Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние β2-агонистов и холинолитиков на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

ПЕТУХОВ А ЕЛЕНА АЛЕКСЕЕВНА

Влияние Рг-агонистов и холинолитиков на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей ишемической болезнью сердца

14 00,05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск-2007

003159566

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Краснова Юлия Николаевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, доцент

Орлова Галина Михайловна

доктор медицинских наук, профессор Курильская Татьяна Ефимовна

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится октября 2007 г в часов на заседании диссертационного совета Д 208.031 01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (664079, г Иркутск, м-он Юбилейный 100).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан сентября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент -я

Стародубцев А.В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Бронхиальная астма (БА) и хроническая об-структивная болезнь легких (ХОБЛ) являются широко распространенными заболеваниями человека Бронхиальной астмой в мире страдает 5 - 10 %, а ХОБЛ 3 - 9% взрослого населения (GINA-2006, GOLD-2006) Одним из частых сопутствующих заболеваний у этих пациентов является ишемиче-ская болезнь сердца (ИБС) По данным отечественных авторов сочетание БА и ХОБЛ с ИБС в старших возрастных группах встречается у 58 - 63 % больных, а среди лиц 75 лет и старше достигает 84% (Синопальников А И , 1989, Палеев Н Р , 1999, Краснова Ю Н, 2006)

Существуют убедительные доказательства того, что сочетание брон-хообструктивных заболеваний с ИБС значимо усугубляет прогноз жизни таких пациентов У больных ХОБЛ и БА в 2-3 раза повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе смертность от ИБС (Sin D , 2006) При снижении объема форсированного выдоха за секунду (ОФВО на 10% кардиоваскулярная смертность повышается на 28%, а при легкой и среднетяжелой ХОБЛ риск не фатальных коронарных событий возрастает на 20% (Sm D , Man S , 2005)

Сочетание бронхообструктивных заболеваний с ИБС характеризуется не только взаимоотягощением, но и трудностями своевременного выявления сердечной и легочной патологии, а также имеет сложности выбора адекватной терапевтической тактики, особенно при назначении препаратов с потенциальным кардиальным риском, в частности р2-агонистов

На сегодняшний день для оценки прогноза жизни пациента используются различные маркеры, одним из которых является вариабельность сердечного ритма (ВСР) ВСР отражает активность вегетативной нервной системы и позволяет оценить состояние как симпатического, так и парасимпатического звена вегетативной нервной системы (ВНС) Доказано, что снижение показателей ВСР является прогностически неблагоприятным признаком, ассоциированным с повышенной общей и сердечно-сосудистой смертностью, особенно у больных ИБС (Kleiger R, 1987, Bigger J, 1992, Balanescu S, 2004)

Пациенты, страдающие БА и ХОБЛ, вынуждены регулярно использовать р2-агонисты и холинолитики короткого и длительного действия Влияние этих препаратов на основные параметры сердечно-сосудистой системы изучены В частности, показан положительный хронотропный эффект, дозозависимое проишемическое и аритмогенное действие Рг-адреномиметиков Доказана относительная безопасность хояинолитиков с точки зрения влияния на сердечно-сосудистую систему (Краснова Ю Н, 2002) Но существуют единичные и довольно противоречивые исследования о влиянии бронхолитиков на ВСР

Учитывая неабсолютную селективность (32-агонистов, наличие р2-ад-ренорецепторов в миокарде (Мо1епааг Р, 1989), использование небулай-зерной терапии, при которой дозы р2-агонистов и холинолитиков в десятки раз превышают таковые в дозированном ингаляторе, высокую коморбид-ность БА, ХОБЛ и ИБС у пожилых пациентов, а также адренергическую гиперреактивность сердца и сосудов у больных ИБС (Дзизинский А А, Черняк Б А, 1990) можно предполагать более выраженное влияние брон-холитиков на вегетативный статус у больных бронхообструктивными заболеваниями с сопутствующей ИБС Возможно, что даже при отсутствии возникновения аритмий и ишемии миокарда после использования бронхо-литиков, увеличение риска сердечно-сосудистой смертности, ассоциированного с использованием бета-агонистов, может быть связано, в том числе, с параметрами ВСР

Таким образом, очевидна необходимость изучения влияния р2-аго-нистов и холинолитиков, ингалируемых в высоких дозах через небулайзер на вариабельность сердечного ритма у больных БА и ХОБЛ, особенно с сопутствующей ИБС.

Цель исследования: изучить вариабельность сердечного ритма у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей ишемической болезнью сердца и ее динамику под влиянием р2-адреномиметиков и холинолитиков Задачи исследования:

1 Исследовать вариабельность сердечного ритма у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей ИБС

2 Выявить дозозависимое влияние короткодействующих бронхолити-ков сальбутамола, фенотерола гидробромида, ипратропиум бромида и бе-родуала, ингалируемых через небулайзер и в дозированном ингаляторе, на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ИБС

3 Изучить динамику вариабельности сердечного ритма на фоне 3-недельной терапии пролонгированным рг-агонистом - сальметеролом у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ИБС

4 Установить динамику вариабельности сердечного ритма на фоне 8-недельной терапии пролонгированным холинолитиком - тиотропиум бромидом у больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС

Научная новизна. Впервые изучена вариабельность сердечного ритма методом спектрального и временного анализа у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей ИБС Изучено дозозависимое влияние короткодействующих р2-агонистов и холинолитиков, ингалируемых с помощью дозированного аэрозоля и небулайзера, на ВСР у больных БА с сопутствующей ИБС Впервые проведена оценка воздействия пролонгированных р2-агониста - сальметерола и холинолитика - тиотропиум бромида на вариабельность сердечного ритма у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей ИБС

Практическая значимость работы Результаты исследования показали, что р2-агонисты короткого действия и комбинированный препарат беродуал, ингалируемые в дозированном ингаляторе, не приводят к изменениям вариабельности сердечного ритма

Продемонстрировано дозозависимое влияние (32-агонистов, ингали-руемых через небулайзер, на вариабельность сердечного ритма, характеризующееся активацией симпатического отдела вегетативной нервной системы

Результаты проведенного исследования показали, что 3-недельная терапия сальметеролом больных с неконтролируемым течением бронхиальной астмой приводит к негативному изменению показателей вариабельности сердечного ритма

Показано отсутствие влияния ипратропиум бромида, используемого для купирования бронхообструктивного синдрома у больных бронхиальной астмой, и плановой терапии тиотропиум бромида у больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС на вариабельность сердечного ритма

Внедрение результатов работы. Полученные данные по дозо-зависимому влиянию бронхолитиков на вариабельность сердечного ритма используются в лечебной работе пульмонологического отделения дорожной клинической больницы, госпиталя ветеранов войн, МСЧ аэропорта, городской больницы № 5 г Братска Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре терапии и кардиологии Иркутского государственного института усовершенствования врачей

Положения, выносимые на защиту:

1 У большинства больных ХОБЛ и БА с сопутствующей ИБС выявляются достоверные сдвиги показателей спектрального анализа вариабельности сердечного ритма, характеризующие повышение активности парасимпатического отдела ВНС

2 Небулайзерная терапия фенотеролом и сальбутамолом в дозе 1,0 и 5,0 мг соответственно приводит к выраженным негативным изменениям показателей вариабельности сердечного ритма у больных БА с сопутствующей ИБС

3 Холинолитики (ипратропиум бромид и тиотропиум) не вызывают изменений параметров вариабельности сердечного ритма у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей ИБС

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 16 ежегодном Конгрессе Европейского респираторного общества (2 доклада) (Мюнхен, 2006), научной конференции Российского кардиологического научно-промышленного комплекса МЗ РФ «Достижения отечественной

кардиологии» (Москва, 2005), областных конференциях (Иркутск, 2005, 2006), городской конференции (Братск, 2005)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из которых в центральной печати - 13, в международной печати - 2, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК России

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 115 страницах, текстовая часть - 100 страниц, состоит из введения, 3 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложений и библиографического списка, содержащего 141 источник, из них 95 - зарубежных Работа иллюстрирована 8 рисунками и 25 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материалы и методы исследования

1.1. Оценка вариабельности сердечного ритма у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

Оценка ВСР проводилась в 3 группах больных Первая группа - пациенты с БА, вторая - пациенты с ХОБЛ и третья - пациенты с ИБС без бронхообструктивных заболеваний (БОЗ)

1 группа - 80 пациентов с БА (40 женщин и 40 мужчин), средний возраст - 59,5 (50 - 65) лет 48 больных имели средне-тяжелое и 32 тяжелое течение БА Диагноз и степень тяжести БА устанавливались в соответствии с программой GINA-2006 Все пациенты имели неконтролируемое течение БА

40 пациентов с БА имели сопутствующую ИБС (20 женщин и 20 мужчин), средний возраст 60 (52 - 67) лет У 23 было средне-тяжелое и у 17 тяжелое течение Б А 37 пациентов имели стенокардию напряжения II функционального класса (ФК), 3 - стенокардию напряжения Ш ФК и 5 -постинфарктный кардиосклероз (ПИКС)

Среди 40 пациентов с БА без ИБС - 20 мужчин и 20 женщин, средний возраст - 57 (50 - 62) лет У 25 было средне-тяжелое и у 15 тяжелое течение БА

2 группа - 60 пациентов с ХОБЛ (21 женщина и 39 мужчин), средний возраст - 58 (52 - 65) лет У 45 пациентов было средне-тяжелое и у 15 тяжелое течение ХОБЛ Диагноз и степень тяжести ХОБЛ устанавливался в соответствии с программой GOLD-2006

30 пациентов с ХОБЛ имели сопутствующую ИБС (8 женщин и 22 мужчин), средний возраст составил 60 (52 - 64) лет У 21 отмечено средне-

тяжелое и у 9 тяжелое течение ХОБЛ 25 пациентов имели стенокардию напряжения IIФК, 5 — стенокардию напряжения Ш ФК, 3 - ПИКС

Среди 30 пациентов с ХОБЛ без ИБС было 13 женщин и 17 мужчин, средний возраст - 56,5 (49,5 - 65) лет У 24 пациентов было средне-тяжелое и у 6 тяжелое течение ХОБЛ

3 группа - 20 пациентов с ИБС (9 женщин и 11 мужчин) У 13 из них была стабильная стенокардия напряжения П ФК, у 7 - стенокардия напряжения Ш ФК, у 2 - ПИКС Средний возраст - 58 (46 - 65) лет Вошедшие в группу сравнения пациенты не имели сопутствующей бронхообструктив-ной патологии

Критериями исключения для всех групп было наличие острого коронарного синдрома, жизнеугрожаемых аритмий и фибрилляции предсердий, хронической почечной недостаточности (ХПН), декомпенсированной хронической сердечной недостаточности (ХСН), обострения язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДИК), онкопатологии

Всем пациентам проводилось 24-часовое мониторирование ЭКГ («Астрокард», РКНПК МЗ РФ)

Оценка ВСР осуществлялась в соответствии с рекомендациями ESC/NASPE (1996) по показателям временного и спектрального анализа

- SDNN (мс) - стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов RR,

- SDANN (мс) - стандартное отклонение от средних длительностей синусовых интервалов RR, рассчитанных на всех 5-минутных участках записи ЭКГ,

- SDNNi (мс) - среднее для всех стандартных отклонений от средних значений продолжительности синусовых интервалов RR на всех 5-минутных участках записи ЭКГ,

- RMSSD (мс) - среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних синусовых интервалов RR,

- pNN50 (%) - процент соседних синусовых интервалов RR, которые различаются более чем на 50 мсек,

- HRV triangular index - триангулярный индекс,

- TINN - индекс триангулярной интерполяции гистограммы интервалов RR,

- Total Power (полный спектр частот, характеризующих ВСР) — мощность в диапазоне частот менее 0,40 Гц,

- ULF (Ultra Low Frequency) - сверхнизкие частоты, мощность в диапазоне частот менее 0,003 Гц,

- VLF (Very Low Frequency) - очень низкие частоты, мощность в диапазоне 0,003-0,04 Гц;

- LF (Low Frequency) - низкие частоты, мощность в диапазоне 0,04- 0,15 Гц,

- HF (High Frequency) - высокие частоты, мощность в диапазоне 0,15-0,40 Гц,

- LF/HF - симпато-вагальное соотношение

1.2. Оценка влияния р2-агонистов и холинолитиков на вариабельность сердечного ритма

1.2.1. Влияние короткодействующих /У¡-агоиистов и холинолитиков на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ИБС

Исследование проводилось у 116 больных БА (67 женщин и 49 мужчин) Средний возраст - 59 (49 - 68) лет У 55 больных была средняя степень тяжести и у 61 - тяжелое течение БА У 61 пациента с Б А была сопутствующая ИБС, в т ч у 55 - стенокардия напряжения II ФК, у 6 -стенокардия напряжения III ФК, у 9 - ПИКС Пациенты были разделены на 4 подгруппы, их характеристика представлена в таблице 1

Таблица 1

Характеристика больных, включенных в исследование по оценке влияния короткодействующих (32-агонистов на ВСР

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

(фенотерол) (сальбутамол) (ИБ) (беродуал)

Количество паци- 30 28 24 34

ентов

Средний возраст, 59 57 60,5 59

лет (49 - 69) (48 - 66,5) (51,5-69) (50 - 68)

Количество 17 17 14 19

женщин

Количество 13 11 10 15

мужчин

БА

средней степени 16 11 14 14

тяжелая 14 17 10 20

ИБС 16 11 14 19

Стенокардия 14 10 13 17

напряжения ПФК

Стенокардия 2 1 1 2

напряжения П1ФК

ПИКС 3 2 2 2

Пациенты 1 подгруппы однократно ингалировали 0,2 мг фенотерола гидробромида (беротек, Boehnnger Ingelheim, Германия) в дозированном аэрозоле, затем с интервалом не менее 4-х часов 0,5 и 1 мг через небулай-зер

Пациенты 2 подгруппы однократно ингалировали 0,2 мг сальбутамо-ла (вентолин, Glaxo Welcome, Англия) в дозированном аэрозоле, затем с интервалом не менее 4-х часов 2,5 и 5 мг с помощью небулайзера

Пациенты 3 подгруппы ингалировали ипратропиум бромид (атро-вент, Boehnnger Ingelheim, Германия) 0,04 мг в дозированном аэрозоле, 0,25 и 0,5 мг через небулайзер

Пациенты 4 подгруппы - ингалировали беродуал (0,04 мг ипратропиум бромида и 0,1 мг фенотерола) в дозированном ингаляторе и в те же временные промежутки раствор беродуала (0,25 , 0,5 и 0,5, 1 мг ипратропиум бромида и фенотерола соответственно) с помощью небулайзера

В день исследования больным отменялись бронхолитики других групп, а также антиангинальные препараты длительного действия Всем пациентам ограничивались физические нагрузки, за 1 час до предполагаемой ингаляции и в течение 2 часов после нее больные находились на постельном режиме Фармакологические пробы проводились на фоне холте-ровского мониторирования ЭКГ По 5-минутным интервалам в течение 1 часа до и после ингаляции препарата оценивались следующие спектральные показатели ВСР частота сердечных сокращений (ЧСС), Total Power, VLF, LF, HF, LF/HF, LF nu, HF nu

- LF nu - нормализованное значение низко-частотного компонента спектра, рассчитанное по формуле LF nu = LF/(TP - VLF)* 100%

- HF nu - нормализованное значение высоко-частотного компонента спектра, рассчитанное по формуле HF nu = HF/(TP - VLF)* 100%.

1.2.2. Влияние пролонгированного ßr-агониста сальметерола на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ишемической болезнью сердца

Влияние пролонгированного р2-агониста сальметерола (Серевент, Glaxo Welcome) изучено у 25 больных с неконтролируемым течением БА (5 мужчин и 20 женщин), 13 из них с сопутствующей ИБС Средний возраст -60 (50 - 67) лет 12 пациентов имели средне-тяжелое и 13 тяжелое течение БА У 11 пациентов была стенокардия напряжения IIФК, у 2 - стенокардия напряжения 1П ФК, у 1 - ПИК С. Пациентам проводился 3 недельный курс терапии сальметеролом по 50 мкг дважды в день на фоне базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в дозах, соответствующих тяжести заболевания Все пациенты с ИБС получали антианги-нальную терапию пролонгированными нитратами и антагонистами кальция Исходно и на 20-21 день лечения сальметеролом проводилось суточное мониторирование ЭКГ с оценкой ВСР по следующим показателям ЧСС, SDNN, SDNNi, SDANN, RMSSD, pNN50%, HRVti, TINN, Total Power, ULF, VLF, LF, HF, LF/HF.

1.2.3. Влияние пролонгированного холинолитика тиотропиум бромида на вариабельность сердечного ритма у больных хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей ишемической болезнью сердца

Влияние на ВСР пролонгированного холинолитика тиотропиум бромида (Спирива, Boehringer Ingelheim) проводилось в группе 22 больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС, все мужчины, средний возраст - 74 (65-83) года 9 пациентов имели средне-тяжелое и 13 тяжелое течение ХОБЛ У 17 пациентов была стенокардия напряжения II ФК, у 5 -стенокардия напряжения III ФК и у 6 - ПИКС Пациенты в течение 8 недель принимали 18 мкг тиотропиум бромида однократно в сутки В качестве антиангинальной терапии - нитраты, антагонисты кальция Исходно и на 45-48-ой день приема тиотропиум бромида проводилось суточное мониторирование ЭКГ с оценкой ВСР по следующим показателям ЧСС, SDNN, SDNNi, SDANN, RMSSD, pNN50%, HRVti, TINN, Total Power, ULF, VLF, LF, HF, LF/HF Исследование одобрено местным Этическим комитетом Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ "Statistica 6 0" Описательная статистика осуществлялась с помощью медианы, 25 и 75 процентилей Достоверность сравниваемых показателей анализировалась с помощью непараметрических методов, в частности, при динамическом анализе данных в одной группе использовался критерий Уилкоксона, для оценки различий в разных группах - критерий Манна-Уитни, X2 Различия в группах по совокупности средних величин всех показателей проводились с использованием критерия Хоттелинга Различия величин оценивали как достоверные при уровне р <0,05

2. Результаты исследования и их обсуждение

2.1. Вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей ишемической болезнью сердца

У больных БА и ХОБЛ отмечена достоверно более высокая ЧСС, в сравнении с больными без БОЗ У больных БА обнаружено достоверно более низкое значение среднего для стандартных отклонений от средних значений продолжительности синусовых интервалов RR на 5-минутных участках (SDNNi), среднеквадратичного различия между продолжительностью соседних синусовых интервалов RR (RMSSD) и процента соседних синусовых интервалов RR с разницей более чем на 50 мсек (pNN50 %), в сравнении с пациентами без БОЗ У больных ХОБЛ выявлено достоверно

более низкое значение симпато-вагального соотношения в сравнении как с пациентами БА, так и пациентами без БОЗ (табл 2)

Таблица 2

Суточные показатели ВСР у больных БА, ХОБЛ и лиц без БОЗ

Показатели БА ХОБЛ Лица без БОЗ

n=80 n=60 n=20

ЧСС 76* 76,5* 60,5

(72 - 83,5) (72-84,5) (55-64,5)

SDNN 111 110 118,5

(95-134) (93 - 153) (86 - 145,5)

SDNNi 43* 47 55,5

(36-53) (34-55) (41,5-59,5)

SDANN 101,5 106 110

(86- 126) (87-142) (82,5 -142,5)

RMSSD 26* 28 36

(21 - 32) (21-42) (23-44)

pNN50% 3,915* 4,91 9,23

(1,61-8,83) (1,99-11,26) (2,62-13,67)

HRVti 0,031 0,031 0,03

(0,027 - 0,039) (0,023-0,039) (0,03-0,04)

TINN 492 497 520

(377-585) (393 - 669) (414,5-616,5)

Total Power 12837,5 13852 17115

(9522-20249) (9318-25129) (10216-27801)

ULF 11035,5 12416 14027,5

(8089-17661) (8144-22583) (9135-25732,5)

VLF 1060 1139 . 1500,5

(696-1538) (610-1565) (764-1907)

LF 467,5 514 758

(317-749) (260-781) (298 -1034,5)

HF 169,5 191 232

(105-245) (99-293) (103,5-281,5)

LF/HF 2,94** 2,57* 3,23

(2,04-3,92) (1,7-3,01) (2,33-4,31)

- р < 0,05 в сравнении с больными ИБС *- р < 0,05 в сравнении с больными ХОБЛ

У _больных с сочетанием БОЗ (БА и ХОБЛ) и ИБС выявлено достоверно более низкое значение симпато-вагального соотношения в сравнении с пациентами БА и ХОБЛ без сопутствующей ИБС У пациентов с БА

с ИБС соотношение LF/HF составило 2,21, у больны?; БА без ИБС -3,37. При сочетании ХОБЛ с ИБС соотношение LF/HF было 2,37, у пациентов ХОБЛ без ИКС - 2,73 (рис.!). Достоверных различий по другим показателям ВСР: ЧСС, SDNN, SDNNi, SDANN, RMS SD, pNN50%, HRVti, TiNN, Total Power, ULF, VLF, LF, HF у больных 6A и ХОБЛ с сопутствующей ИБС и без нее выявлено не было.

Fuc. I. С и мпаго-вагальное соотношение? у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей ИБС и без нее.

2.2. Влияние короткодействующих (Ь-агонистов и холиволитнков на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ишемнческои болезнью сердца

2.2.1. Влияние фенотерола на вариабельность сердечного ритма

Использование фенотерола в дозе 0,2 мг в дозированном ингаляторе (ДАИ) не приводило к изменению показателей ВСР, критерий Хоттелинга при анализе совокупности всех показателей составил 9,5, при F критическом - 1,18 (р>0,05). При летальном анализе параметров ВСР (ЧСС, Total Power, VLF, LF, I IF, LF/HF, LF mi, HF nu) также не выявлено достоверных изменений.

Под влиянием 0,5 мг фенотерола, ингалируемого через иебулайзер, выявлено достоверное снижение общей мощности спектра (Total Power исходно - 1814, после ингаляции - 1522,5, р<0,05) и мощности очень низких частот спектра (VLF исходно — 982, после ингаляции - 760,5, р<0,05). Достоверных различий других показателей ВСР не выявлено. Так, ЧСС исходно - 82, после ингаляции - 82 уд.; LF исходно - 363,5, после ингаляции -376; HF исходно - 109, после ингаляции - 124; LF/HF исходно - 3,24, после ингаляции— 3,21; LFnu исходно - 60,05%, после ингагяции- 60,08%, HFnu исходно- 18,5%, после ингаляции - 19,13% (р>0,05).

* -р<0,05

Н без ИБС □ с ИБС

Под влиянием 1 мг фенотерола происходили наиболее выраженные сдвиги ВСР, так критерий Хоттелинга составил 49,13 при Б критическом 6,08 (р<0,0001) Использование 1мг фенотерола через небулайзер приводило к достоверному приросту ЧСС, снижению общей мощности спектра, мощности очень низких и низких частот, а также повышению нормализованного значения мощности низких частот спектра (табл 3)

Таблица 3

Влияние 1,0 мг фенотерола на показатели вариабельности сердечного ритма

Показатели Исходно После использования 1,0 мг фенотерола Р

ЧСС 83 (75-92) 88 (79,5-97) <0,001

Total Power 1879,5 (790-3421) 1313,5 (607,5-2133,5) <0,001

VLF 917 (358-2143) 639,5 (235,5-1241,5) <0,001

LF 355 (181-598) 290,5 (151,5-515,5) <0,05

HF 108 (49-180) 100 (53 - 175,5) >0,05

LF/HF 3,06 (2,08-4,71) 2,95 (1,81-4,86) >0,05

LF nu 54,38 (38,24-71,1) 59,38 (44,68 - 76,08) <0,05

HF mi 18,46 (10,1-25,22) 20,35 (13,39-29,64) >0,05

Значимые изменения показателей ВСР происходили к 20 минуте, и достигали максимума к 40-60 (рис 2)

У больных Б А с сопутствующей ИБС под влиянием 0,5 мг фенотерола происходило достоверное снижение общей мощности спектра (ATotal Power -281 и AVLF -281), у пациентов с БА без ИБС достоверной динамики этих показателей не произошло Других различий в динамике параметров ВСР у больных БА в сочетании с ИБС и без нее не выявлено

Рис.2, Динамика общей мощности спектра под влиянием фенотерола 8 дозе I мг в различные временные промежутки.

Таким образом, обнаружены депо зав и си мыс эффекты фенотерола на показатели ВСР у больных БЛ с сопутс твующей ИБС, динамика параметров ВСР характеризует повышение тонуса симпатического отдела ВНС под влиянием высоких доз фенотерола.

2.2.2. Влиянии сальбутамопа на вариабельность сердечного ритма

Использование сальбутамола в дозе 0,2 мг в ДАИ не приводило к сдвигам ВСР. Так, критерий Хотгелинга, анализируемый по совокупности показателей, составил 4,79 при F критическом 7,42 (р>0,05). При детальном анализе каждого из показателей ВСР (ЧСС, Tota! Power, VLF, l.F, HF, LF/TÍF, LPrui. HFnu) изменений не выявлено.

Под влиянием 2,5 мг сальбутамола, ингалируемого через небулайзер, происходили изменения ВСР, критерий Хоттелинга составил 6В,77 при F критическом 8,5 (р<0,0001). Использование 2,5 мг сальбутамола приводило к достоверному приросту ЧСС (ЧСС исходно — 83, после ингаляции - 9] уд. в мин.), снижению общей мощности спектра (TP исходно - 1235,5, после ингаляции - 959,5) и мощности очень низких частот спектра (VLF исходно - 641,5, после ингаляции - 447,5). Достоверных изменений других показателей ВСР под влиянием 2,5 мг сальбутамола, ингалируемого через небулайзер, не происходило. Так, LF исходно - 298, мосле - 231,5; HF исходно - 119,5, после ингаляции - 91,5; LF/HF исходно - 2,63, после ингаляции - 2,97; LFnu исходно - 55,63%, после ингаляции - 60,51%; HFnu исходно - 22,45%, после ингаляции -20,2% (р>0,05).

Использование 5 мг сальбутамола через небулайзер приводило к наиболее выраженным сдвигам ВСР, 'Это подтверждается знзчением кри-

терия Хоттелинга, который равен 62,3 при Б критическом 8,5 (р<0,00001) Под влиянием 5 мг сальбутамола происходило достоверное увеличение ЧСС и симпато-вагального соотношения, снижение общей мощности спектра, мощности очень низких частот, уменьшение абсолютного и нормализованного значения мощности высоких частот спектра (табл 4) Достоверных различий в динамике показателей ВСР у больных БА с сопутствующей ИБС и без нее не выявлено

Таблица 4

Влияние 5 мг сальбутамола на показатели вариабельности сердечного ритма

Показатели Исходно После использования 5 мг сальбутамола Р

ЧСС 83 (74 - 94) 93 (85-104) <0,001

Total Power 1279,5 (658-3194) 671,5 (592,5-2140) <0,05

VLF 719 (314-2007) 581,5 (235 -1232,5) <0,05

LF 280 (164-874) 348,5 (150,5-649) >0,05

HF 120 (65 - 196) 80 (47-146,5) <0,001

LF/HF 3,01 (1,63-4,99) 3,93 (2,11-6,11) <0,01

LFnu 60,15 (45,51-76,99) 65,34 (45,15-76,62) >0,05

HFnu 20,66 (12,6-31,65) 17,04 (9,53 - 25,74) <0,05

Полученные данные свидетельствуют о дозозависимом воздействии сальбутамола на параметры ВСР у больных БА с сопутствующей ИБС, динамика показателей ВСР характеризует повышение активности симпатического звена ВНС под влиянием высоких доз сальбутамола

2.2.3. Влияние ипратропиум бромида на вариабельность сердечного ритма

Под влиянием 0,04 мг ипратропиум бромида (НБ) в ДАМ сдвигов ВСР не происходило, критерий Хоттелинга при оценке совокупности показателей ВСР составил 7,14 при Б критическом 7,38 (р<0,05) При анализе

показателей ВСР (ЧСС, Total Power, VLF, LF, HF, LF/HF, LFnu, HFnu) изменений также не выявлено

Использование 0,25 мг ИБ, ингалируемого через небулайзер, не приводило к достоверным сдвигам ВСР, критерий Хотттелинга составил 5,49 при F критическом 7,44 (р>0,05) Это подтверждается при анализе динамики показателей спектра (ЧСС, Total Power, VLF, LF, HF, LF/HF, LF mi, HF nu)

Таблица 3

Влияние 0,5 мг ипратропиум бромида на показатели вариабельности сердечного ритма

Показатели Исходно После использования 0,5 мгИБ Р

ЧСС 81,5 (71 - 92) 81,5 (74-93) >0,05

Total Power 1925,5 (856-3882) 1828,5 (902-3125) >0,05

VLF 1061,5 (427-2328) 960,5 (402- 1592) >0,05

LF 406 (122-756) 372 (151 - 824) >0,05

HF 92,5 (41-215) 92 (42-201) >0,05

LF/HF 3 8 (2,14-5,98) 3,7 (2,2-6,82) >0,05

LFnu 58,07 (35,94-74,27) 59,98 (39,52-74,83) >0,05

HFnu 14,91 (8,05-24,97) 14,3 (7,42-25,91) >0,05

После ингаляции 0,5 мг ИБ через небулайзер изменений показателей ВСР Не выявлено, критерий Хоттелинга при этом составил 7,14 при Р критическом 7,37 (р<0,05) Анализ параметров ВСР не выявил достоверных различий ни по одному из изучаемых признаков (табл 3) Достоверных различий в динамике показателей ВСР под влиянием ИБ у больных БА с сопутствующей ИБС и без нее не выявлено

2.2.4. Влияние беродуала на вариабельность сердечного ритма

Под влиянием беродуала в ДАИ (0,1 мг фенотерола (Ф) и 0,04 мг ИБ) сдвигов показателей ВСР не происходило, критерий Хоттелинга составил 6,0 при Р критическом 7,34 (р>0,05) При детальном анализе пока-

зателей ВСР (ЧСС, Total Power, VLF, LF, HF, LF/HF, LF ira, HF nu) достоверных изменений не выявлено

Использование средних доз беродуала (0,5 мг/1мг Ф/ИБ) через небу-лайзер не приводило к достоверной динамике показателей ВСР Критерий Хоттелинга составил 4,52 при F критическом 7,4 (р>0,05) При анализе каждого из параметров ВСР достоверных сдвигов не отмечено Так, ЧСС исходно - 82, после - 83 уд в мин, Total Power исходно - 1517,5, после - 1723,5, VLF исходно - 830, после ингаляции - 915, LF исходно - 427,5, после - 409,5, HF исходно -134,75, после - 136,25, LF/HF исходно - 3,09, после ингаляции - 2,93, LFnu исходно- 61,87%, после ингаляции - 57,42%, HFnu исходно - 19,79, после ингаляции - 18,62% (р>0,05)

Под влиянием высоких доз беродуала (1,0/0,5 мг Ф/ИБ) происходили выраженные сдвиги показателей ВСР Так, критерий Хоттелинга составил 34,2 при F критическом 4,21 (р<0,0001) Ингаляция беродуала в высоких дозах приводила к достоверному приросту ЧСС и симпато-вагального соотношения, снижению общей мощности спектра и спектра очень низких частот, а также к увеличению нормализованного значения низких частот и уменьшению нормализованного значения спектра высоких частот (табл 4)

Таблица 4

Влияние высоких доз беродуала, ингалируемого через небулайзер, на показатели вариабельности сердечного ритма

Показатели Исходно После использования беродуала 1,0/0,5 мг* Р

ЧСС 82,5 (75 - 93,5) 88 (81-99) <0,001

Total Power 1716,5 (890,5-3401) 1453 (824-2398) <0,05

VLF 1070,5 (436-2112,5) 653 (326-1421) <0,05

LF 263 (192-679) 288 (190-579) >0,05

HF 115 (73 - 204,5) 115,5 (71 - 202) >0,05

LF/HF 2,81 (1,84-5,25) 3,14 (1,42-6,03) <0,05

LFnu 49,09 (35,84-72,04) 63,48 (35,06 - 76,66) <0,05

HFnu 21,6 (9,34-28,54) 19,32 (11,47-29,32) <0,05

* - в пересчете на фенотерол/ипратропиум бромид

Динамика показателей ВСР характеризует повышение активности симпатического отдела ВНС у больных БА с сопутствующей ИБС под влиянием высоких доз беродуала

2.3. Влияние пролонгированных Pr-агонистов и холинолнтиков на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей ишемической болезнью сердца

2.3.1. Влияние сальметерола на вариабельность сердечного ритма

Прием сальметерола в дозе 100 мкг в сутки в течение 3 недель приводил к снижению уровня высоко-частотного компонента спектра (HF) и уменьшению процента последовательных интервалов NN с разницей более 50 мсек (pNN50%), повышению симпато-вагального соотношения (LF/HF) Достоверной динамики других показателей ВСР (ЧСС, SDNN, SDNNi, SDANN, RMSSD, IIRVti, TINN, Total Power, ULF, VLF, LF) не происходило (табл.5) He выявлено различий в динамике показателей ВСР у больных БА с сопутствующей ИБС и больных БА без ИБС

Таблица 5

Влияние сальметерола на средне-суточные показатели ВСР

Показатели Исходно Через 3 недели приема Р

сальметерола

1 2 3 4

ЧСС 77 79 >0,05

(69 - 83) (74-84)

SDNN 114 111 >0,05

(99 -134) (100-127)

SDNNi 43 42 >0,05

(36-49) (36-47)

SDANN 106 114 >0,05

(91 -130) (96-133)

RMSSD 27 24 >0,05

(21-32) (21-29)

pNN50% 5,42 2,99 <0,05

(2,39-8,83) (1,76-4,49)

HRVti 0,0308 0,0317 >0,05

(0,03-0,04) (0,03-0,04)

TINN 446 490 >0,05

(393-571) (407 - 568)

Продолжение таблицы 5

1 2 3 4

То1а1 Ро\уег 13750 16009 >0,05

(9904-21573) (11181-22287)

ЦЬР 11803 14158 >0,05

(7652-19585) (10005-21331)

ЛЛЬБ 1074 953 >0,05

(656- 1225) (595 - 1243)

ЦР 469 441 >0,05

(334-581) (305 - 578)

НР 168 124 <0,05

(121-234) (108-167)

ИР/Щ? 2,76 3,66 <0,05

(1,73-3,92) (2,41-4,98)

Прием сальметерола вызывал изменения показателей ВСР, характеризующие повышение активности симпатического отдела ВНС у больных БА с сопутствующей ИБС

2.3.2. Влияние тиотропиум бромида на вариабельность сердечного ритма у больных хронической обструктивной болезнью легких

Прием тиотропиум бромида в дозе 18 мкг в сутки в течение 8 недель не вызывал достоверных изменений ВСР Критерий Хоттелинга по совокупности суточных показателей ВСР составил 22,83 при И критическом 15,28 (р > 0,05) При детальном анализе суточных показателей ВСР также не выявлено достоверных сдвигов (табл 6)

Таблица 6

Влияние тиотропиум бромида на средне-суточные показатели ВСР

Показатели Исходно Через 8 недель приема Р

ТБ

1 2 3 4

ЧСС 72 73 >0,05

(69-81) (66-82)

113,5 115 >0,05

(98-141) (106- 149)

8Ш№ 41,5 43 >0,05

(33-49) (37-55)

ББАШ 106,5 106 >0,05

(94-152) (91 -133)

Продолжение таблицы 6

1 2 3 4

RMSSD 27 (23-48) 32,5 (22-51) >0,05

' pNN50% 3,84 (1,86-11,28) 5,86 (2,56 -19,28) >0,05

HRVti 0,0318 (0,0277-0,04) 0,0341 (0,0268-0,0356) >0,05

TINN 482 (181-238) 471 (429-573) >0,05

Total Power 14863,5 (11079-25871) 14036,5 (11639 - 27129) >0,05

ULF 12435 (9609-24505) 12171 (8649-19891) >0,05

VLF 1027,5 (532-1257) 917 (819-1815) >0,05

LF 443,5 (232-724) 383,5 (262-991) >0,05

HF 151,5 (88-321) 200 (99-371) >0,05

LF/HF 2,14 (1,43-3,63) 2,16 (1,35-3,59) >0,05

Прием тиотропиум бромида не приводил к изменению показателей

ВСР у больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС

ВЫВОДЫ:

1 Вариабельность сердечного ритма у больных БА и ХОБЛ в сочетании с ИБС характеризуется снижением симпато-вагального соотношения, что отражает повышение активности парасимпатического отдела ВНС

2 Фенотерол и сальбутамол, ингалируемые в дозе 0,2 мг в дозированном аэрозоле и 0,5 и 2,5 мг, соответственно, через небулайзер, не вызывают значимых изменений показателей вариабельности сердечного ритма у больных БА с сопутствующей ИБС

Увеличение дозы фенотерола и сальбутамола до 1,0 и 5,0 мг соответственно, используемых через небулайзер, приводят к изменениям параметров вариабельности сердечного ритма, характеризующим повышение активности симпатического звена ВНС

3 Применение пролонгированного р2-агониста - сальметерола в дозе 100 мкг в сутки - у больных с неконтролируемым течением БА с сопутст-

вующей ИБС вызывает сдвиги показателей ВСР, характеризующие усиление активности симпатического отдела ВНС

4 Ипратропиум бромид, ингалируемый в высоких дозах через небулайзер, не приводит к изменению показателей вариабельности сердечного ритма у больных БА с сопутствующей ИБС

5 Плановая терапия тиотропиум бромидом у больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС не приводит к изменению как временных, так и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Учитывая преобладание парасимпатического отдела ВНС у больных ХОБЛ и Б А с сопутствующей ИБС, препаратами выбора для купирования бронхообструктивного синдрома являются холинолитики

2 Для лечения больных БА в период обострения с сопутствующей стабильной ИБС не рекомендуется использовать фенотерол и сальбутамол в дозах, превышающих 0,5 и 2,5 мг соответственно, учитывая их негативное воздействие на вариабельность сердечного ритма

3 Наиболее безопасным среди короткодействующих бронхолитиков с учетом влияния на вариабельность сердечного ритма является ипратропиум бромид, который возможно использовать у больных бронхообструк-тивными заболеваниями с сопутствующей ИБС

4 Тиотропиум бромид в дозе 18 мкг в сутки является безопасной плановой терапией больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС и не требует контроля показателей вариабельности сердечного ритма

5 У больных БА с сопутствующей ИБС следует с осторожностью использовать сальметерол в дозе 100 мкг в сутки, учитывая его негативное влияние на вариабельность сердечного ритма

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1 Петухова, ЕА. Влияние беродуала и ипратропиум бромида на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ишемической болезнью сердца /Е А Петухова //Достижения отечественной кардиологии тез науч конф РКНПК МЗ РФ и все-рос конф молодых ученых-кардиологов - М, 2005 - С 28.

2 Петухова, Е А Влияние Беродуала на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ишемической болезнью сердца /Е А Петухова, Ю Н Краснова, А А Дзизинский //Пульмонология с б тез 15Нац конгр по болезням органов дыхания, 1 Учреди-тельн конгр. Евроазиатского респираторного о-ва - М , - 2005 - С 12

3 Петухова, Е А Влияние Беротека на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ишемической болезнью сердца /Е А Петухова, ЮН Краснова, ААДзизинский //Пульмонология сб тез 15 Нац конгр по болезням органов дыхания, 1 Учреди-тельн. конгр Евроазиатского респираторного о-ва - М. - 2005. - С 12

4 Петухова, Е А Влияние ипратропия бромида на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ишемической болезнью сердца /Е. А Петухова, ЮН Краснова, ААДзизинский //Пульмонология сб тез 15 Нац конгр. по болезням органов дыхания, 1 Учредительн конгр Евроазиатского респираторного о-ва — М - 2005 -С 12

5 Краснова, Ю Н Частота сочетания больных хронической обструктивной болезни легких с ишемической болезнью сердца ДО Н Краснова, Е.АЛетухова, А А Дзизинский, Н В Непомнящих //Пульмонология: сб тез 15 Нац конгр по болезням органов дыхания, 1 Учредительн конгр Евроазиатского респираторного о-ва - М - 2005 - С 137

6 Петухова, Е А Кардиальная безопасность тиотропия бромида у больных хронической обструктивной болезнью легких /Е А Петухова, Ю Н Краснова, JI О.Бессонова, А.А Дзизинский //Пульмонология сб тез 15 Нац конгр по болезням органов дыхания, 1 Учредительн конгр Евроазиатского респираторного о-ва — М -2005 - С 141

7 Петухова, Е А Кардиальная безопасность тиотропиум бромида у больных хронической обструктивной болезнью легких /Е А Петухова, Ю Н Краснова, А А Дзизинский, Л О Бессонова //Сб тез I съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока - Новосибирск,2005 -С.564-565

8 Краснова, Ю Н Использование бета-адреномиметиков у больных брон-хообструктивными заболеваниями с сопутствующей кардиальной патологией /ЮНКраснова, Е.А.Петухова, ААДзизинский //Бюл ВСНЦ СО РАМН -2005 - №7(45) -С 5.0-53

9 Краснова, Ю Н. Сочетание хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистых заболеваний /ЮНКраснова, Е.АЛетухова, Н В Непомнящих, А А.Дзизинский //Артериальная гипертония Сб материалов Сибир науч -практ конф - Иркутск, 2005 -С 35-36

10 Краснова, Ю Н Кардиальная безопасность у больных ХОБЛ с сопутствующей ишемической болезнью сердца ЯО Н Краснова, Е.А. Петухова, А А Дзизинский //Пульмонология - 2006 - №1 - С 94-96

11 Петухова, ЕА Влияние сальметерола на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ишемической болезнью сердца /Е А Петухова, Ю Н Краснова, А А Дзизинский //Человек и лекарство тез докл XIII росс нац конгр - М, - 2006 - С 248

12 Петухова, Е А Влияние различных бронхолитиков на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой с сопутствующей

ишемической болезнью сердца /Е А Петухова, Ю Н Краснова, А А Дзи-зинский //Человек и лекарство тез докл XIII рос нац конгр - М, -2006 - С 248

13 Петухова, Е А Влияние различных бронхолитнков на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ишемической болензью сердца /Е А Петухова //Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины Материалы межрегион конф молодых ученых - Иркутск, 2006 - С 32-34

14 Petukhova, Е A Cardiac effects of tiotropium bromide m patients with chronic obstructive pulmonary disease and coronary artery disease /Е A Petukhova, JNKrasnova, AADzizinsku //Eur Respir J Abstracts -Munich -2006 - S 213

15 Petukhova, E A The frequency of combination of chronic obstructive pulmonary disease and coronary artery disease /Е A Petukhova, J N Krasnova, A A Dzizmskn //Eur Respir J Abstracts - Munich - 2006 - S 625

Список сокращений, использованных в автореферате

БА - бронхиальная астма

ВНС - вегетативная нервная система

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ДАИ - дозированный ингалятор

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ИБ - ипратропиум бромид

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ОФВ] - объем форсированного выдоха за одну секунду

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

Ф - фенотерол

ФК - функциональный класс

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка

ПЕТУХОВА ЕЛЕНА АЛЕКСЕЕВНА

Влияние Р2-агонистов и холинолитиков на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей ишемической болезнью сердца

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20 09 2007 Формат 60x84 1/16 Бумага БуйоСор! Услпл 1,5 Уч-издл 1,1 Тираж 100 Заказ 1/22

Отпечатано в РИО ИГИУВа Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к 302, тел 46-69-26