Вирусные и лекарственно-индуцированные поражения печени у детей, больных туберкулезом органов дыхания

Борзакова, Светлана Николаевна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Вирусные и лекарственно-индуцированные поражения печени у детей, больных туберкулезом органов дыхания

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Борзакова, Светлана Николаевна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Вирусные и лекарственно-индуцированные поражения печени у детей, больных туберкулезом органов дыхания

004613993

Борзакова Светлана Николаевна

Вирусные и лекарственно-индуцированные поражения печени у детей, больных туберкулёзом органов дыхания

14.01.09 - инфекционные болезни 14.01.16 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 ЗЯНВ2011

Москва - 2010

004618993

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ара Романовна Рейзис Валентина Александровна Аксенова

Александр Григорьевич Боковой Владимир Анатольевич Стаханов

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава.

Защита диссертации состоится «21 » января 2010 года в & час. ¿^мин на заседании диссертационного совета в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д.За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан « декабря 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Александр Васильевич Горелов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Туберкулёз представляет собой одну из важнейших социально-значимых инфекций. Последние десятилетия отмечены неуклонным ростом заболеваемости туберкулёзом среди всех возрастных групп населения. В настоящее время сохраняется высокий уровень остропрогрессирующих и распространённых форм туберкулёза лёгких, увеличивается число случаев полирезистентных форм микобактерий туберкулёза (Хоменко А.Г., 1999, Богородская Е.М., 2007, Аксенова В.А.,2009, Шилова М.В., 2009). Заболеваемость среди детей и подростков отражает эпидемическую ситуацию в целом по стране. С начала 90-х годов заболеваемость детей возросла в 2 раза и в 1999г достигла 17,8 на 100 тыс. детского населения, в 2008 г. заболеваемость остаётся высокой -15,4 на 100 тыс. детского населения. (Митинская Л.А., 1995; Овсянкина Е.С, 1996; Пунга В.В., Капков Л.П,1999; Аксенова В.А. 2007, Шилова М.В., 2009) Социально-значимые заболевания, в том числе туберкулёз и вирусные гепатиты, стали приоритетом государственной политики в области здравоохранения, на что указывает Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011гг.)», утвержденная распоряжением Правительства Российской Федерации (№1706-р от 11.12.2006г.). В связи с этим, разностороннее изучение обеих инфекций является актуальной задачей.

Одним из серьёзных факторов, влияющих на течение туберкулёзного процесса, является патология печени. Лечение туберкулёза в сложившейся ситуации предполагает использование полихимиотерапии (комбинации из 46 препаратов, в том числе с включением резервных). Это создаёт высокую медикаментозную нагрузку на больного, и более всего её испытывает печень, являющаяся центральным органом химического гомеостаза. Среди поражений печени при туберкулезе выделяют специфические (туберкулёзные) и неспецифические (воспалительные и дистрофические) изменения.

На первое место в ряду неспецифических изменений выступают лекарственно-индуцированные и вирусные поражения печени. (Вильдерман A.M., 1977, Лебедева Л.В., 1983, Платова Е.Б., 1990, Панова Л.В., 2001, Мишин В.Ю., 2004, Гурылева М.Э., 2007).

Однако данные об их частоте и соотношениях противоречивы и недостаточны, особенно у детей. Так, по данным мировой литературы частота поражений печени вирусной этиологии при туберкулезе колебалась в разные годы от 70% до 3,5%, в том числе у детей и подростков. Лекарственные поражения печени по данным различных авторов составляют от 7 до 74%. Эти осложнения являются одной из главных причин недостаточной эффективности лечения туберкулёза, так как из-за них приходится не только изменять режим химиотерапии, но и во многих случаях отменять приём самых эффективных противотуберкулёзных препаратов. В

связи с этим проблема профилактики и лечения медикаментозных поражений печени остроактуальна в современной фтизиатрии.

В целом сочетание туберкулёза и поражения печени чрезвычайно неблагоприятно и имеет взаимоотягощающее влияние. Выраженные изменения печени нередко лимитируют применение необходимых для купирования туберкулёзного процесса химиопрепаратов, а само течение туберкулёзного процесса и связанные с этим интоксикация и гепатотоксические медикаментозные воздействия в свою очередь усугубляют изменения в печени. В результате, с одной стороны, ухудшаются возможности лечения и создаются условия для неблагоприятного течения и исходов туберкулёзного процесса, с другой, возникает угроза серьезного поражения печени с опасным для жизни и здоровья прогнозом. Все это диктует необходимость целенаправленного выявления и этиологической расшифровки поражений печени при туберкулёзе, а также дополни -тельных мер по защите печени, её эффективному патогенетическому лечению.

По современным воззрениям, в патогенезе, развитии и течении заболеваний печени, в том числе вирусных гепатитов, особое место занимает апоптоз (программированная смерть клетки). (D.W. Banner el al., 1993; Thompson, 1995; A.H. Маянский,1997; G.Feldman, 1997; Е.В.Дмитриева, 2003). АПОПТОЗ считают филогенетически более новым видом клеточной смерти, эволюционировавшим как механизм антивирусной защиты. Все больше исследований посвящается выяснению роли апоптоза при различных патологических состояниях, в том числе при заболеваниях печени различной этиологии (N. Hayashi el al, 1997; T.Nazari et.al, 2002; M.E.Gricciardi et.al, 2005; А.Р.Рейзис и соавт., 2005).

В последние годы делаются попытки медикаментозного воздействия на апоптоз, что могло бы повлиять на характер течения и исходы заболеваний печени. (K.Sacco et. al, 2003; W.Hou el. al, 2005; M.K. Roy et. al. 2006). Одним из таких препаратов является урсодеоксихолевая кислота (УДХК), которая обладает разносторонним патогенетическим действием, являясь одним из лучших современных средств антихолестатического и гепатопротекторного действия. Урсосан, согласно экспериментальным данным последних лет, проявляет также антиапоптотический эффект (W.H.Bachrach et al., 1998; P.Fabris et al., 1999; S.Fiorucci et al., 2001; F.Azzorolli et al., 2002; S.F.Cadranel et al.,2003; R.E.Castro et al., 2005; А.Р.Рейзис и соавт., 2005).

Данные о распространённости вирусных и лекарственных поражений печени у детей, больных туберкулёзом, мало изучены и противоречивы. Нет сведений о выраженности апоптоза и влиянии на эти процессы Урсодеоксихолевой кислоты у детей при туберкулёзе и на фоне лекарственно-индуцированного поражения печени.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (20072011 годы)».

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики и лечения вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени (ЛИПП) при туберкулёзе органов дыхания (ТОД) у детей путем выявления частоты их распространения, особенностей диагностики, клиники и патогенетической терапии с применением препарата Урсосан.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и соотношение вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени у детей и подростков с туберкулёзом органов дыхания.

2. Охарактеризовать клинико-лабораторные проявления лекарственно-индуцированных поражений печени на фоне туберкулёза органов дыхания.

3. Получить представление о роли апоптоза лимфоцитов периферической крови (ЛПК) при лекарственно-индуцированных поражениях печени на фоне туберкулёза у детей; выявить соотношение апоптоза ЛПК с фазой и характером туберкулёзного процесса, характером поражения печени, его тяжестью и течением, степенью холестаза и цитолиза.

4. Исследовать влияние УДХК на клинико-лабораторные показатели поражения печени и уровень апоптоза ЛПК как одного из механизмов патогенетического действия препарата.

5. Научно обосновать целесообразность применения препаратов УДХК {Урсосан) при ЛИПП на фоне туберкулеза органов дыхания у детей.

Научная новизна

1. Установлены частота и этиологическая структура вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени, выявлены их клинико-лабораторные особенности на фоне туберкулёза у детей и подростков.

2. В ходе впервые проведённого изучения апоптоза ЛПК у детей с ЛИПП на фоне туберкулёза получены новые сведения о соотношениях апоптоза ЛПК с фазой и характером туберкулёзного процесса, характером поражения печени, его тяжестью и течением. Впервые выявлен и описан феномен разнонаправленности изменений уровня апоптоза при ЛИПП на фоне ТОД у детей.

3. Представлены новые данные о влиянии препаратов УДХК на уровень апоптоза ЛПК при поражениях печени у детей и подростков, больных туберкулёзом. Впервые показано не только антиапоптотическое, но и регулирующее, нормализующее действие УДХК на апоптоз ЛПК.

4. Впервые в проспективном клиническом исследовании оценена клиническая эффективность и целесообразность применения препаратов УДХК при ЛИПП у детей и подростков с туберкулёзом

органов дыхания на базе одного из малоизученных механизмов её действия.

Практическая значимость

1. Представлены материалы по оптимальному распознаванию и дифференциальной диагностике вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени при туберкулёзе лёгких у детей и подростков.

2. Разработаны научно обоснованные показания и схемы применения препаратов УДХК (урсосан) при ЛИПП у детей и подростков, больных туберкулёзом.

3. По материалам диссертации:

а) подготовлены к печати методические рекомендации для врачей "Алгоритм терапии больных туберкулёзом лёгких с сопутствующей патологией печени".

б) поставлен вопрос о введении препаратов УДХК в стандарты лечения больных туберкулёзом детей и подростков.

Внедрение результатов работы Результаты исследования внедрены в практику работы детско-подросткового отделения НИИ фтизиопульмонологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова.

Апробация материалов диссертации

Результаты исследований были доложены на XIV Российской конференции «Гепатология сегодня» (март 2009, г. Москва), VIII Российской Научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты, эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (май 2009, г.Москва), Научно-практической конференции «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» (сентябрь 2009, г.Москва), V международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний» (сентябрь 2009, г.Ташкент), 2-ой гепатологической интернет-конференции «День знаний - 2009» (сентябрь 2009, г.Москва), VII научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антибиотикотерапия» (октябрь 2009, г.Москва), II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (март 2010, г. Москва).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 в научных журналах, поименованных в перечне ВАК.

Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 187 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты исследований, выводы, список цитированной литературы, включающий 146 источников, приложение. Работа иллюстрирована 66 рисунками и 67 таблицами; приведены 6 выписок из истории болезни.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в 3 этапа.

На I этапе исследования для определения частоты распространения вирусных гепатитов В, С, ТТ и G проводился скрининг маркеров вирусных гепатитов всем находившимся в стационаре на момент обследования и вновь поступившим детям, больным туберкулёзом. Под нашим наблюдением в период с апреля 2007 года по сентябрь 2009 года находилось 242 ребёнка в возрасте от 2 мес до 17 лет, больных различными формами туберкулёза: из них 32 ребенка, госпитализированных в детское отделение 7 туберкулёзной больницы г. Москвы (главный врач - д.м.н. Батыров Ф.А.), 96 детей, находившихся на стационарном лечении в детском и подростковом отделениях Центрального научно-исследовательского института туберкулёза РАМН (директор - проф., д.м.н. Ерохин В.В.), 114 детей, госпитализированных в детско-подростковое отделение научно-исследовательского института фтизиопульмонологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова (директор - проф., д.м.н. Смердин C.B.). В исследовании преобладали подростки 15-17 лет (47,1%).

В структуре клинических форм у детей грудного, младшего, дошкольного и младшего школьного возраста преобладал туберкулёз внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ) (36,4-60-43,6%). На 2-м месте по распространенности у детей грудного и младшего возраста стояла туберкулёзная интоксикация (27,3%), у детей дошкольного возраста -первичный туберкулёзный комплекс (ПТК) (22,8%), у детей младшего школьного возраста ПТК и очаговый туберкулёз (по 15,4%). У детей среднего и старшего школьного возраста преобладал инфильтративный туберкулёз легких (48,4% и 67,8% соответственно). На 2-м месте по распространенности: у детей 12-14 лет - экссудативный плеврит (22,6%), у детей 15-18 лет - очаговый туберкулёз (14,8%). Таким образом, среди обследованных детей с ТОД преобладали пациенты с инфильтративным туберкулёзом (39,3%) и туберкулёз внутригрудных лимфоузлов (22,7%), что соответствует современным тенденциям в течении туберкулёзной инфекции у детей.

Кратность обследования на маркеры вирусных гепатитов 1-4 раза. Для исключения внутрибольничного заражения вирусными гепатитами 65 детей обследованы повторно - через 6-12 мес, перед выпиской и при выявлении признаков поражения печени.

На II этапе исследования для определения распространенности лекарственно-индуцированных поражений печени проведено клинико-лабораторное обследование 114 детей с ТОД на базе детско-подросткового отделения научно-исследовательского института фтизиопульмонологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова (директор - проф., д.м.н. Смердин C.B.). У всех пациентов

были отрицательные маркеры вирусных гепатитов В и С. Всем детям ежемесячно и чаще (при предъявлении жалоб диспептического характера) проводились биохимические анализы крови (билирубин общий и прямой, AJIT, ACT). Для диагностики ЛИПП среди детей с ТОД нами были взяты следующие критерии:

1 .Лабораторные признаки поражения печени:

• Увеличение общего билирубина более 20 мкмоль/л

• Увеличение уровня прямого билирубина более 4 мкмоль/л

• Увеличение уровня АЛТ, ACT более 40 Е/л

2.Временная связь с приемом лекарства

3.Исключение других причин поражения печени

В результате была выделена группа больных с лекарственно-индуцированным поражением печени в количестве 77 детей.

Параллельно проводилось изучение апоптоза ЛПК у детей с ЛИПП на фоне ТОД. Для выполнения поставленной задачи дети с ТОД были разделены на 2 группы: 1 группа - 77 детей с лекарственно-индуцированным поражением печени и 2 группа - 63 ребенка без признаков поражения печени. Для изучения влияния активности туберкулезного процесса на апоптоз ЛПК 2 группа детей была разделена на 2 подгруппы: 43 ребенка с активным туберкулезом (первые 6 мес от начала противотуберкулёзной терапии) и 20 детей с неактивным туберкулёзом (более 6 мес противотуберкулёзной терапии). Пациенты в группах активного и неактивного туберкулёза были сравнимы по возрастно-половому составу и основным клиническим характеристикам.

В соответствии с задачами исследования дети наблюдались в разные фазы заболевания. Клиническое наблюдение выражалось в тщательном сборе и изучении анамнеза и осмотра больного ребенка с занесением результатов обследования в историю болезни и в специально разработанную статистическую карту. Кратность обследования на апоптоз ЛПК составила в среднем 2-4 раза. Длительность наблюдения за пациентами составила от 1 до 6 мес.

На III этапе исследования проводилось изучение влияния препарата УДХК (Урсосан) на апоптоз лимфоцитов периферической крови и клинико-лабораторное течение лекарственно-индуцированных поражений печени. Дети были рандомизированы в 2 группы сравнения: получавшие базис-терапию (п=38) и получавшие лечение препаратом УДХК (п=39). Группы были сравнимы по возрастно-половому составу и основным клиническим характеристикам. Доза препарата УДХК назначалась с учетом массы тела ребенка 10-15 мг/кг/сут. Длительность приема препарата составляла 1-6 месяцев.

Базовые методы обследования выражались в клиническом анализе крови, стандартном комплексе биохимического анализа крови (общий билирубин, прямой билирубин, АЛТ, ACT, протромбин, общий белок и др.), проводились на базе клинико-биохимической лаборатории НИИ

фтизиопульмонологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова (заведующая - д.м.н. Грачева М.П.) Диагноз туберкулёза органов дыхания устанавливался на основании данных туберкулинодиагностики, микробиологического исследования мокроты и рентгенологического обследования органов грудной клетки для определения формы заболевания и распространенности специфического процесса.

В случае необходимости уточнения диагноза, проведения дифференциальной диагностики поражения гепатобилиарной системы проводились дополнительные методы исследования: УЗИ органов брюшной полости, компьютерная томография печени, определение аутоиммунных антител (ANA, AMA, LKM-1), anti-HAV IgM, IgG в соответствии с конкретными диагностическими задачами. Специальные методы исследования:

Определение серологических маркеров HBV- и HCV-инфекции (HBs-Ag, anti-HCV JgM, IgG) проводилось с использованием иммуноферментных тест-систем: «Architect® HBsAg» производства «Abbott Diagnostic», США; «Murex anti-HCV» производства «Murex Biotech S.A.(Pty) Ltd.», South Africa. Исследование маркёров репликации вирусов гепатитов В, С, TT и G (качественное исследование) в сыворотке крови проводилось методом полимеразной цепной реакции на базе ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора, в центре молекулярной диагностики (заведующий лабораторией - к.м.н. Шипулин Г.А.). Общее количество исследований на маркеры вирусных гепатитов - 327.

Определение уровня апоптоза и степени повреждения ДНК в лимфоцитах периферической крови у детей, больных ТОД, проходило в 2 этапа:

- Выделение лимфоцитов из периферической крови

проводили одноэтапным методом с использованием однослойного градиента Ficoll-Paque в стерильных условиях.

- Регистрация апоптоза клеток

осуществлялась с помощью проточной цитофлуориметрии после окрашивания ДНК йодистым пропидием в качестве флуорохрома и измерением процента гиподиплоидных клеток на проточном цитофлуориметре клеток EPICS - XL (Beckman Coulter). Данное исследование проводилось на базе лаборатории гемоцитологии Гематологического научного центра РАМН (директор - академик РАМН А.И.Воробьев) под руководством д.м.н. Д.А. Шмарова.

В качестве нормы апоптоза ЛПК нами использовались данные, полученные в нашей клинике и приведенные в работе Матаниной Н.В. Установленная норма апоптоза ЛПК у здоровых детей составила 0,77±0,05. Общее количество исследований на апоптоз ЛПК - 271. Статистическая обработка результатов проводилась с применением стандартного пакета «Biostat, Version 4.03 by Stanton A. Glantz».

Использовались как параметрические методы с определением средней величины (М) и ошибки средней величины (м), при определении достоверности различий для количественных данных - критерий Стьюдента (Ч), для качественных данных - критерий %2; непараметрические методы: для сравнения качественных данных - точный метод Фишера, количественных -критерий Манна-Уитни (г), данные представлены как медиана с диапазоном Ме (25-75%о). Различия считали достоверными при р<0,05 (1>2,0). Характер и силу связи параметров определяли с помощью коэффициента корреляции Пирсона (г) и коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Результаты исследования

Распространенность вирусных гепатитов среди детей с туберкулёзом органов дыхания.

Проведенное исследование показало, что в настоящее время распространенность вирусных гепатитов В и С среди детей с туберкулёзом невелика: ВГВ обнаружен у 3 детей (1,2%), ВГС у 1 ребенка (0,4%).(рис.1) В ходе исследования случаев внутрибольничного заражения вирусными гепатитами В и С детей, больных туберкулёзом, не выявлено.

Рисунок 1

Распространенность маркеров ВГ среди детей в противотуберкулёзном стационаре (%), п=242 реб.

(85,9%)

В проведенной работе нами впервые определена частота инфицированности вирусами гепатитов О и ТТ среди детей, больных туберкулёзом, и оценено их значение при ТОД у детей. Несмотря на обнаруженную частоту инфицированности вирусами гепатитов в и ТТ среди детей, больных туберкулёзом, - вирус гепатита в обнаружен у 11 детей (4,6%), ТТ у 21 ребенка (8,7%) - выявить существенного влияния этих вирусов как на течение туберкулёза, так и на тяжесть поражения печени не удалось. При сравнении групп детей, инфицированных и неинфицированных вирусами в и ТТ, статистически достоверные различия по течению туберкулёза (острое начало заболевания, наличие распространённого лёгочного процесса,

полостей распада, осложнений туберкулёза) и особенностям патологии печени (диспептические жалобы, гепатомегалия, ультразвуковые признаки диффузных изменений паренхимы печени, частота ЛИПП) не обнаружены. Эти гепатотропные вирусы, по нашим данным, не имеют доказанного клинико-эпидемиологического значения у больных с ТОД, в связи с чем обязательное обследование на их наличие не требуется.

Распространенность и особенности клиники лекарственно-индуцированных поражений печени у детей с туберкулёзом органов дыхания

В ходе исследования нами выявлена высокая частота распространённости ЛИПП среди детей с ТОД (77 детей - 67,5%). Сопоставляя полученные данные с результатами исследований других авторов, мы выявили продолжающуюся тенденцию нарастания частоты ЛИПП на фоне снижения распространённости вирусного гепатита В среди детей, больных туберкулёзом, (рис.2)

Рисунок 2

Распространённость ЛИПП и частота выявления НВз-А§ в крови детей, больных туберкулёзом лёгких.

Год Исследователь Частота ЛИПП Год Исследователь Частота инфицированное™ ВГВ

1967 Бондаренко Л.Н. 3 1971 Пакторис Е.А. 2,7

1980/1984 Фирсова В.А. 20 1981 Юльчибаев М.Р. 3,4

1988 Курманова Н.К. 31,7 1989 Эргешев А.Э. 11,5

1992 Лебедева Л.И. 24,4 1990 Платова Е.Б. 27

2007 Возненко A.A. 33,3 2006 Юхименко Н.В. 3,5

Изучение динамики возникновения показало, что развивалось ЛИПП чаще в первые 2 мес противотуберкулёзной терапии (85,7%), что вероятно связано

1971 1980 1989 1990 2007 2009

—♦—ЛИПП -я- HBsAg

с суммарным неблагоприятным влиянием на печень массивной противотуберкулезной химиотерапии в интенсивную фазу лечения и туберкулёзной интоксикации.

В ходе исследования нами были выделены следующие биохимические варианты ЛИПП:

> изолированный холестатический (повышение уровня прямого билирубина выше 4,0 мкмоль/л);

> изолированный цитолитический (повышение АЛТ выше 40 Е/л);

> смешанный (сочетание повышения прямого билирубина свыше 4,0 мкмоль/л и АЛТ свыше 40 Е/л).

По данным диаграммы видно, что наиболее часто встречается смешанный вариант ЛИПП (49 детей - 63,6%), на 2 месте по распространенности -изолированный холестатический (20 детей - 25,9%) и наиболее редко -изолированный цитолитический - 8 детей (10,4%). (рис.3)

Рисунок 3

Частота выявления разных вариантов ЛИГТП

изолированный холестатически й

(25,9%)

По степени выраженности у детей с ТОД при ЛИПП выявлены, в основном, нерезкие нарушения обмена билирубина. Более выражен и информативен цитолитический синдром (повышение уровня АЛТ и ACT). При этом уровень повышения АЛТ достоверно превышает ACT (р=0,001). (табл. 1)

Таблица 1

Особенности биохимических параметров при дебюте ЛИПП.

Биохимические параметры Общий билирубин, мкмоль/л Прямой билирубин, мкмоль/л АЛТ, Е/л ACT, Е/л

Средние значения 28,5±0,9 8,5±0,5 238,1±32,3 103,3±14,3

Коэффициент достоверности, р 0,001

изолированный, цитолитический (10,4%)

^zzzzzzzlzz1.'

смешанный. (63,6%)

Учитывая меру повышения АЛТ нами выделены следующие варианты цитолитического синдрома:

> маловыраженный (АЛТ<Знорм);

> умеренный (АЛТ 3-5 норм);

^ выраженный (АЛТ 5-10 норм);

> резко выраженный (АЛТ> 10 норм).

По данным диаграммы видно, что только у 11 детей (19,3%) отмечен маловыраженный цитолитический синдром, более половины детей (31 ребенок - 54,4%) имели выраженный и резко выраженный цитолитический синдром (АЛТ > 5 норм), (рис.4) Это свидетельствует о значительной гепатотоксичности противотуберкулёзных препаратов.

Рисунок 4

Распределение детей с ТОД по степени выраженности цитолитического

синдрома при ЛИПП.

АЛТ>10норм (26,3%) .

АТЛ<3норм (19,3%)

АЛТ 5-10 норм (28,1%)

ЛТЗ-5 норм (26,3%)

Клинические проявления были скудны или отсутствовали: почти в половине случаев ЛИПП имело бессимптомное течение (37 детей - 48%), а повреждение печени выявлялось только при биохимическом исследовании крови. При наличии клинической симптоматики чаще всего встречался диспептический синдром (у 33 детей - 42,9%), реже - болевой (23 ребенка -29,9%), гепатомегалия отмечена у 14 детей (18,2%), субиктеричность склер у 10 детей (12,9%). (рис.5)

Рисунок 5

Особенности клинических проявлений ЛИШ1.

50% 40% 30% 20% 10%

48%

1 ЩИ» $ ■.. * ■ 5 :- ' . .Т-. ж&жмт 29,9%

I ЯЯ 18,2%

12<9%.......~

■ Бессимптомное течение а Диспептический синдром 1 Болевой синдром

■ Гепатомегалия

Ш Субиктеричностьсклер

ЛИПП

Отсутствие характерного симптомокомплекса клинических проявлений ЛИПП, их незначительная выраженность или полностью бессимптомное течение делают особенно значимыми оценку биохимических нарушений, связанных с ЛИПП.

В качестве дополнительного метода исследования при подозрении на ЛИПП использовалось ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Нами проанализирована группа детей с ЛИПП, которым проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Количество обследованных - 4] ребенок (53,3%).

Рисунок 6

Ультразвуковые признаки, наблюдаемые у детей с лекарственно-индуцированным поражением печени на фоне ТОД.

^эхогемности

й паш&нхиллм

гепатомегалия спленомегалия (14,6%) (14,6%)

При УЗ-исследовании органов брюшной полости на фоне ЛИПП выявлена относительно высокая частота аномалий развития желчного пузыря (15 детей - 36,6%), что можно объяснить тем, что нарушение пассажа желчи по желчевыводящим путям ведет к задержке выведения противотуберкулёзных препаратов (ПТП) и является предрасполагающим фактором для развития ЛИПП. (рис.6)

Проведенное исследование показало, что развитие ЛИПП весьма неблагоприятно для пациента с ТОД. Из-за выраженных клинико-лабораторных проявлений ЛИПП более, чем у половины детей (39 человек -50,7%) была изменена схема лечения. Временная отмена и дальнейшая коррекция противотуберкулезной терапии привела почти у каждого 4 больного (23%) к замедленной рентгенологической динамике туберкулёзных изменений. У детей с ЛИПП, которым потребовалась коррекция противотуберкулезной терапии, отмечалось достоверное увеличение сроков пребывания в стационаре почти на 2 месяца по сравнению с детьми без ЛИПП (256,5±16,5 дней против 200,1±19,9, р=0,032). (рис.7)

Рисунок 7

Влияние ЛИПП на длительность пребывания детей в стационаре.

Дни

ЛИПП с отменой ПТП

без ЛИПП

Апоптоз лимфоцитов периферической крови в патогенезе лекарственно-индуцированных поражений печени у детей с ТОД

Проведенное в группе детей без ЛИПП исследование показало, что существует связь уровня апоптоза ЛПК с фазой туберкулезного процесса: у детей с активным туберкулезом выявлено увеличение уровня апоптоза ЛПК до 1,2 (0,49-2,5)%, который достоверно снижается на фоне проводимой противотуберкулёзной терапии в течение не менее 6 мес до 0,51 (0,21-0,82)%. (рис.8)

Динамика апоптоза ЛПК при туберкулёзе.

1,4

1,2

I 1

га

О 0,8 ь с О

с 0,6

0,4

а >

0,2

■

¡раадцйот

1ШИШШИ1ШШ

тнчлнпСиЬп ■ш.нтншшнн

¡■¡■в ЭДММ

р=0,004

ИИИ „_п 1йс наэвнгя Р=0Д85

д—

__...........................

Активный туберкулёз Неактивный туберкулёз

Рисунок 8

0,77

|1.1!!Ш1>»!*М<(НЩ1 МЦННЧИИЩМЬ'П ;;ин!1|>г;1;.

Штшпниишт

ННН>П1|ШШП11>| |1И»||»1Н11ШШ11

пмчипитн!;.:)! 111Д1,10.1|!1111)1Ч1Ч

it.WuiiiiiliiliHii.Mi

ИП1!1Ш1)!|1)1И1Ш ЦШП.'ИМЧИЯПМ! |;!НЧНМ!(НН11ИЧ

|11111))|«цГм>1П1Ш

рщщщдо

Норма

Наличие отягощенного преморбидного фона ведет к дополнительному увеличению апоптоза ЛПК до 1,8(0,43-2,42)%.

В ходе исследования выявлено, что ЛИПП ведет к нарушению процессов апоптоза и изменению его показателей почти у всех детей (94,8%). Однако при этом впервые выявлен важный феномен разнонаправленности процесса апоптоза ЛПК: имеет место как его повышение, так и снижение. Например, при синдроме цитолиза в 27,9% случаев выявлено повышение апоптоза ЛПК, в 72,1% - понижение, (рис.9)

Рисунок 9

Разнонаправленность процессов апоптоза ЛПК у детей с ЛИПП до начала терапии

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

■Ж! £б§|

.___

1ВД

I 72,1

Г---------

■ Норма

Ш Повышен Я Понижен

■ Изменен

ЛИПП

Синдром холестаза Синдром цитолиза

Феномен разнонаправленности можно объяснить одновременным влиянием многих факторов на процесс апоптоза ЛПК у детей с ЛИПП на фоне ТОД. В частности, нам удалось показать, что уровень апоптоза ЛПК достоверно зависит от выраженности цитолиза и холестаза. При нарастании цитолиза увеличивается и уровень апоптоза ЛПК: при АЛТ<3 норм апоптоз ЛПК 0,35 (0,17 - 0,7)%, при АЛТ >3 норм - апоптоз ЛПК 0,83(0,49 - 1,31)%. Нами обнаружена прямая корреляция между уровнем апоптоза ЛПК и показателями обмена билирубина: нарастанию холестаза сопутствует повышение уровня апоптоза ЛПК. (р<0,05).

Существует также обратная корреляция между уровнем апоптоза ЛПК и относительным количеством лимфоцитов в крови пациента, то есть повышение апоптоза ЛПК сопровождается относительной лимфопенией (р<0,05).

Полученные нами данные позволяют считать, что апоптоз ЛПК представляет собой важный информативный показатель состояния этих иммунокомпетентных клеток и звено патогенеза: при активном туберкулезе органов дыхания его уровень повышен, а при ЛИПП имеет место высокая частота нарушения (94,8%) и разнонаправленность показателей апоптоза ЛПК.

В этой ситуации поиск средств, позволяющих регулировать апоптоз, является актуальной задачей. Для выполнения этой задачи нами был выбран препарат урсодеоксихолевой кислоты (Урсосан).

В ходе исследования было обнаружено, что на фоне приема Урсосана улучшение показателей апоптоза ЛПК независимо от его направленности у детей с ТОД происходит достоверно чаще, чем на фоне стандартной терапии как при синдроме холестаза, так и при синдроме цитолиза (р=0,049 и р=0,004).( рис.10,11)

Рисунок 10

Изменение показателей апоптоза ЛПК в результате лечения в группах детей с синдромом холестаза.

Углубление нарушений

Без изменений

шшшл ! ' 61,5%

30,8%

■■■НЙНМНННННН ля

} 7,7% ;

40,0%

■

р=0,049

р=0,695 р=0,067

Количество детей, %

й УДКХ И Базис-терапия

Рисунок 11

Изменение показателей апоптоза ЛПК при синдроме цитолиза в результате лечения в сравниваемых группах.

Улучшение

Углубление нарушений

Без изменений

|| 61,1%

р=0,004

р=0,051

р=0,322

Количество детей,

УДКХ ■ Базис-терапия

Таким образом, в проведенном нами исследовании впервые обнаружено и достоверно продемонстрировано, что Урсосан обладает не просто антиапоптотическим эффектом, как это было показано ранее, но регулирующим апоптоз ЛПК действием, ведущим к нормализации как при повышении, так и при снижении его уровня. Это может благоприятно сказываться на течении не только ЛИПП, но и туберкулёза в целом и может служить важным патогенетическим обоснованием его применения.

В проведенном нами клиническом открытом контролируемом рандомизированном исследовании удалось показать благоприятное клиническое действие Урсосана: явления лекарственно-индуцированного гепатита купировались достоверно и значительно быстрее на фоне приема Урсосана, чем при проведении базис-терапии, (табл.2)

Таблица 2

Динамика АЛТ у детей с лекарственно-индуцированными гепатитами в зависимости от вида терапии. ___

Уровень АЛТ До начала терапии Через 2 нед -2 мес Через 3-6 мес Коэффициент достоверности,

УДХК (п=23) 324,8±41,8' 69,2±10,33 34,9±7,3 р''2=0,694 р3,4=0,048

Базис- терапия (п=21) 299,5±48,52 111,7±20,04 29,7±3,9

Сроки ликвидации цитолиза по показателям активности АЛТ в группе детей, получавших Урсосан, были почти вдвое меньше, чем у пациентов, находившихся на стандартной терапии. (29,6±4,8 и 49,6±5,7 дней соответственно, р=0,013), что позволило быстрее возобновить адекватную противотуберкулезную терапию.

Продемонстрировано также, что антихолестатическое действие достоверно более выражено у препарата Урсосан, чем при базис-терапии: нарастание холестаза на фоне продолжающегося приема ПТП под защитой Урсосана отмечено достоверно реже, чем при базис-терапии (14,7% против 50,0%, р=0,029). (рис.12)

Рисунок 12

Нарастание холестаза на фоне продолжающейся противотуберкулезной терапии.

50,0%

р=0,029 Шш -

1Л 7%

шУрсосан Базис-терапия

Таким образом, в результате исследования выявлено как благоприятное патогенетическое действие, так и клиническая эффективность препарата Урсосан при лекарственно-индуцированных поражениях печени у детей с ТОД.

выводы

1. Распространенность вирусных гепатитов В и С среди детей с туберкулёзом невелика (ГВ - 1,2%, ГС - 0,4%).

2. Инфицирование вирусами гепатитов б и ТТ встречается с частотой 4,6% и 8,7%, но не оказывает существенного влияния как на течение туберкулёза, так и на тяжесть поражения печени, в связи с чем не требует специального выявления.

3. На современном этапе лекарственно-индуцированное поражение печени является преобладающим видом патологии печени у больных туберкулёзом (67,5%).

4. Лекарственно-индуцированное поражение печени характеризуется ранним развитием (в первые 2 мес противотуберкулёзной терапии) и преимущественно бессимптомным течением. Наиболее частым является сочетанное повышение уровня общего и/или прямого билирубина и трансаминаз при значительной выраженности цитолитического синдрома.

5. Лекарственно-индуцированное поражение печени сопряжено с необходимостью корректировать схему противотуберкулёзной терапии, что приводит к замедленной рентгенологической динамике туберкулёзных изменений и достоверному увеличению сроков пребывания пациента в стационаре.

6. Уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови достоверно связан с активностью туберкулёзного процесса - повышен при активном туберкулёзе и снижается в период стихания.

7. Особенностью лекарственно-индуцированного поражения печени является впервые выявленный феномен разнонаправленности изменений апоптоза лимфоцитов периферической крови, зависящий от соотношения активности туберкулёзного процесса, выраженности цитолиза и холестаза.

8. Урсодеоксихолевая кислота обладает выраженным нормализующим действием на апоптоз лимфоцитов периферической крови как при его снижении, так и при повышении, что является патогенетическим обоснованием ее применения при лекарственно-индуцированном поражении печени у детей с туберкулёзом органов дыхания.

9. В лечении лекарственно-индуцированных поражений печени у детей с туберкулёзом органов дыхания достоверно эффективна урсодеоксихолевая кислота (Урсосан), которая существенно быстрее купирует явления цитолиза и холестаза по сравнению с базис-терапией.

Практические рекомендации

На основании результатов проведенного нами исследования разработаны: 1. Алгоритм выявления и разграничения вирусных и лекарственных

поражений печени у больных туберкулёзом. Выявление поражения печени у больных туберкулезом осуществляется лечащим врачом - фтизиатром. Для чего необходимо соблюдать следующий алгоритм мероприятий:

- систематическое (1 раз в 10-14 дней) биохимическое исследование крови (билирубин общий и прямой, AJIT, ACT) всех пациентов с момента поступления в стационар до выписки, что обусловлено скудостью клинических проявлений поражения печени у больных туберкулёзом;

- при появлении одного или нескольких клинических симптомов поражения печени (слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, увеличение размеров печени, изменение цвета мочи, стула и др.) немедленное биохимическое обследование, независимо от сроков предыдущего;

- при отклонении одного или нескольких биохимических показателей от нормы констатируется повреждение печени по одному из возможных вариантов:

• Цитолитический (изолированное увеличение уровня трансаминаз АЛТ, ACT),

• Холестатический (изолированное увеличение уровня общего и/или прямого билирубина)

• Смешанный (сочетание увеличения уровня трансаминаз и билирубина)

- для исключения возможной вирусной этиологии (гепатиты А, В, С) при цитолитическом и смешанном вариантах (AJIT>1,5 норм) проводится исследование специфических маркеров этих вирусов (anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HCV суммарные, РНК ВГС);

- по клиническим показаниям проводится консультация гепатолога для исключения аутоиммунного гепатита, подпеченочной обтурации желчевыводящих путей и др., назначаются дополнительные обследования:

• УЗИ органов брюшной полости

• аутоиммунные антитела в крови (ANA, AMA, LKM)

• другие необходимые дополнительные диагностические методы.

- при обнаружении вирусной этиологии поражения печени больной немедленно направляется в соответствующий инфекционный стационар;

- в случае выявления поражения печени пациент повторно представляется на КЭК, где определяется дальнейшая тактика лечения туберкулёза и сопутствующего поражения печени.

2. Алгоритм терапии сопутствующей патологии печени у больных

туберкулёзом.

Мероприятия по коррекции нарушений со стороны печени должны проводится сразу при первом их выявлении.

• Основой этих мероприятий является пересмотр проводимой у конкретного пациента схемы противотуберкулёзной терапии: изменение доз и способов введения вплоть до отмены наиболее гепатотоксичных препаратов.

• Назначение препарата Урсосан без ограничения возраста в дозе 10-15 мг/кг/сут в 2 приема (после завтрака и ужина) ежедневно. Длительность приема:

S минимальная - 1 мес

оптимальная — до нормализации клинико-лабораторных показателей и еще 2-4 нед

при невозможности коррекции или отмены противотуберкулёзной терапии - в качестве постоянного сопровождения последней.

• Для контроля эффективности лечения помимо клинического наблюдения проводится биохимическое обследование (билирубин общий и прямой, AJ1T, ACT) 1 раз в неделю до нормализации показателей.

• При нарастании тяжести клинико-лабораторных проявлений поражения печени обследование проводится ежедневно с включением показателя протромбинового времени (индекса). При появлении признаков острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ) - минимальная психо-невродогическая симптоматика, быстрое нарастание билирубина с увеличением фракции непрямого, падение протромбинового индекса ниже 60% - немедленный перевод в реанимационное отделение (желательно - специализированное) для лечения по принципам терапии ОПЭ вплоть до трансплантации печени.

Схема алгоритма диагностики и терапии ЛИПП у детей с ТОД представлена в приложении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рейзис, А.Р. Частота распространения гепатотропных вирусов в детском туберкулёзном стационаре / А.Р. Рейзис, Т.В. Джимшелейшвили, С.Н. Борзакова, Л.И. Русакова, O.K. Киселевич, Е.В. Богданова, Г.В. Михайловская, В.П. Чуланов // Материалы VI Конгресса детских инфекционистов (приложение к журналу «Детские инфекции»), 13-14 дек. 2007. - Москва: Ассоциация педиатров-инфекционистов. - С. 133.

2. Борзакова, С.Н. Случай острого гепатита С у ребенка с туберкулёзом лёгких / С.Н. Борзакова, А.Р. Рейзис, Т.С. Никитина, Н.П. Ананьева // Журн. Инфекционные болезни. - 2008. - Т.6. - № 4. - С. 72-76.

3. Борзакова, С.Н. Вирусный гепатит у детей и подростков, больных туберкулёзом лёгких, на современном этапе / С.Н. Борзакова, В.А. Аксенова, Р.П. Селицкая, Т.В. Джимшелейшвили, Г.В. Михайловская,

B.П. Чуланов, А.Р. Рейзис // Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням, 30 марта - 1 апреля 2009. -Москва: Журн. Инфекционные болезни. - 2009. - Т.7. - приложение №1. -

C.ЗЗ

4. Борзакова, С.Н. Вирусные и лекарственные поражения печени у детей с туберкулёзом лёгких / С.Н. Борзакова, В.А. Аксенова, С.М. Кавтарашвили, Т.В. Джимшелейшвили, А.Р. Рейзис // Журн. Мир вирусных гепатитов. - 2009. - №2 - С.13-14

5. Борзакова, С.Н. Распространенность гепатотропных вирусов среди пациентов детского туберкулёзного стационара / С.Н. Борзакова, А.Р. Рейзис, В.А. Аксенова, Т.В. Джимшелейшвили, С.М. Кавтарашвили, Г.В. Михайловская, В.П. Чуланов // Сб. мат. XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 6-10 апр. 2009г. - Москва. - С.45

6. Борзакова, С.Н. Соотношение вирусных и лекарственных поражений печени у детей с туберкулёзом / С.Н. Борзакова, В.А. Аксенова, Т.В. Джимшелейшвили, А.Р. Рейзис //Материалы VIII Конгресса детских инфекционистов (приложение к научно-практическому журналу «Детские инфекции»), 16-18 дек. 2009г. - Москва: Ассоциация педиатров-инфекционистов. - С. 20

7. Борзакова, С.Н. Лекарственно-индуцированные поражения печени -наиболее частая причина патологии печени у детей с туберкулёзом лёгких / С.Н. Борзакова, В.А. Аксенова, Г.В. Михайловская, Т.В. Джимшелейшвили, А.Р. Рейзис // Сб. мат. конф. ЦНИИТ РАМН «Туберкулёз у детей и подростков», 17-18 дек. 2009г. - Москва. - С. 152155

8. Рейзис, А.Р. Современные проблемы лекарственных поражений печени при туберкулёзе / А.Р. Рейзис, С.Н. Борзакова, В.А. Аксенова // Журн. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - №4. -С.3-8

9. Борзакова, С.Н. Характер клинических проявлений и уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови при лекарственно-индуцированном поражении печени (ЛИПП) у детей с туберкулёзом органов дыхания / С.Н. Борзакова, В.А. Аксенова, А.Р. Рейзис // Сб. мат. XIV конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные вопросы педиатрии», 15-18 февр. 2010г. - Москва. - С.110

Ю.Борзакова, С.Н. Обзор литературы: Вирусные гепатиты у больных туберкулёзом (современное состояние вопроса) / С.Н. Борзакова, А.Р. Рейзис // Журн. Инфекционные болезни. -2010. - Т.8. -№1. - С.65-72

11 .Борзакова, С.Н. Обзор литературы: Лекарственные поражения печени у детей, больных туберкулёзом / С.Н. Борзакова, В.А. Аксенова, А.Р. Рейзис // Журн. Туберкулёз и болезни органов дыхания. - 2010. - №8. - С.3-12

12.Рейзис, А.Р. Лекарственно-индуцированные поражения печени -актуальная проблема современной медицины / А.Р. Рейзис, С.Н. Борзакова, В.А. Аксенова // Журн. Доктор.Ру. - 2010. - №5 (56). - С.49-54

Алгоритм выявления и терапии сопутствующей патологии печени у больных туберкулезом органов дыхания

Заказ № 341. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru

Оглавление диссертации Борзакова, Светлана Николаевна :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. ВИРУСНЫЕ И ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ

ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ТУБЕРКУЛЁЗЕ.

ГЛАВА 2. АПОПТОЗ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ

ТУБЕРКУЛЁЗЕ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ.

ЧАСТЬ II СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Скрининг на вирусные гепатиты.

3.1.1.Дизайн исследования.

3.1.2.Клиническая характеристика больных.

3.2.0пределение роли апоптоза ЛПК в патогенезе лекарственно-индуцированных поражений печени на фоне туберкулёза у детей.

3.2.1. Дизайн исследования.

3.2.2.Клиническая характеристика больных туберкулёзом, обследованных на апоптоз ЛПК.

3.2.3.Клиническая характеристика пациентов с лекарственно-индуцированным поражением печени.

3.2.4.Клиническая характеристика пациентов в зависимости от активности туберкулёзного процесса.

3.2.5.Исследование влияния УДХК на клинико-лабораторные показатели поражения печени и уровень апоптоза ЛПК у детей с ТОД.

3.3. Методы обследования.

3.3.1.Базовые методы обследования.

3.3.2.Дополнительные методы обследования детей с признаками

ГЛАВА 4. РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ВИРУСНЫХ И ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ С ТУБЕРКУЛЁЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

4.1. Частота и клинико-лабораторная характеристика пациентов с сочетанной инфекцией: туберкулёз органов дыхания и вирусный гепатит (ТОД+ВГ).

4.2. Частота и клинико-лабораторная характеристика лекарственноиндуцированных поражений печени на фоне ТОД.

ГЛАВА5. АПОПТОЗ ЛПК У ДЕТЕЙ С ТУБЕРКУЛЁЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ.

5.1. Апоптоз ЛПК у детей с ТОД без поражения печени.

5.2. Апоптоз ЛПК у детей с ЛИПП на фоне ТОД.

ГЛАВА 6. ЭФФЕКТИВНОСТЬ УДХК ПРИ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ НА ФОНЕ ТУБЕРКУЛЁЗА У ДЕТЕЙ.

6.1. Клиническая эффективность УДХК при поражениях печени у детей с ТОД.

6.2. Влияние УДХК на апоптоз ЛПК при поражениях печени у детей, больных ТОД. поражения печени.

3.3.3. Специальные методы обследования. 3.4. Статистическая обработка результатов

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Борзакова, Светлана Николаевна, автореферат

Актуальность темы исследования.

Туберкулёз представляет собой одну из важнейших социально-значимых инфекций. Последние десятилетия отмечены неуклонным ростом заболеваемости туберкулёзом среди всех возрастных групп населения. В настоящее время сохраняется высокий уровень остропрогрессирующих и распространённых форм туберкулёза лёгких, увеличивается число случаев полирезистентных форм микобактерий туберкулёза (Хоменко А.Г., 1999, Богородская Е.М., 2007, Аксенова В.А.,2009, Шилова М.В., 2009). Заболеваемость среди детей и подростков отражает эпидемическую ситуацию в целом по стране. С начала 90-х годов заболеваемость детей возросла в 2 раза и в 1999г достигла 17,8 на 100 тыс. детского населения, в 2008 г. заболеваемость остаётся высокой - 15,4 на 100 тыс. детского населения. (Митинская Л.А., 1995; Овсянкина Е.С, 1996; Пунга В.В., Капков Л.П.,1999; Аксенова В.А. 2007, Шилова М.В., 2009) Социально-значимые заболевания, в том числе туберкулёз и вирусные гепатиты, стали приоритетом государственной политики в области здравоохранения, на что указывает Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011гг.)», утверждённая распоряжением Правительства Российской Федерации (№1706-р от 11.12.2006г.). В связи с этим, разностороннее изучение обеих инфекций является актуальной задачей.

Одним из серьёзных факторов, влияющих на течение туберкулёзного процесса, является патология печени. Лечение туберкулёза в сложившейся ситуации предполагает использование полихимиотерапии (комбинации из 46 препаратов, в том числе с включением резервных). Это создаёт высокую медикаментозную нагрузку на больного, и более всего её испытывает печень, являющаяся центральным органом химического гомеостаза. Среди поражений печени при туберкулезе выделяют специфические 5 туберкулёзные) и неспецифические (воспалительные и дистрофические) изменения.

Однако данные об их частоте и соотношениях противоречивы и недостаточны, особенно у детей. Так, по данным мировой литературы частота поражений печени вирусной этиологии при туберкулёзе колебалась в разные годы от 70% до 3,5%, в том числе у детей и подростков. Лекарственно-индуцированные поражения печени по данным различных авторов составляют от 7 до 74%. Эти осложнения являются одной из главных причин недостаточной эффективности лечения туберкулёза, так как из-за них приходится не только изменять режим химиотерапии, но и во многих случаях отменять приём самых эффективных противотуберкулёзных препаратов. В связи с этим проблема профилактики и лечения медикаментозных поражений печени остроактуальна в современной фтизиатрии.

В целом сочетание туберкулеза и поражения печени чрезвычайно неблагоприятно и имеет взаимоотягощающее влияние. Выраженные изменения печени нередко лимитируют применение необходимых для купирования туберкулёзного процесса химиопрепаратов, а само течение туберкулёзного процесса и связанные с этим интоксикация и гепатотоксические медикаментозные воздействия в свою очередь усугубляют изменения в печени. В результате, с одной стороны, ухудшаются возможности лечения и создаются условия для неблагоприятного течения и исходов туберкулёзного процесса, с другой, возникает угроза серьёзного поражения печени с опасным для жизни и здоровья прогнозом. Все это диктует необходимость целенаправленного выявления и этиологической расшифровки поражений печени при туберкулёзе, а также дополни б тельных мер по защите печени, ее эффективному патогенетическому лечению. Применяемые в настоящее время гепатопротекторы, содержащие расторопшу пятнистую (легалон, карсил и др.) или эссенциальные фосфолипиды (эссенциале и др.) не решают проблемы лекарственно-индуцированных поражений печени (ЛИПП), могут способствовать нарастанию холестаза и имеют свои ограничения, в том числе, возрастные. Гепатопротектором, который наиболее полно соответствует требованиям «идеального» (достаточно полная абсорбция, наличие эффекта «первого прохождения» через печень, возможность уменьшать выраженное воспаление, подавление перекисного окисления липидов и фиброгенеза, наличие иммуномоделирующего действия, стимуляция процессов регенерации в печени, желчегонный эффект), является урсодеоксихолевая кислота (Урсосан). Важная характеристика препарата - отсутствие возрастных ограничений. Нам представляется перспективным применение этого препарата во фтизиопедиатрии.

По современным воззрениям, в патогенезе, развитии и течении заболеваний печени, в том числе вирусных гепатитов, особое место занимает апоптоз (программированная смерть клетки). (D.W. Banner et al., 1993; Thompson, 1995; A.H. Маянский,1997; G.Feldman, 1997; Е.В.Дмитриева, 2003). Апоптоз считают филогенетически более новым видом клеточной смерти, эволюционировавшим как механизм антивирусной защиты. Все больше исследований посвящается выяснению роли апоптоза при различных патологических состояниях, в том числе при заболеваниях печени различной этиологии (N. Hayashi et al., 1997; T.Nazari et al., 2002; M.E.Gricciardi et al., 2005; А.Р.Рейзис и соавт., 2005).

В последние годы делаются попытки медикаментозного воздействия на апоптоз, что могло бы повлиять на характер течения и исходы заболеваний печени. (K.Sacco et al., 2003; W.Hou et al, 2005; M.K. Roy et al. 2006). Одним из таких препаратов является урсодеоксихолевая 7 кислота (УДХК), которая обладает разносторонним патогенетическим действием, являясь одним из лучших современных средств антихолестатического и гепатопротекторного действия. Урсосан, согласно экспериментальным данным последних лет, проявляет также антиапоптотический эффект (W.H.Bachrach et al., 1998; P.Fabris et al., 1999; S.Fiorucci et al., 2001; F.Azzorolli et al., 2002; S.F.Cadranel et al.,2003; R.E.Castro et al., 2005; А.Р.Рейзис и соавт., 2005).

Данные о распространённости вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени у детей, больных туберкулёзом, мало изучены и противоречивы. Нет данных о выраженности апоптоза и влиянии на эти процессы урсодеоксихолевой кислоты у детей при туберкулёзе и на фоне лекарственно-индуцированного поражения печени.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики и лечения вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени при туберкулёзе органов дыхания у детей путем выявления частоты их распространения, особенностей диагностики, клиники и патогенетической терапии с применением препарата урсодеоксихолевой кислоты {Урсосан).

Задачи исследования

1. Изучить частоту и соотношение вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени у детей и подростков с туберкулёзом органов дыхания (ТОД).

3. Получить представление о роли апоптоза лимфоцитов периферической крови

ЛПК) при лекарственно-индуцированных поражениях печени на фоне туберкулёза у детей; выявить соотношение апоптоза ЛПК с фазой и 8 характером туберкулёзного процесса, характером поражения печени, его тяжестью и течением, степенью холестаза и цитолиза.

5. Научно обосновать целесообразность применения препаратов УДХК (Урсосан) при ЛИ1111 на фоне туберкулёза органов дыхания у детей.

Научная новизна

2. В ходе изучения апоптоза ЛПК у детей с ЛИПП на фоне туберкулёза получены новые сведения о соотношениях апоптоза ЛПК с фазой и характером туберкулёзного процесса, характером поражения печени, его тяжестью и течением. Впервые выявлен и описан феномен разнонаправленности изменений уровня апоптоза при ЛИПП на фоне ТОД у детей.

Практическая значимость 1. Представлены материалы по. оптимальному распознаванию и дифференциальной диагностике вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени при туберкулёзе органов дыхания у детей и подростков.

2. Разработаны научно обоснованные показания и схемы применения препаратов УДХК (Урсосан) при ЛИПП у детей и подростков, больных туберкулёзом.

3. По материалам диссертации: а) подготовлены к печати методические рекомендации для врачей "Алгоритм терапии больных туберкулёзом лёгких с сопутствующей патологией печени". б) поставлен вопрос о введении препаратов УДХК в стандарты лечения больных туберкулёзом детей и подростков.

Объем исследований Обследованы 242 ребенка, больных туберкулёзом органов дыхания, в возрасте от 2 мес до 18 лет для определения маркёров вирусных гепатитов, 114 пациентов с туберкулёзом органов дыхания для определения апоптоза лимфоцитов периферической крови ( 63 пациента -без поражения печени и 77 пациентов - с клинико-лабораторными признаками поражения печени).

Апробация работы

Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (март 2010, г. Москва).

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику работы детско-подросткового отделения НИИ фтизиопульмонологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова.

Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 188 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты исследований, выводы, список цитированной литературы, включающий 147 источников, приложение. Работа иллюстрирована 66 рисунками и 67 таблицами; приведены 6 выписок из истории болезни.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Вирусные и лекарственно-индуцированные поражения печени у детей, больных туберкулезом органов дыхания"

выводы

1. Распространенность вирусных гепатитов В и С среди детей с туберкулёзом невелика (ГВ - 1,2%, ГС - 0,4%).

2. Инфицирование вирусами гепатитов О и ТТ встречается с частотой 4,6% и 8,7%, но не оказывают существенного влияния как на течение туберкулёза, так и на тяжесть поражения печени, в связи с чем не требуют специального выявления.

• 6. Уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови достоверно связан с активностью туберкулёзного процесса — повышен при активном туберкулёзе и снижается в период стихания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании результатов проведенного нами исследования разработаны: 1. Алгоритм выявления и разграничения вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулёзом. Выявление поражения печени у больных туберкулёзом осуществляется лечащим врачем - фтизиатром. Для чего необходимо соблюдать следующий алгоритм мероприятий:

- систематическое (1 раз в 10-14 дней) биохимическое исследование крови (билирубин общий и прямой, AJ1T, ACT) всех пациентов с момента поступления в стационар до выписки, что обусловлено скудостью клинических проявлений поражения печени у больных туберкулезом;

• Цитолитический (изолированное увеличение уровня трансаминаз AJIT, ACT)

• Холестатический (изолированное увеличение уровня общего и/или прямого билирубина)

• Смешанный (сочетание увеличения уровня трансаминаз и билирубина)

- по клиническим показаниям проводится консультация гепатолога для исключения аутоиммунного гепатита, подпеченочной обтурации желчевыводягцих путей и др., назначаются дополнительные обследования:

• УЗИ органов брюшной полости

• аутоиммунные антитела в крови (ANA, AMA, LKM)

• другие необходимые дополнительные диагностические методы.

- в случае выявления поражения печени пациент повторно представляется на КЭК, где определяется дальнейшая тактика лечения туберкулеза и сопутствующего поражения печени.

2. Алгоритм терапии сопутствующей патологии печени у больных туберкулезом.

Мероприятия по коррекции нарушений со стороны печени должны проводится сразу при первом их выявлении.

• Основой этих мероприятий является пересмотр проводимой у конкретного пациента схемы противотуберкулезной терапии: изменение доз и способов введения вплоть до отмены наиболее гепатотоксичных препаратов.

S минимальная - 1 мес

S оптимальная - до нормализации клинико-лабораторных показателей и еще 2-4 нед

S при невозможности коррекции или отмены противотуберкулезной терапии - в качестве постоянного сопровождения последней.

• Для контроля эффективности лечения помимо клинического наблюдения проводится биохимическое обследование (билирубин общий и прямой, AJIT, ACT) 1 раз в неделю до нормализации показателей.

• При нарастании тяжести клинико-лабораторных проявлений поражения печени обследование проводится ежедневно с включением показателя протромбинового времени (индекса). При появлении признаков острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ) - минимальная психо-неврологическая симптоматика, быстрое нарастание билирубина с увеличением фракции непрямого, падение протромбинового индекса ниже 60% - немедленный перевод в реанимационное отделение (желательно - специализированное) для лечения по принципам терапии ОПЭ вплоть до трансплантации печени.

Все разработанные рекомендации изложены в подготовленном к изданию методическом пособии МЗ и соцразвития «Алгоритм терапии больных туберкулёзом легких с сопутствующей патологией печени».

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Борзакова, Светлана Николаевна

1. Абдурахманов, Д.Т. Клиническое значение и трудность диагностики латентной HBV инфекции / Д.Т. Абдурахманов // Журн. Вирусные гепатиты. 2002. -№1(14). - С. 8-10.

2. Александрова, Е.А. Цитотоксический эффект рифампицина на клетки эпителиального и моноцитарного происхождения /Е.А. Александрова, A.B. Прокопенко, М.В. Ерохина // Туберкулёз в России. Материалы VIII Рос. съезда фтизиатров, Москва 2007, стр.87-87

3. Аруин, Л.И. Апоптоз и патология печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 1998. - Т. 8 - № 2. - С. 6-10.

4. Асмоловский, А. В. Нежелательные реакции при лечении туберкулеза /А. В. Асмоловский, М. А. Гуденков, Л. И. Макеенкова, М. К. Космачев // Туберкулез сегодня. Материалы VII Рос. съезда фтизиатров, Москва -2003.-С. 251-252.

5. Асмоловский, A.B. Нежелательные реакции при проведении химиотерапии туберкулёза у детей / A.B. Асмоловский, Т.В. Мякишева, Т.В. Назарова // Человек и лекарство: тез. докл. 10-го нац. конгр. М, 2003. - С. 102-102.

6. Беккер, A.A. О заболеваемости вирусным гепатитом в детской туберкулёзной больнице / A.A. Беккер, Б.А. Герасун, Ю.С. Катушенко // Пробл. туберкулеза. 1971. - № 4. - С. 13-15.

7. Белушкина, H.H. Молекулярные основы патологии апоптоза / H.H. Белушкина, С.Е. Северин // Журн. Архив патологии. 2001. - Т. 63. -Вып. 1.-С. 51-60

8. Бойчук, C.B. Некроз и апоптоз гепатоцитов и оценка некоторыхбиохимических параметров крови у больных с механической желтухойопухолевого генеза / C.B. Бойчук, Р.Ш. Шаймарданов, М.М.

9. Миннебаев и др. // Рос. журнал гастроэнтерологии иколопроктологии. 2007. -№ 6 (27). - С.32-37171

10. Буеверов, А.О. Патогенетические подходы к лечению лекарственных поражений печени / А.О. Буеверов // Гастроэнтерология. — 2008. № 1. - С. 43-46. - (прил. к журн. Consilium Medicum).

11. Ю.Буеверов, А. О. Лекарственные поражения печени / А.О. Буеверов // Рос. мед. журн. —2001.—№9.-С. 13-14.

12. Буеверов, А.О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах / А.О. Буеверов, А.Е. Грязин // РЖГГК. 2006. -№ 2. - С. 4-10

13. Буеверов, А.О. Сравнительная характеристика апоптоза периферических лейкоцитов при вирусных и аутоиммунных заболеваниях печени / А.О. Буеверов, О.Ю. Киселева, В.Т. Ивашкин // РЖГГК. 2009. - Т. 19. - №4. - С. 41-47.

14. Бюллетень программы ВОЗ по борьбе с туберкулёзом в Российской Федерации. Вып. 7. - М., 2008. - 32 с.

15. И.Вильдерман, A.M. Поражение печени у больных туберкулёзом / A.M. Вильдерман, З.А. Евграфова, Л.Н. Бусыгина. — Кишинёв, 1977. С. 82109.

16. Возненко, A.A. Токсическое действие рифампицина при лечении туберкулёза лёгких у детей и подростков по Ставропольскому краю /A.A. Возненко // Туберкулёз в России: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. - С. 244-245.

17. Вольф, С.Б. Лекарственные поражения печени при полихимиотерапии туберкулёза / С.Б. Вольф // Туберкулёз в России: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. - С. 431-432.

18. Галицкий, Л.А. Вирусный гепатит во фтизиатрической практике / Л.А. Галицкий, Б.В. Зарецкий, А.И. Лебединец // Большой целевой журн. о туберкулёзе. 1999. - № 4. - С. 10-12

19. Гурылёва, М.Э. Туберкулёз и заболевания печени / М.Э. Гурылёва // Фтизиатрия: нац. руководство / гл. ред. М.И. Перельман. М.: Гэотар-Медиа, 2007.-С. 349-351.

20. Дмитриева, E.B. Роль апоптоза в патогенезе заболеваний печени различной этиологии: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.В. Дмитриева. -М., 2003,-21 с.

21. Дмитриева, Е.В. Роль системы Fas/Fas-лиганд в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е.В. Дмитриева, Е.Ю. Москалева, А.О. Буеверов и др. // Журн. Арх. патол. 2003. -Т. 65. -№б.-С. 13-16.

22. Добин, B.JI. Ко-инфекция: туберкулёз плюс HCV / B.JI. Добин, A.A. Прилуцкий, Д.Н. Оськин // Туберкулёз в России: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. - С. 403-403.

23. Ерохина, М.В. Особенности влияния рифампицина на механизмы гибели моноцитарных клеток / М.В. Ерохина, Е.А. Александрова, A.B. Прокопенко и др. // Журн. Туберкулез и болезни легких. 2009. - Т. 86.- С.49-55

24. Золотухин, С.И. Классификация побочного действия химиотерапевтических препаратов / С.И. Золотухин, А.Я. Ивлева // Побочное действие туберкулостатических препаратов: материалы симпоз. по побоч. действию лекарств, средств. М., 1983. - С. 10-16.

25. Иванова, М.Р. Клинико-эпидемиологическая характеристика и показатели апоптоза у больных хроническими вирусными гепатитами / М.Р. Иванова, В.П. Чуланов, Р.Х. Жемухова // Журн. Инфекционные болезни. 2009. - №3 - С. 5-7

26. Ивашкин, В.Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени / В.Т. Ивашкин // РЖГГК. 2009. - Т. 19. - №3. - С. 4-12

27. Ивашкин, В.Т. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени / В.Т. Ивашкин, T.JI. Лапина, О.Ю. Бондаренко и др. // РЖГГК. 2002. - №6. - С. 38-43

28. Ивашкин, В.Т. Лекарственно-индуцированное поражение печени: универсальные структурные маркеры / В.Т. Ивашкин, Г.И. Непомнящих, C.B. Айдагулова // РЖГГК. 2009. - Т. 19. - №2. - С. 2029

29. Краснов, В.А. Особенности течения туберкулёза лёгких у больных с патологией печени / В.А. Краснов, Е.Г. Роньжина, Т.И. Петренко и др. // Журн. Пробл. туберкулеза и болезней легких. — 2003. — № 4. С. 26-28.

30. Курманова, Н.К. Побочные реакции на антибактериальные препараты при лечении первичного внутригрудного туберкулёза у детей и ихдиагностика: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.К. Курманова. М., 1987.-21с.

31. Лебедева, Л.В. Информационное письмо «О лечении детей и подростков, больных туберкулёзом органов дыхания и гепатитами» / Л.В. Лебедева, Е.Б. Платова. // Информационное письмо, Минздрав РСФСР от 4.01.1991

32. Ливчане, Э. Лекарственная непереносимость, методы её диагностики и коррекции при лечении больных туберкулёзом лёгких противотуберкулёзными препаратами / Э. Ливчане // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2003. - 19 с.

33. Линёва, З.Е. Лечение больных деструктивным туберкулёзом с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта / З.Е. Линёва, Е.С. Павлова // Туберкулёз сегодня: материалы Рос. VII съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 237-238.

34. Матанина, Н.В. Апоптоз лимфоцитов периферической крови при вирусных гепатитах А, В и С удетей и влияние на него препаратов урсодеоксихолевой кислоты / Н.В. Матанина // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2006. - 23 с.

35. Маянский, А.Н. Туберкулёз (микробиологические и иммунопатогенетические аспекты) / А.Н. Маянский // Журн. Иммунология. 2001. - № 2. -С. 53-63.

36. Медуницина, Н.Д. Дифференциальная диагностика побочных реакцийна противотуберкулёзные препараты по характеру клиническипроявлений и механизму их развития / Н.Д. Медуницына, Л.С.

37. Музарева // Побочное действие туберкулостатических препаратов:175материалы симпоз. по побоч. действию лекарств, средств. М., 1983. -С. 50-55.

38. Мишин, В.Ю. Частота, характер и диагностика побочных реакций у больных туберкулёзом лёгких при химиотерапии основными препаратами / В.Ю. Мишин, И.А. Васильева, В.Г. Макиева и др. // Журн. Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 7. — С. 24-29.

39. Мишин, В.Ю. Апоптоз иммунокомпетентных клеток как решающий фактор формирования иммунодефицита у больных казеозной пневмонией / В.Ю. Мишин, В.Г. Макиева, JI.E. Поспелов и др. // Материалы сессии к 80-летию ЦНИИ туберкулеза РАМН. М., 2001. -С.56-7

40. Мишин, В.Ю. Побочное действие противотуберкулёзных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, Ю.Г. Григорьев. М., 2006. - С. 207-207.

41. Мордык, A.B. Побочные реакции химиотерапии туберкулёза и разработка способов их профилактики / A.B. Мордык, A.B. Лысов, О.Г. Иванова // Туберкулёз в России: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. - С. 442-443.

42. Муромцева, A.A. Клинико-эпидемиологическая характеристика поражений печени у больных туберкулёзом лёгких: автореф. дис. . канд. мед. наук / A.A. Муромцева. С.-Пб., 2005. - 18 с.

43. Мухтаров, Д.З. Химиотерапия больных туберкулёзом лёгких, перенесших вирусный гепатит: автореф. дис. . канд. мед. наук / Давронбек Зухурович Мухтаров. М., 1986. - 21 с.

44. Никитин, И. Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности / И.Г. Никитин // Журн. Фарматека. 2007. - № 13. - С. 14-18.

45. Никитин, И.Г. Лекарственные поражения печени / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков, А.О. Буеверов // Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. М.: Издател. дом «М-Вести», 2005. - С. 217-224.

46. Химиотерапия туберкулёза: тез. докл. науч.-практ. конф. / НИИ фтизиопульмонологии ММА им. ИМ. Сеченова. М., 2000. - С. 20-20.

47. Приказ № 109 от 21 марта 2003 г.: О совершенствании противотуберкулёзных мероприятий в Российской Федерации / М-во здравоохранения Рос. Федерации. -М., 2003.

48. Рейзис, А.Р. Болезни печени у детей / А.Р. Рейзис // Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. М.: М-Вести, 2005. - С. 364-381.

49. Рейзис, А.Р. Урсодеоксихолевая кислота урсосан: действие и сферы применения в будущем /А.Р. Рейзис. - М, 2007. - 12 с.

50. Рейзис, А.Р. Апоптоз и антиапоптотическая терапия при хронических гепатитах В и С / А.Р. Рейзис, Н.В. Матанина, Д.А. Шмаров // Журн. Детские инфекции. 2006. - Т. 5. - №4. - С. 11-14.

51. Романов, В.В. Клинико-иммунологические особенности туберкулёза лёгких в сочетании с хроническими гепатитами: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Романов. Новосибирск, 2004. — 19 с.

52. Салина, Т.Ю. Иммунологические методы в диагностике и оценке течения туберкулезной инфекции: автореф. дис. докт. мед. наук/ Т.Ю. Салина-М., 2006. 49 с.

53. Селицкая, Р.П. Влияние антибактериальной терапии на иммунную систему при туберкулёзе лёгких / Р.П. Селицкая // Химиотерапия туберкулёза: тез. докл. науч.-практ. конф. / НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова. М., 2000. - С. 80-82.

54. Семененко, Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С / Т.А. Семененко // Журн. Вирусные гепатиты. 2000. - № 1 - С. 7-13.

55. Степанов, Ю. М. Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение / Ю.М. Степанов, А.Ю. Филиппова, И.Н. Кононов // Провизор. 2005. - № 5. - С.22-26.

56. Сундуков, A.B. Растительные гепатопротекторы в комплексной терапии вирусных гепатитов / A.B. Сундуков, Т.Э. Мигманов, А.К. Токмалаев и др. . // Журн. Инфекц. болезни. 2008. - № 1. - С. 47-50.

57. Ташпулатова, Ф.К. Профилактика побочных реакций противотуберкулёзных препаратов при туберкулёзе лёгких у больных с различным генетическим фоном / Ф.К. Ташпулатова // Проб, туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 6. - С. 17-20.

58. Туберкулёз в Российской Федерации 2006 г. Аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулёзу, используемых в Российской Федерации. М.,2007. - 128 с.

59. Туберкулёз. Вопросы и ответы / Всемирная организация здравоохранения; под ред. Т. Фридена. Женева, 2004. - С. 199-199.

60. Тюлькова, Т.Е. Особенности функционирования иммунной системы при туберкулезной инфекции / Т.Е. Тюлькова, Ю.П. Чугаев, Э.А. Кашуба // Журн. Проблемы туберкулеза. 2008. - №11. - С.48-63

61. Фирсова, В.А. Побочные реакции антибактериальных препаратов при лечении туберкулёза у подростков и их диагностика / В.А. Фирсова, JI.C. Орлова, В.М. Ульянова и др. // Журн. Пробл. туберкулёза. — 1984.-№ 11.-С. 33-36.

62. Фоменкова, H.A. Гепатиты у больных туберкулёзом и ВИЧ-инфекцией / H.A. Фоменкова, A.M. Пантелеев, E.H. Виноградова и др. // Туберкулёз сегодня: материалы Рос. съезда фтизиатров, 7-го. — М., 2003. С. 230-230.

63. Фролов, В.М. Клинико-иммунологические варианты медикаментозных токсических гепатитов у больных туберкулёзом лёгких / В.М. Фролов, H.A. Пересадин, A.M. Петруня // Журн. Пробл. туберкулёза. 1993. - № 6.-С. 17-19.

64. Хазанов, А.И. Особенности лекарственных и вирусно-лекарственных поражений печени / А.И. Хазанов, О.Н. Румянцев, A.B. Калинин и др. // Клин, вестн. 2000. - № 1.

65. Харламова, Ю.А. Клинико-биохимическая характеристика больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.А. Харламова. -Новосибирск, 2005. 21 с.

66. Черных, Е.Р. Субпопуляционная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апоптозу у больных туберкулезом легких /

67. Alenezi, В. Effect of UDCA on granulomatous liver disease due to sarcoidosis / B. Alenezi, E. Lamoureux, L. Alpert, A. Szilagyi // Dig. Dis. Sci. 2005. - Vol. 50, N 1. - P. 196-200.

68. Azzoroli, F. UDCA diminishes Fas-ligand induced-apoptosis in mouse hepatocytes / F. Azzoroli, W. Mehal, C. Soroka et al. // J. Hepatology.2002. Vol. 36. -N 1. - P.49-54

69. Ben-An, Z. Circulating soluble citochrome С in liver disease as a marker of apoptosis/ Z. Ben-An, H. Schmilovotz-Weiss, A. Belinki et al. // J. Int. Med.2003. Vol. 254, N 2. - P. 168.с

70. Berke, G. Killing mechanisms of cytotoxis limfocytes/ G. Berke // Curr.

71. Opin. Hematol. 1997. - Vol. 4. - P. 32-40.183

72. Bowser, C.S. Prevalence of viral and mycobacterial co-infections in perinatally HIV-infected children/ C.S. Bowser , J. Kaye , T.U. Leier et al.// Fetal Pediatr. Pathol. 2007. - Vol. 26, N 2. - P. 107.

73. Brinza, N. Difficulties in the treatment of pulmonary tuberculosis in children / N. Brinza, T.Mihaescu // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2007. - Vol. Ill, № 4 - P. 852-855.

74. Devoto, F.M. Risk factors for hepatotoxicity induced by antitubercular drugs / F.M. Devoto, C. Gonzales, R. Iannanuono // Acta Physiol. Pharmacol. Ther. Latinoam. 1997. - Vol.47. - №4 - P. 197-202.

75. Dossing, M. Liver injure during antitubercular treatment: an 11-year study/ M. Dossing, J.T. Wilcke, D.S. Askgaard//Tuber. Lung. Dis. 1996. -Vol.77 -№4 - P.335-340

76. Faubion, W.A. Death receptors in liver biology and pathobiology / W.A. Faubion, G J. Gores // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 1-4.

77. Gershwin M. The etiopathogenesis of primary biliary cirrhosis. / M.Gershwin// Abstracts: Monothematic Conference: Immune Mediated Liver Injury. Hamburg, Germany, December 4-6, 2008. - P. 47.

78. Gricciardi, M.E. Apoptosis: a mechanism of acute and chronic liver injury / M.E. Gricciardi, G.J. Gore // Gut-2005, Jul. Vol. 54, №7. - P. 1024-1033.

79. Grovatto, M. Peripheral blood neitrofils from hepatitis C virus infected patients are replication sites of the virus/ M. Grovatto, G. Rozatto // J. Hematol. 2000. - Vol. 85, N 40. - P. 327-361.

80. Hatano, E. Tumor necrosis factor signaling in hepatocyte apoptosis / E.Hatano // J. Gastroenterol. Hepatol. // 2007. Vol. 22 (suppl. 1). - P. 4344.

81. Herzer, K. Hepatitis viruses: live and let die/ K. Herzer, M.F. Sprinzl, P.R. Galle // Liver Int. 2007. - Vol. 27. - P. 293-301.

82. Hayashi, N. Involvement of FAS-system mediated apoptosis in pathogenesis of viral hepatitis/ N. Hayashi, E. Mita // J Viral Hepat. - 1999, sep. - Vol. 6, №5. - P. 357-652

83. Holt, M.P. Mechanisms of drug-induced liver injury / M.P.Holt, C. Ju // AAPS J. 2006. - Vol. 8, N 1. - P. 48-54.

84. Ellis, R.E. Mechanisms and functions of cell death / R.E. Ellis, J. Y.Yuan, H.R. Horvitz // Ann. Rev. Cell Biol. 1991. - Vol. 7. - P. 663-698.

85. Kaneko, Y. Drug-induced hepatotoxiciiy caused by anti-tuberculosis drugs in tuberculosis patients complicated with chronic hepatitis/ Y.Kaneko, N. Nagayama, Y. Kawabe et al. // Kekkaku. 2008. - Vol. 83, N 1. - P. 13-19.

86. Kerr, J.F. Apoptosis: a basic biological phenomen with wide-rinding implications tissue kinetics / J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie // Brit. J. Cancer. 1972. - Vol. 26. - P. 239-257.

87. Kremer, A.E. Immune-mediated liver diseases: programmed cell death ligands and circulating apoptotic markers / A.E. Kremer, C. Rust,P. Eichhorn et al. // Expert Rev. Mol. Diagn. 2009. - Vol. 9. - P. 139-156.

88. Kuniholm, V.H. Risk factors and algorithms to identify hepatitis C, hepatitis B and HTV among Georgian tuberculosis patients / V.H. Kuniholm, J. Mark, M. Aiadashvili et al // Int. J. Infect. Dis. 2008. - Vol. 12, N 1. - P. 51-56.

89. Lee, W.M. Drug-induced hepatotoxiciiy/ W.M Lee // N. Engl. J. Med. -2003. Vol. 349, N 5. - P. 474-485.

90. Lee, B.H. Inactive hepatitis B surface antigen carrier state and hepatotoxicity during antituberculosis chemotherapy / B.H Lee, W.J. Koh, M.S. Choi et al // Chest. 2005. - Vol. 127, N 4. - P. 1304-1311.

91. Mackay, I.R. Cell damage and autoimmunity: a critical appraisal / I.R. Mackay, N.V. Leskovsek , N.R. Rose // J. Autoimmun. 2008. - Vol. 30. -P. 5-11.

92. Marusawa, H. Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B core antigen / H. Marusawa, S. Uemoto, M. Hijikata // Hepatology. 2000. - Vol. 31, N 2. - P. 488-495.

93. Marzuki, O.A. Prevalence and risk factors of anti-tuberculosis drug-induced hepatitis in Malaysia / O.A. Marzuki, A.R. Fauzi, S. Ayoub et al. // Singapore Med. J. 2008. - Vol. 49, N 9. - P. 688-693.

94. Roy, M.K. Apoptosis, necrosis and cell proliferation-ingibition by cyclosporine A in U937 cells (a human monocytic cell line) / M.R. Roy, M. Takenaka, M. Kobori et al. // J Pharmacol Res. 2006, Mar. - Vol. 53, №3. -P. 293-302

95. Sacco, R. Antiapoptotic regulation by hepatitis C virus core protein through up-regulation of inhibitor of caspase-activated Dnase / R.Sacco, T. Tsutsumi, R. Suzuki et al.// J. Virology. 2003. - Vol. 317, №1. - P. 24-35

96. Schildberg, F.A. Liver sinusoidal endothelial cells veto CD8 T cell activation by antigen-presenting dendritic cells/ F.A. Schildberg, F.A. Hegenbarth, B.Schumak et al. // Eur. J. Immunol. 2008. - Vol. 38. - P. 951-961.

97. Senaratne, WV. Anti- tuberculosis drug indued hepatitis a Sri Lankan experience / W.V. Senaratne, M.J. Pinidiyapathirage, G.A. Perera et al. // Ceylon Med J. -2006. - Vol.51, №1. - p. 9-14

98. Senaratne, W.V. Neutrophils apoptosis pathways and their modification in inflammation / W.V. Senaratne, M.J. Pinidiyapathirage, G.A. Perera et al.// Immunol.Rev. 2003. - Vol. 193. - P. 101-110

99. Singh, J. Antituberculosis treatment-induced hepatotoxicity: role of predictive factors/ J. Singh , A. Arora, P.K. Garg //Postgrad. Med. J. 1995. - Vol.71 (836). - P. 359-362.

100. Sirinak, C. Viral hepatitis and HTV-associated tuberculosis: risk factors and TB treatment outcomes in Thailand / C. Sirinak, W. Kittikraisak, D. Pinjeesekikul et al.// BMC Public Health. 2008. - Vol. 18, N 8. - P. 245.

101. Sprinzl, M.F. Chronic viral infections causes an apoptosis resistant hepatocellular phenotype by induction of regeneration factors of the liver / M.F. Sprinzl, S. Rosset, F. -F.Male et al.// Hepatology. 2005. - Vol. 42, N 4 (suppl. 1). - P. 503.

102. Strohmeyer, G. Liver damage caused by drags / G. Strohmeyer, C. Weik //Gastroenterol. 1999. - Vol.37. - №5. - P.367-378.

103. Suja, V. Protectiv effect of Liv.52 and Liv.100, ayurvedic formulations on lipid peroxidation in rat liver homogenate—an in vitro study/ V. Suja, S.L. Sharmila, Devi C. Shyamala// Indian J. Exp. Biol. 1997. - Vol.35. - №1. -P.50-52

104. Pande, J.N. Risk factors for hepatotoxicity from antituberculosis drugs: a case-control study/J.N. Pande, S.P. Singh, G.C. Khilnani // Thorax. 1996 -Vol.51.-№2.-P. 132-136

105. Turktas, H. Hepatotoxicity of antituberculosis therapy (rifampicin, isoniazid and pyrazinamide) or viral hepatitis / H. Turktas, M. Unsal, N. Tulek// Tuber: Lung Dis. 1994. - Vol.75. - №1. - p 58-60

106. Urbanczik, R. / Theoretische Grandlagen der Tuberculose / R. Urbanczik //Prax. Klin. Pneumol. 1983. -Bd.37. - №9. - P. 380-384

107. Wada, M. The adverse reactions of anti-tuberculosis drugs in Denmark 1993-1995 / M. Wada // Int. J. Tuberc. And Lung Dis. 1997. -V. 1. - №> 4. -P. 299-301

108. Yew WW, Leung CC. Antituberculosis drugs and hepatotoxicity / W.W. Yew, C.C. Leung I I Respirology. 2006. - Vol. 11, №6. - P. 699-707

109. Zimmerman, H.J. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regularintake of alcohol: analysis of instances of therapeutic misadventure / H.J.

110. Zimmerman / Hepatology. 1995. - Vol.22. - P. 767-773187