Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние антагонистов кальция ломира и кардила на коронарную недостаточность и тканевой транскапиллярной обмен кислорода у больных, перенесших инфаркт миокарда

РГ6 од

'¿¡I

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

на правах рукописи

КАРТАШОВА СВЕТЛАНА СЕРГЕЕВНА

ВЛИЯНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ЛОМИРА И КАРДИЛА

НА КОРОНАРНУЮ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И ТКАНЕВОЙ ТРАНСКАПИЛЛЯРНЫЙ ОБМЕН КИСЛОРОДА У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 1997

Работа выполнена в Томском научно-исследовательском институте кардиологии ТНЦ СО РАМН

Научный руководитель: 11ау чный консультант: Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.Т .Тепляков

кандидат медицинских наук Т.Г.Браславская

доктор медицинских наук, профессор Л.С.Поликарпов; кандидат медицинских наук, А.Н.Репин

Ведущая организация: Новосибирский медицинский институт

Зашита состо1ггся 997 г. в 10.00 на заседании

специализированного совета Д 001.39.01 приНИИ кардиологии Томоого научного центра СО РАМН (634012, г. Томск, ул. Киевская 111).

С диссертацией можно ознаком1ггься в библиотеке НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН Автореферат разослан 997 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор_В.Ф.Мордовии

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сегодня ишемическая болезнь сердца (ИБС) относится к числу самых распространенных заболеваний, причем во всем мире она имеет тенденцию к омоложению. В то время как снижается общая смертность от разных причин, смертность от коронарных заболеваний и, в частности, инфаркта миокарда (ИМ) не только остается высокой, но имеет тенденцию к возрастанию (И.СЛамбич, 1990; Р.Г.Оганов, 1990). Большое распространение сердечно-сосудистых заболеваний ставит перед кардиологами неотложную задачу - постоянно изыскивать эффективные способы лечения и профилактики этих болезней. При общепринятом дифференцированном подходе к вопросам терапевтической коррекции функционального состояния сердечно-сосудистой системы при ИМ в доступной намлитературе мы обнаружили очень мало сведений, касающихся научнообоснованной оценки влияния на периферическое кровообращение и транскапиллярный обмен (ГКО) новых более эффективных и

безопасных антиангинальных средств, внедряемых в клиническую практику кардиологии. Такие исследования могут в значительной мере расширить представления о механизмах терапевтического действия апробируемых препаратов, включая их влияние на терминальный отдел сосудистого русла при разработке новых эффективных методов восстановительной терапии больных ИМ тяжелых функциональных классов (ФК).

Вопросы оценки фармакологического влияния антагонистов кальция (АК), в частности, пролонгированного производного дигидропирндинов с выраженной вазоселективностыо ломира (иерадипнна) и производного бензотиазепина кардила (дштгназема), на регрессию коронарной недостаточности и ишемии миокарда, тканевой транспорт кислорода и физическую толерантность фактически не изучены. Использование данной группы препаратов для восстановительной терапии у рассматриваемой категории больных представляется перспективным, теоретически важным и практически рациональным.

Цель работы. Изучить анпшшемическую эффективность АК производного дигидропирндинов ломира и производного бензотиазепина кардила, а также их влияние на тканевой транскапилдярный обмен кислорода при реабилитации больных, перенесших ИМ.

_Задачи исследования:

1. Изучить антиишемическую эффективность, безопасность острых лекарственных тестов с АК ломиром кардилом, а также оценить их влияние на гемодинамику и состояние тканевого ТКО кислорода у больных, перенесших ИМ.

2. Исследовать влияние курсовой терапии индивидуально подобранными дозами ломира и кардила на клинические проявления коронарной недостаточности и нарушения тканевого ТКО при реабилитации больных, перенесших ИМ.

3. Изучить диагностическую информативность осгрых лекарственных гестов с 2.5 и 5 мг ломира, а также оценить его ашианпшалъную эффективность

при восстановительной терапии больных стенокардией при ангиографически нормальных венечных артериях.

4. Разработать и предложить для клинической практики научнообоснованные рекомендации по дифференцированному использованию АК ломира у больных, перенесших ИМ и при стенокардии напряжения с ангиографически неизмененными КА.

Научная новизна. В работе впервые с использованием адекватных неинвазивных и прямых методов исследования изучено влияние АК ломира и кардила на внесердечные механизмы компенсации коронарной недостаточности, включая тканевой транскапиллярный обмен кислорода при реабилитации больных, перенесших ИМ.

Впервые показаны особенности фармакологического влияния ломира с клиннко-морфологической оценкой его действия у больных стенокардией с ангиографически нормальными КА. Полученные факты, обосновывающие рекомендации по клиническому использованию ломира убольных, перенесших ИМ, а также у больных стенокардией с ангиографически нормальными КА, позволяют расширить показания к применению новых АК группы дигидропиридашов при реабилитации больных ИБС.

На клиннко-морфологических параллелях с использованием исследования биоптатов кожи и эндомиокарда правого желудочка показана диагностическая значимость полярографического определения состояния ТКО в оценке резерва МЦ.

Практическая значимость. В качестве средства базисной терапии вторичной профилактики коронарной недостаточности, прогрессирования ишемии миокарда, расстройств ТКО кислорода на стационарном этапе восстановительного лечения больных, перенесших ИМ, обоснована целесообразность дифференцированного использования АК новой генерации ломира в суточной дозе 5 - 10 мг, кардила в дозе 240 мг/сут.

В качестве диагностического теста количественной оценки состояния ТКО кислорода и МЦР при проспективном наблюдеши соответствующих групп пациентов с ИБС, а также прогнозирования антиишемической эффективности вазоселективных АК обоснована методика полярографии.

Для коррекции коронарной недостаточности и расстройств ТКО кислорода у больных с манифестирующей стенокардией при ангиографически нормальных КА с преобладанием функциональных изменений в МЦР обосновано использование пролонгированного АК новой генерации ломира в суточной дозе 5-10 мг для курсовой терапии. У таких больных с преобладанием органических измененийтермннального сосудистого русла использование Л нецелесообразно, ввиду возникновения у них выраженных побочных эффектов, обусловленных усугублением коронарной недостаточности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Впервые изучено влияние АК ломира и кардила на МЦ и ТКО кислорода у больных, перенесших ИМ. На солидном клиническом материале обоснована антнангннальная эффективность различных доз (5 и 10 мг) ломира у данной группы больных.

2. На стационарном этапе реабилитации показана антиишемическая эффективность, безопасность селективной курсовой терапии ломиром, а также возможность коррекции нарушений МЦ и ТКО кислорода у больных стенокардией при ангиографически нормальных КА с преобладанием

функциональных изменений в МЦР. У таких пациентов, но с выраженными органическими изменениями малых мосудов назначение Л нецелесообразно.

3. Комплексный клннико-фуикциональный метод оценки состояния ТКО кислорода, гемодинамики и микроциркулягорной системы обеспечивает объективный безопасный контроль при проспективном наблюдении и осуществлении антиишемической терапии с использованием АК ломира и кардила при реабилитации больных, перенесших ИМ и стенокардией.

Внедрение. Результаты диссертации применяются в практике работы лечебно-профилактических учреждений г. Томска. Метод стресс-велоэргометрических проб в оценке анпшшемической эффективности кардила у больных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий в условиях острого теста внедрен в лечебный процесс клиники Томского НИИ курортологии и физеотерапии (1997).

Полярографическое исследование кислородного режима кожи в оценке эффективности курсового лечения ломиром у больных, перенесших ИМ, внедрен на кафедре внутренних болезней N 2 Томского медицинского университета МЗ России (1997).

Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации доложены на:

- Сибирской кардиологической конференции, г. Новосибирск, 1996;

- IV Росийском национальном конгрессе "Человек и лекарство", г. Москва, 1997;

- международной конференции по микроциркуляции, г. Ярославль, 1997;

- международной-научно-практической конференции, г. Тюмень, 1997;

- заседаниии Ученого совета НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, 1997.

По теме диссертации опубликовано 15 работ.

Объем и структура диссертации, диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста. Состоит из введения, литобзора, 3 глав собственых результатов, заключения, выводов, практических рекомендации. Список литературы включает 181 работу отечественных и 78 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 30 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач обследовано 134 мужчины со стенокардией напряжения II-III ФК (по Канадской классификации ассоциации кардиологов) в возрасте от 32 до 59 лет (средний возраст 50.3 + 1.4 года). Из числа обследованных 109 человек (83%) перенесли крупноочаговый ИМ давностью 6 месяцев н более (табл I.) Повторный ИМ был у 8 (7%) пациентов. У 23% больных стенокардия предшествовала ИМ, в 29% случаев диагностирована ранняя постинфаркшая стенокардия, в остальных 48% случаев возникновение стенокардии носило отсроченный характер. В исследование включено 25 пациентов с синдромом стенокардии при интактных КА. У 59 больных (44%) выявлена недостаточность кровообращения (НК) I - IIA стадии (по классификации Н.Д.Стражеско, В.Х.Василенко), (NYHA I - II классов). У 31 больного (23%) в качестве фонового заболевания имела место гипертоническая болезнь I-II стадии, с давностью гипсртензни от б месяцев до 8 лет. У 27 больных (20%) отмечалась стойкая экстр асистолия (ЭС) высоких градаций.

Диагноз верифицирован данными комплексного клннико-инструментального обследования, включавшего электрокардиографическое (ЭКГ) исследование сердца в динамике, ультразвуковое исследование сердца, велоэргомегрические (ВЭМ) стресс-тесты и фармакологические пробы с АК ломнром и кардилом, тетраполярную грудную реографию, селективную коронаро- и левую вентрикулографию (КВГ)> полярографическое исследование кислородного режима кожи. Пациентам с нарушениями pimía сердца выполняли суточное мошггорнрование ЭКГ. У пациентов с интактнымн КА диагноз подтверждался морфологическим исследованием биоптатов эндомиокарда правого желудочка, взятых во время КВГ.

Из сопутствующей патологии у 5 человек (4%) отмечено ожирение I- II степени; у 10 больных (8%) - хронический бронхит; у 23 пациентов (17%) -хронический холецистит, В 17 случаях (13%) встретилась язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, и у 11 больных (8%) астеноневротический синдром.

В исследование не включали больных с наличием ЭКГ- признаков замедления атрио-вентрикулярной проводимости, с нестабильной стенокардией, симптоматическими артериальными гипертензиями, с гипертонической болезнью III стадии, сахарным диабетом, нарушениями мозгового кровообращения, больных с клиническими признаками НК ЦБ-III стадии (по классификации Н.Д.Стражеско и В.Х.Василенко), дефектами опорно-двигательного алппарата. Не включались и лица с обострениями сопутствующих заболеваний, перенесшие инфекционный или сывороточный гепатит, СПИД, страдающие кожными или венерическими болезнями.

Всем включенным в исследование пациентам при поступлении в отделение устанавливался 10-дневный контрольный период, в течение которого больным отменялись аигнангинальные (за исключением сублингвального приема шпроглицерина (НГ) для купирования приступов стенокардии), гипотензивные и анаболические средства. Все обследуемые получали стандартную диету N 10 по Певзнеру.

Методом случайной выборки больные были рандомизированы на группы: группу из 56 больных, в которой исследовалась эффективность АК бензотиазшшнового ряда КАРДИЛА (фирма Orion), и группу из 53 больных, в которой апробировался АК дтидропиридинового ряда II поколения ЛОМИР

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных

Клинические данные Количество больных

абсолютные значения %

Инфаркт миокарда 109 81,3

Без предшествующего анамнеза 64 47,8

Предшествующая стенокардия 31 23,1

Постинфарктная стенокардия 39 29,1

Интактные коронарные артерии 25 18,7

Нарушения ритма сердца 24 18,0

Гиперхолестеринемия 46 34,2

Гипертоническая болезнь 1-П ст. 31 23,0

НК I - IIА 59 44,0

Примечание: ИМ - инфаркт миокарда;

НК - недостаточность кровообращения.

(фирма Sandoz). 46 пациентам проводилось последовательное лечение кардилом (К) и ломнром (JI).

Контрольную группу составили 16 практически здоровых мужчин в возрасте от 37 до 48 лет (средний возраст 42.6 +1.3 года).

В процессе проспективного наблюдения центральная гемодинамика оценивалась посредством тетраполярной грудной реографии по методу Ю.Т.Пушкаря и соавт. (1977г.) на реоплетизмографе РПГ2-02. Реограммы фиксировались в исходном состоянии, через 90 мин при выполнении острых фармакологических тестов, а также в покое и на высоте физической нагрузки при ВЭМ - пробах, которые проводились на велоэргометре КЕ-12 фирмы "Меднкор" (ВНР) по методике, принятой в КНЦ РАМН (И.К.Шхвацабая н соавт., 1978; Д.М.Аронов, 1982). Регистрация ЭКГ в 12 общепринятых отведениях проводилась на полиграфе "BIOSET" (ФРГ), системное артериальное давление (АД) контролировалось по способу Короткова.

Метод парных ЮМ использовался для определения минимальной эффективной дозы исследуемых препаратов. Ангиишемический и антигнгпнальнын эффект считался достаточным, если прирост толерантности к физической нагрузке (ТФН) составлял не менее 2.5 мин.

Полярография выполнялась на полярографе РА2 (ЧССР) по методу В.А.Березовского, 1966; В.Г.Вогралик и соавт., 1977. Методика исследования подробно описана в работе Т.Г.Браславской, 1992.

Для длительного мошпорирования ЭКГ использовали двухканальный монитор Холгера ("AVIONICS" модель 446 США) с записью ЭКГ на магнитную neirry в течение 24 часов. Качественная и количественная оценка аритмий проводилась с помощью ЭВМ ("DINAMIC

ELECTROCARDIOSCANNER" AVIONICS, модель Д СОУЛ).

В период исследования все пациенты вели индивидуальные дневники наблюдения н соблюдали рекомендованный режим физической активности.

Коронаровенгрикулография выполнялась на кардоскопе "SIMENS" (ФРГ). Забор эндомиокардиального биоптата правого желудочка во время КВГ выполнялся при помощи эндоскопических щипцов "OLYMPUS" FB-19 С (JAPAN)- Исследование проводилось в лаборатории ангиографических методов исследования (руководитель - к.м.н. А.Ю.Федоров) НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Степень суммарного поражения коронарного русла оценивали по методу Ю.С.Петросяна и Д.Г.Иоселиани, 1976.

Морфологическое исследование биоптатов эндомиокарда правого желудочка проводилось с применением световой и поляризационной микроскопии на микроскопе МБИ-15. Использовались окраски гематоксилином и эозином, а также по ван-Гизону. Исследование проводилось в патоморфологической лаборатории НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (руководитель - С.В.Таранов).

Результаты исследований обработаны на компьютере IBM PC - Pentium с использованием программы статистической обработки SYSTAT.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1Лнтннщемическая эффективность блокатора кальциевых каналов нового поколения ломира в восстановительном лечении больных, перенесших инфаркт миокарда

Конечной целью применения коронароакгивных средств при реабилитации больных ИМ является улучшение кровоснабжения миокарда. Реализация этого эффекта осуществляется за счет увеличения коронарного кровотока и уменьшения потребности миокардиоцитов в кислороде. Антагонисты кальция относятся к препаратам, воздействующим на оба эти механизма и тем самым способны эффективно коррегнровать нарушения МЦ.

Ломир (SANDOZ, Швейцария), - AK II поколения, относящийся к вазоселективным дигидропиридинам. Действующее вещество препарата исрадипин • обладает высоким сродством к кальциевым каналам гладкомышечных клеток КА, более выраженным, чем к миокардиоцнтам. Поэтому, вызывая днлятацпю артериолярного сосудистого русла, Л существенно не подавляет инотропную функцию сердца. К особенностям действия Л относятся благоприятное влияние на липндный обмен и нормализация фибринолитнческой активности. Ломнр эффективно коррегирует АД. Клинические исследования, проведенные с Л, указывают на стойкий и длительный его терапевтический эффект у больных с гипертонической болезнью. Однако, значение Л в антнишемической терапии и, в частности, у пациентов, перенесших ИМ, неясно.

Учитывая, что компенсация отрицательного ннотропного эффекта и улучшение центральной и внутрисердечной гемодинамики зависят от выраженности периферической вазодилатацни, мы изучили эти стороны влияния препарата, а также степень его участия в устранении дефектов тканевого ТКО в условиях острого фармакологического воздействия и при курсовом лечении Л.

Оценивался характер гемодинамики и кислородного режима кожи у здоровых лиц и больных, перенесших ИМ. С этой целью нами обследовано 16 практически здоровых, физически нетренированных мужчин в возрасте от 37 до 48 лет (средний возраст - 42.6 + 1.3 года) и 53 мужчины, перенесших крупно очаговый ИМ, со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, средний возраст которых составил 54.6 + 2.2 года. Это позволило нам в последующем определять достоверность изменений гемодинамики и ТКО кислорода у больных ИМ под воздействием реабилитационных мероприятий.

В контрольной группе уровень средней ТФН достигал 142.9 + 6.8 Вт прн значительной индивидуальной вариабельности от 100 до 205 ВТ. В состоянии покоя среднее значение частоты сердечных сокращений (ЧСС) составило 72.4 + 1.6 уд./мин., среднее АД (АДср) - 96.2 + 1.9 мм рт. ст., ударный объем (УО) был равен - 76.4 + 2.5 мл, а сердечный индекс (СИ) - 3.1 -I- 0.1 л/мнн*м2. Средняя величина общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) составила 1426.3 + 47.4 днн*с*см-5, двойное произведение (ДП) - 97.3 + 2.9 усл.ед. На высоте физической нагрузки при ВЭМ - пробе ЧСС увеличилась до 137.5+ 3.9 уд./мин (60%), АДср-до 114.2+ 2.5 мм рт. ст. (19%). Достоверно (р <0.01) возрастали УО - до 93.5 + 3.4 мл (22%) и СИ - до 7.2 + 0.3 л/мин*м2 (132%), ОПСС снижалось (р < 0.001) до 851.3 + 19.1 дин*с*см-5 (40%). ДП было равным 280.4 усл. ед (188%). Критерием прекращения нагрузки (КПН) в 75% случаев послужило достижение субмаксималыюй ЧСС, а в 25% - общая усталость, утомление мышц голеней из-за детренированности.

Прн оценке количественных показателей тканевого ТКО кислорода методом полярографии напряжение кислорода в колее (р02) составило 52.6 + 1.4 мм рт. ет. Время доставки кислорода к тканям (L) • 16.1 + 0.9 с. Среднее значение скорости капиллярно-тканевой диффузии кислорода (VI) было равно 0.6 + 0.03 мм рт. ст./с., а показатель интенсивности тканевого метаболизма (V2) составил 0.4 + 0.01 мм рт. ст./с. Анализ показателей, характеризующих компенсаторные

возможности МЦС выявил наличие резерва компенсации терминального кровообращения, что отразилось в непродолжительности поспсомпрессиоиного латентного периода (I) - 4.5 +• 0.2 с, и высокой скорости восстановления р02 после декомпрессии (УЗ) - 0.5 + 0.01 мм рт. ст7с при выполнении функциональной пробы с дозированной компрессией плеча.

Итак, полученные результаты исследования свидетельствовали о том, что у здоровых лиц в покое эффективность энергозатрат организма на уровне МЦ обеспечивалась высокой активностью тканевого транспорта кислорода, имеющей место в физиологических условиях и определялась стабильностью кислородного баланса тканей. При выполнении физической нагрузки компенсация энергозатрат организма обеспечивалась сбалансированным увеличением ЧСС и УО при адекватном снижении ОПСС.

Пациенты, пренесшне ИМ, в зависимости от функционального состояния сердечно-сосудистой системы были распределены на группы, по которым проводилось сопоставление результатов исследования.

В 1-й "сильной" группе (п = 24) с умеренной коронарной недостаточностью ТФН составила 67.9 + 4.2 Вт, что оказалось на 53% ниже ТФН в группе контроля. Несмотря на то, что ЧСС (77.8 + 2.1 уд./мин) в покое у больных была достоверно (р < 0.001) выше, чем у здоровых лиц, УО оставался сравнительно низким (54.7 + 1.6 мл), а ОПСС (1975.6 + 69.4 дин*с*см-5) на 39% превышало показатель нормы. При этом ДП (107.1 + 3.0 уел ед.) оказалось повышенным на 10% (р < 0.05). В ответ на мышечную нагрузку УО приростал всего на 7% по сравнению с исходным состоянием, ОПСС снижалось на 19% - меньше, чем в группе контроля.

Анализ данных полярографического исследования показал, что уже при суммарном поражении коронарного русла до 50% происходили знач1ггельные нарушения терминального кровообращения как в условиях максимального насыщения крови кислородом, так и при постишемической реактивной гиперемии.

Низкому уровню физической толератгтности больных "слабой" группы (п = 29) - 23.1 + 2.5 Вт - соответствовало еще более выраженное, чем у "сильных" больных нарушение гемодинамики. В покое ЧСС составила 78.9 + 2.5 уд./мин, УО равнялся 49.6 + 1.3 мл, ОПСС - 2259.6 + 69.7 дин*с*см-5, ДП - 114.0 + 5.1 усл. ед. В условиях пороговой физической нагрузки прирост ЧСС составил 24%, УО возрастал на 13%, снижение ОПСС произошло на 16%. У пациентов этой группы гемодинамически значимое атеросклеротическое стенозирование распространялось на три и более КА, что способствовало большему усугублению миокардиальной и системной тканевой гипоксии. Об этом свидетельствовало очень малое р02 в коже - 34.2 + 1.8 мм рт. ст. и выраженное (более чем в два раза) снижение скоростных характеристик ТКО. У этих больных приступы стенокардии возникали чаще - 41.6 + 5.1 приступ в неделю, были более интенсивными и требовали повышенного употребления нитратов -55.5 + 3.7 таблеток НГ в неделю.

Сопоставление полученных результатов показало, что по мере ирогрессирования коронарной недостаточности у пациентов, перенесших ИМ нарушения гемодинамики и тканевого ТКО кислорода, снижение адаптационно-компенсаторных возможностей системы кровообращения, в том числе ее терминального отдела, сочетавшиеся с клинически неблагоприятным течением ИБС, становились Солее значимыми и усугублялись в условиях физической нагрузки, требуя адекватной медикаментозной коррекции.

Острое фармакологическое тестирование с использовани ем 2.5 - 5 мг Л проведено в обеих функциональных группах пациентов, перенесших ИМ. В 85% случаев был получен положительный клинический ответ на прием препарата. В 15% исследований (8 пациентов) острое тестирование с Л выявило снижение сократимости миокарда, что проявилось уменьшением УИ, СИ, большей резистентностью ОГ1СС к физической нагрузке и появлением неадекватной гемодинамнческой реакции, явившихся критерием прекращения стресс-велоэргометрического тестирования. Это также сопровождалось отсутствием адекватного ответа на функциональные пробы при полярографии. Проведенное у одного из этих больных морфологическое исследование биоптата эндомиокарда правого желудочка, взятого во время КВГ, показало наличие патологии МЦР.

Приведенные данные указывают на зависимость характера и степени выраженности гемодинамического эффекта Л от состояния адаптационно-компенсаторных возможностей сердечно-сосудистой системы и говорят о том, что периферический вазоднлатирующий эффект играет главную роль в механизме действия Л. Увеличение СИ под влиянием Л носит вторичный характер и обусловлено, прежде всего, облегчением изгнания крови из левого желудочка в результате уменьшения постнагрузки. У больных со сниженным коронарным резервом отсутствие гемодинамически значимого

периферического вазодилатирующего действия препарата может привести к проявлению отрицательного инотронного эффекта.

Курсовой прием Л в 1 -й ("сильной") группе кроме субъективного улу чшения самочувствия вызвал достоверное (р < 0.01) снижение частоты ангинозных приступов на 70% - 4.2 +- 0.4 в неделю, уменьшение (р < 0.01) недельной потребности в НГ на 73% - 3.4 + 0.4 таблетки в неделю. Физическая толерантность возросла на 29.2%. В покое достоверно снизилось (табл. 2) на 12% АДср - 90.1 +• 2.6 м.м рт. ст. Прирост ЧСС был минимальным - 3%, "по составило

80.0 + 2.9 уд./мнн, УО имел тенденцию к увеличению - 59.5 + 4.2 мл, достоверно Ср < 0.001) снижалось ОПСС на 20%, достигая 1583.8 + 83.0 дин*с*см-5 и ДП -на 10% - 96.2 + 4.0 усл. ед. На высоте тестируемой нагрузки ОПСС снижалось на 26% - до 1169.0 + 90.8длн*с,см-5, ДП - на 6%-до 157.5 + 8.2 усл. ед.

Полученные данные указывают на возросшие резервные возможности системы коронарного кровообращения, косвено отражая снижение удельного потребления энергии в покое и увеличение уровня аэробного метаболизма на высоте пороговой нагрузки. Эти изменения сопровождались достоверным (р < 0.05) повышением р02 в коже на 17% - 51.2 + 1.7 мм рт. ст., укорочением (р < 0.001) периодов Ь на 36% - 23.2 + 1.3 с и 1 (р < 0.0!) на 41% - 11.3 + 1.5 с, повышением скорости VI на 48% - 0.34 + 0.06 мм рт. ст./с. При этом интенсивность поглощения кислорода тканью возросла (р < 0.05) на 55% -0.17 + 0.01 мм рт. ст./с, увеличились резервные возможности МЦР в условиях острой гипокснчсской пробы - период 1 сократился (р < 0.001) на 41% - 11.3 + 1.5 с, показатель УЗ возрос на 25% - 0.10 + 0.02 мм рт. ст./с.

Во 2-й "слабой" группе после курсовой терапии Л ТФН достоверно возрастала до 42.2 + 4.2 Вт. Выраженного клинического эффекта не наблюдалось, хотя в целом пациенты отмечали субъективное улучшение самочувствия. В 19% случаев клинически лечебный эффект отсутствовал.

Применение Л у этой группы больных имело свои особенности. V пациентов сохранялись выраженные нарушения кислородгранспортпой функции. Очень низким остался уровень тканевого р02 - 39.7 + 2.3 мм рт.сг., отличалась динамика его утилизации тканью (рис. 1)- если в 1-ой группе

Таблица 2

Показатели системной гемодинамики и физической толерантности у больных 1-й группы (п = 22) в условиях монотерапии ломиром (М + т)

Показатель Исходное состояние Курсовое лечение (5-10 мг/сутки) Д% Р

покой 1 Нагрузка 2 покой 3 нагрузка 4 1-3 3-4 1-2 1-3 2-4 3-4

ЧСС, уд /мин 77,8 + 2,1 103.1+2,9 80,0 ± 2,9 102,6 + 4,0 3,0 28,3 <0,01 >0,05 >0,05 <0,05

АД ср, мм рт. ст. 102,4 ± 1,6 115,6 + 2,5 90,1 ±2,6 110,6 ±2,7 12,0 22,8 <0,001 <0,001 > 0,05 <0,01

УО, мл 54,7 ± 1,6 58,6 ± 3,0 59,5 ±4,2 78,1 ±5,2 9,0 31,3 >0,05 >0,05 <0,01 <0,05

МО, л/мин 4,3 ± 0,3 6,0 ± 0,4 4,7 ± 0,2 8,0 ± 0,6 9,3 70,2 >0,05 >0,05 <0,01 <0,05

СИ, л/мин-м2 2,0 + 0,1 2,9 ±0,1 2,2 ±0,1 3,9 + 0,3 10,0 77,3 >0,05 >0,05 <0,01 >0,05

ОПСС, ДИН'С>СМ"3 1975,6 ±69,4 1609,4 + 67,0 1583,8 + 83,0 1169,0 + 90,8 20,0 26,2 <0,05 <0,001 <0,01 <0,05

ДП, усл. ед. 107,1 ±3,0 167,8 ± 7,8 96,2 ± 4,0 157,5 ±8,2 10,2 69,2 <0,05 <0,05 >0,05 <0,05

ТФН, Вт 67,9 + 4,2 87,7 ± 6,8 29,2

Примечание: здесь и в других таблицах: ЧСС - частота сердечных сокращений, АДср - среднее артериальное давление; УО - ударный объем; МО - минутный объем, СИ - сердечный индекс; ОПСС - общее периферическое сопротивление; ДП - двойное произведение; ТФН - толерантность к физической нагрузке; Р - достоверность различий показателей.

Рис. I Динамика показателя Уг у больных ИМ в условиях монотерапии ломиром

показатель \2 возрастая в полтора раза в первые дни лечения Л оставался на этом уровне до конца курсовой терапии, то во 2-ой группе он продолжал непрерывно нарастать на протяжении всего курса лечения.

Полученные данные дают основание высказать некоторые суждения в отношении цености полярографического исследования при решении вопроса об оптимальных сроках курсового лечения. Особенности динамики компонентов ТКО при отсутствии ярко выраженной регрессии клинической симптоматики свидетельствовали о незавершенности процесса эволюции кислородного режима у пациентов "слабой" группы. Очевидно, у больных с манифестацией коронарной недостаточности и низкой ТФН курсовое лечение Л должно быть более продолжительным и длительность его определяется достижением стабилгоациикислородного баланса псаней.

В целом, вазоселекгнвный АК II поколения дигидропиридинов домир является эффективным антиншемическнм средством безопасным в применении и обладает минимальными (3%) побочными эффектами в виде головной боли, гиперемии лица, умеренной тахикардии. Отмена Л не вызывала существенного ухудшения показателей переносимости физической нагрузки, т.е. синдром отмены резко не проявлялся. Следовательно, использование Л в суточной дозе 2.5 - 5 мг в процессе

реабилитации больных ИМ весьма целесообразно.

II Антиишемическая эффективность бензотиазепинового производного антагониста кальция кардила при реабилитации больных, перенесших инфаркт миокарда

С целью исследования антиишемичсской эффективности бензотиазепинового производного АК кардила при реабилитации больных ИМ нами обследовано 56 мужчин со стабильной стенокардией напряжения И-Ш ФК, перенесших крупноочаговый ИМ. Средний возраст пациентов - 50.3 + 2.5 г. В зависимости от функционального состояния коронарного кровообращения, стадии ИБС, особенностей клинических проявлений ИМ, больные распределены на две группы: 1-ю "сильную" с ТФН более 50 Вт (п = 26), 2-ю "слабую" (п = 30), ТФН которых составила менее 50 Вт.

Комплексный анализ данных острого тестирования с К в средней эффективной дозе 60 мг показал, что обладая сбалансированным общим гемодинамическим действием К практически не влиял на МО сердца, т.к. снижение ОПСС под влиянием препарата вызывало снижение постсистолического объема сердца. В отличие от многих АК, в частности, нифедппина, адалата, форидона (Т.Г.Браславская, 1992; А.Т.Тепляков, 1995) К не вызывает рефлекторной тахикардии и отличается слабым отрицательным хронотропным влиянием. Кроме того, К имеет мягкое гипотензивное действие, снижая как систолическое (САС), так и диастоличсское АД (ДАД). При индивидуальном анализе показателей АД и частоты сердечного ритма было выявлено, что препарат не оказывает существенного воздействия на нормальные АД и ЧСС.

В "сильной" группе препарат оказался эффективным у 70% больных. При этом ТФН достоверно (р < 0.05) возросла на 36.1%. В исходном состоянии (Табл. 3) АДср снизилось на 9% и составило 92.8 + 1.1 мм рт. ст., ЧСС сократилась на 10% - 69.7 + 2.2 уд./мин. Увеличился на 14% УИ - до 3.0 + 0.1 мл/м2 при одновременном снижении (р < 0.001) на 13% ОПСС (1820.9 + 665.5 дин*с*см-5), МО сердца практически не изменялся.

Таблица 3

Показатели системной гемодинамики и физической толерантности у больных 1-й группы (п = 26) в условиях острого фармакологического воздействия кардилом (М + т)

Показатель Исходное состояние Острый фармакологический тест Д%

по кон 1 Нагрузка 2 Покой 3 нагрузка 4 1 -2 1 -3 2 - 4 3-4

ЧСС, уд /мин 77,4 ± 3,2 99,6 + 3,9 69,7 + 2,2 91,7 + 2,9 29,0 10,0 8,0 32,0

АД ср, мм рт. ст. 101,4 ±2,2 112,5 ±3,2 92,8 ± 1,1 104,7 ± 1,1 11,0 9,0 7,0 13,0

УО, мл 2,6 + 0,1 3,0 + 0,2 3,0 + 0,1 3,3 + 0,2 15,4 14,0 10,0 10,0

МО, л/мин 4,1 +0,2 5,7 + 0,4 4,2 + 0,2 5,9 + 0,5 39,0 3,0 4,0 41,0

СИ, л/мшьм 2,03+0,1 2,84 + 0,2 2,08 ±0,1 2,96 ± 0,2 40,0 3,0 4,2 42,3

ОПСС, дин.осм"5 2080,9 ± 119,0 1774,3 ± 105,2 1820,9 ±65,5 1627,3 + 148,4 15,0 13,0 8,3 11,0

ДП, усл. ед. 105,9 + 4,7 156,1 + 10,5 83,7 + 2,4 139,0 + 5,7 47,4 21,0 11,0 66,1

ТФН, Вт 69,6 ±3,1 94,7 ± 5,0 36,1

Примечание: обозначения те же, что в таблице 2 . ч- Г 'г ^ • >; '. ' ; Г '

При выполнении уровня тестируемой нагрузки препарат, снижая уровень прироста ДАД на 5%, не препятствовал повышению уровня САС и физиологическому увеличению ритма сердца. ДП было (р < 0.05) на 11% ниже исходной величины, свидетельствуя о снижении уровня потребления энергии организмом под влиянием препарата.

При исследовании параметров тканевого кислородного режима, характеризующих функциональное состояние терминального сосудистого русла, в условиях острого теста с К установлена их положительная динамика по сравнению с исходными показателями: р02 достоверное повысилось на 21% -49.8 + 1.3 мм рт. ст., период Ь сократился (р < 0.001) на 26% - 25.4 + 1.8 с. Увеличилась (р < 0.05) на 43% скорость повышения р02 при кислородной нагрузке - 0.30 + 0.03 мм рт. ст./с. Утилизация кислорода существенно не менялась - 0.13 + 0.01 мм рт. ст./с. Резервные возможности МЦ возросли (р < 0.05) на 23%- 11.3 + 2.1 с.

Курсовой прием препарата вызывал значительный прирост работоспособности, однако степень этого увеличения была несколько ниже, чем при осгром тесте. ТФН возрастала на 24%, достигая 86.7 + 5.3 Вт. Субъективное улучшение самочувствия сопровождалось достоверным снижением числа приступов стенокардии (Рис. 2) на 70.4%, уменьшением недельной потребности в НГ на 69%.

По данным полярографического исследования тканевого кислородного режима курсовая терапия К опосредованно активизировала клеточный метаболизм периферических тканей. Это выражалось в повышении тканевого р02 на 22% (50.2 + 2.6 мм рт. ст.), уменьшении (р < 0.001) периода Ь на 32% (23.4 + 2.5 с), сокращении Бремени капиллярно-тканевой диффузии кислорода VI на 33% (0.28 + 0.05 мм рт. ст./с). Это привело к вторичному повышению поглощения кислорода тканью - показатель \'2 увеличился на 25%, что составило 0.14 + 0.01 мм рт. ст./с. Возросли резервные возможности терминального сосудистого русла: латентный период 1 сократился (р < 0.01) на 42% (8.5 + 0.7 с), а показатель УЗ увеличился на 10% (0.11 + 0.02 мм рт.ст./с) (Рис. 3).

Разовое назначение К в дозе 60 мг у пациентов "слабой" группы привело к увеличению ТФН (р< 0.05) до 44.8 + 3.6 Вт. При этом АДср снизилось на 8% -92.6 + 1.4 мм рт. ст., ЧСС - на 9% - 70.9 + 2.4 уд./мин, УИ увеличился на 10% -2.6+0.1 мл/м2 на фоне достоверного снижения ОПСС на 7% - до 2056.2 + 93.1 днн*с*см-5, МО существенно не изменился.

В условиях ВЭМ уровень прироста ДАД снизился, как и в "сильной" группе, на 5%, САД увеличилось со 124.2 + 2.9 до 149.0 + 4.7 мм рт. ст. ЧСС возрастала на 26% - 89.5 + 2.8 уд./мин. На 11% снизилось ДП - 134.8 + 7.3 усл. ед.

При оценке полярографических характеристик тканевого ТКО обращала на себя внимание эволюция показателя, отражающего интенсивность тканевого потребления кислорода - У2. В исходном состоянии значение этого показателя было на 20% выше, чем в "сильной" группе - 0.15 + 0.04 мм рт. ст./с. На фоне тканевой гипоксии при очень низком уровне р02 (36.6 + 2.0 мм рт. ст.) и сниженной доставки кислорода, а также с учетом гемодинамическнх нарушений и низкой физической толерашности (23.0 + 2.2 Вг), имевших место в "слабой" группе больных, этот факт служил косвенным свидетельством тканевого кислородного дисбаланса вследствие повышенной потребности тканей в кислороде. В условиях острого теста с К произошло снижение скорости У2 на 20% (до 0.12 + 0.01 мм рт. сг./с.) при улучшении остальных полярографических показателен кислородного режима. В том числе повысились и резевные возможности М11, что отражалось в увеличении (р < 0.05) скорости УЗ на 14% -

-я группа;

2-я группа; * - р< 0,05 - достоверность различий внутри группы

Рис. 2. Клиническая эффективность монотерапии кардилом у больных инфарктом миокарда и дозе 240 мг / сут.

1/ 120 ь

100

80

60

40 -

20 -

О

-20

-40

-60

22 23,8

р02

32

35

33

VI

□ 1-я группа

25

15

и

□ 2-я группа

100

10

13

42 39

\12 I V3

Рис. 3. Динамика показателей кислородного режима кожи у больных ИМ в условиях монотсрапни кардилом и дозе 240 мг / сут.

0.08 + 001 мм. рт. ст./с. Такая струюурная перестройка кислородного режима соответствовала стремлению к стабилизации кислородного баланса и характеризовалась более экономным потреблением кислорода тканями.

Курсовой прием препарата вызвал прирост физнчесокй толерантности (р < 0.05) на 84% - 42.5 + 7.6 Вт. Число приступов стенокардии сократилось (р < 0,05) на 23% (Рис. 5). Тем не менее, количество их оставалось высоким - 32.2 + 0.4 приступа в неделю, сохранялась стенокардия покоя.

Изменения гемодинамики были аналогичны таковым при острой фармакологической пробе.

Показатели ТКО кожи изменялись следующим образом(рис. 3): напряжение кислорода в коже увеличилось (р < 0.05) на 24% - 45.3 + 3.2 мм рт. ст., улучшились показатели доставки кислорода - период L сократился (р < 0.001) на 35% - 23.4 + 2.5 с, скорость VI увеличилась на 15% - 0.23 + 0.05 мм рт. ст./с. Утилизация кислорода тканью снизилась по сравнению с исходным показателем на 13% и возросла по сравнению с острым тестом на 8%, составив 0.13 + 0.03 мм рт. ст./с.

Таким образом, посредством полярографического исследования уже в остром тесте выявляется положительное воздействие препарата на тканевой килородный режим, что позволяет рекомендовать таким пациентам индивидуализированный курсовой прием К в суточной дозе 240 мг. Значительное улучшение тканевого ТКО кислорода, экономизацня энергозатрат и повышение эффективности выполняемой работы, сочетающиеся с выраженным антиангинальным действием К в остром тесте при эффективной разовой дозе 60 мг, а также при курсовой терапии в суточной дозе 240 мг у обеих групп больных, перенесших ИМ, делает рациональным назначение бегоотиазепинового АК кардила на этапах восстановительного лечения больных ИМ.

Касаясь вопроса эффективного использования АК с целью профилактики возможных аритмий, в частности, ЖЭС высоких градаций, чреватых фатальными осложнениями, нами установлено, что в подгруппе больных, перенесших ИМ и с наличием ЖЭС, количество ЭС уменьшалось в 2 раза и более под влиянием как К, так и JI. Приведенные данные могут свидетельствовать о том, что выявленная при ВЭМ экстрасистолическая аритмия может иметь ишемический генез.

Антиаритмнческий эффект АК в этом случае можно считать вторичным и обусловленным улучшением кровоснабжения ншемизированных зон миокарда. Очевидно, у этих пациентов в условиях физической нагрузки увеличивается недостаточность регионарной перфузии, возрастающая гипоксия миокарда ведет к нарушению электролитного баланса н усиливает электрическую нестабильность сердечной мышцы. Это дает основание полагать, что у таких больных эффективная анпшшемическая терапия с использованием К и Л позволяет в определенной мере снижать вероятность возникновения нарушений pimía сердца.

Наши исследования подтверждают высказываниями ряда авторов (Г.Г.Чичканов, 1995; Н.В.Каверина, 1995) о том, что К является АК, способным ннгнбировать автоарнтмическую активность ншемизированного миокарда суправентрикулярного генеза. Механизм аитнаритмического действия К по всей видимости связан с модулированием электрофнзиологической функция атриовентрикулярного узла и состоит в торможении зависимого от ионов кальция автоматизма. Длительное применение К не сопровождалось тахикардией. Угнетая проведение в атриовентрикулярном узле К увеличивал время диастолы, необходимое для коронарной перфузии миокарда. Все это делает целесообразным применение К

при реабилитации больных ИМ, а также во время проведения инвазивных кардиологических процедур. Кроме того, К может быть использован в лечении больных, у которых ИБС сопровождается бронхолегочной обструкцией, сахарным диабетом, или периферическими ангиопатихми, когда, например, применение таких препаратов как бетга-блокаторы противопоказано. При этом К должен с осторожностью назначаться больным с замедлением атрио-вентрикулярной проводимости и противопоказан при атрио-вентрикулярной блокаде II-III степени, синдроме слабости синусового узла (за исключением пациентов с электростимуляторами сердца), в остром периоде осложненного ИМ, кардиогенном шоке, выраженной сердечной недостаточности, а также брадикардии (ЧСС < 55 уд/мнн).

Из побочных эффектов следует отметить возможность возникновения головной боли, аллергической реакции с отеком лица и кожными высыпаниями, чувства жара и гиперемии лица, чаще встречающихся у больных с низким коронарным резервом и ограниченной ТФН

III Антиишемическая эффективность блокатора кальциевых каналов ломира у больных стенокардией с нормальными венечными артериями

В последнем разделе исследований, представле1шых в диссертации, анализируются клинические и структурно-функциональные аспекты развития патолопш сосудов МЦР у больных стенокардией напряжения с редуцированным коронарным кровотоком, но без выраженных атеросклеротических изменений эпикардиальных КА, а также оценивается антиишемическая эффективность нового дигидропиридинового производного АК ломира, обладающего выраженной сосудистой селективностью, у данной группы больных.

Эта категория больных в нашем исследовании составила 19% (25 человек). Несердечные причины стенокардии, в частности, патология пищевода, диафрагмы, позвоночника и др. исключались. У всех пациентов отмечалась достаточно тяжелая стенокардия с выраженным снижением физической толерантности. Кроме того, почти у 50% обследованных имел место слабый эффект сублингвального применения НГ и предшествовавшая антиангинальная терапия была мало эффективной. Для оценки антнишемической эффективности Л у данной категории больных, все пациенты этой группы подверглись острому сгресс-эргометрическому и фармакологическому тестированию с Л в дозе 2.5-5 мг с проведением полярографического исследования кислородного режима тканей.

Влияние Л в остром фармакологическом тесте на состояние сердечнососудистой системы этой категории пациентов оказалось неоднозначным (табл. 4). По результатам фармакологического теста больных разделили на 2 группы. У больных I группы (п = 15) в остром стресс-эргометрическом тесте сломиром ТФН возросла (р < 0.05) на 32% и составила 60.2 + 6.3 Вт, АДср. снизилось (р < 0.01) на 12% - до 90.3 +■ 2.3 мм рт. ст., ОПСС (р < 0.05) - на 30% - до 1411.2 + 122.0 д1ш*с*см-5. Значения УО и СИ имели тенденцию к увеличению, ЧСС практически не менялась.

Таблица 4

Показатели системной гемодинамики и физической толерантности у больных стенокардией напряжения с интакгными коронарными артериями в условиях острого теста с ломиром (М + щ)

Показатель 1-я группа (11=15) 2-я группа 0»—ю) А% Р

Исходное сосюяннс 1 Острый тест 2 Исходное состояние 3 Острый тест 4 1-2 3-4 1-3 1-2 3-4

ЧСС, ул./мин 75,1 ±4,2 75,6 ±3,0 75,2 ±3,0 91,6 ±4,7 21,8 0,7 >0,05 <0,05 >0,05

АД ср, Мм рт. ст. 102,3 ±2,6 90,3 ±2,3 103,5 ±7,3 96,0 ± 5,7 7,2 12,0 >0,05 >0,05 <0,01

УО, мл 57,4 ±5,1 77,6 ± 10,4 60,0 ± 5,4 59,4 ± 7,5 1,0 35,2 >0,05 >0,05 >0,05

МО, л/мии 4,2 ±0,4 5,8+0,7 4,4 ± 0,3 4,8 ±0,7 9,1 38,1 >0,05 <0,01 <0,05

С'И, л/мин. м2 2,01 ±0,2 2,70 + 0,3 2,12 ±0,2 2,31 ±0,4 9,0 34,3 >0,05 >0,05 >0,05

ОПСС, Днш с»см~5 2005,5 ± 130,2 1411,2 ± 122,0 1925,4 ± 196,3 1728,4 ± 189,1 10,0 30,0 >0,05 <0,05 <0,05

'ГФН, Вт 45,6 ±9,7 60,2 ±6,3 44,2 ± 8,5 55,8 ±3,2 26,2 32,0 >0,05 >0,05 <0.05

Примечание: обозначения те же, что а таблице 2.

Показатели кислородного баланса тканей претерпевали положительные изменения. Повысилось (р < 0.05) р02 в коже на 24%, более выраженным стало влияние ингаляции кислорода на динамику р02. В условиях острой ишемии достоверно возросла утилизация кислорода тканью. Изменение показателен 1 и УЗ говорило об увеличении (р < 0.05) компенсаторных возможностей МЦР. Двухнедельная курсовая терапия Л вызывала у этих больных снижение (р < 0.05) частоты приступов стенокардии на 32% (причем снизилась не только кратность приступов, но и их интенсивность), увеличение (р < 0.05) физической толерантности на 60%, при этом ТФН достигала 73.1 + 4.3 Вт. К концу курсовой терапии произошла определенная перестройка кислородного режима кожи, характеризовавшаяся значительно более выраженным, чем в остром тесте увеличением показателя интенсивности тканевого метаболизма.

Указанные особенности изменений кислородгранспортной функции, по-видимому, можно объяснить тем, что скорость потребления кислорода тканями резко снижена за счет низкого р02, обусовленного тканевой гипоксией при сохраненной потенциальной способности утилизации клеткой кислорода. Таким образом, у этих больных страдает конечное звено доставки кислорода. Нами установлена отчетливая зависимость между исходным р02 и величиной прироста этого показателя после кислородной нагрузки. Наибольшие сдвиги происходили при высоком исходном р02, который приближался к его нормальному уровню. Непосредственной причиной кислородной недостаточности тканей, как нам представляется, следует считать функциональную несостоятельность системы МЦ.

У больных II группы (п = 10), наблюдавшихся нами, динамика клинического состояния пациентов была отрицательной, что проявилось отсутствием достоверного прироста ТФН при парной ВЭМ - пробе с Л или даже ее снижением, негативной гемодинамической реакцией сердечно-сосудистой системы на прием препарата в разовой дозе 2.5 мг - слабый ответ ОПСС на физическую нагрузку, тенденция к уменьшению УО, включение хронотропного механизма реагирования миокарда - ЧСС возросла (р < 0.05) на 22% (91.6 + 4.7

уд./мин), это сопровождалось усугублением нарушений кислородного режима тканей.

Анализ морфологических данных позволил объяснить разную направленность наблюдавшихся нами клинических эффектов АК ломира. Исследование биоптатов эндомиокарда правого желудочка показало наличие морфологических признаков патологии сосудов МЦР, общей чертой которых явилась редукция терминального сосудистого русла. Так у больных I группы наряду с органическими изменениями в каждом случае определялись признаки функциональных изменений кровеносных сосудов МЦР, касавшиеся, прежде всего, состояния эндотелия гемокашшляров и артернол. Это дало возмож ность полагать, что не только в остром тесте, но и при курсовом лечении положительный эффект Л обеспечивался в основном за счет обратного развития функциональных изменений терминального кровообращения. Причем, если в остром тесте можно думать об обратном развитии под влиянием препарата более "мобильного" изменения эндотелия - набухания, то при курсовом лечении можно усматривать обратное развитие более "инерционных" изменений -гипертрофии и пролиферации эндотелия.

У больных II группы совокупность морфологических изменений МЦР свидетельствовала о наличии у них выраженной функциональной Несосгоя1слы1ости малых сосудов, обусловленной органическими шмененнямн

большинства из них. Сопоставление данных морфологического исследования МЦР в биоптатах эндомиокарда с результатами полярографической оценки ТКО кислорода в коже, а также анализ результатов неследования биопгатов кожи у четверых больных стенокардией с ангиографически шгтактными КА показали, что изменения сосудов МЦР кожи оказались аналогичными таковым, обнаруженным в сердце, что отражает системный характер расстройств МЦ у больных ИБС.

Таким образом, совокупность полученных нами данных, в частности, клинические проявления ишемии миокарда при ангиографически неизмененных венечных артериях, нарушения насосной и сократительной функций миокарда, нашедшие отражение в данных реографии, веитршсулографии, а также характер нарушений тканевого ТКО кислорода, и бесспорные результаты прижизненного морфологического анализа позволяют сделать вывод о наличии у больных с синдромом стенокардии при интактных КА выраженной патологии микрососуди-

того русла. В ангиишемическом действии ломира обнаружена отчетливая зависимость от состояния морфологического субстрата МЦ.

Положительный эффект препарата отмечается у тех больных, у которых в МЦР сохраняется функциональный резерв. У больных стенокардией напряжения с интактными коронарными артериями использование Л, обладающего большей по сравнению с другими АК вазоселекгивностью, должно быть дифференцированным и ограничено величиной коронарного резерва. Однако, учитывая предварительный характер исследования, относительную малочисленность наблюдаемых больных, требуется накопление новых данных по этой проблеме.

В качестве резюме по результатам проведенного комплексного исследования хотелось бы подчеркнуть еще раз, что у больных ИМ по мере прогрессировать коронарной недостаточности обнаружены значимые нарушения гемодинамики и тканевого ТКО кислорода, снижение адаптационно-компенсаторных возможностей системы кровообращения, в том числе ее терминального отдела, сочетающиеся с клинически неблагоприятным течением ИБС, что обусловливает необходимость адекватной медикаментозной коррекции. Антиишемические свойства нового вазотропного

дипшропиридшювого АК ломира в суточной дозе 5-10 мг не вызывают сомнения и обусловлены прямой периферической дилатацией и понижением системного сосудистого сопротивления. Ломнр безопасен в применении, обладает минимальными побочными эффектами, не влияет на предсердно-желудочковую проводимость и может быть препаратом выбора для вторичной антиишемическон профилактической терапии у больных ИМ на этапах реабилитации, предпочтительным по сравненшо с АК короткого антиангинального действия. Действие Л находится в зависимости от характера и степени выраженности морфологических изменении МЦР и определяется соотношением числа функционально и органически измененных капилляров и артериол. У больных со сниженным коронарным резервом при отсутствии гемодинамически значимого периферического вазодилатирующего действия препарата целесообразней использование бензотиазепинового производного кардила, который мало или совсем не влияет на ннотропное состояние миокарда, обладает выраженным кардиопротекптным действием, способен ингибнроватъ суправентрикулярнуто эктопическую активность

пшемизнрованнго миокарда и в средней суточной дозе 240 мг эффективен для в горнчной антиишемнческой курсовой терапии в процессе реабилитации

больных ИМ. Отсутствие внутреннего симпатомиметического действия у К делает его применение в определенных, ситуациях более предпочтительным по сравнению с днгидропиридиновыми АК для профилактической длительной курсовой терапии.

В качестве теста клинической эффективности используемых препаратов целесообразно использование метода полярографии, разрешающего прижизненную регистрацию в динамике не только локального уровня р02 в тканях, но и кинетики утилизации кислорода.

выводы

1 У больных, пренесших ИМ, антагонист кальция ломир в суточной дозе 5-10 мг в 85% случаев обладает выраженным аггтнишемическим действием с минимальной частотой побочных эффектов (3%).

2. Показана высокая (80%) эффективность курсовой терапии кардилом в средней суточной дозе 240 мг при реабилитации больных, перенесших ИМ. В 20%

случаев проявляется побочное действие препарата в виде головной боли и аллергичесих реакций различной степени выраженности.

3. У больных, перенесших ИМ, кардил снижает суправентрикулярную эктопическую активность ишемизированного миокарда с уменьшением количества экстрасистол на 76%.

4. Эффект ломира взаимосвязан с характером и степенью выраженности морфологических изменений МЦР сердца по данным биопсии эндомиокарда правого желудочка.

5. Обнаружена взаимосвязь характера изменений МЦР кожи со степенью выраженности морфологических изменений МЦР сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Курсовое применение вазоселективного АК ломира в суточной дозе 5 и 10 мг предпочтительно для эффективной антнишемической курсовой терапии и коррекции нарушений ТКО кислорода по сравнению с дигнароииридиновымн АК с коротким периодом полувыведения (ннфедипин, адалат) при реабилитации больных, перенесших ИМ.

2. Ломир в суточной дозе 5 и 10 мг может быть препаратом выбора у больных стенокардией при ангнографнчески нормальных КА без выраженных органических изменений в сосудах МЦР.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Патофизиологические аспекты метаболизма гормонов при воздействии антагонистов кальция у больных ИБС //Матер, юб. конференции "Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов".- Томск, 1994.- С.48 (Соавт. А.Т.Тепляков, ИЛ.Телкова, Т.Г.Браславская и др.).

2. Раннее прогнозировашю исходов прямой реваскуляризации миокарда у больных ИБС на стационарном этапе //Кардиология. N 5. М., 1995. С. 73-74. (Соавт. А.Т.Тепдяков, В.В.Пекарский, В .Д. Аптекарь и др.).

3. Актуальные вопросы реабилитации больных инфарктом миокарда, подаергшигся коронарному шунтированию //Всероссийский симпозиум и рабочее совещание "Современное состояние и перспективы реабил!ггашш больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России". М., 1995. С. S5-86 (Соавт. А.Т.Тепляков, A.A. Гарганеева, В.Д.Апгекарь и др.).

4. Клинпко-патофизиологические предикторы нарушения углеводного обмена н проблема диетического питания больных, перенесших ИМ //Тез.

научной республиканской конференции "Питание в профилактике заболеваний населений Севера". Красноярск, 1995. С. 45-46 (Соавт. ИЛ.Телкова, А.Т.Тепляков).

5. Реабилитация больных инфарктом миокарда, подвергшигся коронарному шунтированню; прогнозирование острой сердечной недостаточности в раннем послеоперационном периоде //Тез. докл. "Актуальные вопросы реабилитации, лечения и профилактики в санаторно-курортных условиях". Барнаул, 1995. С. 101-102 (Соавт. А.Т.Тепляков, А.А.Гарганеева, В Д.Аптекарь и др.).

6. Влияние кардиопротектора неотона на физическую толерантность у больных инфарктом миокарда тяжелых функциональных классов с артериальной гипотешией //Тез. per. конф. "Новое - в практику кардиологии". Тюмень, 1995. С. 128 (Соавт, ИЛ.Телкова, А.Т.Тепляков).

7. Особенности влияния на тканевой транспорт кислорода нового дигидропиридинового антагониста кальция ломира //Тез. докл. Сибирской кардиологической конференции "Диагностика, лечение и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний" - Новосибирск, 1996. 25-26 сентября (Соавт. А.Т.Тепляков, Т.Г.Браславская, В.Д.Аптекарь).

8. Эффективность ионотерапии периферическими вазодилататорами калотеном и ломиром в профилактике гипертонических кризов у больных инфарктом миокарда //Тез. докл. III Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М.( 16-20 апреля 1996. С. 219 (Соавт. А.Т.Тепляков, Т.Г. Браславская, С.П.Семитко и др.).

9. Оценка состояния транскапиллярного обмена кислорода у больных стенозирующим коронарным атеросклерозом в предоперационный период //Тез. докл. региональной конференции "Актуальные проблемы хирургии". Томск, 1997. С 12 (Соавт. А.Т.Тепляков, Т.Г.Браславская, О.В. Соловьев).

10. Антиишемическая и антиангинальная эффективность антагонистов кальция нифедипнна и кардила у больных, перенесших инфаркт миокарда //М., IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", 1997 (Соавт. Т.Г.Браславская, Л.Ю.Проскурня, Е.В.Рыбальчснко и др.).

11. Клиническая н гемодинамическая эффективность монотератщ ломиром при реабилитации больных инфарктом миокарда II Тез. докл. конференции "" Иркутск. 1997 (Соавт. Т.Г.Браславская, А.Т.Тепляков).

12. Морфология мнкроциркуляторного русла сердца и особенности влияния антагониста кальция ломира на тканевой транскагоимярнын обмен у больных стенокардией напряжения с ингакгными коронарными артериями //Тез. докл. международной конференции по мккроцнркуляции, Ярославль, 1997. (Соавт. С.В.Таранов, А.Т.Тепляков).

13. Использование сгресс-велоэргометрических тестов для оценки компенсаторных резервов ншемизнрованного миокарда //Тез. докл. международной научно-практической конференции "", Тюмень, 1997 (Соавт. Т.Г.Браславская, А.Т.Тепляков).

14. Зависимость действия ломира от выраженности морфологических изменении мнкроциркуляторного русла //Тез. докл. конференции "", Кемерово, 1997 (Соавт. С.В.Таранов, А.Т. Тепляков).

15. Клннико-морфологическая оцека действия ломира у больных с интактными коронарными артериями //Тез. докл. международной научноОпрактнчсской конференции конференции, Тюмень, 1997 (Соавт. С.В.Таранов, Т.Г.Браславская, А.Т.Тепляков).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление АДср - среднее артериальное давление АК - антагонист кальция ВЭМ - велоэргометрия

ДАД - диастолическое артериальное давлеие

ДП -двойное произведение

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

К - кардит

КА - коронарные артерии

КВГ - коронаровсшрикулография

КПН - критерий прекращения нагрузки

Л -ломир

МО - минутный объем

МЦ - микроциркуляция

МЦР - микроцпркуляторное русло

НГ - шпроглицерин

НЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия

НК - недостаточность кровообращения

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

САД - систолическое артериальное давление

СИ - сердечный индекс

ТКО - транскапиллярный обмен

ТФН - толерантность к физической нагрузке

УП - ударный индекс

УО - ударный объем

ФК - функциональный класс

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭС - экстрасистолия

р(>2 - напряжение кислорода

Ь - латентный период при кислородной ингаляции 1 - латентный период после декомпрессии

- скорость увеличения рОг при кислородной ингаляции \г2 - скорость падения рОг при гипоксической пробе \'з - скорость восстановления рОг после декомпрессии