Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние антагониста рецепторов к ангиотензину II ирбесартана на артериальное давление, чувствительность тканей к инсулину, метаболические нарушения и перфузию головного мозга у больных с артериальной гипертонией

Раздел 1 Введение стр.

Раздел 2 Обзор литературы стр.

Раздел. 3 Материалы и методы исследования стр.

3.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов стр.

3.2 Протокол обследования пациентов стр.

3.3 Методы исследования стр. 41 3.3.1 Антропометрические методы стр.

3.3.2.Инструментальные методы стр.

3.3.3. Лабораторные методы исследования стр.

3.3.3.1. Пероральный тест толерантности к глюкозе стр.

3.3.3.2. Инсулин - модифицированный тест толерантности к внутривенно вводимой глюкозе (ВВГТТ) стр. 45 3.3.4 Однофотонная эмиссионная компьютерная томография головного мозга стр.

3.4. Методы статистического анализа стр.

Раздел 4 Результаты собственных исследований стр.

4.1 Подбор дозы и переносимость на фоне терапии ирбесартаном

4.2 Влияние терапии ирбесартаном на АД стр.

4.2.1 Динамика показателей СМАД на терапии ирбесартаном больных с АГ без метаболических нарушений стр.

4.2.2 Динамика показателей СМАД на терапии ирбесартаном у больных с МС стр.

4.2.3 Динамика показателей СМАД на терапии ирбесартаном больных с СД стр.

4.3 Влияние терапии ирбесартаном на массу тела и выраженность абдоминального ожирения.

4.3.1 Динамика массы тела и показателя абдоминального ожирения на фоне терапии ирбесартаном больных с АГ без МС стр.

4.3.2 Динамика массы тела и показателя абдоминального ожирения на фоне терапии ирбесартаном больных с МС стр.

4.3.3 Динамика массы тела и показателя абдоминального ожирения на фоне терапии ирбесартаном больных с СД типа 2 стр.

4.4 Изменения показателей липидного обмена и мочевой кислоты на фоне терапии ирбесартаном.

4.4.1 Динамика показателей липидного обмена и мочевой кислоты на фоне терапии ирбесартаном у больных с АГ без МС стр.

4.4.2 Динамика показателей липидного обмена и мочевой кислоты на фоне терапии ирбесартаном у больных с МС стр.

4.4.3 Динамика показателей липидного обмена и мочевой кислоты на фоне терапии ирбесартаном у больных с СД стр.

4.5 Изменения показателей углеводного обмена на фоне терапии ирбесартаном.

4.5.1 Динамика показателей углеводного обмена на фоне терапии ирбесартаном у больных с АГ без МС стр.

4.5.2 Динамика показателей углеводного обмена на фоне терапии ирбесартаном у больных с МС стр.

4.5.3 Динамика показателей углеводного обмена на фоне терапии ирбесартаном у больных с СД стр.

4.6 Динамика инсулина, С-пептида и показателя чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне терапии ирбесартаном.

4.6.1. Динамика инсулина, С-пептида и показателя чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне терапии ирбесартаном у больных с АГ без МС стр.

4.6.2. Динамика инсулина, С-пептида и показателя чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне терапии ирбесартаном у больных с МС стр.

4.6.3. Динамика инсулина, С-пептида и показателя чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне терапии ирбесартаном у больных с СД стр.

4.7. Результаты изучения влияния терапии ирбесартаном на состояние перфузии головного мозга у пациентов с АГ, МС и СД.

4.7.1 Динамика перфузии головного мозга у больных с АГ без МС на фоне терапии ирбесартаном стр.

4.7.2 Динамика перфузии головного мозга у больных с МС на фоне терапии ирбесартаном стр.

4.7.3 Динамика перфузии головного мозга у больных с СД на фоне терапии ирбесартаном стр. 82 Раздел 5 Обсуждение стр. 86 Выводы стр. 99 Практические рекомендации стр .101 Список литературы стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ВВГТТ - внутривенный глюкозотолерантный тест

ГБ - гипертоническая болезнь

ГИ - гиперинсулинемия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГМ - головной мозг

ГМПАО - гексаметиленпропиленаминоксим ДАД - диастолическое артериальное давление

ДАД кл. - диастолическое артериальное давление, измеряемое врачом ДЭ - дисфункция эндотелия

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИВ - индекс времени

ИМТ - индекс массы тела

ИП - индекс площади

ИПН - нормированный индекс площади

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

КТ - рентгеновская компьютерная томография

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МИ - мозговой инсульт

МК - мочевая кислота

МС - метаболический синдром

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

ОБ - окружность бедер

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОТ - окружность талии

ПАД - пульсовое АД

ПГМ - перфузия головного мозга

ПЭТ - позитронно-эмиссионная компьютерная томография РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система РФП - радиофармпрепарат САД - систолическое артериальное давление

САД кл. - систолическое артериальное давление, измеряемое врачом

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование АД

СНС - симпатическая нервная система

ТГ - триглицериды

ФНО-а - а-фактор некроза опухоли

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХС - холестерин

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭГК - эугликемический гиперинсулинемический клэмп тест

NO - оксид азота

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена-1 S; - индекс чувствительности к инсулину STD - вариабельность

РАЗДЕЛ 1. ВВЕДЕНИЕ

Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность метаболических факторов риска атеросклероза и сахарного диабета (СД) типа 2. Эти факторы риска включают ожирение и сопутствующие ему метаболические изменения: инсулинорезистентность (ИР), дислипидемию, нарушения углеводного обмена и артериальную гипертонию (АГ). Распространенность этого синдрома в настоящее время достигло уровня эпидемии. Около 64% населения развитых стран страдают ожирением [72,76]. Согласно данным Национального обзора здоровья США, МС встречается у 47 миллионов человек в этой стране [90]. В России 20,6% лиц в возрасте 30-69 лет имеют метаболический синдром, причем у женщин он встречается в 2,4 раза чаще, а с возрастом число больных увеличивается. [9]

МС имеет прогрессирующее течение, начинаясь от пограничных изменений и заканчиваясь развитием ишемической болезни сердца, инсульта и СД типа 2 [107].

В связи с высокой распространенностью, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и ранней смертностью, остро стоит вопрос о своевременной и адекватной терапии МС. Ситуация осложняется тем, что лечение должно быть направлено на модификацию многочисленных факторов риска. Поэтому разработка препаратов, способных влиять на несколько компонентов МС, является крайне необходимой.

Одним из ключей решения этой проблемы может явиться совершенствование антигипертензивной терапии.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) являются одним из самых «молодых» классов антигипертензивных препаратов. Благодаря своей высокой гипотензивной активности, безопасности и хорошей переносимости, эта группа препаратов является одним из основных антигипертензивных классов препаратов для лечения артериальной гипертонии в сочетании с метаболическим синдромом и сахарным диабетом типа 2.

Исходя из механизма действия препаратов этого класса на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), можно ожидать позитивный эффект АРА в отношении ИР и других компонентов МС. В то же время, работ, посвященных изучению влияния этого класса препаратов на чувствительность периферических тканей к инсулину, недостаточно. А работ по исследованию эффекта этой группы лекарств на перфузию головного мозга у пациентов с МС и СД в литературе вовсе нет.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить влияние терапии антагонистом рецепторов к ангиотензину II ирбесартаном на уровень артериального давления, суточный профиль АД, чувствительность тканей к инсулину, показатели углеводного и липидного обмена, состояние перфузии головного мозга у пациентов с МС, СД типа 2 и АГ без признаков МС.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить антигипертензивную эффективность 24-недельной терапии ирбесартаном у больных с МС, СД типа 2 и АГ без признаков МС и СД.

2. Определить влияние терапии ирбесартаном на протяжении 24 недель на показатели углеводного обмена (глюкоза натощак, постпрандиальная гликемия, инсулин, С-пептид) у больных с МС, СД типа 2 и АГ без признаков МС и АГ.

3. Изучить влияние терапии ирбесартаном на показатели чувствительности периферических тканей к инсулину через 24 недели терапии у пациентов с МС, СД типа 2 и АГ без признаков МС и АГ.

4. Оценить влияние терапии ирбесартаном на показатели липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности) у пациентов с МС, СД типа 2 и АГ без признаков МС и АГ исходно и на фоне шестимесячной терапии ирбесартаном.

5. Изучить влияние терапии ирбесартаном в течение 24 недель на состояние перфузии головного мозга у пациентов МС, СД типа 2 и АГ без признаков МС и АГ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В данной работе впервые проведена сравнительная оценка терапии антагонистом рецепторов к ангиотензину II ирбесартаном в 3 группах пациентов с АГ: без метаболических нарушений, в сочетании с МС и в сочетании с СД типа 2. Изучено влияние терапии ирбесартаном на метаболические изменения, инсулинорезистентость и перфузию головного мозга у этих пациентов.

Выявлено, что наряду с высокой антигипертензивной эффективностью: целевых уровней АД достигли 80% пациентов с АГ без метаболических нарушений, 70% больных с МС и 50% с СД типа 2, ирбесартан приводил к существенному улучшению метаболических нарушений. Произошло значимое повышение чувствительности к инсулину только у пациентов с МС, уменьшение ГИ у больных с АГ без МС и в группе МС. У пациентов с СД произошло повышение исходно сниженного постпрандиального уровня инсулина.

Впервые оценивались фазы секреции инсулина на фоне антигипертензивной терапии АРА ирбесартаном. Обнаружено, что у 60% пациентов с АГ без каких-либо явных метаболических нарушений имеется исходное снижение чувствительности к инсулину и нарушение 1-й фазы секреции инсулина: замедление пика секреции. У пациентов с МС 1-я фаза секреции инсулина замедлена и снижена, а 2-я фаза несколько замедлена. У больных с СД отмечалось выраженное нарушение 1-й и 2-й фаз секреции инсулина. Терапия ирбесартаном привела к нормализации 1-й фазы секреции у больных с АГ без метаболических нарушений и у больных с МС. А у пациентов с СД 1-я фаза не менялась, но отмечалось улучшение 2-й фазы за счет повышения секреции инсулина. На фоне терапии ирбесартаном наблюдалось снижение исходно повышенных уровней глюкозы (натощак и постпрандиальной) и липидов крови (ОХС, ЛПНП, ТГ), причем снижение было наиболее выраженным у пациентов с наиболее измененными исходно показателями.

Впервые в данной работе проведено изучение состояния перфузии головного мозга в 3 группах пациентов с АГ: без метаболических нарушений, с МС и с СД типа 2. Выявлено, что терапия ирбесартаном улучшает перфузию во всех группах пациентов, но наиболее выраженные изменения наблюдались у пациентов с МС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты проведенного исследования продемонстрировали преимущество АРА, в частности ирбесартана, в терапии у пациентов с метаболическими нарушениями. Этот препарат, помимо основного действия, способен влиять на РРАЯ-у рецепторы, чем обусловлена его способность корригировать метаболические нарушения, сопровождающие метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа, а также улучшать перфузию головного мозга.

РАЗДЕЛ 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Метаболический синдром (МС) - это комплекс метаболических нарушений, в основе которых лежит инсулинорезистентность (ИР). На протяжении последних 20 лет МС сменил несколько названий. В 1988 г. Яеауеп впервые предложил термин «синдром X», включавший ИР, нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ), гиперинсулинемию, повышение холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и артериальную гипертензию (АГ). В 1989 г. N. Кар1ап акцентировал внимание на ожирении в области живота и ввел термин «смертельный квартет», который объединял андроидное ожирение, НТГ, гиперинсулинемию и АГ. В 1992 г. Б.М. Найпег предложил термин «синдром инсулин-резистентности» (ИР), отражающий механизм, лежащий в основе метаболических нарушений [88].

На сегодняшний день общепризнанны 6 признаков МС (6]:

• абдоминальное ожирение,

• атерогенная дислипидемия,

• АГ,

• ИР±нарушенная толерантность к глюкозе,

• провоспалительное состояние, протромботическое состояние

В 1998 г. создана специальная рабочая группа ВОЗ по метаболическому синдрому. Национальная образовательная программа США по холестерину выпускает ежегодные доклады по диагностике и лечению МС, которые являются обязательными для практикующих врачей США. В 2005 г. проведен 1-й Международный конгресс по МС, а в апреле 2007 г. планируется проведение 2-го конгресса.

Такое внимание исследователей и клиницистов к МС обусловлено его высокой распространенностью и прогностическим значением. По данным разных авторов, распространенность МС составляет 5-40%. Наибольшая частота МС наблюдается в пожилом возрасте, в среднем возрасте начинается резкий рост заболеваемости, который происходит параллельно с развитием ожирения в популяции. В США примерно одна треть населения, страдающая ожирением или повышением веса, имеет признаки МС. [75]

Другим фактором, определяющим большое клиническое значение МС, является тот факт, что наличие МС сопровождается повышением сердечнососудистой заболеваемости и смертности. Европейскими исследователями выявлено, что абдоминальное ожирение связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. [190] Во Фрамингемском исследовании было подтверждено, что вероятность развития артериальной гипертензии (АГ) у лиц с избыточной массой тела на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела [107]. Частота развития ИБС у больных ожирением в 2 - 3 раза, а мозговых инсультов в 7 раз выше по сравнению с общей популяцией [97].

МС предрасполагает также к развитию сахарного диабета типа 2. При ожирении I степени увеличивается риск развития СД типа 2 в 3 раза, II степени - в 5 раз и III степени - в 10 раз [159]. На сегодняшний день уже около 135 миллионов человек в мире страдает диабетом, при этом 90% всех случаев диабета составляет сахарный диабет (СД) 2 типа. Вследствие старения популяции, повышения распространенности ожирения, сидячего образа жизни прогнозируется дальнейший рост заболеваемости. К 2025 году число людей, страдающих диабетом, увеличится в 2 раза [195].

СД 2 типа также ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. В финском популяционном исследовании сравнивалась 7-летняя заболеваемость фатальным и нефатальным инфарктом миокарда, фатальным и нефатальным инсультом и смертность от сердечнососудистых причин среди 1373 лиц без диабета и 1059 пациентов с СД 2 типа [87]. Наличие СД 2 типа сопровождалось значительно повышенной частотой сердечно-сосудистых заболеваний [182].

Наличие артериальной гипертензии еще более повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2 типа. Существует примерно двукратное повышение сердечно-сосудистого риска у больных с сочетанием АГ и СД 2 типа по сравнению с больными СД и нормальным уровнем АД. Таким образом, СД 2 типа и гипертония примерно 4-х кратно повышают сердечно-сосудистый риск. [67] Чем выше систолическое АД, тем выше абсолютное повышение риска при СД 2 типа, что свидетельствует о потенциально большой возможности предотвращения сердечно-сосудистой смерти при контроле АД у больных СД [179].

ЦЕРЕБРО-ВАСКУЛЯРНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ МС

У пациентов с МС повышен риск мозговых инсультов (МИ) [74]. Риск МИ у больных СД типа 2 в 4-7 раз выше, чем в популяции [87]. Согласно данным Фрам ингемского исследования, у мужчин с СД типа 2 в возрасте 40 - 60 лет риск развития ОНМК в 4 раза чаще, чем у женщин того же возраста без СД [106]. Данные других исследований, проведенных ЯикепЬе^ А. Е1 а1, 2001 [164], показали повышение частоты развития ОНМК у больных СД мужчин в 6 раз, а у женщин с СД в 13 раз, причем у страдающих СД второго типа этот риск оказался намного выше. На частоту возникновения МИ в общей популяции влияет уровень глюкозы крови. Было показано, что уже при уровне гликемии выше 6,6 ммоль/л риск развития ОНМК значительно повышен [113].

Смертность от мозговых инсультов на 100000 населения в России в 1995 году составила 221,6 у мужчин и 347,2 у женщин, а в 2000 году возросла до 254,3 и 370,5 соответственно [18, 3]. По данным Минздрава РФ, в 1998 году смертность от цереброваскулярных заболеваний оказалось на втором месте после ИБС, и составила 21,4% от показателя общей смертности [17]. Смертность от инсульта, выделяемая внутри класса «Смертность от болезней системы кровообращения» также довольно высока и составляет 37,7% [12].

Причин развития ОНМК несколько. Но подавляющее большинство случаев ОНМК происходит у лиц, страдающих АГ. АГ, в том числе в сочетании с атеросклерозом мозговых сосудов, диагностируется у 78,2% пациентов, перенесших инсульт, причем мягкой АГ страдает 61,5% пациентов с ишемическим инсультом и 38,7% с геморрагическим [12]. Таким образом, сама АГ, а не степень повышения АД, уже является фактором, способствующим развитию ОНМК. У больных, страдающих АГ, снижается мозговой кровоток, что приводит к развитию дисциркуляторной энцефалопатии, транзиторным ишемическим атакам, острому нарушению мозгового кровообращения (ОНМК) и к сосудистой деменции [36, 38]. АГ вызывает характерные изменения сосудов мозга, их ремоделирование в виде сужения просвета вследствие развития гипертрофических процессов в медии. Со временем снижается реактивность мозговых сосудов, что приводит к локальной ишемии мозга.

Изучению мозгового кровообращения у больных с АГ, перенесших ОНМК, уделяется достаточно внимания. Но работ, посвященных изучению перфузии головного мозга, поиску предикторов ОНМК у больных СД и с МС без клинически значимой цереброваскулярной патологии, практически нет. Значительно повышенная частота возникновения ОНМК у больных СД предполагает существование у них дополнительных причин и механизмов поражения сосудов головного мозга, помимо изменений, вызванных АГ. Вероятно и сами изменения мозгового кровотока у больных СД тяжелее, чем у больных АГ без СД. У больных СД чаще развиваются церебральные инфаркты, особенно лакунарные, и значительно реже наблюдаются преходящие ишемические атаки, субарахноидальные и церебральные кровоизлияния, несмотря на высокую распространенность АГ у больных СД [53]. Результаты недавних исследований, проведенных в отделе Системных гипертензий РК НПК, по изучению состояния перфузии головного мозга у пациентов, страдающих АГ в сочетании с МС, с СД типа 2 и без тяжелых метаболических нарушений, установили наличие нарушений перфузии у всех пациентов 3-х групп пациентов. [23,6], Выявленные изменения перфузии головного мозга отличались по тяжести в зависимости от наличия или отсутствия у пациентов абдоминального ожирения, нарушения углеводного и липидного обмена. Снижение перфузии головного мозга было более выраженным у больных СД типа 2 и МС по сравнению с пациентами с АГ без абдоминального ожирения и значимых метаболических нарушений. При этом у больных СД типа 2 и пациентов с МС обширность локализации изменений и степень снижения перфузии были сопоставимы, несмотря на более тяжелые нарушения углеводного обмена, чувствительности периферических тканей к инсулину у больных СД. В контрольной группе пациентов с АГ без абдоминального ожирения и нарушений углеводного и липидного обмена перфузия была снижена в значительно меньшей степени и локализация поражения была ограниченной - преимущественно в затылочно-теменной области, больше слева. У пациентов с АГ, сочетающейся с сахарным диабетом типа 2 или с МС снижение перфузии в затылочно-теменных областях достоверно не различалось по тяжести поражения, и было достоверно большим, чем у пациентов с АГ без ожирения и метаболических нарушений. У пациентов всех групп с наибольшим постоянством отмечалось снижение перфузии в затьшочно-теменных отделах, более выраженное слева. Можно предполагать, что именно эта локализация поражения характерна для больных, страдающих АГ. У пациентов с абдоминальным ожирением, ИР, нарушением углеводного и липидного обмена, то есть больных с сопутствующим СД типа 2 и пациентов с МС, было выявлено поражение и других областей головного мозга: височных, височно-теменных, лобно-височно-теменных. У 75% пациентов с МС и с СД типа 2 были также выявлены нарушения перфузии в лобно-теменных и лобных областях, в отличие от пациентов контрольной группы, у которых отсутствовали изменения в данной области. Таким образом, поражение микроциркуляторного русла головного мозга оказалось значительно тяжелее у пациентов с АГ и сопутствующими СД типа 2 и МС, чем при АГ, не осложненной этими заболеваниями. При том, что ни у одного из пациентов не было выявлено гемодинамически значимых стенозов экстракраниальных артерий.

К сожалению, этой проблеме у больных СД уделяется незаслуженно мало внимания. Не изучены и поэтому неясны причины окклюзии мелких артерий головного мозга у больных СД. Патологоанатомические исследования свидетельствуют, что у больных СД чаще поражаются мелкие сосуды мозга и инсульт является следствием окклюзии сосудов микроциркуляторного русла. Вероятнее всего, изменение сосудов микроциркуляторного русла у больных СД и МС происходит по типу диабетических микроангиопатий [23]. Наиболее важную роль в этих процессах, по-видимому, играют гипергликемия, оксидативный стресс, дисфункция эндотелия сосудов, повышенная агрегация тромбоцитов, нарушение процессов фибринолиза, ИР. Известно, что одним из основных органов-мишеней ИР является эндотелий сосудов, причем в первую очередь страдает N0- зависимая вазодилатация.

Кроме того, при СД 2 типа происходит повышение уровней фибриногена, VII фактора, ингибитора активатора плазминогена 1 (РА1-1), что приводит к повышенной тенденции к тромбообразованию. У больных МС также выявляется повышенная склонность к тромбообразованию [102]. Обусловлено это увеличением содержания фибриногена и повышением активности ингибитора тканевого плазминогена (РА1-1), синтезируемого, в основном адипоцитами висцеральной жировой ткани [194].

Нарушение гемореологических свойств крови в сочетании с гипергликемией и гиперлипидемией способствует тромбообразованию и нарушению микроциркуляции жизненно важных органов. Кроме того, дополнительным фактором поражения мелких сосудов головного мозга может также являться автономная нейропатия. Этим обусловлено наиболее раннее и тяжелое поражение органов мишеней АГ у больных СД типа 2 и пациентов с МС по сравнению с больными АГ без МС.

Результаты недавнего исследования по изучению влияния снижения массы тела на состояние перфузии головного мозга у больных с МС, могут являться подтверждением предположения о влиянии абдоминального ожирения, ИР и метаболических нарушений на перфузию мозга [11], Снижение массы тела, выраженности абдоминального ожирения, повышение чувствительности тканей к инсулину, улучшение показателей углеводного и липидного обмена привело к значительному повышению перфузии головного мозга за 24 недели терапии орлистатом [11]. Тогда как применение только антигипертензивной терапии небивололом и престариумом с достижением целевого уровня АД у больных с МС вызвало не столь выраженное как в результате уменьшения абдоминального ожирения, снижения ИР и нормализиции обменных процессов улучшение состояния перфузии головного мозга [21, 22].

В ряде случаев, когда имеются предикторы раннего развития мозгового инсульта, возникает необходимость применения срочных агрессивных мер лечения для предотвращения его развития, что является поводом для поиска эффективных методов первичной профилактики данного заболевания.

МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА

Для исследования мозгового кровотока и перфузии головного мозга существует ряд методов, каждый из которых обладает положительными свойствами и недостатками.

Ультразвуковые методы

При ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) возможно измерение линейных скоростей кровотока и измерение кровотока на заранее заданной глубине [2]. Метод используется для визуализации экстракраниальных отделов МАГ.

При дуплексном сканировании применяется как УЗДГ так и ультразвуковая эхотомография, что позволяет оценивать не только показатели кровотока, но и просвет и анатомическое строение, а также и патологические изменения стенок МАГ [162]. Однако метод не позволяет оценить перфузию головного мозга.

Рентгенологические методы

Ангиография мозговых артерий - «золотой стандарт» для определения анатомического строения, аномалий развития и других структурных патологий МАГ. Главным достоинством метода является высокая информативность. Точность метода тем выше, чем более выражен стеноз, но значительно снижается при умеренных стенозах МАГ [2]. Метод высоко чувствителен и точен при распознавании структурных изменений сосудов и состояния коллатерального кровотока [142].

К недостаткам метода относятся малая информативность в отношении функциональных особенностей гемодинамики, высокая лучевая нагрузка, внутриартериальное введение большого количества контраста [19].

Компьютерная томография (КТ)

КТ позволяет оценить состояние экстракраниального отдела МАГ (просвет и состояние стенок сосудов) методом динамического сканирования. Однако равноценную информацию можно получить ультразвуковыми методами. При проведении КТ невозможна оценка состояния микроциркуляторного русла и перфузии тканей головного мозга. При этом довольно низкая информативность и довольно высокая лучевая нагрузка на больного ограничивают его использование [19].

Магнитно-резонансная ангиография

Для исследования состояния мозговых артерий применяют МР-ангиографию мозговых артерий. При этом методе кровь является естественным контрастом. Этот метод позволяет определить анатомическое состояние магистральных артерий головы, их врожденные аномалии, аневризматические изменения и стенозирование, а также получить их трехмерное изображение [163]. Измерение мозгового кровотока возможно лишь при использовании MP-контраста. В экспериментальных работах делаются попытки использовать метод MP-спектроскопии, позволяющий изучать соответствие перфузии и метаболических постребностей мозга [143]. Однако, необходимость применения очень высокого магнитного поля не позволяет пока широко применить этот метод в клинике.

Радиоизотопные методы

Позитронно-эмиссионная компьютерная томография ПЭТ - метод, позволяющий не только визуализировать перфузию головного мозга, мозговой кровоток, но и позволяет оценить неинвазивно и количественно метаболизм и ряд других физиологических процессов организма. В этом состоит принципиальное отличие метода ПЭТ, называемой также «функциональной томографией» от других методик, таких как МРТ и КТ, дающих представление лишь о структурном изменении органов и тканей. При сочетанном использовании ПЭТ и МРТ обследование пациентов выигрывает в качестве и дает наиболее полную информацию о структуре и уровне метаболизма интересующего объекта [15]. Метод, использует РФП, меченные ультракороткоживущими радионуклидами (УКЖР).

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) -метод визуализации, основанный на регистрации гамма-излучения радиофармпрепаратов, селективно включающихся в те или иные органы или системы организма. Метод с использованием препаратов, тропных к мозговому веществу, позволяет оценить мозговой кровоток косвенно по степени включения изотопа в вещество головного мозга. При этом возможно измерение регионального кровотока по отдельным зонам и общего объема перфузии, оценивается также межполушарная асимметрия [16]. Методика разрабатывалась еще с середины XX века, но и в настоящее время, не потеряв своей научной и клинической значимости, постоянно усовершенствуется. Несмотря на несоответствие результатов различных исследователей, ОЭКТ широко используется для диагностики различной патологии головного мозга. Абсолютная количественная оценка изображений головного мозга с помощью ОЭКТ, позволяющая получить абсолютные величины общего и регионального МК, представляет собой трудную задачу ввиду влияния различных факторов, воздействующих на захват маркера (вес, ЧСС и т.д.); для решения этой задачи было предложено несколько методов [81]. Однако полуколичественные методы обработки изображений могут быть использованы для оценки регионального распределения маркера в головном мозге. Один из таких методов предусматривает расчет соотношения интенсивности счета в выбранной интересующей области и в эталонной области. Такой вид сравнения называется нормализацией, и чаще всего для этой цели используется мозжечок, поскольку, как известно, при многих клинических состояниях, кровоток в данной области не нарушен [99]. Еще один широко используемый метод полуколичественной оценки мозгового кровотока заключается в сравнении распределения маркера в правом и левом полушариях. Однако даже у здоровых людей асимметрия может достигать 12% [154], что делает этот метод менее чувствительным по сравнению с анализом интересующих областей.

При интерпретации изображений, полученных с помощью ОЭКТ с использованием гексаметиленпропиленаминоксима, меченного изотопом технеция-99 (99тТс-ГМПАО) некоторые авторы [49] рекомендуют установить в каждом медицинском центре свой диапазон нормы путем исследования определенного количества нормальных контролей. Эта определенная норма в различных учреждениях может, по мнению исследователей, варьировать в зависимости от нескольких факторов: технических параметров используемых приборов, исследуемой популяции пациентов, особенностей схемы исследования.

Для получения изображений головного мозга с помощью радионуклидных препаратов используются гамма-камеры [66]. Метод получил широкое распространение вначале в нейроонкологической практике [41]. В дальнейшем, при использовании специальных программ обработки нативных изображений, ОЭКТ стали использовать и для исследования мозгового кровотока, что подтверждено исследованиями, показавшими высокую корреляцию между радионуклидными, ангиографическими и гистологическими исследованиями [167,130]. В настоящее время для получения томограмм ГМ используются ротационные гамма-камеры, дающие возможность получать любое необходимое количество срезов головного мозга в различных плоскостях. Проведенные исследования [160] по сопоставлению возможностей ОЭКТ и КТ отметили высокую степень их корреляции.

Ранее использовались изотопы 127Хе, шХе, ш1, 201Т1,77Вг, 81Кг. Ксенон (Хе), являясь практически родоначальником изотопов для иследования мозгового кровотока не получил широкого распространения, в связи с необходимостью его введения непосредственно в сонную артерию, что было сопряжено с развитием осложнений [160]. В настоящее время получил широкое распространение в качестве изотопа Тс, а в качестве основы для введения и включения - гексаметиленпропиленаминоксим (ГМПАО) (другие названия: «Церетек» Ыусошес!-Атег8Ьат, Дания; «Теоксим» Россия) [33]. Препарат вводится внутривенно и извлекается из крови одновременно с его первым прохождением через мозг [93], легко проникая через неповрежденный гематоэнцефалический барьер [50] удерживается в ткани головного мозга в связи с внутриклеточным превращением в гидрофильный комплекс (глютатион-зависимая реакция) [140]. Захват маркера точно отражает региональный мозговой кровоток [52]. До 15% церебральной радиоактивности удаляются из головного мозга ко второй минуте после введения, после чего, в течение последующих 24 часов, отмечается лишь небольшая потеря радиоактивности, за исключением той, которая связана с физическим распадом изотопа [51]. 99тТс-ГМПАО доказанный маркер регионального мозгового кровотока, который выгодно отличается от других методик [196]. Способность 99шТс-ГМПАО выявлять феномен избыточного кровотока при подостром инсульте подтверждает его пригодность для использования в качестве маркера кровотока [178]. В этой фазе НМК уровень перфузии и обмена веществ уже не соответствуют друг другу.

Препарат широко применяется для диагностики сосудистых заболеваний головного мозга. Feldmann М. и соавт. 1990, установили, что ОЭКТ в острой фазе ОНМК позволяет раньше обнаруживать дефекты кровоснабжения и величина их может быть обширнее, чем при использовании КТ [70]. Применение ОЭКТ в диагностике МИ позволяет сократить время для дифференциации геморрагического и ишемического ОНМК уже в первые часы развития инсульта [116]. Alexandrov и соавт. 1996 [31] отмечают также высокую корреляцию между данными, полученными при ОЭКТ головного мозга с использованием 99шТс-ГМПАО и степенью тяжести, а также исходов острых мозговых инсультов. Было показано, что высокая степень захвата РФП может свидетельствовать об эмболической природе ОНМК [32]. В подострой фазе можно выявить восстановление кровоснабжения пораженных областей [136], а определение временного интервала от начала инсульта до восстановления кровоснабжения пораженного участка важно с прогностической точки зрения [101]. В хронической фазе НМК была выявлена сильная положительная корреляция между отношением величины объемного дефекта, обнаруженного с помощью ОЭКТ, к величине объемного дефекта, обнаруженного с помощью КТ (ОЭКТ/КТ), и восстановлением после инсульта: чем больше индекс ОЭКТ/КТ, тем лучше восстановление после инсульта [137]. Объем дефекта кровоснабжения значительно коррелирует как с текущими клиническими данными, так и с исходом [121].

В результате метаанализа 16 исследований было показано, что ОЭКТ с использованием 99шТс-ГМПАО может быть с успехом применена для диагностики локализации очага эпилепсии, чувствительность особенно высока и сравнима с ЭЭГ в иктальном периоде (г=0,97), но высока также и в постиктальном и интериктальном периоде (г=0,75 и г=0,44 соответственно) [63].

Высокая диагностическая значимость применения ОЭКТ с использованием 99тТс-ГМПАО отмечена [172] в диагностике, клиническом течении и прогнозе при болезни Альцгеймера. При сенильном слабоумии альцгеймеровского типа чаще всего обнаруживается билатеральное уменьшение кровоснабжения височной и теменной долей [80]. Вероятность правильности установления диагноза болезни Альцгеймера у пациента с двусторонней недостаточностью кровоснабжения в височной и теменной областях составляет 82% [92].

ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ПЕРФУЗИЮ ГОЛОВНОГО МОЗГА

По результатам анализа 14 рандомизированных клинических исследований антигипертензивных средств продолжительностью до 5 лет, установлено, что снижение ДАД на 5—6 мм рт. ст. уменьшает частоту возникновения смертельных и несмертельных цереброваскулярных осложнений [48]. Однако влияние различных классов антигипертензивных препаратов на мозговой кровоток неоднозначно. Так, экспериментальные исследования с применением ингибиторов АПФ выявили уменьшение толщины медии под влиянием препаратов этой группы, а также нормализацию функции эндотелия в сосудах ГМ [38, 5] и замедление атеросклеротических процессов [132, 192]. В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с АГ и менее 75% стенозами внутренней сонной артерии, принимавших и-АПФ рамиприл, мозговой кровоток увеличивался [4] так же, как и у пациентов с АГ и окклюзией сонных артерий, принимавших эналаприл [151]. Терапия эналаприлом больных АГ, осложненной ОНМК, так же приводила к увеличению МК, причем независимо от степени снижения АД [114]. В то же время имеются результаты, показавшие увеличение мозаичности картины перфузии ГМ и даже появление зон ишемии при применении эналаприла у пациентов с АГ и ДЭП старше 60 лет [10]. Другие исследователи [193] отмечали, что снижение АД при применении периндоприла у пациентов с АГ и умеренным или выраженным стенозом и окклюзиями внутренней сонной артерии не влечет за собой снижение ПГМ. Напротив, данные, полученные Cutler N.R. et al., 1996 [55], свидетельствуют о снижении мозгового кровотока у пациентов с умеренной АГ при 4-недельной терапии церонаприлом.

В отношении воздействия блокаторов кальциевых каналов на мозговой кровоток данные литературы также противоречивы. Так, начиная с 80-х годов, авторами отмечается феномен «обкрадывания», повышение внутричерепного давления при использовании антагонистов кальция короткого действия [14]. По данным других авторов, применение препаратов антагонистов кальция при АГ вызывает увеличение мозгового кровотока в областях со сниженной перфузией, не приводя к уменьшению кровоснабжения других областей [38]. Имеется большое количество данных [38,175,77,109], свидетельствующих о благоприятных эффектах антагонистов кальция (нимодипин, нифедипин, амлодипин, лацидипин, исрадипин) на мозговое кровообращение у больных АГ, в том числе и при ОНМК. Даже применение нифедипина короткого действия не приводит к снижению МК, а, по некоторым данным [7], даже увеличивает его у части больных.

Наиболее противоречивые результаты опубликованы относительно воздействия на мозговой кровоток |3-блокаторов. По данным Мартынова А.И. и соавт., 1997 [10], (3-блокаторы не изменяют или даже повышают мозговой кровоток при АГ. Однако есть работы [132,89,84], свидетельствующие, что препараты этой группы при кратковременном применении приводят к симтоматичной мозговой гипоперфузии со снижением МК за счет снижения сердечного выброса. В то же время Bertel О. и соавт., 1987 [38], применяя (3-блокаторы более длительное время, отмечали увеличение МК за счет снижения ОПСС. Лечение пропранололом в течение 2 лет в большинстве случаев, описанных Meyer J.S., 1985 [132], привело к увеличению МК. И даже более короткие сроки лечения p-блокаторами, как это показано Мартыновым А.И. и соавт., 1997 [10] на примере атенолола, приводят иногда к улучшению показателей кровотока и неврологического статуса пациентов с

АГ и ДЭП.

Диуретики, снижая ОПСС, не приводят к изменению МК, так как при их применении сохраняется способность к ауторегуляции и показатели перфузии ГМ остаются на прежнем уровне, несмотря на снижение перфузионного давления. [112] Meyer J.S., и соавт. 1985 [132] показали, что длительное применение хлорталидона у пожилых больных с АГ приводит к повышению МК, сравнимому с пациентами, применявшими пропранолол и метилдопу.

Таким образом, работ, посвященных влиянию антигипертензивной терапии на мозговой кровоток у пациентов с АГ достаточно много, однако часто они оказывались противоречивыми. Исследований же по изучению эффекта различных антигипертензивных препаратов на состояние перфузии головного мозга у пациентов с АГ в сочетании с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа крайне мало. Недавно были опубликованы результаты научных работ отдела системных гипертензий РК НПК, которые установили позитивное влияние на микроциркуляцию головного мозга у больных с МС ИАПФ-престариума [22], высокоселективного бета-адреноблокатора небиволола с дополнительным свойством стимулировать выработку оксида азота [21]. Однако работ по изучению влияния АРА на мозговой кровоток в литературе нет.

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ МС

Разнообразие составляющих МС и СД типа 2 нарушений требует назначения нескольких препаратов с различным механизмом действия. Это гиполипидемические, сахаропонижающие, влияющие на чувствительность к инсулину и антигипертензивные препараты.

АГ при МС имеет гораздо большее значение, чем просто одно из проявлений заболевания. Она тесно патогенетически взаимосвязана с другими симптомами, такими как ИР и нарушение углеводного обмена. АГ включается в порочный круг патогенеза МС, усугубляя ИР. Кроме того, в отдельных случаях АГ возможно имеет прямое отношение к формированию МС и СД типа 2. Она наряду с дислипидемией и гипергликемией является основным фактором повышенного риска преждевременной смерти, инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Поэтому лечение АГ у больных МС является патогенетическим видом терапии.

Одним из важнейших принципов антигипертензивной терапии является достижение жесткого целевого уровня АД, при котором наблюдается наименьший риск сердечно-сосудистых осложнений. Большое число исследований с использованием широкого спектра антигипертензивных средств, продемонстрировало, что эффективный контроль артериального давления значительно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [39]. Более того, строгий контроль АД у пациентов с СД типа 2 дает даже большее снижение риска макрососудистых осложнений, чем контроль гликемии [188].

Все имеющиеся современные классы антигипертензивных препаратов были созданы до того, как было установлено, что повышение АД тесно связано с инсулинорезистентностью и дислипидемией и задолго до установления диагностических критериев МС. Некоторые из них могут негативно влиять на метаболизм углеводов, липидов и чувствительность к инсулину, в связи с чем применение их ограничено у данной категории больных. При назначении препаратов для лечения АГ у пациентов с МС и СД необходимо учитывать не только их антигипертензивную эффективность, но и метаболические эффекты. Антигипертензивный препарат для этой категории больных должен быть, как минимум, метаболически нейтральным, а в идеале - позитивно влиять на чувствительность к инсулину, углеводный и липидный обмен.

В настоящее время применяется 7 основных групп антигипертензивных препаратов с доказанной эффективностью: диуретики, |3-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, а-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, агонисты имидазолиновых рецепторов.

Важную роль в патогенезе АГ у больных с МС и СД типа 2 играет гиперинсулинемия (ГИ). Одним из прогипертензивных эффектов ГИ является её способность активировать РААС [105]. Это может быть вызвано увеличением секреции ренина, которая обусловлен на повышенной активностью СНС. В свою очередь активация РААС приводит к увеличению образования ангиотензина II, который вызывает спазм гладких мышц артериол, повышение гидростатического давления в клубочках, активацию синтеза альдостерона и реабсорбцию натрия [117]. Известно, что ангиотензин II синтезируется также адипоцитами висцеральной жировой ткани и эндотелием сосудов [128].

Одним из классов антигипертензивных препаратов, способных блокировать РААС, являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). В исследованиях АВСЭ, иКРОБ, САРРР, БАБЕТ было показано, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) обладают выраженным гипотензивным, нефро- и кардиопротективным эффектами при СД 2 типа. У пациентов с ИР применение ИАПФ может вызывать не только антигипертензивный, но и благоприятные метаболические эффекты [148,94,158,22,1]. Однако эффективность ИАПФ имеет некоторые ограничения.

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТРОВ К АНГОТЕНЗИНУ II

В последнее время внимание клиницистов и исследователей привлекает относительно новый класс антигипертензивных препаратов антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА). Создание АРА позволило преодолеть некоторые недостатки ингибиторов АПФ: 1) конкурентное ингибирование АПФ приводит к компенсаторному повышению ренина и ангиотензина I (AI), что может приводить к ускользанию антигипертензивного эффекта; 2) АПФ является достаточно неспецифичным ферментом, который имеет другие субстраты, кроме АГ, включая брадикинин и другие тахикинины; поэтому ингибирование АПФ может приводить к накоплению этих субстратов и развитию специфичных побочных эффектов (кашель, ангионевротический отек; 3) образование All может происходить через не-АПФ пути в дополнение к первичному АПФ-пути; эти альтернативные пути не подавляются ингибиторами АПФ [100].

Как и ингибиторы АПФ, АРА блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, но по более специфичному механизму. АРА угнетают связывание ангиотензина II с рецепторами ангиотензина II 1 типа (ATI рецепторов) независимо от пути образования ангиотензина II. Такое воздействие на ренин - ангиотензин - альдостероновую систему позволяет достигнуть наиболее специфичной и поэтому полной ее блокады [Laregb J.H., 1973].

ATI рецепторы локализуются в почках, сердце, гладкомышечных клетках сосудов, головном мозге, мозговом слое надпочечников, тромбоцитах, адипоцитах и плаценте. АТ2 рецепторы в большом количестве содержатся у плода, а в постнатальном периоде их число значительно снижается [186]. Обнаружено увеличение АТ2 рецепторов при экспериментальной гипертрофии миокарда, инфаркте миокарда, сосудистом и раневом заживлении [144]. Все известные клинические эффекты ангиотензина II (вазоконстрикция, высвобождение катехоламинов и антидиуретического гормона, пролиферация гладкомышечных сосудов и сердечной мышцы) опосредуются через ATI рецепторы, поэтому селективная блокада ATI рецепторов приводит к нейтрализации отрицательных эффектов ангиотензина II.

АТ2 рецепторы играют роль противовеса ангиотензииа II. Их активация подавляет клеточный рост, способствует клеточной дифференциации и регулирует процессы апоптоза [138, 131]. Кроме того, недавно было показано, что АТ2 рецепторы могут опосредовать синтез таких вазодилататоров, как брадикинин, оксид азота и простагландины в почках [176]. Вследствие этого, при блокаде ATI рецепторов циркулирующий ангиотензин II вызывает активацию АТ2 рецепторов, что может усиливать антигипертензивное действие АРА [Weber М.А., 1999].

Необходимо отметить, что АРА обладают низким потенциалом взаимодействия с другими препаратами, что является весьма выгодным свойством, так как при лечении АГ зачастую требуется применение двух-, трех- и более компонентной терапии [189].

Исходя из перечисленных особенностей механизма действия АРА, можно ожидать позитивного эффекта этих препаратов у пациентов MC. Действительно, имеется целый ряд крупномасштабных исследований, подтвердивших высокую безопасность АРА у больных с АГ и при наличии MC и СД типа 2. Одно из них исследование LIFE - многоцентровое, рандомизированное, двойное - слепое исследование на параллельных группах больных, результаты которого показали, что лозартан значительно эффективней снижает риск сердечно - сосудистых осложнений и смертности, по сравнению с атенололом у больных СД и АГ [57].

В исследовании CROSS применение АРА, наряду с выраженным антигипертензивным эффектом, сопровождалось значительным улучшением чувствительности к инсулину у пациентов с ожирением и АГ [82].

Терапия АРА снижала риск развития СД у пациентов АГ высокого риска [103].

Таким образом, АРА показали себя как препараты с высокой антигипертензивной эффективностью и выгодными метаболическими эффектами, способные предотвращать развитие СД у пациентов высокого риска.

ИРБЕСАРТАН

Ярким представителем АРА является ирбесартан. При приеме внутрь он быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; скорость всасывания не зависит от приема пищи. Для него характерно постепенное начало действия и, как следствие, отсутствие эффекта первой дозы, который часто наблюдается при использовании других гипотензивных средств. После однократного приема максимальный эффект развивается через 3-6 ч. Гипотензивное действие сохраняется на протяжении 24 ч, поэтому однократное применение ирбесартана обеспечивает 24-часовой контроль АД. Максимальный эффект при постоянном применении достигается через 4-6 недель без развития толерантности. Ирбесартан назначается в дозировке 150-300 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Монотерапия препаратом при мягкой и умеренной АГ эффективно контролирует АД у 40-50% пациентов; при добавлении низких доз тиазидных диуретиков АД контролируется у 60-70% пациентов. В многочисленных исследованиях было показано, что эффективность ирбесартана в снижении АД не уступает эффективности известных антигипертензивных препаратов при низкой частоте побочных эффектов.

Так, в 4-недельном, рандомизированном, двойном слепом исследовании 181 пациент с мягкой и умеренной АГ был рандомизирован в группу ирбесартана 150 мг или амлодипина 5 мг [141]. На 4-й неделе терапии статистического различия в снижении диастолического и систолического АД между группами ирбесартана и амлодипина не наблюдалось. Таким образом, ирбесартан приводил к такому же снижению АД, как и амлодипин.

В 24-недельном, двойном слепом, рандомизированном исследовании пациентов с мягкой и умеренной АГ терапия ирбесартаном от 75 до 150 мг один раз в сутки продемонстрировала эффективность, сходную с эффективностью атенолола 50-100 мг один раз в сутки [79]. На 12-й неделе число пациентов, ответивших на терапию ирбесартаном, превысило число в группе атенолола: 72% против 63%, соответственно.

Ирбесартан (75 мг, с титрованием дозы при необходимости до 150 мг на 4 или 8 неделе и до 300 мг на 8 неделе) сравнивался с ингибитором АПФ эналаприлом в полной дозе (10 мг, с увеличением дозы до 20 мг и 40 мг) у пациентов с мягкой и умеренной АГ [183]. Оба препарата значительно снижали АД без значимых различий эффективности между группами лечения. Частота кашля как побочного эффекта при лечении ирбесартаном была несколько ниже, чем в группе эналаприла.

В рандомизированном, 12-недельном, двойном слепом исследовании ирбесартан сравнивался с эналаприлом на 182 пациентах с тяжелой АГ [133]. Через 12 недель исследования ирбесартан в дозе 150 мг, титрованный до 300 мг, с добавлением при необходимости гидрохлортиазида и атенолола или нифедипина, сравнивался с терапией, основанной на эналаприле от 20 мг до 40 мг, с добавлением при необходимости сопутствующей терапии. На 12-й неделе 59% пациентов из группы ирбесартана и 57% из группы эналаприла достигли целевых уровней АД. Пациенты из группы ирбесартана имели тенденцию к более быстрой нормализации АД. Несколько большему числу пациентов из группы эналаприла требовалась трех- и более компонентная терапия. При этом терапия ирбесартаном приводила к значимо меньшей частоте кашля, чем терапия, основанная на эналаприле (2.5% против 13.1%; р=0.007) [133].

Эффективность и безопасность ирбесартана и эналаприла у пациентов с мягкой и умеренной эссенциальной гипертонией по данным суточного АД-мониторирования сравнивалась в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании МАЯАРЕЬ [120]. В этом исследовании изучалось 24-часовое снижение АД и контроль АД, оцениваемых с помощью суточного амбулаторного мониторирования АД, у пациентов с мягкой и умеренной АГ, леченых ирбесартаном или эналаприлом. После 3-недельного периода отмывания 238 пациентов были рандомизированы в группы 12-недельной активной терапии ирбесартаном (115 человек) или эналаприлом (123 человека). Стартовая доза равнялась 150 и 10 мг/сут. соответственно, с титрованием до 300 или 20 мг/сут. На основании клинических измерений контроль АД определялся при АД < 140/90 мм рт ст после 12-недельной терапии; пациенты, достигшие снижения ДАД >10 мм рт. ст. на 12-неделе считались ответчиками. Критерием контроля АД при суточном мониторировании, независимо от клинических значений, было достижение дневного АД < 130/85 мм рт. ст. после 12 недель терапии; пациенты, достигшие снижения 24-часового ДАД>5 мм рт. ст. на 12 неделе считались ответчиками. В результате проведенного исследования выяснилось, что снижение АД было схожим в обеих группах, как при клиническом измерении (ДАД 12.7 +/- 8.8 мм рт. ст. на ирбесартане к 12.4 +/- 7.4 мм рт. ст. на эналаприле; САД 19.0 +/- 14.1 мм рт. ст. к 17.5 +/- 14.0 мм рт. ст. соответственно), так и при 24-часовом амбулаторном мониторировании АД (ДАД 9.4 +/- 8.5 мм рт. ст. к 8.8 +/- 8.5 мм рт. ст.; САД 14.7 +/- 14.7 мм рт. ст. к 12.6 +/- 13.1 мм рт. ст. соответственно). По данным суточного мониторирования АД (СМАД), частота контроля АД была 40.5% (45/111) для ирбесартана и 33.9% (39/115) для эналаприла, а процент ответчиков составил 71.2% (79/111) и 71.3% (82/115) соответственно. Общая частота побочных эффектов (40.0% при терапии ирбесартаном, 51.2% при терапии эналаприлом) статистически не различалась, но частота побочных эффектов, связанных с гипотензивной терапией, была значимо выше в группе эналаприла (24.6%) против 9.2% в группе ирбесартана (Р = 0.026), прежде всего вследствие высокой частоты кашля (8.1% против 0.9%). Таким образом, по данным СМАД ирбесартан 150-300 мг/сут был так же эффективен в снижении АД и достижения контроля АД, как и эналаприл 1020 мг/сут. Ирбесартан лучше переносился, чем эналаприл в отношении числа побочных эффектов.

Кроме того, ирбесартан продемонстрировал высокую органопротективную активность. В исследовании итальянских ученых [46] при монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг отмечалась регрессия гипертрофии левого желудочка, оцениваемой эхокардиографически, у 24.7% пациентов против 13,0% при монотерапии амлодипином в дозе 10 мг (pcO.OOOl).

В крупном, длительном, многоцентровом, рандомизированном исследовании PRIME (PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations) было доказано нефропротективное действие ирбесартана при АГ и СД 2 типа, а также благоприятное действие на общую смертность и сердечно-сосудистые события. PRIME состояла из двух исследований: IRMA 2 и IDNT. В исследовании IRMA 2 (IRbesartan MicroAlbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus) оценивался эффект ирбесартана и контрольной группы (плацебо в дополнение к другим неисключенным антигипертензивным средствам) на предотвращение или замедление прогрессии явной (клинически выраженной) нефропатии у гипертоников с сахарным диабетом 2 типа, микроальбуминурией и нормальной функцией почек. В исследовании IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) сравнивался профилактический эффект ирбесартана, антагониста кальциевых каналов амлодипина и контрольной группы (плацебо в дополнение к другим неисключенным антигипертензивным средствам) на прогрессирование нефропатии, общую смертность и сердечнососудистые события у пациентов с гипертонией и сахарным диабетом 2 типа и установленым поражением почек [123]. До программы PRIME не было крупных, длительных сравнительных исследований по применению различных антигипертензивных классов препаратов у пациентов с АГ и СД 2 типа с нефропатией.

IRMA 2 продемонстрировало 70% снижение риска прогрессирования микроальбуминурии в явную диабетическую нефропатию при лечении ирбесартаном в дозе 300 мг в сравнении с контрольной группой (плацебо в дополнение к другим неисключенным антигипертензивным препаратам). Кроме того, регрессия в нормоальбуминурию в группе ирбесартана встречался значительно чаще, чем в контрольной группе. Эти результаты не зависели от влияния ирбесартана на системное АД. Ирбесартан показал себя безопасным и хорошо переносимым препаратом, с меньшей частотой серьезных побочных эффектов, более редким прекращением приема препарата вследствие побочных эффектов и меньшей частотой нефатальных сердечно-сосудистых событий [150].

IDNT продемонстрировало достоверное 23% снижение риска повышения креатинина, развития терминальной стадии ХПН или смерти в пользу ирбесартана при сравнении с амлодипином (р=0.006) и 20% снижение риска в сравнении с группой контроля (плацебо в дополнение к другим антигипертензивным препаратам) р=0.02 [123]. Эти результаты не зависели от эффекта ирбесартана на системное АД. Снижение АД в группе ирбесартана и амлодипина было сопоставимым (достигнутое среднее АД в группах составило 140/77 мм рт. ст. и 141/77 мм рт. ст. соответственно). Значимых различий по риску сердечно-сосудистых событий в трех группах не было. Таким образом, кардиопротективный эффект ирбесартана был сопоставим с другими широко используемыми антигипертензивными препаратами, включая амлодипин, диуретики и бета-блокаторы. Ирбесартан также был безопасен и хорошо переносился, с более низкой частотой серьезных побочных явлений, чем в группе контроля или амлодипина.

На основании результатов IRMA 2 было рассчитано, что лечение 10 пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией ирбесартаном 300 мг на протяжении 2 лет предохранит 1 пациента от развития явной диабетической нефропатии в течение 2 лет.

На основании результатов IDNT, лечение 15 гипертензивных пациентов с СД 2 типа и протеинурией (> 900 мг/сут) ирбесартаном на протяжении 3 лет предохранит 1 пациента от развития первичной конечной точки (удвоения креатинина сыворотки, терминальной ХПН или смерти от всех причин) в течение 3 лет.

Влияние ирбесартана на абсолютный сердечно-сосудистый риск оценивалось в многоцентровом, проспективном, наблюдательным исследовании, включавшем 1974 пациента (возраст 63±11 лет, 47% мужчин) с впервые выявленной эссенциальной АГ или АГ, не контролируемой монотерапией антигипертензивными препаратами, и с умеренным и очень высоким сердечно-сосудистым риском [46]. Ирбесартан в качестве монотерапии в дозе 150-300 мг или в комбинации с гидрохлортиазидом 12.5 мг оказался эффективным в снижении абсолютного сердечно-сосудистого риска, что было достигнуто за счет значительного снижения АД и хорошего профиля безопасности биохимических параметров. Наблюдалась отличная переносимость препарата с низкой частотой побочных эффектов. Клиническое наблюдение велось в течение 6 месяцев. Оценивался абсолютный сердечно-сосудистый риск, измерявшийся как качественно, так и количественно (группа низкого, умеренного, высокого и очень высокого риска согласно рекомендациям ВОЗ/Международного общества гипертензии). Терапия ирбесартаном приводила к значимому (р = 0.0001) снижению САД (с 170.9±18.4 до 138.5± 16.5 мм рт. ст.) и ДАД (с 96.6±11 до 82±9 мм рт. ст.). Количественный абсолютный сердечно-сосудистый риск снизился на 29.8% (с 12.14±8 до 8.65 ±6.2; р < 0.0001). Доля пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском снизилась с 1.52% до 0.51%, а доля пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском с 92.77% до 88.32%. Последние пациенты перешли в группу умеренного риска. В результате группа умеренного риска увеличилась с 5.71% до 11.17%. Частота побочных реакций была очень низка и составила лишь 2.2% пациентов.

Таким образом, ирбесартан продемонстрировал способность высоко достоверно снижать сердечно-сосудистый риск у пациентов с АГ.

Помимо антигипертензивного и органопротективного действия, ирбесартан обладает и рядом дополнительных положительных эффектов, обусловленных блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что является крайне важным при лечении АГ и метаболического синдрома. Длительное лечение ирбесартаном предотвращало развитие метаболического синдрома, не только значимо снижало АД, но и предотвращало развитие ожирения и гиперинсулинемии на животной модели метаболического синдрома [147]. В экспериментальных исследованиях было также показано, что ирбесартан способен значимо повышать транспорт глюкозы, инсулина, повышает чувствительность к инсулину при ожирении [91].

К сожалению, работ, посвященных изучению влияния терапии ирбесартаном на частоту МИ нами не найдено.

1. Верещагин Н.В., Борисенко В В., Власенко В В. Мозговое кровообращение. Современные методы исследования в клинической неврологии. М.: Интер-Весы 1993.

2. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы. Инсульт 2001; 1: 34-40.

3. Гераскина Л.А., Суслина З А., Фонякин А.В. Церебральная реактивность у больных с ДЭП на фоне артериальной гипертонии и риск церебральных гиперперфузий. Тер арх 2000; 8. N64

4. Гогин Е.Е., Шмырев В.И. Цереброваскулярные осложнения гипертонической болезни: дисциркуляторая энцефалопатия, инсульты. Тер Арх 1997; 4:5-10.

5. Горностаев В В. Состояние перфузии головного мозга и влияние на нее различных классов препаратов у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа /Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук, Москва 2005.

6. Денисова Г.А., Ощепкова Е.В., Балахонова Т В. и соавт. Состояние кровотока в магистральных артериях головы у больных гипертонической болезнью и патологией магистральных артерий головы. Тер арх 2000; 2 \74

7. Логачева И.В., И В. Иванова, Л.В. Почепцова, И.В. Цыпляшова, О.С. Перевозчикова, С.П. Кирилева Состояние мозговой гемодинамики и церебро-васкулярной реактивности у больных артериальной гипертонией/Артериальная гипертензия 2005; 11;4. 245-8.

8. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Эпидемиологические аспекты метаболического синдрома. Кардиология Том 44 (9), 2004 год, стр.4-8

9. Мартынов А.И., Верткин A.JL, Николаева Н.В. Влияние гипотензивной терапии на церебральную гемодинамику. 1-й Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ, 1997. \69

10. Мычка В.Б., Горностаев В.В., Атауллаханова Д.М., и соавт. Влияние снижения массы тела при лечении орлистатом на множественные факторы сердечно-сосудистого риска/Тер. Архив 2005;77(3):55-59.

11. Ощепкова Е.В., Варакин Ю.Я. Арабидзе Г.Г. и др. Артериальная гипертония и профилактика инсульта: Пособие для врачей / М.: 1999.

12. Петелин ОС., Касаткин Ю.Н., Носикова СМ. Радиоизотопная диагностика заболеваний головного мозга. М.: Медицина, 1980.Х26

13. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Носенко Е.М. и соавт. Головной мозг как орган мишень у больных гипертонической болезнью и антигипертензивная терапия. Кардиология 2000; 1: 83-8 Y70

14. Рудас М.С., Скворцова Т.Ю., Бродская З.Л. и соавт. Возможности позитронно- эмиссионной томографии в диагностике неврологических заболеваний. Нейроиммунология 2003; 1(1); 18-32 \49

15. Сергиенко В.Б. Радионуклидные методы диагностики в кардиологии. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 1986 \17

16. Смертность населения Российской Федерации. 1998 год (статистические материалы). М.: Минздрав РФ; 1999. т\3

17. Смертность населения Российской Федерации. 2000 год (статистические материалы). М.: Минздрав РФ; 2001

18. Толпыгина С.Н., Ощепкова Е.В., Варакин Ю.Я. Мозговой кровоток при артериальной гипертонии. Кардиология 2001; 4:71-7 \14

19. Турдиалиева С.А., P.M. Линчак, A.C. Свистов, и соавт. Роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов типа 1 в коррекцииартериальной гипертензии у женщин фертильного возраста/Артериальная гипертензия 2003;9; 5:164-6.

20. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Сергиенко В.Б. и соавт. Возможности применения бета-блокаторов у больных метаболическим синдромом/Артериальная гипертензия 2002;8(6):202-205.

21. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Горностаев В.В. и соавт. Цреброваскулярные осложнения у больных артериальной гипертензией: первичная и вторичная профилактика/Consilium medicum 2003;5(2):61-64.

22. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Мамырбаева K.M., Горностаев В.В., Двоскина И.М., Сергиенко В.Б. Цереброваскулярные осложнения при метаболическом синдроме: возможные подходы к снижению риска/Тер. Архив 2004;76(6):74-80.

23. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром/Media Medica, 2004:13-17

24. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром /Media Medica; 2004:25-27.

25. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Мамырбаева K.M., и соавт. Цереброваскулярные осложнения при метаболическом синдроме: возможные подходы к снижению риска/Тер. Архив 2004;76(6):74-80.

26. Шестакова М.В. Устранение инсулинорезистентности основа лечения и профилактики сахарного диабета 2 типа/Эндокринология, 2004:12;23:1297-1300.

27. Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертония: каковы препараты первого Bbi6opa?/Consilium medicum 2005, приложение №1:12-16.

28. ADA. Clinical practice recommendations 1999/Diabetes care 1999;22 (suppl.l)

29. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications, part 1. diagnosis and classification ofdiabetes mellitus provisional report of a WHO consultation/ Diabet Med.1998; 15:539-553.

30. Alexandrov A.V., Black S.E., Ehrlich L.E. et al. Simple visual analysis of brain perfusion on HMPAO SPECT predicts early outcome in acute stroke /Stroke 1996; 27(9): 1537-42 \38

31. Alexandrov A.V., Bladin C.F., Ehrlich L.E. et al. Clinical significance of increased uptake of HMPAO on brain SPECT scans in acute stroke/ J Neuroimaging 1996; 6(3): 150-5 \39

32. Andersen A.R. 99m-Tc-D,L-Hexamethylene-propilenamine Oxime (99m-Tc HMPAO): basic kinetic studies of a tracer of cerebral blood flow/ Cerebr Brain Metab Rev 1989; 1: 288-318 \28

33. Bahlmann FH; Kirsten de Groot; Ottfried Mueller; Barbara Hertel; Hermann Haller; Danilo Fliser. Stimulation of Endothelial Progenitor Cells /Hypertension. 2005;45:526

34. Bakris G, Gradman A, Reif M et al. Antihypertensive efficacy of candesartan in comparison to losarían: the CLAIM study/J Clin Hypertens 2001;3:16-21.

35. Baron J.C. Pathophysiology of acute cerebral ischemia: PET studies in human/ Cerebrovasc Dis 1991; 1:22-31 \54

36. Beiz GG et al./Clin Pharmacol Ther. 1999;66:367-373.

37. Bertel O., Marx B., Conen D. Effects of antihypertensive treatment on cerebral perfusion/ Am J Med 1987;82:29-39 \60

38. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials/ Lancet 2000;356:1955-1964.

39. Brown NJ; Sandeep Kumar; Corrie A. Painter; Douglas E. Vaughan ACE Inhibition Versus Angiotensin Type 1 Receptor Antagonism/ Hypertension. 2002;40:859.)

40. Budinger T.F. Revival of clinical nuclear medicine brain imaging/ J Nucl Med 1981; 22(12): 1094-7 \24

41. Carlsson PO, Berne C, Jansson L. Angiotensin II and the endocrine pancreas: effects on islet blood flow and insulin secretion in rats/ Diabetologia, 1998,41, 127-33.

42. Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, Henry RR. Adiponectin more than just another fat cell hormone? / Diabetes Care, 2003, 26,2442-50

43. Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, et al. for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial/ Lancet, 2002, 359,2072-7.

44. Clasen R, Schupp M, Foryst-Ludwig A et al. PPART-Activating Angiotensin Type-1 Receptor Blockers Induce Adiponectin/Hypertension 2005;46:137

45. Coca A, Ruilope LM, Calvo C, et al. Investigadores del estudio VERICA III/ Rev Clin Esp. 2003 Apr;203(4): 183-8.

46. Collins R., Peto R., Rocell E.J. et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2: Short-term reduction in blood pressure; overview of randomized drug trials in their epidemiological context/ Lancet 1990; 335: 827-38 \59

47. Costa D C. Single photon emission computed tomography (SPET) with 99m-Tc-HMPAO in research and clinical practice a useful tool/ Vase Med Rev 1990; 1: 179-201 \22

48. Costa D C., Jones B E., Steiner T.J. et al. Relative Tc-99m HMPAO and Sn-113 microspheres distribution in dog brain/ Nuclearmedizin 1986; 25(4):534 \32

49. Costa D.C., EU P.J., Cullum I.D. et al. The in vivo distribution of 99m-Tc HMPAO in normal man/ Nucl Med Comra 1986; 7: 647-58 \33

50. Costa D C. Tlie blood-brain barrier. Nuclear medicine in neurological and psychiatric diagnosis. Eds. Murray I.P.C., Ell P.J. / Nuclear medicine in clinical diagnosis and treatment. Churchill-Livingstone, 1998. \30

51. Counsell C, Sandercock P. Anticoagulant therapy compared to control in patients with acute presumed ischemic stroke (Cochrane review) / Cochrane library 1998;#2.

52. Cusi K, Maezono K, Osman A, et al. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle/ J Clin Invest. 2000; 105: 311-320

53. Cutler N.R., Sramek J.J., luna A. et al. Effect of ACE inhibitor ceronapril on cerebral blood flow in hypertensive patients/ Ann Pharmacoter 1996;30(6): 578-82 \68

54. D'Agostinio RB, Wolf PA, Belanger AJ, Kannel WB. Stroke risk profile: adjustment for antihypertensive medication: the Framingham Study/Stroke 1994;25:40-43.

55. Dahlof B, Devereux R, de Faire U et al. The Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) in Hypertension study/ Am J Hypertens 1997;10:705-13.

56. Despres JP. Abdominal obesity and the risk of coronary artery disease/ Can J Cardiol. 1992; 8: 561-562.2

57. Despres JP. Abdominal obesity as an important component of insulinresistance syndrome/ Nutrition. 1993; 9: 452^459.4

58. Devereux RB, Dahl of B, Gerdts E, et al. Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol: the Losartan1.tervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial/Circulation 2004;110:1456-1462.

59. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin/ N Engl J Med, 2002, 346, 393-403

60. Diabetes Prevention Program Research Group. Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the Diabetes Prevention Program/ Diabetes Care, 2003, 26, 977-980

61. Duncan R., Patterson J., Hadley D M. et al. CT, MR and SPECT imaging in temporal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psych 1990;53:11-5 \44

62. Eckel RH, Yost TJ, Jensen DR. Alterations in lipoprotein lipase in insulin resistance. Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord. 1995; 19 (suppl.l):S16-S21.

63. Eckel RH, SM Grundy, PZ Zimmet. The metabolic syndrome/Lancet 2005; April 16, vol. 365:1415-28

64. Ell P.J., Jarritt P.N., Deacon J.N. et al. Emission computed tomography a new imaging technique/ Lancet 1978; 11:608-10 V23

65. Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension/ Hypertension 1992;19:403-418.

66. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). /JAMA. 2001; 285:2486-2497.

67. Faggiotto A; Rodolfo Paoletti Statins and Blockers of the Renin-Angiotensin System. Vascular Protection Beyond Their Primary Mode of Action/ Hypertension. 1999;34:987-996.

68. Feldmann M., Voth E., Dressier D. et al. 99m-Tc HMPAO SPECT and X-Ray CT in acute cerebral ischemia/ J Neurol 1990; 237:475-9 \36

69. Ferranini E, Natali A, Capaldo B, Lehtovirta M, Jacob S. Insulin resistance, hyperinsulinemia and blood pressure. Role of age and obesity/ Hypertension 1997;30:1144-9.

70. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Johnson CL: Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000/ JAMA288:1723-1727, 2002

71. Fogari R, Mugellini A, Poletti L, et al. Effects of celipropol, irbesartan and lisinopril in insulin sensitivity in non diabetic hypertensive patients. /J.Hypertension 1999;17(suppl. 3):S200

72. Ford ES, Wayne HG, Dietz WH. Prevalence of the Metabolic Syndrome Among US Adults/ Findings From the Third National Health and Nutrition Examination Survey I J AM A. 2002;287:356-359.

73. Ford ES, Mokdad AH, Giles WH: Trends in waist circumference among US adults/ Obes Res 11:1223-1231, 2003

74. Funato H., Watanabe m., Uemura A. Therapeutic effects of calcium antagonists, lacidipine, on stroke-prone spontaneously hypertensive rats with cerebrovascular lesions/ Jpn J Pharmacol 1999;80(3): 199-208 Y72

75. Furuhashi M, Ura N, Higashiura K, et al. Blockade of the renin-angiotensin system increases adiponectin concentrations in patients with essential hypertension/ Hypertension, 2003, 42, 76-81

76. Gemmel H.G., Sharp P.F., Besson J.A.O. et al. Differential diagnosis in dementia using cerebral blood flow agent 99mTc-HMPAO: a SPECT study/ J Comput Assist Tomography 1987;11(3):398-402 \46

77. Gowan R.G., Watson N.E. Special characteristics and potential of single photon emission computed tomography in the brain/ Semin Nucl Med 1980; 10(4):335-43 \19

78. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus/ N Engl J Med 2000;342:905-912.

79. Griffith D., James I M., Newburry P.A. et al. The effects of beta-adrenergic receptor blocking drugs on cerebral blood flow/ Br J Clin Pharmacol 1970;7:491-4 \76

80. Grimaldi A, Heurtier A. Epidemiology of cardiovascular complication of diabetes/ Diabetes Metab. 1999;25(Suppl.3): 12-20.

81. Haffner SM, Valdez RA, Hazuda HP, et al. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (syndrome X) / Diabetes. 1992; 41: 715-722.

82. Haflner S, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction/ N Engl J Med 1998; 339: 229-34.

83. Haffher SM. Diabetes, hyperlipidemia and coronary artery disease/ Am.J.Cardiol. 1999;83:17F-21F.

84. Hares P., James I.M., Griffith D. et al. Effect of acebutolol on cerebral circulation of a man/ Br J Clin Pharmacol 1977;4 :373-5 Y75

85. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults: the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994/ Diabetes Care 1998;28:518-524.

86. Henriksen E; Jacob S; Tyson R. Kinnick et al. Selective Angiotensin II Receptor Antagonism Reduces Insulin Resistance in Obese Zucker Rats/Hypertension. 2001 ;38:884.

87. Holman B.L., Johnson K.A., Gerada B. et al. The scintigraphic appearance of Alzheimer's disease: a prospective study using 99mTc-HMPAO SPECT. /JNucl Med 1992; 33:181-5 \47

88. Holmes R.A., Chaplin S.B., Royston K G. et al. Cerebral uptake and retention of 99m-Tc HMPAO/Nuc Med Comm 1985; 6:443-5 \29

89. HOPE Study Investigators. Effects of ACE inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients/ N Engl J Med 2000; 342: 145153

90. Howard B, Lewis GF, Uffelman KD, Szeto LW, Weiler B, Steiner G. Interaction between free fatty acids and insulin in the acute control of very low density lipoprotein production in humans/ J.Clin.Invest. 1995; 95:15866

91. Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, Balkau B, Borch-Johnsen, Pyorala K. DECODE study -Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women/ Arch.Intern.Med. 2004; 164:1066-76

92. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM et al. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham heart study/ Circulation 1983;67:968-77.

93. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome/ Diabetes Care, 2001; 24: 683-689.

94. Johnson K.A., Holman B.L., Mueler S.P. et al. Single photon emission computed tomography in Alzheimer disease/ Arch Neurol 1988; 45: 392-620

95. Johnson CI, Risvanis J, 1997

96. Jorgensen H S., Sperling B., Nakayama H. et al. manuscript in press 1994 N41

97. Juhan-Vague I, Thompson SG, Jespersen J. Involvement of the hemostatic system in the insulin resistance syndrome. A study of 1500 patients with angina pectoris/Arteriosclerosis Thromb. 1993; 13:1865-1873.

98. Julius S, Kjeldsen SE, Webel M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high risk of cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial/ Lancet. 2004; 363: 2022-2031.

99. Kalinowski L; Matys T; Chabielska E; et al. Angiotensin II ATi Receptor Antagonists Inhibit Platelet Adhesion and Aggregation by Nitric Oxide Release/ Hypertension. 2002;40:521

100. Kamide K., Hori M., Zhu J. et al. Insulin-mediated growth in aortic smooth muscle and the vascular rennin-angiotensin system/ Hypertension 1998; 32: 482-487.

101. Kannel W. B., McGee D. L. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: The Framingham Study/ Diabetes Care 1979;2: 120-6 \9

102. Kannel WB, Cuppels LA, Ramaswami R, Stokes J, Kreger BE, Higgis M. Regional obesity and risk of cardiovascular disease; the Framingham study/ J Clin Epidemiol 1991; 44(2): 183-90.

103. Kassler-Taub K et al. /Am J Hypertens. 1998;11:445-453

104. Kawaguchi M., Furuya H., Kurehava K. et al. Effects of nicardipine on cerebral vascular responses to hypocapnia and blood flow distribution in patients with arterial hypertension/ Methods Find Exp Clin Pharmacol 1996; 18(10): 685-92 Y73

105. Khan BV et al. Irbesartan, an angiotensin type 1 receptor inhibitor, regulates the vascular oxidative state in patients with coronary artery disease / J Am Coll Cardiol 2001; Nov 15; 38(6): 1662-7

106. Khan SE. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of Type 2 diabetes/ Diabetologia, 2003, 46, 3-19

107. Kincade-Smith P. Understanding malignant hypertension/ Aust NZ J Med 1981;ll(l):64-8 \77

108. Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes/ Diabetes Care 1995; 18(2) 258-68. \11

109. Kobayashi S., Yamagouchi S., Okuda K. et al. The effects of enalapril maleate on CBF in chronic cerebral infarction/ Angiology 1992; 43(5):378-88 \66

110. Kodama J, Katayama S, Tanaka K, Itabashi A, Kawazu S, Ishii J. Effect of Captopril on glucose concentration. Possible role of augmented post-prandial forearm blood flow/ Diabetes Care, 1990,13,1109-11.

111. König M. Brain perfusion CT in acute stroke: current status/ Eur J Radiol 2003;45(1):11-22. \37

112. Kopf D., Mühlen I., Kroning G. et al. Insulin sensitivity and sodium excretion in normotensive offspring and hypertensive patients/ Metabolism 2001;50, N8:929-935

113. Lakka HM, Laakonsen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tumilehto J, Salonen JT. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men/ JAMA. 2002; 288:2709-2716.

114. Larochelle P, Flack JM, Marbury TC, et al. Effects and tolerability of irbesartan versus enalapril in patients with severe hypertension: Irbesartan Multicenter Investigators/ Am J Cardiol. 1997;80:1613-1615.

115. Launes J., Nikkinen P., Lindroth L. et al. Brain perfusion defect size in SPECT predicts outcomes in cerebral infarction/ Nuc Med Comm 1989; 10:891-900 \43

116. Leung PS, Carlsson PO. Tissue renin-angiotensin system: its expression, localization, regulation and potential role in the pancreas/ J Mol Endocrinol, 2001, 26, 155-64

117. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes/ N.Engl.J.Med. 2001;345:851-860.

118. Lieberman LS: Dietary, evolutionary and modernizing influences on the prevalence of type 2 diabetes. Annu Rev Nutr. 2003;23:345-377

119. Lopez-Farre A et al. Angiotensin II AT(1) receptor antagonists and platelet activation./Nephrol Dial.Transplant. 2001 ;16 Suppl. 1:45-9

120. Malik RA; Schofield IJ; Izzard A; et al. Effects of Angiotensin Type-1 Receptor Antagonism on Small Artery Function in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus/ Hypertension. 2005;45:264

121. Mallion JM, Gaudemaris RD et al. Day and night blood pressure values in normotensive and essential hypertensive subjects assessed by twenty-four-hour ambulatory monitoring/ J.Hypertension 1990;8:49-55.

122. Mattiasson I, Berntrop K, Lindgarde F. Sodium-lithium countertransport and platelet cytosolic free calcium concentration in relation to peripheral insulin sensitivity in postmenopausal women/ Clin Sei 1992; 83: 319-324.

123. Mazzolai L et al. Angiotensin II Receptor Blockade in Normotensive Subjects. A Direct Comparison of Three ATI Receptor Antagonists. /Hypertension. 1999;33:850-855

124. McAllister J.D., Marasco J.A., Alexander G.H. et al. Correlation of brain scintophos with radiologic and pathologic findings/ J Nucl Med 1966; 7(5):387-9 \78

125. Meffert S, Stoll M, Steckelings UM, et al. The angiotensin II AT2 receptor inhibits proliferation and promotes differentiation in PC12W cells.

126. Mol Cell Endocrinol 1996;122:59

127. Meyer J.S., Rogers R.L., Mörtel K.F. Prospective analysis of long-term control of mild hypertension in cerebral blood flow/ Stroke 1985; 16(6) 985-90 \62

128. Moan A, Risanger T, Eide I, et al. The effect of angiotensin II receptor blockade on insulin sensitivity and sympathetic nervous system activity in primary hypertension/ Blood Press, 1994, 3, 185-8

129. Montagnani M, Golovchenko I, Kim I, et al. Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase enhances mitogenic actions of insulin in endothelial cells/ J Biol Chem. 2002; 277: 1794-1799

130. Moretti J.L., Defer G., Cinotti L. et al. "Luxury perfusion" with 99mTc HMPAO and 1231-IMP SPECT imaging during the subacute phase of stroke. /Eur J Nucl Med 1990;16:17-22 \40

131. Mountz J.M., Modell J G., Foster N.L. et al. Prognostication of recovery following stroke using the comparison of CT and 99mTc-HMPAO SPECT/ J Nucl Med 1990;31:61-6 \42

132. Nakajima M, Hutchinson HG, Fujinaga M, et al. The angiotensin II type 2 (AT2) receptor antagonizes the growth effect of the ATi receptor: gain-of-function study using gene transfer/ Proc Natl Acad Sei USA. 1995;92:10663-10667

133. Navalkar S, Parthasaranthy S, Santanam N, et al. Irbesartan, an angiotensin type 1 receptor inhibitor, regulates markers of inflammation in patients with premature atherosclerosis./J Am Coll Cardiol. 2001 Feb; 37(2):440-4

134. Neinrinckx R.D., Burke J.F., Harrison R.C. et al. The retention mechanism of technetium-99m HMPAO: intracellular reaction with glutathione/ J Cereb Blood Flow Metab 1988; 8:S4 \31

135. Neutel JM, Smith DHG, Reilly PA. The efficacy and safety of telmisartan compared to enalapril in patients with severe hypertension/ Int J Clin Pract. 1999;53(3):l-4.

136. Norrving B., Nielson B., Cronquist C. Cerebral ischemic symptoms in carotid artery occlusion: role of hemodinamic factor/ Neurol Res 1981; 3:125-38 \13

137. Ogava S., Lee T.M., Nayak A.S. et al. Oxygenation sensitive contrast in magnetic resonance image of rodent brain at high magnetic fields/ Magn Reson Med 1990; 14: 68-78 \16

138. Ohkubo N, Matsubara H, Nozawa Y, et al. Angiotensin type 2 receptors are re-expressed by cardiac fibroblasts from failing myopathic hamster hearts and inhibit cell growth and fibrillar collagen metabolism. /Circulation. 1997;96:3954-3962

139. Ohlson LO, Larsson B, Svardsudd K, et al. The influence of body fat distribution on the incidence of diabetes mellitus: 13.5 years of follow-up of the participants in the study of men born in 1913/ Diabetes. 1985; 34: 10551058.

140. Oparil S. / Clin Ther. 1998;20:398-409

141. Ortlepp JR, Breuer J, Eitner F, et al. Inhibition of the renin-angiotensin system ameliorates genetically determined hyperinsulinemia/ Eur J Pharmacol. 2002 Feb 1;436( 1-2): 145-50.

142. Papageorgiou A , Karayannis A, Athyros V, et al. A comparatuve study of the efficacy and safety of quinapril and lisinopril in patients with mild to moderate hypertension/ Drug invest 1994; 7 (1): 396-404

143. Parving H-H, Lehnert H, Brochner-Mortensen, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes/ N Engl J Med

144. Patel R., Ramadan N.M., Le vine SR. et al. Effects of ramipril and enalapril on CBF in elderly patients with asymotomatic carotid artery occlusive disease/ J Cardiovasc Pharmacol 1996;28(1): 48-52 \65

145. Podreka I., Suess E., Goldenberg G. et al. Initial experience with technetium-99m HMPAO brain SPECT/ J Nucl Med 1987; 26(11): 1657-66 \21

146. Pollare TG, Lithell H, Berne C. A comparison of the effects of hydrochlorothiazide and captopril on glucose and lipid metabolism in patients with hypertension/ N Engl J Med, 1989, 321, 868-73

147. Pollare T, Lithell H, Berne C. Insulin resistance is a characteristic feature of primary hypertension independent of obesity/ Metabolism 1990;39(2): 167-74.

148. Prasad AA, Quyyumi A. Renin-Angiotensin System and Angiotensin Receptor Blockers in the Metabolic Syndrome/Circutation. 2004;110:1507-1512.

149. Pueyo C, Diaz C, Sol JM et all. The efficacy and safety of quinapril in the treatment of moderate to severe and severe hypertension: comparison to Captopril/ Clin Cardiol 1990 Jun 13( 6) Suppl. 7: 26-31.

150. Purnell J, Brunzell J. The central role of dietary fat, not carbohydrate, in the insulin resistance syndrome/ Curr.Opin.Lipidol. 1997; 8(1): 17-22.

151. Ramires-Lassepas N., McClealand R., Snyder B.D. et al. Cervical myelopathy complicated cerebral angiography/ Neurology 1977; 27 (9): 834-5 V27

152. Reeves R; Lin SC; Kassler-Taub K et al. «Dose-Related Efficacy of Irbesartan for Hypertension. An Integrated Analysis»/Hypertension. 1998;31:1311-1316

153. Ricotta J.J., Bryan F.A., Bond M.G. et al. Multicenter validation study of real-time (B-mode) ultrasound, arteriography and pathologic examinations/ J Vase Surg 1987; 6:512-20\12

154. Rosen J. S., Belliveau J.W., Chien D. Perfusion imaging by nuclear magnetic resonance/ Magn Reson Med 1989; 5:263-81 \15

155. Ruitenberg A., Skoog I., Ott A., et al. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and the Gothenburg. H-70 Study/Dement. Geriatr. Cegh. Disord. 2001;12(l):33-9\10

156. Santoro D, Natali A, Palombo C, et al. Effects of chronic angiotensin converting enzyme inhibition on glucose tolerance and insulin sensitivity in essential hypertension/ Hypertension, 1992, 20, 181-91

157. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, et al. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study/ Circulation. 2003;108:414-419.

158. Schall GL., Heffher R.R., Handmaker H. Brain scanning in oligodendrogliomas. A detailed neuropathology-scan correlation of 34 histologicaly verified cases/ Radiology 1975; 116(2): 367-72 \25

159. Scheen AJ. Pathophysiology of insulin secretion. Ann Endocrinol (Paris), 2004, 65, 29-36.

160. Scheen AJ. Prevention of type 2 diabetes mellitus through inhibition of the renin-angiotensin system/ Drugs, 2004, 64, 2537-65.

161. Scheen AJ. Renin angiotensin system inhibition prevents type 2 diabetes mellitus/Diabetes and metabolism 2004, vol.30, #6:487-96

162. Schiffrin EL, Park JB, Pu Q Effect of crossing over hypertensive patients from a beta-blocker to an angiotensin receptor antagonist on resistance artery structure and on endothelial function / J Hypertension 2002 Jan; 20 (l):71-8.

163. Schupp M, Jürgen Janke, Ronald Clasen, Thomas Unger, Ulrich Kintscher. Angiotensin Type 1 Receptor Blockers Induce Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Y Activity» /Circulation, 2004; 109:20542057

164. Shimamoto H., Shimamoto Y. Nivaldipine increase cerebral blood flow in elderly hypertensives: comparison with nifedipine/ J Hum Hypertens 1995;9(4):271-9 \71

165. Siragy HM, Carey RM. The subtype-2 (AT2) angiotensin receptor regulates renal cyclic guanosine 3', 5'-monophosphate and ATI receptor -mediated prostaglandin E2 production in conscious rats/ J Clin Invest. 1996;97:1978-1982.

166. Skarfors ET, Lithell HO, Selinus I. Risk factors for the development of hypertension: a 10-year longitudinal study in middle-aged men/ J. Hypertension 1991;9:217-23.

167. Spreafico G., Gamelli F., Gadola G. et al. Luxury perfusion syndrome in cerebral vascular disease evaluated with 99m-Tc HMPAO/ Clin Nucl Med 1987; 12:217-8 \35

168. Stamler J. Epidemic obesity in the United States/ Arch Intern Med 1998; 150: 1040-4.

169. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, et al. Diabetes, other risk factors and 12 years cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial/Diabetes care 1993;16:434-444.

170. Stephen CB, Harrihar AP, Christopher IH et al. Identification of Telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-y modulating activity/ Hypertension. 2004;43:1-10.

171. Stumpe KO, Haworth D, Hoglund C, et al. Comparison of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan with atenolol for treatment of hypertension/ Blood Press. 1998 Jan;7(l):31-7

172. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high bloodcholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Final report/ Circulation. 2002;106:3143-3421

173. Timmermans PB, Smith RD. Angiotensin II receptor subtypes: selective antagonists and functional correlates/ Eur Heart J. 1994;15(suppl1. D):79-87.

174. Trevisan M, Liu J, Bahsas FB, et al. Syndrome X and mortality: a population based study/ Am J Epidemiol. 1998; 148: 958-966.

175. UKPDS UK Prospective diabetes study group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS/ BMJ 1998; 317: 713-20

176. Unger T, Kaschina E. Drug interactions with angiotensin receptor blockers: a comparison with other antihypertensives/ Drug Saf. 2003;26(10):707-20

177. Vague J, Vague P, Tramoni M, et al. Obesity and diabetes/ Acta DiabetolLat. 1980; 17: 87-99.

178. Velloso LA, Folli F, Sun XJ, et al. Cross-talk between the insulin and angiotensin signaling systems/ Proc Natl Acad Sci USA, 1996,93, 12490-5

179. Veniant M., Clozel J.P., Kuhn H. et al. Protective effect of cilazapril on the cerebral circulation/ J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22(l):30-5 \63

180. Walters M.R., Bolster A., Dyker A G. et al. Effect of perindopril on cerebral and renal perfusion in stroke patients with carotid disease/ Stroke 2001;32(2):473-8. \67

181. Weigle DS. Leptin and other secretory products of adipocytes modulate multiple physiological functions/Ann.Endocrinol. 1997;58:132-136.

182. World Health Organization/ The world health report, 1997

183. Yonecura Y., Nishizawa S„ Mukai T. et al. SPECT with 99m-Tc HMPAO compared with regional cerebral blood flow measured by PET: effects of linearization/ J Cereb Blood Flow Metab 1988; 8:82-9 \34

184. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic/ Nature. 2001;414:782-787.