Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние антагонистов кальция пролонгированного действия на циркадианный ритм и вариабельность артериального давления в течение суток у больных мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ фд им. И.М.СЕЧЕНОВА

.. 4 на правах рукописи

- 5 КМ

УДК 616.12-008.331.1-073:615.225.2

ХАПАЕВ Башир Алимджашарович

ВЛИЯНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ НА ЦИРКАДИАННЫЙ РИТМ И ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ В ТЕЧЕНИЕ СУТОК У БОЛЬНЫХ МЯГКОЙ И УМЕРЕННОЙ ЭССЕНЦИ-АЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1995

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Л.И.Ольбинская

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор H.A. Мухин

Доктор медицинских наук, профессор Г.Г. Арабидзе

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Московский Медицинский Стоматологический Институт им. H.A. Семашко

Защита диссертации состоится " ^ HS-^f^Q^ 1995 г. в /^часов на заседании диссертационного совета Д.074.05.01 в Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова, по адресу: 119881 г. Москва, Б.Пироговская ул.,2/6 .

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ММА им. И.М.Сеченова, по адресу: г. Москва, Зубовская пл., 1.

Автореферат разослан 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д.074.05.01 доетор медицинских наук

В.И. Подзолков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.Эссенциальная артериальная гипер-тензия (ЭАГ) является одним из ведущих факторов риска сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний, которые остаются основной причиной смерти населения во всем мире [Константинов В. В. 1991,1994; Оганов Р.Г. 1992,1994; Kannel W.B. 1985; Stokes J. 1989]. В то же время доказано, что адекватные терапевтические мероприятия способны улучшить течение и прогноз эссенциальной артериальной гипертензии.

Среди современных антигипертензивных средств все шире применяются антагонисты кальция, особенно обладающие пролонгирован-ностью действия, прием которых позволяет улучшить качество жизни больных, что является деонтологически оправданным во время проведения долгосрочной терапии [Ольбинская Л.И. 1990,1992; PullarT. 1988; Cramer J.А. 1989].

Для адекватного выбора препаратов этой группы и оценки их эффективности особое значение имеет метод суточного мониториро-вания артериального давления (АД), так как он позволяет с большей точностью, чем при единичных измерениях, определять уровни АД, суточный ритм и вариабельность АД, исключить реакцию "белого халата", уменьшить эффект плацебо и применить хронотерапевти-ческий режим назначения лекарств [Комаров Ф.И. 1987; Опьбинская Л.И. 1989,1993; Conway J. 1988,1989; Mancia G.1988,1992; White W.B. 1989]. Необходимо разработать тактику применения этих средств в режиме хронотерапии, изучить эффективность и возможные преимущества в сравнении с традиционным назначением лекарств. Кроме того, патогенетическая неоднородность ЭАГ требует уточнения вопросов,касающихся особенностей формирования циркадианного ритма и вариабельности АД, частоты их нарушений у больных мягкой и умеренной ЭАГ и возможностей медикаментозной коррекции таких нарушений антагонистами кальция пролонгированного действия.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оптимизация лечения больных мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией при кратко- и долгосрочном применении антагонистов кальция пролонгированного действия на основе изучения их влияния на циркадианный ритм и вариабельность АД по данным суточного мониторирования АД.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить циркадианный ритм и вариабельность АД в течение суток у больных мягкой-умеренной ЭАГ и у здоровых лиц контрольной группы по данным суточного мониторирования АД(СМАД).

2. Оценить возможности повышения информативности и воспроизводимости данных СМАД за счет учета различных факторов и применения комплексного подхода при анализе полученных данных.

3. Изучить антигипертензивную эффективность и переносимость различных антагонистов кальция пролонгированного действия и их влияние на циркадианный ритм и вариабельность АД при традиционном применении и назначении в режиме хронотерапии.

4. Сопоставить показатели, вариабельность и особенности суточных профилей АД, а также массу миокарда левого желудочка у больных мягкой и умеренной ЭАГ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка антигипертензивной эффективности и переносимости антагонистов кальция пролонгированного действия (АКПД) из групп дигидропиридина (амподипин, нитрендипин, исрадипин) и бензотиа-зепина (ретардная форма дилтиазема - дилрен), назначенных в традиционном и хронотерапевтическом режимах, и их влияние на циркадианный ритм и вариабельность АД, гемодинамику и морфо-функциональное состояние сердца у больных мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией.

Доказано, что АКПД являются эффективными и безопасными антигипертензивными средствами у больных мягкой и умеренной ЭАГ при 4-х и 12-недельном лечении. Впервые показано, что использование препаратов этой группы в режиме хронотерапии на основе данных СМАД более эффективно при лучшей переносимости и меньших дозах, чем традиционное их применение.

Показана необходимость использования суточного мониторирования АД в качестве важного метода обследования больных ЭАГ, позволяющего определить уровни АД в различные периоды суток и индивидуальные особенности циркадианного ритма и вариабельности АД. Подтверждена хорошая воспроизводимость получаемых с помощью СМАД количественных и ритмических характеристик АД.

Впервые показано влияние курения и употребления кофе на параметры СМАД и необходимость учета этих факторов для повышения воспроизводимости получаемых при повторных СМАД данных.

Впервые показано,что для правильной интерпретации результатов СМАД при оценке степени ночного снижения АД, более приемлемо использование индивидуальной схемы "бодрствование/сон" на основании дневников самонаблюдений больных и одновременный анализ степени ночного урежения частоты сердечных сокращений.

Показано, что у 16% больных мягкой и умеренной ЭАГ имеются нарушения циркадианного ритма АД: различные типы патологических суточных кривых АД,отсутствие ночного снижения АД; у 83% больных отмечается более высокая получасовая вариабельность АД и более низкая вариабельность ЧСС по сравнению со здоровыми лицами. Обнаружено, что показатели СМАД, в отличие от единичных измерений АД, коррелируют с массой миокарда левого желудочка.

Показана необходимость применения дифференцированного под-кода к больным, страдающим мягкой и умеренной ЭАГ,с целью более эанней медикаментозной коррекции не только повышенного АД, но и нарушений циркадианного ритма АД, вариабельности АД и морфо-функционального состояния сердца. Показано, что применение АКПД при 4-х и 12-недельном лечении у больных мягкой-умеренной ЭАГ позволяет не только контролировать АД в условиях монотерапии, но л улучшать состояние гипертонического сердца, уменьшая гипертрофию миокарда левого желудочка без ухудшения его сократимости, а хронотерапия этими препаратами - восстановить нормальный диркадианный ритм АД, увеличить степень ночного снижения и уменьшить скорость утреннего подъема АД.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Показана целесообразность применения СМАД у больных ЭАГ в качестве важного метода обследования для определения индивидуального циркадианного ритма и зариабельности АД,объективной оценки уровней АД и эффективности медикаментозной терапии и для ее оптимизации с применением эежима хронотерапии.

Разработаны рекомендации по рациональному применению анта-онистов кальция второго поколения, обладающих пролонгированным действием (норваска, унипреса, ломира-ЭИО и дилрена) у больных лягкой и умеренной ЭАГ, оценены преимущества и недостатки эазличных режимов назначения, уточнены разовые и суточные дозы, з также время приема при хронотерапии на основе данных СМАД.

Определены методические подходы к проведению и комплексному анализу данных СМАД для оценки циркадианного ритма и вариабель-юсти АД, повышения точности и воспроизводимости этих данных и

определения эффективности антигипертензивного лечения. Показана необходимость ведения больными дневников самонаблюдений для учета курения.употребления кофе, периодов физической активности и ночного сна.Доказана необходимость использования индивидуальной схемы "бодрствование/сон" и определение степени ночного урежения ЧСС для правильной интерпретации данных СМАД с целью оценки степени ночного снижения АД.

Продемонстрирована возможность использования СМАД для выделения больных ЭАГ с нарушениями циркадианного ритма и вариабельности АД и последующего применения хронотерапии АКПД для коррекции этих изменений.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ. Исследование выполнено на кафедре клинической фармакологии факультета послевузовского профессионального образования ММА им. И.М.Сеченова. Его результаты внедрены в клиническую практику на кафедре клинической фармакологии ФППО ММА им.И.М.Сеченова,в 32-й городской клинической больнице г. Москвы и кардиологическом отделении Главного клинического госпиталя пограничных войск РФ (Голицыно).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.Проведена 25 апреля 1995 г. на совместном заседании кафедр клинической фармакологии ФППО и внутренних болезней N 2 1-го лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Московской областной конференции "Современные подходы в лечении больных артериальной гипертонией"(5.05.93 г.);конференциях молодых ученых ММА им. И.М. Сеченова (25.05.93, 20.12.94 г.); 6-м международном конгрессе по амбулаторному мониторированию (Барселона, 19-21.05. 94 г.); 6-м международном симпозиуме по фармакологическому контролю кальциевого и калиевого гомеостаза (Флоренция,4-6.10.94); 4-м международном симпозиуме по гипертензии в обществе (Тель-Авив, 14-18.12.94 г.); заседании Московского научного общества терапевтов (секции клинической фармакологии) (16.1.95); 11-м национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 10-15.4.95 г.)

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 14 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на 164 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 16 рисунками.Состоит из введения, обзора литературы, 5 глав с изложением материала и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, а также выводов и практических рекомендаций. Библиография включает 43 работы отечественных и 278 работ иностранных авторов.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование было включено 110 больных мягкой и умеренной ЭАГ (м.-61, ж.-49, средний возраст 51,8+8,0 лет), которые были распределены в 4 группы в зависимости от печения тем или иным препаратом. Общая характеристика обследованных больных представлена в таблице 1.

В качестве группы контроля обследовано 15 здоровых лиц (м.-7, ж.-8, средний возраст 48,3+8,1 лет), не имевших в анамнезе и на момент включения в исследование данных за ЭАГ и другие заболевания сердечно - сосудистой системы. Этим лицам проводилось однократное мониторирование АД в течение суток.

Для лечения были использованы АКПД из группы дигидропири-дина: ретардная форма исрадипина (патентованное название ломир• SRO, фирма "SANDOZ", Щвейцария); амлодипин (норваск, фирма "PFIZER", Бельгия); нитрендипин (унипрес,фирма "KRKA",Словения); и из группы бензотиазепина: ретардная форма дилтиазема (дилрен, фирма "SANOFI", Франция). Использовались следующие дозы: норваск и ломир-SRO 5-10 мг 1 раз в сутки, унипрес 20-40 мг/сут 1-2 раза, дилрен 300 мг 1 раз в сутки.

Исследование включало 3 этапа: 1-й - Оценка воспроизводимости данных СМАД у больных ЭАГ перед назначением антигипертензивной терапии и влияния курения и употребления кофе на средние показатели, циркадианный ритм и вариабельность АД.

11-й - рандомизированное, плацебо-контролируемое параллельное исследование антигипертензивной эффективности и переносимости норваска, ломира-SRO, унипреса и дилрена, а также их влияния на циркадианный ритм и вариабельность АД в течение суток, гемодинамику и морфофункционапьное состояние сердца в условиях острого пекарственного теста и 4-хнедельного лечения с назначением препаратов в традиционном и хронотерапевтическом режимах.

Таблица 1. Характеристика обследованных больных.

Норваск Помир-вРЮ Унипрес Дилрен

Кол-во больных 26 29 30 25

Средний возраст 52,0+8,8 51,7+7,6 52,3+8,5 50,9+7,4

Длительность ЭАГ 9,6+5,7 9,2+5,7 9,4+6,0 8,9+4,7

мужчины 14 17 17 13

женщины 12 12 13 12

мягкая ЭАГ 8 9 8 11

умеренная ЭАГ 18 20 22 14

Таблица 2. Фармакокинетические параметры и режимы назначения антагонистов кальция пролонгированного действия.

НОРВАСК ПОМИР-ЭТО УНИПРЕС ДИЛРЕН

Всасываемость > 95 90-95 из ЖКТ (%)

Биодоступность(%) 60-65 20-30

Период полувыведения (Т1/2 ,час) 35-45 10-22

тМАХ.час 6"12 5"7

Время приема при В 8 ч В 8 ч

трационной терапии 1 раз/сут 1 раз/сут

Время приема За 8 часов За 6 часов при хронотерапии до пика АД до пика АД

1 раз/сут 1 раз/сут

>95

30

12-20 1,5-2

В 8 и 19 ч 2 раза/сут

>80

50

12-22 6-9

В 8 ч 1 раз/сут

За 2 часа За 7 часов до пиков АД до пика АД 1 или 1 раз/сут 2 раза/сут

II 1-й - рандомизированное параллельное исследование ломира-SRO и унипреса при их традиционном назначении и применении в режиме хронотерапии в течение 12 недель.

Каждый препарат назначался в 2-х режимах. При традиционной терапии норваск, ломир-SRO и дилрен принимались в 8 ч утра однократно, унипрес в 8 и 19 ч 2 раза в сутки.При хронотерапии препараты назначались с учетом циркадианного ритма АД (времени пиков АД) и фармакокинетики использованных средств, чтобы ожидаемый максимальный антигипертензивный эффект приходился на пики АД. Норваск назначался за 8 ч, ломир-SRO - за 6 ч, дилрен - за 7 ч, унипрес - за 2 часа до пиков АД (Табл. 2).

В качестве критериев оценки степени антигилертензивного эффекта использовались показатели ДАД, полученные при его измерении обычным способом: полный эффект (снижение ДАД ниже 90 мм рт.ст.), удовлетворительный эффект (снижение ДАД на 10 мм рт.ст. и более, но не ниже 90 мм рт.ст.), отсутствие эффекта (снижение ДАД менее чем на 10 мм рт.ст. или его повышение).

Исследование начиналось с 2-хнедельного курса плацебо. Затем осуществлялась рандомизация больных с последующим проведением острой фармакологической пробы с 5 мг норваска, 5 мг ломира-SRO, 10 мг унипреса и 300 мг дилрена, назначенными в 8 ч утра.

Через 2 недели лечения проводилась промежуточная оценка анти-гипертензивной эффективности препаратов, при необходимости дозы ломира и норваска увеличивались до 10 мг/сут, унипреса до 30-40 мг/сут. У пациентов, получавших дилрен, доза не изменялась.

Суточное мониторирование АД проводилось с использованием портативного perncTpaTopa"DIASYS 200",фирмы NOVACOR(OpaH^fl), осуществляющего регистрацию АД и ЧСС в фазу декомпрессии путем аускультативного определения тонов Н.С. Короткова. Программирование регистратора и расшифровка данных осуществлялись с помощью компьютерной программы Novacor (1989 г.).

Измерения начинались утром в 9-10 ч. Интервалы между регист-рациями АД составляли 30 минут. Все обследуемые вели дневники, где отмечали время и длительность периодов физической активности и отдыха,время отхода ко сну и пробуждения,время приемов пищи, лекарств, курения, употребления кофе и т.д. Больным рекомендовалось ориентироваться на дневниковые записи первого дня для соблюдения сходного распорядка дня при проведении повторных СМАД.

Анализировались показатели ЧСС,систолического,диастолического и среднего АД(Ср.АД). Определялись максимальные, минимальные и

усредненные показатели в периоды бодрствования (7-23 ч), сна (23-7 ч), утренние часы (4-10 ч) и за сутки в целом; стандартные отклонения средних в качестве характеристик вариабельности АД и ЧСС; показатели "нагрузки давлением", представляющей собой процент измерений АД, превышающих верхнюю границу нормы в общем количестве регистрации). "Нагрузочными" были признаны показатели АД > 140/90 мм рт.ст. днем и > 130/85 мм рт.см. ночью.

Также рассчитывали степень ночного снижения АД и ЧСС (%), суточный индекс (СИ, отношение среднедневных показателей к сред-неночным) и скорость повышения АД в ранние утренние часы (V, мм рт.ст./час.) по формуле \/=(АДмакс - АДмин)/(Н -12), где АДмакс -максимальное Ср.АД в утренние часы(4-10 ч), АДмин - минимальное Ср.АД ночи (23-3 ч); t1 - время АДмакс(час); t2 - время АДмин(час).

Эхокардиографические исследования проводились на аппарате "В & К MEDICAL 3535" (США) с электронным датчиком на 3,2 МГц по общепринятой методике[Ре1депЬаиш Н. 1986]. Измеряли конечный систолический и диастолический(см) размеры левого желудочка(ЛЖ); толщину задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ, см) и межжелудочковой перегородки (МЖП, см) в диастолу, размер левого предсердия(см).

Рассчитывали конечно-систолический (КСО, мл), конечно-диасто-лический (КДО, мл), ударный (УО, мл) и минутный (МО, л/мин) объемы; фракцию выброса (ФВ, %), степень укорочения передне-заднего размера ЛЖ в систолу (d%S), скорость циркулярного укорочения волокон миокарда (Vcf, окр*с-"1), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС, дин*с*см"5), массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) и индекс ММЛЖ (г/м2).

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с помощью программы Statgraphics. Использовались методы суммарной статистики с применением t-критерия Стьюдента для оценки нулевой гипотезы; статистика Вилкоксона в случае некорректности применения параметрических методов статистики; корреляционно - регрессионный анализ. Все результаты представлены в виде средней арифметической и ее стандартного отклонения (М+м); различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ В УСЛОВИЯХ ОСТРОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ТЕСТА, 4-Х и 12 - НЕДЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ.

В условиях острого лекарственного теста начало антигипертен-зивного действия наблюдалось через 1 ч после приема унипреса, через 3-4 ч после приема ломира-ЗКО и дилрена, через 4-7 ч после приема норваска.Максимальный антигипертензивный эффект норваск оказывал через 8-9 ч после приема, ломир-ЭЯО - через 5-7 ч, дилрен- через 7 ч, унипрес- через 2 часа.Антигипертензивный эффект в течение 24 часов отмечался у ломира-ЭТО, норваска и дилрена. При приеме унипреса достоверное влияние на АД в ночные и утренние часы отсутствовало.

Суммарная антигипертензивная эффективность (достаточный + удовлетворительный эффект) в условиях острого лекарственного теста составила: в группе норваска - 50%, ломира-БРО - 51,6%, унипреса - 30%, дилрена - 44% больных; через 2 недели -61,5%, 62%, 46,6% и 52%, через 4 недели монотерапии: 69,2%, 69%, 66,7% и 64%, соответственно.

К концу 4 недели средняя доза норваска в группе хронотерапии составила 6,54+2.4 мг/сут, в группе традиционной терапии - 7.31+2,6 мг/сут, ломира - 6,3+2.3 и 7,5+2,6 мг/сут, унипреса 26+7.4 и 32+10,1 мг/сут, соответственно.

Количество больных, у которых 4-хнедельное лечение было признано эффективным,преобладало в группах хронотерапии и составило среди принимавших норваск- 62% и 77%; ломир - 64% и 73%; унипрес - 53% и 73,3%; дилрен - 58% и 69% (традиционная и хронотерапия, соответственно).

Через 4 недели клиническое АД достоверно снизилось во всех группах. Результаты СМАД представлены в таблице 3. В группах хронотерапии степень снижения АД была больше.ЧСС достоверно не изменилась, при тенденции к урежению на 5-7% при лечении дилреном.

Характер и частота побочных эффектов через 4 недели лечения представлены в таблице 4. Их суммарная частота при традиционной терапии составила 16,7%, при хронотерапии -10,7%.

К концу 12-й недели средняя суточная доза унипреса в группе хронотерапии составила 26,67+8,2 мг/сут, в группе традиционной терапии 37.14+7,3 мг/сут (р<0.01); ломира-ЗЯО - 6,07+2.1 и 7,5+2,6 мг/сут, соответственно.

Таблица 3. Динамика параметров суточного мониторирования АД при лечении антагонистами кальция пролонгированного действия.

Параметры норваск л0мир-эр{0

СМАД исход 4 недели исход 4 недели

САД день I • 147.8+18.3 131.8+17.9* 149.5+13.6 133.2+16.9**

II 148.6+17.0 129.0+14.6** 152.6+14.0 134.8+10.8***

САД ночь I 135.7+18.2 122.7+11.1* 132.5+12.9 120.3+15.9*

II 136.1+17.3 118.3+15.7* 139.8+17.8 120.8+17.2**

САД сутки I 145.6+17.6 129.7+15.9* 146.2+14.0 130.5+15.6**

II 145.4+16.3 126.8+14.8** 149.8+15.1 130.7+11.0***

ДАД день I 94.9+9.1 84.4+7.8** 92.8+10.2 84.1 + 10.3*

II 93.1+8,0 80.0+6.2*** 92.0+9,2 80.7+5.5***

ДАД ночь I 90.2+10 81.0+5.6** 85.6+10,1 77.9+9.6*

II 88.2+10,6 76.6+7.3** 87.8+10,2 75.7+8.8**

ДАД сутки I 93.9+9.0 83.7+7.1** 91.4+10,1 82.9+9.7*

II 92.3+8.6 79.2+6.2*** 90.8+8.9 79.5+5.6***

Параметры унипрес дилрен

СМАД исход 4 недели исход 4 недели

САД день I

САД ночь I

САД сутки I

ДАД день I

ДАД ночь I

ДАД сутки I

146.0+16.0 149.6+15,6

128.0+15.9 135.2+16.6

143.0+18.1 146.6+17.3

94.6+6.1 94.5+7,2

84.0+5.0 87.4+9.8

92.4+5.6 92.8+7.7

131.8+13.7* 132.2+15.0**

118.9+16.0 117.9+16.3**

128.8+15.0* 129.1+16.3**

86.0+5.8*** 82.2+7.7***

77.2+7.5** 72.7+8.9***

84.1+5.1*** 79.9+7.1***

149.6+15.2 144.1+17.0

132.6+15.3 128.3+18.9

146.5+14.8 142.0+19.7

94.2+9.8 91.1+7,9

88.1+7.9 82.7+9.5

93.1+9.6 89.3+9.6

135.1+14.6* 128.0+18.3*

117.4+14.1* 110.3+17.0*

131.9+13.8* 124.0+19.6*

85.1+9.8* 79.9+8.9**

77.7+6.9** 70.2+9.1**

83.9+9.2* 78.0+9.0**

Примечание: I- традиционная терапия, II - хронотерапия, САД - систолическое АД, ДАД -диастол ическое АД,

* - р < 0,05, ** - р < 0,01, *** - р < 0,001 в сравнении с исходом.

Таблица 4. Частота и характер побочных эффектов АКПД в 4-недельном исследовании.

ПРЕПАРАТЫ

НОРВАСК ЛОМИР-ЭРЮ УНИПРЕС ДИЛРЕН

Побочные I II I II I II I II

эффекты п 13 13 14 15 15 15 12 13

головная боль 1 - 1 1 1 1 -

сердцебиение - - - - 2 2 - -

отек стоп 1 1 1 1 - - 1 -

покраснение лица - - - 1 - - -

ИТОГО п 2 1 2 2 4 3 1 0

% 15.4 7.7 14.3 13.3 33 20 8 0

в целом по п 3 4 7 1

препаратам % 11,5 13,8 23,3 4

Примечание: I, II -группы традиционной и хронотерапии.

Антигипертензивная эффективность в условиях 12-недельной монотерапии ломиром-ЭРО составила 71,4%, унипресом - 68,9%.

ЦИРКАДИАННЫЙ РИТМ И ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ И У БОЛЬНЫХ МЯГКОЙ-УМЕРЕННОЙ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ.

В контрольной группе здоровых среднесуточное АД (САД/ДАД) составило 118+6,7/73.4+5,4 мм рт.ст. Показатели клинического АД были на 6.2/7.6 мм рт.ст. выше среднедневных показателей АД, полученных при СМАД, по-видимому, из-за реакции "белого халата", имевшей место при традиционном измерении АД.

Циркадианный ритм здоровых лиц характеризовался снижением АД в ночные часы во время сна и повышением его в период бодрствования. Минимальное АД в среднем по группе отмечено в 2+1.2 ч ночи, пики АД - в 10+2.2 ч и менее выраженный - в 18+2 ч (рис. 1 А). Суточный индекс составлял 1,14-1,15 для АД и 1.17 для ЧСС, что

АД,мм рт.ст.

АД, мм рт.ст.

160

8 10 12 14 16 1а 20 22 24 ; 4 6 8 Время суток, часы

8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 в в бремя суток, часы

■ СИСТО/ИЧЕСКОЕ АД

• диастолическос ал

Рис. 1.Циркадианные профили АД у здоровых лиц(А) и у больных мягкой-умеренной ЭАГ (Б).

свидетельствовало о снижении АД и ЧСС ночью более чем на 10%.

Циркадианный профиль больных ЭАГ (рис.1 Б) по форме был сходен с ритмом здоровых лиц, однако имел более высокий уровень цифр АД, как днем, так и ночью. Он характеризовался снижением АД в ночные часы во время сна и повышением его в дневной период.

Показатели вариабельности АД, полученные во время СМАД, представлены в таблице 5. По сравнению с нормотензивными лицами, у больных ЭАГ вариабельность АД была достоверно больше, а вариабельность ЧСС меньше в дневной период и за сутки в целом.

В связи с отсутствием общепринятых показателей нормы для вариабельности АД, за ее верхние границы были приняты средне-групповые показатели вариабельности здоровых плюс 2 сигмы. Это позволило выделить 2 группы больных ЭАГ: с высокой (82,7%) и нормальной вариабельностью АД (17,3%). У больных с высокой вариабельностью АД наблюдались более высокие уровни систолического АД при одинаковых уровнях диастолического АД. Проведенный корреляционный анализ выявил позитивную связь между систолическим АД и его вариабельностью в дневной период (г=0.42,р<0.001).

Таблица 5. Показатели вариабельности АД и ЧСС у больных мягкой -умеренной ЭАГ и у здоровых лиц контрольной группы.

ГРУППЫ ОБСЛЕДОВАННЫХ

Здоровые Больные ЭАГ Верхние

Показатели (п=15) (п=110) границы нормы

Вариабельность День 10.7+25 15.2+3.5*** 15.7

САД Ночь 9.8+2.6 13.8+4.7*" 15.0

мм рт.ст. Сутки 12.3+2.0 16.1+3.8*** 16.3

Вариабельность День 9.1+2.0 13.9+3.0*** 13.1

ДАД Ночь 8.5+2.1 13.1+4.2*** 12.7

мм рт.ст. Сутки 9.8+1.4 14.9+3.0*** 12.6

Вариабельность День 13.4+30 10.0+3.0*** 19.4

ЧСС Ночь 10.3+2.9 9.5+3.9 16.1

уд/мин Сутки 13.1+2.4 10.7+2.9*** 17.9

Примечание: *** - р<0.001 в сравнении со здоровыми.

У пациентов с высокой вариабельностью АД в сравнении с больными с нормальными ее показателями изменения сосудов глазного дна встречались чаще(98.9 и 79%,соответственно), выраженная анги-оретинопатия наблюдалась в 2 раза чаще(в 53% и 26%,соответственно), наблюдались большие показатели массы миокарда ЛЖ.

Степень антигипертензивного эффекта АКПД достоверно не отличалась у больных ЭАГ с нормальной и высокой вариабельностью АД, в то же время отмечена неодинаковая динамика самих показателей ВАД: нормальная исходная ВАД не менялась, а высокие исходные показатели вариабельности дневного, ночного и суточного САД, а также дневного и суточного ДАД снижались.

Было оценено влияние курения и употребления кофе на усредненные показатели и вариабельность АД у больных мягкой и умеренной ЭАГ на "чистом фоне" до назначения антигипертензивной терапии. Было обследовано 27 больных (19 мужчин,8 женщин,средний возраст 52,1+6,4 г.) со средним "стажем" курения 25,2+7,4 лет. Кроме того, эти больные регулярно употребляли кофе в количестве 2-5 чашек за сутки.

СМАД проводилось трижды в течение одной недели с интервалами в 1-2 дня. Во время 2-го и 3-го СМАД больным было рекомендовано следовать одному распорядку дня,ориентируясь на дневниковые записи,сделанные при 1-м СМАД, в результате чего уровень физической активности, время и продолжительность периодов отдыха и сна, время приемов пищи во время всех 3-х СМАД были сходными. При 1-м и 3-м СМАД количество выпитого кофе и выкуренных сигарет, а также время употребления кофе и курения для каждого больного были одинаковыми. В день проведения 2-го СМАД курение и употребление кофе исключались.

Результаты показали высокую степень воспроизводимости средних показателей и циркадианных профилей АД и ЧСС у всех пациентов. Разница между среднесуточными показателями 1-го, 2-го и 3-го СМАД у больных не превышала 5 - 6 мм рт.ст. для САД и ДАД. Однако,при 2-м СМАД выявлено достоверное снижение САД периода бодрствования по сравнению с 1-м и 3-м СМАД: 152.5+9.2 и 147.2+8.9 мм рт.ст.(1-е и 2-е СМАД, соответственно, р<0.05), 147.2+8.9 и 152.9+ 9.4 мм рт.ст. (2-е и 3-е СМАД, р<0,05). Кроме того, воздержание от курения и кофе сопровождалось снижением дневной (на 13,9%, р< 0.05) и суточной (на 15,2%, р<0.05) вариабельности САД.

При анализе данных СМАД по единой для всех больных схеме "день/ночь" с фиксированными временными границами (7-23 или 6-22 ч для дневного периода и 23-7 или 22-6 ч для ночного), процент лиц с достаточным ночным снижением АД составил менее 80%, за счет отнесения к ночному периоду повышенных цифр АД, связанных с различным временем засыпания и пробуждения больных. При анализе данных СМАД с учетом индивидуальной схемы "бодрствование/ сон" на основе дневников самонаблюдений больных, процент пиц с достаточным ночным снижением АД составил 86,4%.

Частота пульса во время сна уменьшалась у всех больных на 10% и более независимо от наличия или отсутствия ночного снижения АД. Отсутствие такого снижения наблюдалось в единичных случаях и было связано с бессонницей, частыми пробуждениями при измерениях, поздним отходом ко сну или ранним пробуждением.

Было выделено несколько типов суточных кривых в зависимости от времени суток с наибольшими цифрами АД: утренний, дневной, вечерний, ночной и др., часть которых можно отнести к нормальному циркадианному ритму АД, а некоторые - к суточным профилям, характеризующим нарушенный циркадианный ритм АД. С учетом суточного индекса АД были выделены 2 группы больных ЭАГ:

Рис.2. Типы суточных кривых АД у больных мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией:при нормальном(А) и нарушенном (Б, В) циркадианном ритме АД.

Суточный индекс

САДем ДА Леи Ср.АДси ЧССси СЛДси ДЛДеи Ср.АДси ЧССси

ТРАДИЦИОННАЯ ХРОНОТЕРАПИЯ

•-р<0.05,**-р<0.01 В СРАВНЕНИИ С ПЛАЦЕБО

Рис.3. Динамика суточного индекса систолического (САДси), диастолического (ДАДСИ) и среднего (Ср.АДси) артериального давления после 4 недель традиционной(слева) и хронотерапии (справа) антагонистами кальция пролонгированного действия.

А) С нормальным циркадианным ритмом АД (86,4%). У таких больных имелось 10%-ное снижение АД ночью и суточный индекс превышал 1.1 (рис. 2 А).

Б) С нарушенным циркадианным ритмом(13,6%). У таких больных суточный индекс был меньше 1.1, ночное снижение АД отсутствовало (недифференцируемый тип, рис.2 В) или даже наблюдалось повы-ше-ние АД ночью(ночной тип, рис.2 Б).

В сравнении с больными группы А для больных группы Б была характерна большая частота поражения органов - мишеней: большая масса миокарда левого желудочка и частота выраженных изменений сосудов глазного дна.

Под влиянием АКПД у больных с нормальным СИ он не изменялся, а у больных с отсутствием достаточного ночного снижения АД наблюдалась тенденция к увеличению СИ. При анализе зависимости от режима применения АКПД у больных с нарушенным циркадианным ритмом АД было выявлено, что хронотерапия приводила к достовер-

ному увеличению СИ до нормальных цифр (в отношении САД с 1.05 до 1.13, ДАД- с 1.02 до 1,1, р<0.05) и восстановлению нормальной вариабельности АД день-ночь, в то время как традиционное лечение не изменяло показатели суточного индекса(рис.З).

Через 4 недели снижение скорости роста АД в утренние часы отмечалось при лечении всеми препаратами (больше в группах хронотерапии), однако была достоверной только при хронотерапии ломиром-ЭКО: снижалась с 6,8+4,1 до 4,7+2,2 мм рт.ст./час (р<0.05) после 4-х и до 4,2+2,1 мм рт.ст./час(р<0.05) через 12 недель лечения.

ВЛИЯНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ НА ГЕМОДИНАМИКУ, ФУНКЦИЮ И МАССУ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

Среди больных ЭАГ преобладали лица с повышенной ММЛЖ (п=65; 59,1%). Большинство из них имело нормальные и повышенные показатели сократимости, что свидетельствовало о компенсаторном характере гипертрофии миокарда левого желудочка. У 15,5% больных наряду с ГМЛЖ имелись признаки нарушения систолической функции миокарда левого желудочка, проявлявшиеся в сниженных показателях ФВ и при отсутствии клинических симптомов недостаточности кровообращения.

Анализ показателей системной гемодинамики выявил достоверное уменьшение ОПСС в условиях острого лекарственного теста на 11-16,5% и на 20-24% при 4-12 - недельном лечении АКПД.

ОПСС было на 20% выше в старших возрастных группах (старше 50 лет), в сравнении с больными в возрасте 35-49 лет, несмотря на отсутствие достоверной разницы в цифрах среднего АД.Это различие можно объяснить снижением минутного объема сердца у пожилых больных ЭАГ, у которых он был на 16% ниже, чем у больных в возрасте до 50 лет.

Снижение АД в условиях однократного приема и курсового лечения АКПД во всех группах было обусловлено уменьшением ОПСС. При этом у больных с исходными его цифрами > 2000 дин'с'см"5 антигипертензивный эффект был больше.

При лечении норваском, ломиром-ЗИО и унипресом в условиях острого лекаственного теста (на высоте антигипертензивного эффекта) и 4-х- 12-ти недельного лечения значимых изменений биоэлектрической активности сердца (длительность интервалов РО, ОТ, комплекса СЖЭ, конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ) выявлено не было. Дилрен удлинял интервал РО через 4 недели у 5 больных (20%) на 0.01-0.02 с, но ни в одном случае не было зарегистрировано развития атриовентрикулярной блокады.

МАССА МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ АНТАГОНИСТАМИ КАЛЬЦИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ.

При проведении корреляционного анализа обнаружена достоверная связь между ММЛЖ и показателями АД, полученными при его суточном мониторировании. Наибольшая степень связи отмечена между ММЛЖ и среднесуточным САД (г=0.52), среднедневным САД (г=0.52), среднесуточным ДАД(г=0,47) и с показателем нагрузки систолическим АД в период бодрствования (г=0,55, р<0,001 во всех случаях). В отношении клинического САД и ДАД достоверной связи обнаружено не было.

Через 4 недели отмечена тенденция к уменьшению ММЛЖ всеми антагонистами кальция пролонгированного действия, а через 12 недель лечения ломиром-ЭРО и унипресом - уменьшение ММЛЖ (12,9% и 14%,соответственно,р<0.05) и ИММЛЖ (на 12,5% и 13,6%, р<0.05) за счет преимущественного уменьшения толщины ЗСЛЖ (на 6% и 7,5%,р<0,01).

У больных с исходно нормальными показателями сократительной способности левого желудочка значимого их снижения не происходило, несмотря на уменьшение ММЛЖ. У больных с исходно сниженной ФВ наблюдалось ее повышение, а также рост показателей сГ/оБ и \/сГ

ВЫВОДЫ.

1. Суточное мониторирование АД является важным методом обследования больных эссенциальной артериальной гипертензией, позволяющим определить индивидуальные особенности и выявить нарушения циркадианного ритма и вариабельности АД.

2. Антагонисты кальция пролонгированного действия из групп производных дигидропиридина (амлодипин, нитрендипин, исрадипин) и бензодиазепина (ретардная форма дилтиазема - дилрен) являются эффективными и безопасными антигипертензивными средствами у больных мягкой и умеренной ЭАГ. Их эффективность составляла при 4-хнедельном лечении амлодипином, исрадипином, нитрендипином

и дилреном - 69.2%, 69%, 66.7% и 64%, при 12-недельном лечении исрадипином и нитрендипином-71.4% и 68.9%,соответственно.Побочные эффекты наблюдались при 4-хнедельном приеме амлодипина в 11,5%, исрадипина-13,8%, нитрендипина-23,3%, дилрена-4%.

3. Использование АКПД на основе данных суточного мониториро-вания АД позволяет добиться более низких уровней АД, уменьшить суточную дозу препаратов на 12-23% и частоту побочных эффектов с 16,7% при традиционном назначении до 10,7% при хронотерапии.

4. У 16% больных мягкой и умеренной ЭАГ имеются нарушения циркадианного ритма АД: различные типы патологических суточных кривых, отсутствие ночного снижения АД, резкий рост АД в утренние часы. У 83% больных отмечается по сравнению со здоровыми более высокая получасовая вариабельность АД и более низкая вариабельность ЧСС. Хронотерапия АКПД позволяет восстановить нормальный циркадианный ритм АД, увеличить разницу АД день-ночь, уменьшить скорость подъема АД в утренние часы, снизить высокую получасовую вариабельность АД.

5. Использование индивидуальной схемы "бодрствование/сон" на основании дневников самонаблюдений больных и учет степени ночного урежения ЧСС при анализе данных СМАД позволяют более точно выделить больных с отсутствием ночного снижения АД.

6. Показатели СМАД, в отличие от единичных измерений АД, коррелируют с массой миокарда левого желудочка. Наиболее тесная связь имеется с систолическим АД периода бодрствования (г=0.52,р<0.001), а также с "нагрузкой" систолическим АД в этот период (г=0.55, р< 0.001). Исрадипин и нитрендипин через 3 месяца лечения достоверно уменьшают ММЛЖна 12,9% и 14%, соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В качестве средств монотерапии у больных мягкой и умеренной ЭАГ рекомендовано применение амлодипина (норваска) и ретардной формы исрадипина ( ломира-БКО ) в дозе 5-10 мг однократно в сутки, нитрендипина (унипреса) в дозе 20-40 мг 1 или 2 раза в сутки и ретардной формы дилтиазема (дилрена) в дозе 300 мг однократно в сутки. Препараты могут быть применены в режиме традиционного назначения,однако режим хронотерапии более эффективен,особенно у лиц с нарушениями циркадианного ритма и вариабельности АД, при лучшей переносимости и меньших дозах примененных лекарств.

2. При хронотерапии АКПД должны назначаться с учетом индивидуальных циркадианных ритмов АД: норваск за 8 ч, помир-БИО - за 6 ч, дилрен - за 7 ч, унипрес - за 2 часа до пиков АД.

3. Результаты исследования позволяют рекомендовать более широкое применении суточного мониторирования АД у больных ЭАГ в качестве важного метода обследования для определения индивидуального циркадианного ритма и вариабельности АД, оценки эффективности медикаментозной терапии и применения режима хронотерапии.

4. Для повышения воспроизводимости данных СМ АД необходимо учитывать, наряду с уровнями физической активности, периодами сна и отдыха, такие факторы, как курение и употребление кофе. Для правильной интерпретации данных СМАД с целью оценки степени ночного снижения АД рекомендовано использование индивидуальной схемы "бодрствование-сон" на основании дневников самонаблюдений больных и одновременный анализ степени ночного урежения ЧСС.

5. Выявляемые у части больных мягкой-умеренной ЭАГ нарушения циркадианного ритма и вариабельности АД в виде отсутствия достаточного ночного снижения АД, резкого возрастания АД в утренние часы, наличия патологических суточных кривых АД, требуют применения АКПД в режиме хронотерапии. Это позволяет восстановить нормальный суточный ритм АД и вариабельность АД день-ночь, уменьшить скорость утреннего подъема АД.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии: традиционная или хронотерапия ? II 1-й конгресс кардиологов Центральной Азии. - Бишкек, 1993.- С. 97-98. (соавт. Л.И.Ольбинская, Т.Е.Морозова, С.Н.Ямщиков).

2. Prolonged calcium antagonists in essential hypertensives treatment by traditional or chronoregimen: What is the best ? // European Meeting on Calcium Antagonists. - Amsterdam, 1993.-Р.117.(соавт. Л.И.Ольбинская, С.Н.Ямщиков).

3. Суточное мониторирование АД и возможности оптимизации терапии артериальной гипертензии пролонгированными формами антагонистов кальция. Н Тезисы докладов Всероссийской конференции "Научная работа на кафедре как основа творческого роста преподавателя". - Волгоград, 1993. - С.56. (соавт. Л.И. Ольбинская).

4. Influence of smoking and coffee on 24-h blood pressure and its variability in essential hypertensives. //J. Ambulatory Monitoring. - 1994. -Vol. 7, N. 2 - P. 143. (соавт. Л.И. Ольбинская, Г.К.Заикин).

5. Антигипертензивная и антиангинальная активность дилрена -антагониста кальция пролонгированного действия. // Тер. архив,-1994. - N. 12. - С.13-16. (соавт. Л.И. Ольбинская, О.А. Вартанова).

6. Динамика суточных профилей АД у пожилых больных гипертонической болезнью при хронотерапии антагонистом кальция пролонгированного действия исрадипином. // Современные методы диагностики и лечения заболеваний у лиц среднего и пожилого возраста (Материалы XX юбилейной научной конференции).- М., 1994. - С. 52154. (соавт. Ф.И. Комаров, Л.И. Ольбинская).

7.Secondary drug protection of the essential hypertension by prolonged calcium blockers. // 6th International Symposium on Pharmacological Control of Calcium and Potassium Homeostasis. Biological, Therapeutical and Clinical Aspects. - Florence, 1994,- P.61. (соавт. Л.И. Ольбинская).

8. Амбулаторное мониторирование АД в оценке эффективности антигипертензивной терапии. // В книге: Л.И. Ольбинская. Фармакотерапия артериальных гипертензий. - М., 1994. - С. 11-13.

9. Суточное мониторирование артериального давления и его роль в подборе адекватной терапии больным гипертонической болезнью. //Свободно-радикальные процессы и перекисное окисление липидов, новое в диагностике, лечении и вопросы преподавания при заболеваниях внутренних органов (Сборник научных трудов, посвященный 150 - летию со дня рождения A.A.Остроумова) - М.,1994. - С.88-99.

10. Traditional therapy vs. chronotherapy by prolonged calcium blockers: efficacy and safety in essential hypertensives.// 5th International Symposium on Hypertension in the Community.-Tel-Aviv, 1994. - P.46. (соавт. Л.И. Ольбинская, С.Н. Ямщиков, Г.К. Заикин)

11.Оптимизация терапии антагонистами кальция пролонгированного действия больных артериальной гипертензией.// Материалы клинической конференции молодых ученых ФППО ММАим. И.М. Сеченова "Актуальные вопросы клинической медицины." - М., 1995. - С.41.

12. Prolonged calcium blockers in essential hypertensives: circadian blood pressure variability and 24-hour antihypertensive efficacy. // 7th European Meeting on Hypertension. - Milan, 1995,- Abstract N. 116. (соавт. Л.И.Ольбинская, Г.К.Заикин, Н.С.Головин, С.Н.Ямщиков).

13. Влияние курения и употребления кофе на показатели и вариабельность артериального давления при суточном мониторировании АД у больных гипертонической болезнью. // Клин. медицина.-1995,-N. 4.-С.14-17. (соавт. Ф.И. Комаров, Л.И. Ольбинская).

14.Традиционная и хронотерапия антагонистами кальция пролонгированного действия при артериальной гипертензии.//Тезисы докладов II -го Российского национального конгресса "Человек и лекарство". -Москва, 1995.-С.93.