительность жизни действия ограниченной по калориям диеты. Данные о существенном увеличении продолжительности жизни у карликовых мышей Эймса и мышей с нокаутированным геном рецептора IGF-1 [Bartke A. et al., 2001] соответствуют этому предположению. Использование миметиков калорийно ограниченной диеты, повышающих чувствительность к инсулину и снижающих уровень глюкозы в организме, рассматривается как перспективное направление в современной геронтологии [Mattson М.Р. et al., 2001].
Нарушение толерантности к углеводам, представляющее собой фактор риска развития значительного числа основных неинфекционных заболеваний человека, в индивидуальном плане может проявляться большей или меньшей степенью выраженности эндокринного или генотоксического эффекта глюкозы на особенности патогенеза и клинического течения самих этих патологических процессов [Берштейн JI.M., 2005]. В целом ряде работ резистентность к инсулину и гиперинсулинемия рассматриваются как важные факторы в развитии рака, причем указывается, что разработка лекарственных средств, восстанавливающих чувствительность к инсулину и, соответственно, снижающих уровень инсулина, может стать наиболее приоритетным направлением в профилактике рака [Дильман В.М. и др., 1987, Colangelo L A. et al., 2002; Gupta К. et al., 2002].
Еще в 70-80-е годы прошлого века с помощью некоторых фармакологических средств, в частности, антидиабетических бигуанидов i фенформин, буформин), которые повышают чувствительность тканей, к инсулину, улучшают толерантность к углеводам, снижают уровень липидов и устраняют явления метаболической иммунодепрессии, также удалось увеличить продолжительность жизни мышей и крыс и снизить у них частоту развития спонтанных и индуцированных химическими канцерогенами или ионизирующей радиацией новообразований [Дильман В.М. и др., 1974; Dilman V.M., Anisimov V.N., 1980].
Применение буформина и, особенно, фенформина ныне ограничено или не практикуется, что обусловлено высоким риском побочных эффектов, в частности, лактатного ацидоза. Используемый в настоящее время антидиабетический бигуанид метформин вызывает меньше осложнений, чем эти препараты, однако его влияние на продолжительность жизни и развитие опухолей в эксперименте, по существу, не было изучено. Перспективным представляется новый отечественный препарат диабенол, который повышает чувствительность тканей к инсулину и обладает антиокислительной активностью [Спасов А.А. и др., 1997; Межерицкий В.В. и др., 1998; Анисимова В. А. и др., 2002]. Данные о его влиянии на развитие новообразований и продолжительность жизни в литературе отсутствуют.
Перспективной моделью для изучения механизмов старения и рака являются трансгенные мыши с высокой частотой развития рака молочной железы. У трансгенных мышей HER-2/neu отмечено раннее возникновение рака молочной железы, причем развивающиеся опухоли дают метастазы в легкие [Guy С.Т. et al., 1992]. В исследованиях, выполненных в лаборатории канцерогенеза и старения НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, показано, что у этих мышей наблюдаются также признаки ускоренного старения [Алимова И.Н., 2002].
Комплексное исследование показателей старения и канцерогенеза у животных при воздействии диабенола и метформина у аутбредных и трансгенных мышей позволяет углубить представления о механизмах старения и канцерогенеза, а также оценить механизмы возможного антиканцерогенного и геропротекторного действия этих средств.
Цель исследования
Изучение влияния антидиабетических препаратов диабенола и метформина на динамику показателей биологического возраста, продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у мышей, в том числе, у носителей гена HER-2/neu (егЬВ2).
Задачи исследования
1. Изучить влияние препарата диабенол на показатели биологического возраста и продолжительность жизни у мышей низкораковой линии NMRI и трансгенных мышей HER-2/neu.
2. Изучить влияние диабенола на развитие спонтанных опухолей у мышей NMRI и HER-2/neu.
3. Оценить влияние антидиабетического бигуанида метформина на старение и продолжительность жизни мышей HER-2/neu.
4. Изучить влияние метформина на канцерогенез молочной железы у мышей HER-2/neu.
5. Провести анализ эффективности и механизмов действия использованных в исследовании препаратов и оценить перспективы их дальнейшего изучения в качестве средств профилактики рака и предупреждения преждевременного старения у человека.
Научная новизна исследования
1. Впервые выявлен геропротекторный и антиканцерогенный эффект отечественного антидиабетического препарата диабенол у аутбредных мышей NMRI и трансгенных мышей с инкорпорированным геном рака молочной железы HER-2/neu.
2. Впервые установлена способность метформина увеличивать продолжительность жизни и тормозить развитие аденокарцином молочной железы у трансгенных HER-2/neu мышей, что может быть связано с нормализующим влиянием этого препарата на состояние жиро-углеводного обмена.
Научно-практическое значение
Выявление геропротекторных и антиканцерогенных свойств у метформина и диабенола свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения этих антидиабетических препаратов в качестве средств профилактики рака и преждевременного старения.
Основные положения, выносимые на защиту
I. Препараты метформин и диабенол обладают на изученных экспериментальных моделях антиканцерогенными и геропротекторными свойствами.
2. Действие исследованных препаратов на проявления старения (динамику веса. тела, поведенческие реакции, эстральную функцию, частоту хромосомных аберраций), а также канцерогенез может быть обусловлено их системным эффектом и антиоксидантными свойствами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние антидиабетических средств на продолжительность жизни и развитие новообразований у мышей"
ВЫВОДЫ
1. Введение антидиабетического препарата диабенол мышам-самкам низкораковой линии NMRI и высокораковым трансгенным мышам с инкорпорированным геном HER-2/neu препятствует возрастным нарушениям эстральной функции. При этом у мышей NMRI отмечается также сдвиг вправо кривой выживаемости и существенное увеличение средней продолжительности жизни последних 10% животных.
2. В опытах на мышах у диабенола выявлены антиканцерогенные свойства. У мышей NMRI диабенол вызвал статистически достоверное увеличение среднего латентного периода развития опухолей молочных желез и уменьшение частоты метастазирования их в легкие. У мышей HER-2/neu, получавших диабенол, отмечена тенденция к снижению частоты метастазов опухолей молочной железы в легких и их размеров.
3. Антидиабетический бигуанид метформин тормозит возрастные изменения гормонально-метаболических показателей у трансгенных мышей HER-2/neu, что "выражается в тенденции к уменьшению уровня в крови инсулина, глюкозы, триглицеридов и суммарных липопротеидов.
4. Метформин статистически достоверно увеличивает среднюю продолжительность жизни всех мышей HER-2/neu и 10% долгоживущих животных этой линии.
5. Под влиянием метформина у трансгенных мышей HER-2/neu существенно возрастает латентный период развития новообразований молочной железы, уменьшается их размер и снижается доля мышей с множественными опухолями.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Проведенные экспериментальные исследования свидетельствуют о геропротекторных и антиканцерогенных свойствах метформина и диабенола и позволяют рекомендовать проведение дальнейших испытаний этих антидиабетических препаратов с целью профилактики рака и преждевременного старения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Егормин, Петр Андреевич
1. Алимова И.Н. Особенности старения и канцерогенеза у трансгенных мышей HER-2/neu: механизмы и модифицирующие воздействия, автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук, СПб.,-2002.-21 с.
2. Анисимов В.Н. Влияние буформина и дифенина на продолжительность жизни, эстральную функцию и частоту спонтанных опухолей у самок крыс // Вопр. онкол. 1980. - Т. 26, № 6. - С. 42 - 48.
3. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. -СПб.: Наука, 2003.-468 с.
4. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) // Успехи геронтол. 2000. - Т. 4. - С. 55 - 74.
5. Анисимов В.Н. Старение и канцерогенез // Успехи, геронтол. 2002. - Т. 10. - С.99-125.
6. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологический аспект) // Рос. физиол. журнал, им. И.М. Сеченова. 1998. - Т. 83, № 8. - С. 1-10.
7. Анисимов В.Н., Александров В.А. Торможение буформином трансплацентарного бластомогенного эффекта N-нитрозометилмочевины у крыс // Бюл.эксперим.биол. медицины. 1980. - № 7. -С. 88 - 90.
8. Анисимов В.Н., Алимова И.Н. Использование мутантных и трансгенных мышей для изучения механизмов старения и возрастной патологии // Успехи геронтол. 2001. - Том. 7. - С. 72 - 94.
9. Анисимов В.Н., Белоус Н.М., Васильева И.А., Дильман В.М. Торможение фенформином развития опухолей молочной железы, индуцированных у крыс N-нитрозометилмочевиной // Экспер. онкол. 1980а. - Т. 2, № 3. - С. 40-43.
10. Анисимов В.Н., Белоус Н.М., Прокудина Е.А. Торможение фенформином радиационного канцерогенеза у самок крыс // Эксперим. онкология. 1982. - Т.4, № 6. - С.26 - 29.
11. Анисимов С.В., Бохелер К.Р., Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Изучение действия пептидов вилона и эпиталона на экспрессию генов в сердце мыши с помощью технологии на основе микрочипов // Бюл. эксперим. биол. мед. -2002. Т. 133, № 3. - С. 340 - 347.
12. Бел озерова JI.M. Метод определения биологического возраста по работоспособности // Клинич. геронтол. 1998. - № 2. - С. 34 - 38.
13. Белозерова JT.M. Онтогенетический метод определения биологического возраста человека // Успехи геронтолю 1999. - Т. 3. - С. 143 - 149.
14. Берштейн JT.M. Джокерная роль глюкозы в развитии основных неинфекционных заболеваний человека // Вестник Российской АМН 2005. -№ 2.-С. 48-51.
15. Бурлев В.А., Гаспаров А.С., Аванесян Н.С. и др. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больныхс синдромом поликистозных яичников // Пробл. репродукции 1998. № 3. С. 17 - 25.
16. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Медицина, 1978. - 293 с.
17. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Руководство для врачей. Издание 2-е, переработанное и дополненное. Л.: Медицина. 1983,- 408 с.
18. Дильман В.М. Четыре модели медицины. М.: Медицина. 1987. - 288 с.
19. Дильман В.М. Старение и рак: обоснование стратегии онтогенетической профилактики // Экспериментальная онкология. 1989. № 6. С. 54 - 59.
20. Дильман В.М.,Берштейн Л.М., Цырлина Е.В. О коррекции эндокринно-обменных нарушений у онкологических больных. Эффект бигуанидов (фенформина и адебита), мисклерона и дифенина // Вопр. онкол. 1974. - Т. 21,№ П.-С. 33-39.
21. Кабак Я.М. Практикум по эндокринологии. Изд. МГУ. М. 1968.
22. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения. СПб.: Наука, 2002. 202 с.
23. Котельников Г.П., Яковлев О.Г., Захарова Н.О. Геронтология и гериатрия: Учебник. М., Самара: Самарский Дом печати, 1997. 800 с.
24. Кушлинский Н.Е., Бабкина И.В. Инсулиноподобные факторы роста в норме и при остеогенной саркоме // Вопр. онкол. 1996. Т. 46 (№6) - С.7 - 12.
25. ЛедвИна М., Определение (3-липопротеидов в сыворотке крови турбодиметрическим методом. // Лаб. Дело 1960. № 3. - С.13 - 17.
26. Межерицкий В.В., Пикус А.Л., Спасов А.А. и др. Синтез и антиокислительная активность N.N-замещенных 3-амино-1Н-1,2-диазафенолов // Хим. фарм. журн. 1998. -№ 1. - С. 15 - 16.
27. Напалков Н.П. Рак и демографический переход // Вопр. онкол. 2004. - Т. 50, №2.-С. 127-144.
28. Розенфельд С.В. Спонтанный мутагенез у мышей разных линий при старении // Успехи геронтол. 2001. - Т. 8. - С. 44 - 49.
29. Спасов А.А., Гаврилова Е.С. Диабенол новое противодиабетическое вещество с гемобиологическими свойствами // Вестник Волгоградской мед. академии. - 1997. -№ 3. - С. 47 - 51.
30. Anisimov V.N. Carcinogenesis and Aging. // V. 1, 2. Boca Raton: CRC Press, 1987. 165, 148 p.
31. Anisimov V.N. Effect of exogenous melatonin -a review // Toxicol. Pathol. -2003a. -Vol. 31.-P. 589-603.
32. Anisimov V.N., Alimova I.N., Baturin D.A. et al. Dose-dependent effect of melatonin on life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mise // Exp/Gerontol. 2003. Vol. 38. P. 449-461.
33. Anisimov V.N., Alimova I.N., Baturin D.A. et al. The effect of melatjnin treatment regiment on mammary adenocarcinoma development in HER-2/neu transgenic mice // Int. J. Cancer. 2003a. Vol. 103. P. 300 305.
34. Anisimov V.N., Arutjunyan A.V., Khavinson V.Kh. Effect of pineal peptide preparation Epithalamin on free radical processes in animals and humans // Neuroendocr. Lett. 2001. - Vol. 22. - P. 9 - 18.
35. Anisimov V.N., Ukraintseva S.V., Anikin I.V., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Bershtein L.M., Arutjunyan A.V., Ingram D.K., Lane M.A., Roth G.S. Effects of Phentermine and Phenformin on Biomarkers of Aging in Rats // J.Geront.-2005. Vol. 51. P. 19-28.
36. Arking R. Biology of Aging: Observations and Principles. Englewood Gliffs, N.J.: Prentce Hall, Inc., 1991.
37. Bartke A., Turyn D., Mechanisms of prolonged longevity: mutants, knock-outs, and caloric restriction // J. Anti-Aging Med. 2001. Vol. 4. P. 197 203.
38. Bartke A., Coschigano K., Korchick J. et al. Genes that prolong life: relationships of growth hormone and growth to aging and life span // J. Gerontol. Biol. Sci. -2001. Vol. 56A. - P. B340 - B349.
39. Bartke A., Chandrashekar V., Dominici F. et al. Insulin-like growth factors 1 (IGF-1) and aging: controverses and new insights //Biogerontology. 2003. Vol. 4. P. 1-8.
40. Bellamy D. Long-term action of prednisolone phosphate on a strain of short-lived mice // Exp.geront. 1968. - Vol. 3. - P. 327 - 333.
41. Berslein L.M. Clinical usage of hypolipidemic and antidiabetic drugs in the prevention and treatment of cancer // Cancer Letters. 2005. - Vol. 224. - P. 203 -212.
42. Bluher M., Kahn B.B., Kahn C.R. Extended longevity in mice lacking the insulin receptor in adipose tissue // Science. 2003. Vol. 299. P. 572 574.
43. Bomhard E., Mohr U. Spontaneous tumors in NMRI mice from carcinogenisity studies //Exp.Pathol. 1989. - Vol. 36. - P.129 - 145.
44. Cartee G.D., Kietz E.W., Briggs-Tung C. Adaptation of muscle glucose transport with caloric restriction in adult, middle-aged and old rats // Am. J. Physiol. 1994. Vol. 266. P. R1443 -R1447.
45. Cascinu S., Ferro E., Grianti C. et al. Inhibition of Tumor Cell Kinetics and Serum Insulin Growth Factor I Levels by Octeotide in Colorectal Cancer Patients // Gastroenterology/ 1997. - Vol.113. - P.767 - 772.
46. Cauley J.A., Zmuda J.M., Lui L.Y.,Hillier T.A., Ness R.B., Stone K.K., Cummings S.R. Lipid-lowering drug use and breast cancer in older women: a prospective study// J.Womens Health. 2003. - Vol. 12. - P.749 - 756.
47. Colangelo L.A., Gapstur S.M., Gann P.H. et al. Colorectal cancer mortality and factors related to the insulin resistance syndrome // Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 2002. - Vol. 11. - P. 385 - 391.
48. Cory S., Vaus D., Strasser A. et al. Insights from Bcl-2 and Мус: malignancy involves abrogation of apoptosis as well as sustained proliferation. // Cancer Research. 1999. - Vol. 59(7). - P.1685 - 1692.
49. Cox D.R., Oakes D. Analysis of Survival Data. London: Chapman & Hall, 1996.
50. Cutler R. Oxidative stress: its potential relevance to human disease and longevity determinants // Age. 1995. Vol. 18. P. 91 -96.
51. Dean D.J., Brozinick J.T., Cushman S.W., Cartee G.D. Calorie restriction in creases cell-surface GLUT4 in insulin-stimulated skeletal muscle // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 275. P. E957 -E964.
52. Dean W. Biological aging measurement//J. Gerontogeriatrics. 1998. Vol. 1. P. 64 -85.
53. Dellavalle R.P., Nicholas M.K., Schilling L.M. Melanoma chemoprevention: a role for statins or fibrates? // Amer. J. Ther. 2003. - Vol.10. - P.203 - 210.
54. Dilman V.M. Development, Aging and Disease. A New rationale for an Intervention Strategy. Chur: Harwood academic Publ. 1994. - 387 p.
55. Dilman V.M., Anisimov V.N. Effect of treatment with phenoformin, dyphenylhydantoin or L-DOPA on life span and tumor incidence in C3H/Sn mice // Gerontolgy. 1980. - Vol. 26. - P. 241 - 245.
56. Dilman V.M., Anisimov V.N. Hypothalamic mechanisms of ageing and of specific age pathology -1. Sensitivity threshold of hypothalamo-pituitary complex to homeostatic stimuli in the reproductive system // Exp. Gerontol. 1979. V. 14. P. 161-174.
57. Dulak N. Temin H. A partially purified polypeptide fraction from rat liver cell conditioned medium with multiplication-stimulating activity for embryo fibroblasts. // J. Cell Physiol., 1973 - Vol. 81: 153.
58. Facchini F.S., Hua N.W., Reaven G.M., Stoohs R.A. Hyperinsulinemia: the missing link among oxidative stress and age-related diseases? // Free Radical Biol. Med. 2000. - Vol. 29. - P. 1302 - 1306.
59. Flurkey K., Papaconstantinou J., Miller R.A., Harrison D.E. Life-span extension and delayed immune and collagen aging in mutant mice with defects in growth hormone production // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. P. 6736 6741.
60. Ford C.E., Hamerton I.D. A colchicine hypotonic citrate, squach sequencefor mammalian chromosomen // Stain Technol. 1956. - Vol. 31. - P. 247.
61. Froesch E., Zapf J., Meuli C. et al. Biological properties of NSILA S. // Adv. Met'ab. Disord. - 1975 - Vol. 8. - p. 211 - 235.
62. Gargiulo P., Caccese D., Pignatelli P. et al. Metformin decreases platelet superoxide anion production in diabetic patients // Diabetes metab.Res.Rev. -2002.-Vol. 18.-P. 156- 159.
63. Gart J.J., Krewski D., Lee P.N., Torone R.E., Wahrendorf J. Statistical methods in cancer research / IARC Sci.Publ., No. 79. Lyon: IARC, 1986
64. Giovannucci E. Insulin-like growth factor-1 and binding protein-3 and risk of cancer // Hormone Reseach. 1999. Vol. 51(3). - P. 34 - 41.
65. Gompertz B. On the Nature of the Function Expressive of the Law of Human Mortality. Phil. Trans. Royal Soc. (London). 1825.
66. Grinberg A., Cohen P. Role of insulin-like growth factors and their binding proteins in growth control and carcinogenesis. // J. Cell Physiol. 2000. - Vol. 183(1).-P. 1-9.
67. Gupta K., Krishnaswamy G., Karnad A., Peiris A.N. Insulin: a novel factor in carcinogenesis // Amer.J.Med.Sci. 2002. - Vol. 323. - P. 140 - 145.
68. Guy C.T., Cardiff R.D., Muller W.J. Induction of mammary tumors by expression of polyomavirus middle T oncogene: a transgenic mouce model for metastatic disease // Mol. Cell. Biol. 1992. - Vol. 12. - P. 954 - 961.
69. Hall К., Takano K., Fryclund L. et al. Somatomedins. // Adv. Metab. Disord. -1975,-Vol.8.-P. 19-46.
70. Harman D. Free-radical theory of aging: increasing the functional life span // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. - Vol. 717. - P. 1 - 15.
71. Holzenberger M., Dupond J., Ducos B. et al. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice // Nature. 2003. Vol. 421. P. 182 187.
72. Ingram D.K., Nakamura E., Smusny D. et al. Strategy for identifying biomarkers of aging in long-lived species // Exp. Gerontol. 2001. - Vol. 36. - P. 1025 -1034.
73. Jones J., Clemmons D. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. // Endocr. Rev. 1995. - Vol.16. - P. 3 - 34.
74. Kenyon C. A conserved regulatory system for aging // Cell. 2001. Vol. 105. P. 165- 168.
75. Khansari D.H., Gustad T. Effect of long-term, low-dose growth hormone therapy on immune function and life expectancy of mice // Meth. Ageing Dev. 1991. Vol. 57. P. 87-100.
76. Kimura K.D., Tissenbaum H.A., Liu Y., Ruvkun G. daf-2, an insulin receptor-like gene that regulated longevity and diapause in Caenorhabditis elegans // Science. 1997. Vol. 277. P. 942-946.
77. Lane M.A., Baer D.J., Tilmont E.M. et al. Energy balance in rhesus monkeys (Macaca mulatta) subjected to long-term dietary restriction // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 1995. Vol. 50. P. B295 B302.
78. Lane M.A., Ingram D.K., Roth G.S. 2-deoxi-D-glucose feeding in rats mimics physiological effects of calorie restriction // J. Antiaging Med. 1998 - Vol.1. -P.327 - 337.
79. Lee J., Chan S.L., Lane M.A., Mattson M.P. Phenformin suppresses calcium responses to glutamate and protects hippocampal neurons against exictotoxicity // Exp.Neurol. 2002. - Vol. 175. - P. 161 - 167.
80. Liu R.K., Walford R.L. Observations on the lifespan of several species of annual fishes and of the world's smallest fishes // Exp. Geront. 1970. - Vol. 5. - P. 241 - 246.
81. Longo V.D., Finch C.E., Evolutionary medicine: from dwarf model systems to healthy centenarians. Science. 2003. Vol. 299. P. 1342 1346.
82. Lucas J. A., Ahmed S.A., Casey L.M., Macdonald P.C. Prevention of autoantibody formation and prolonged survival in New Zealand Black / New Zealand white F(l) mice fed dehydroepiandrosteron // J Clin. Invest. 1985. Vol. 75. P.2091 -2093. •
83. Ma J., Pollak M., Giovannucci E. et al. Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin-like growth factor (IGF) 1 and IGF -binding protein-3 // J. Natl. Cancer Inst. - 1999. - Vol. 91(7). - P.620 - 625.
84. Masoro E.J. Caloric restriction and ageing: an update // Exp. Gerontol. 2000. -Vol. 35.-P. 299-305.
85. Matsumoto A.M., Магск B.T., Gruenewald D.A. et al. Aging and the neuroendocrine regulation and body weight // Exp. Gerontol. 2000. Vol. 35. P.1251 1265.
86. Mattison' J., Lane M.A., Roth G.S., Ingram D.K. Calorie restriction in rhesus monkeys // Exp. Gerontol. 2003. - Vol. 38. - P. 35 - 46.
87. Mattson M.P., Duan W., Lee J. et al. Progress in the development of caloric restriction mimetic dietary supplements // J. Anti-Aging Med. 2001. - Vol. 4. -P. 225 - 232.
88. МсСау С.М., Crowell M.F., Maynard L.A. The effect of retarded growth upop the length of life span and upop the ultimate body size // J. Nutr. 1935. Vol. 10. P. 63 -79:'
89. McCarty M.F., Longevity effect of chromium picolinate "rejuvenation" of hypothalamic function? // Medical Hypotheses. 1994. - Vol.3. - P.253 - 265.
90. McClearn G.E. Biomarkers of age and aging // Exp. Gerontol. 1997. - Vol. 32. -P. 87 - 94.
91. Mishra L., Bass В., Ooi B. et al. Role of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) receptor^IGF-1, and IGF-binding protein-2 in human colorectal cancers. // Growth Horm. IGF Res. 1998. - Vol. 8(6). P.473 - 479.
92. Owen M.R., Halestrap A.P. The mtchanisms by which mild respiratory chain inhibitors inhibit hepatic neoglucogenesis // Biochim. Biophys. Acta. 1993. -Vol. 1142.-P. 11-22.
93. Parkin D.M. et al. Cancer Incidence in Five Continents // IARC Sci. Pub. Vol. VIII, N 155. -Lyon. - 2002. - 781 p.
94. Roth G.S., Ingram D.K., Cutler R.G., Lane M.A. Biological effect of caloric restriction in primates // Успехи. Геронтол. 1999. - Т. 3. - С. 116 - 120.
95. RudmanD., Feller A.G., Nagraj H.S. et al. Effect of human growth hormone in men over 60 years old // The New Engl. J. Med. 1990. Vol. 323. P.l 6.
96. Scarpello J.H. Improving survival with metformin: the evidence base today // Diabetes Metab. 2003. - Vol. 29. - P. 36 - 43.
97. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. et al. Central nervous system control of food intake // 2000. Vol. 404. P. 661 671.
98. Shigenaga M.K., Hogen T.M., Ames B.N. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging // Proc. Natl. acad. Sci. 1994. - Vol. 91. - P. 10771 - 10778.
99. Snibson K.J., Bhatha P.S., Hardy C.L. High, persistent hepatocellular proliferation and apoptosis precede hepatocarcinogenesis in growth hormone transgenic mice // Liver. 1999. Vol. 19. P. 242 252.
100. Sohnle P.G., Gambert S.R. Thermoneutrality: an evolutionary advantage against ageing // Lancet ii. 1982. - P. 1099 - 1100.
101. Sonntag W.E., Lynch C.D., Cefalu W.T. et al. Pleitropic effects of growth hormone and insulin growth factor (IGF)-l on biological aging: inferences from moderate caloric-restrictd animals // J. Gerontol. Biol. Sci. 1999. Vol. 54A. P. B521 B538.
102. Spindler S.R. Reversing the negative genomic effects of aging with short-term calorie restriction // ScientificWorldJournal. 2001. Vol. 12. P. 544 - 546.
103. Staats J. Standardized nomenclature for inbred strains of mice: seventh listing // Canaer Res. 1980. Vol. 40. P. 2083 2128.
104. Tatar M., Kopelman A., Epstein D. et al. A mutant Drosophila insulin receptor homolog. that extends life-span and impairs neuroendocrine function // Science. 2001. Vol. 292. P. 107-110.
105. Turusov V.S., Mohr U., eds. Pathology of Tumours in Laboratory Animals. Vol.-2. Tumours of the Mouse. 2nd edition. (IARC Sci. Publ. No 111), Lyon: IARC.1994. 776 p.
106. Van Wyk J., Underwood L., Hintz R. et al. The somatomedins: a family of insulin-like hormones under growth hormone control. // Recent Progr. Horm. Res. 1974. Vol. 30-P. 259-318.
107. Vijg J. Somatic mutations and aging: a re-evaluation // Mutat. Res. 2000. -Vol. 447:-P. 117-135.
108. Walford R.L. Immunologic theory of aging // Fed.Proc. -1974. -Vol. 33. P. 2020 - 2027.
109. Ward J.M. Background data and variations in tumor rates in control rats and mice // Prog. Exp. Tumor Res. 1983. - Vol. 26. - P. 241 - 258.
110. Warner H.R., Ingram D., Miller R.A. et al. Program for testing biological interventions to promote health aging // Mech. Aging Dev. 2000. Vol. 155. P. 199 -208.
111. Weindruch R., Sohal R.S. Caloric intake and aging // New Engl. J. Med. -1997. -г- Vol. 337.-P. 986-994.
112. Weindruch R., Walford R. The retardation of Aging and Disease by Dietary restriction. Springiefield, III.: C.C.Thomas, 1988. - 310 p.
113. Yu B.P., (ed.) Free Radicals in Aging. Boca Raton: CRC Press, Inc, 1993.
114. Yu B.P. Modulation of Aging processes by Dietary Restriction. Boca Raton, FL.: CRC Press, 1994. - 264 p.
115. Yu H., Berkel H. Insulin-like growth factors and cancer. // J. State Med. Soc. -1999. Vol. 151(4). P. 218-223.