Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Туберкулез у детей, больных ВИЧ-инфекцией

На правах рукописи

КЛЕВНО НАДЕЖДА ИВАНОВНА

ТУБЕРКУЛЕЗ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ (распространенность, особенности клннпческнх проявлений, диагностика, лечеине, профилактика)

14.01.16. - Фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 5 ИЮЛ 2015

Москва, 2015

005570513

005570513

Работа выполнена в НИИ фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени И.М.СЕЧЕНОВА Минздрава России

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Аксенова Валентина Александровна Официальные оппоненты:

Чугаев Юрий Петрович - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Демихова Ольга Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе, заведующая клинико-диагностическим отделом ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» ФАНО России.

Морозова Татьяна Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой фтизиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского» Минздрава России.

Ведущее учреждение: ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России.

диссертационного совета Д 208.040.06 при ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский пр., д.49 и на сайте Первого МГМУ им. И.М. Сеченова: http://www.mma.ru/.

Автореферат разослан « 3$ » 2015г.

Защита состоится

2015 г. в

часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Абдураимов Адхамжон Бахтиерович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

В настоящее время Всемирная организация здравоохранения и Организация Объединенных Наций объявили туберкулез и ВИЧ-инфекцию взаимосвязанными глобальными проблемами разрушительного действия, требующими незамедлительного вмешательства [WHO Report, 2013 (Geneva), 2013; ЮНЭЙДС Report, 2013 (ЮНЭЙДСЛС2417R)]. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией среди вторичных заболеваний занимает первое место и составляет 30 - 50% случаев, а смертность от него достигает 43% - 89% [О.Б.Нечаева и соавт, 2005, 2014; О.П. Фролова и соавт., 2009, 2012; В.В. Покровский, 2013].

Все чаще в эпидемический процесс, как по ВИЧ-инфекции, так и по туберкулезу, вовлекаются женщины, преимущественно молодого (репродуктивного) возраста [М.В. Шилова, 2008; О.Б. Нечаева, Н.В. Эйсмонт, 2012], что приводит к увеличению числа детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией женщинами. В настоящее время в мире зарегистрировано более 30 млн. лиц с ВИЧ-инфекцией, из которых более 40% - женщины, и их доля постоянно увеличивается.

В Российской Федерации показатель заболеваемости ВИЧ-инфекцией детей 0-14 лет на 100 тыс. детей соответствующего возраста увеличился на 28% — с 2,6 в 2005 г. до 3,5 на 100 тыс. в 2012 г. [О.Б. Нечаева, 2012], более 90% которых заболели вследствие перинатальной трансмиссии ВИЧ от матери - ребенку [В.Н. Садовникова, 2010].

Риск заболевания туберкулезом детей с ВИЧ-инфекцией значительно увеличивается и может быть в 100 - 200 раз выше, чем детей без ВИЧ-инфекции [D.E. Snider et al., 1988].

В России ежегодно выявляют более 3000 детей, больных туберкулезом [Аналитический обзор основных показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации и в мире, 2013; В.А. Аксенова и соавт., 2014]. Доля детей,

больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, составляет 1,3% - 1,5% случаев от всех заболевших туберкулезом детей этого возраста (среди детей 15-17 лет - 0,2%). Однако заболеваемость туберкулезом больных ВИЧ-инфекцией детей в 40 раз больше, чем заболеваемость детей в среднем по России [О.Б. Нечаева, 2012]. Ожидаемый прогноз по распространению туберкулеза среди больных ВИЧ-инфекцией в России неблагоприятный [О.П. Фролова и соавт., 2001, О.Б. Нечаева, 2014], что определяет изучение проблемы сочетанной инфекции - ВИЧ/ туберкулез весьма актуальной, в том числе и у детей.

У больных ВИЧ-инфекцией детей особенности течения туберкулеза до настоящего времени не изучены. В зарубежной литературе имеются немногочисленные публикации по сочетанной патологии у детей, проживающих, преимущественно, в Южно-Африканском регионе (на примере 10-50 пациентов). В отечественной литературе представлены единичные исследования, главным образом, по вопросу вакцинации БЦЖ детей, рожденными ВИЧ -инфицированными женщинами [О.П. Фролова и соавт., 2007; Ф.А. Батыров и соавт., 2009; Е.Б. Васильева, Н.Д. Шибакова, 2010; Н.В. Эйсмонт и соавт., 2014].

Изучение влияния ВИЧ-инфекции на течение туберкулеза, позволит оптимизировать диагностику, лечение и профилактику туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, что является приоритетным направлением фтизиопедиатрии.

Цель исследования

Научно обосновать и разработать комплекс мер по повышению эффективности противотуберкулезной помощи детям, больным ВИЧ-инфекцией, путем изучения особенностей клинических и эпидемиологических проявлений туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией.

Задачи исследования

1. Провести анализ распространенности туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, среди детей 0-14 лет в Российской Федерации на основании данных форм государственного статистического наблюдения.

2. Выявить особенности течения туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией.

3. Дать характеристику течения туберкулезного процесса в зависимости от клинической стадии ВИЧ-инфекции и содержания СБ4 - лимфоцитов в периферической крови детей, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

4. Изучить клинические проявления ВИЧ-инфекции у детей больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

5. Проанализировать методы выявления и диагностики туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, оценить эффективность применения кожных иммунологических проб на разных стадиях ВИЧ-инфекции.

6. Оценить эффективность и безопасность профилактических противотуберкулезных мероприятий у детей, рожденных от женщин, больных ВИЧ-инфекцией.

7. Изучить схемы противотуберкулезного лечения детей больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, определить наиболее эффективные и безопасные режимы химиотерапии в сочетании с антиретровирусными препаратами.

8. Разработать тактику диагностики и методику химиопрофилактики туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, с учетом клинических и иммунологических стадий заболевания.

Научная новизна

Впервые комплексно изучена проблема туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, у детей в возрасте 0-14 лет.

Проведен анализ распространенности туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией в России в целом и по отдельным регионам.

Выявлены особенности проявлений туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, установлена зависимость тяжести туберкулезного процесса от стадии ВИЧ-инфекции и степени иммунодефицита.

Предложен дифференцированный подход к выявлению и диагностике туберкулеза у детей с ВИЧ - инфекцией с учетом стадии ВИЧ-инфекции и степени снижении количества СЭ4 - лимфоцитов в периферической крови. Подтверждена клиническая и иммунологическая эффективность противотуберкулезной вакцинации детей, рожденных от женщин, больных ВИЧ-инфекцией, неинфицированных ВИЧ.

Определены показания для назначения превентивной противотуберкулезной терапии больным ВИЧ-инфекцией детям.

Оценена положительная роль антиретровирусной терапии (АРВТ) в предупреждении диссеминированных форм туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией.

Обосновано применение не менее чем у трети детей больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, индивидуальных схем химиотерапии в комбинации с антиретровирусными препаратами.

Доказано прогностическое значение снижения С04 - лимфоцитов менее 350 клеток/мкл или менее 20% (доля от числа лимфоцитов) в развитии диссеминированных туберкулезных процессов.

Практическая значимость работы

На основе изучения клинических проявлений туберкулеза при сочетании с ВИЧ-инфекцией:

- определены критерии риска развития диссеминированных форм туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией;

- разработан алгоритм диагностики туберкулеза у детей на поздних стадиях ВИЧ-инфекции;

— определены показания и предложены режимы превентивного лечения латентной туберкулезной инфекции и химиопрофилактики туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией;

— доказана необходимость ранней вакцинации против туберкулеза детей, рожденных от больных ВИЧ-инфекцией матерей, неинфицированных ВРИ;

- установлена низкая эффективность вакцинации против туберкулеза детей, инфицированных ВИЧ;

- разработаны критерии назначения индивидуального режима химиотерапии;

- показана значимость своевременно начатой APT в предупреждении диссеминированных форм туберкулеза и эффективности ее в комбинированном лечении детей, больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

Усовершенствование диагностических и профилактических противотуберкулезных мероприятий у детей, больных ВИЧ-инфекцией, будет способствовать более раннему выявлению туберкулеза и предупреждению развития диссеминированных его форм, повышению эффективности противотуберкулезной помощи детям с ВИЧ-инфекцией в целом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди детей 0-14 лет, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, преобладают дети возрастной группы 0-7 лет. Распространенность туберкулеза у детей 0-14 лет на поздних стадиями ВИЧ-инфекции (4Б, 4В, 5) в 6-8 раз выше, чем среди всех детей, больных ВИЧ-инфекцией.

2. Клинические и рентгенологические проявления туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией зависят от стадии ВИЧ - инфекции и количества CD4 -лимфоцитов в периферической крови. ВИЧ-инфекция не оказывает существенного влияния на течение туберкулезного процесса при количестве CD4 - лимфоцитов более 500 клеток/мкл или более 25%.

3. Клинические проявления и вторичные заболевания ВИЧ-инфекции ограничивают применение стандартных режимов химиотерапии детей, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

4. Отрицательные реакции на туберкулин и аллерген туберкулезный рекомбинантный более, чем у трети больных (35,2%) не позволяет в большинстве случаев выявлять туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией детей, при

профилактических обследованиях. При количестве С04 - лимфоцитов менее 350 клеток/мкл или менее 20% пробы становятся неинформативными.

5. Вакцинация БЦЖ детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией женщинами, но неинфицированных ВИЧ, безопасна и эффективна. Вакцинация БЦЖ детей, инфицированных ВИЧ, относительно безопасна и малоэффективна. АРВТ снижает иммунологический ответ на вакцинацию БЦЖ.

6. Комплексное лечение больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в трети случаев требует индивидуализации режимов химиотерапии. АРВТ является эффективным компонентом комплексного лечения. Превентивная терапия туберкулезной инфекции является эффективным методом профилактики туберкулеза, при назначении которой целесообразно учитывать все факторы риска развития туберкулеза, в том числе степень иммуносупрессии.

Реализация результатов работы

В рамках реализации государственного контракта от 31.10.2011 N К-32-НИР/114-14 подготовлен проект приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации о внесении изменений и дополнений в приказ Минздравсоцразвития РФ от 31.01.2011 Ы51н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям».

Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре фтизиопульмонологии и торакальной хирургии ГОБУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздрава России.

На базе детского отделения университетской клинической больницы ГОБУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздрава России организована госпитализация детей больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в возрасте 3-14 лет с целью диагностики и лечения заболевания.

Материалы диссертации использованы при разработке 2-х федеральных клинических рекомендаций: 1) диагностика и лечение туберкулеза у больных

ВИЧ-инфекцией (2014); 2) диагностика и лечение латентной туберкулезной инфекции у детей (2015).

Получен патент на изобретение № 2473346: «Способ лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у детей, больных туберкулезом легких», 2013 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 64 научные работы, из них 19 статей в изданиях, включенных ВАК при Минобрнауки России в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора наук, одно учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей, одна глава в монографии, пять клинических рекомендаций.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 23 научно-практических мероприятиях различного уровня, основные из них: VIII Российский съезд фтизиатров (Москва, 2007); научно-практическая конференция с международным участием «Туберкулез у детей и подростков» (Москва, 2009); научно-практическая конференция «Актуальные проблемы туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией» (Москва, 2010); XX Национальный Конгресс по болезням органов дыхания (Москва, 2010); IX Российский съезд фтизиатров (Москва, 2011); II Балканский междисциплинарный медицинский форум (Болгария, 2011); научно-практическая конференция «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом (Санкт-Петербург, 2011); научно-практическая конференция «Междисциплинарные аспекты дифференциальной диагностики и лечения больных туберкулезом» (Москва, 2012); I Конгресс Национальной Ассоциации фтизиатров (Санкт-Петербург, 2012); IV научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией» (Москва, 2012); Генеральная Ассамблея Медицинской Ассоциации Балканских и Причерноморских стран

«Мультидисциплинарный подход к лечению заболеваний» (Болгария, 2012); научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков» (Москва, 2013); XX Конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2013.); XXIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания (Казань, 2013); научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы туберкулеза у детей и подростков» (Москва, 2013); научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков» (Москва, 2014); научно-практическая конференция с международным участием «Туберкулез и ВИЧ-инфекция - угроза двойной эпидемии» (Москва, 2014); 45th World Conference on Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (The Union), (Barselona, Ispania, 2014).

Апробация диссертации состоялась 12 ноября 2014г на заседании Научного совета НИИ фтизиопульмонологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Личный вклад автора Автором самостоятельно разработан план, определены цель и задачи исследования; Основные этапы диссертационной работы (библиографический поиск, анализ статистических данных за 2009-2012 гг., сбор, обработка, анализ и обобщение клинического материала) выполнены лично соискателем. По инициативе автора организована госпитализация больных ВИЧ-инфекцией детей в детско-подростковое отделение НИИ фтизиопульмонологии, автором лично были консультированы дети с ВИЧ-инфекцией, направленные на госпитализацию, с определением тактики диагностики и лечения. Соискателем лично сделаны выводы и разработаны практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют шифрам и формулам специальности: 14.01.16 - фтизиатрия. Результаты проведенного исследования соответствуют пунктам 2, 4 области исследования паспорта специальности «Фтизиатрия».

Объем н структура диссертации

Диссертация содержит введение, обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, результаты собственных исследований (6 глав), их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа изложена на 349 страницах, содержит 88 таблиц, 50 рисунков, два клинических примера. Список литературы включает 160 источников отечественных и 167 - зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект, материалы и методы исследования

Объектом исследования являлась медицинская документация детей, больных туберкулезом, в том числе рожденных больными ВИЧ-инфекцией женщинами; а также детей, вакцинированных против туберкулеза, рожденных от женщин, больных ВИЧ-инфекцией, и негативных по ВИЧ-инфекции.

Для изучения распространенности туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, среди детей 0-14 лет в России, проведен анализ форм государственного статистического наблюдения (ГСН) № 33 «Сведения о больных туберкулезом», № 61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией» за четыре года (2009-2012 гг.).

Больных туберкулезом было 358 человек, которых для решения поставленных задач условно разделили на 3 группы: 1-я группа - больные туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией - 166 пациентов; 2-я группа -больные туберкулезом с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (рождены от больных ВИЧ-инфекцией женщин, но не инфицированы ВИЧ) - 97 человек; 3-я группа - больные туберкулезом из общей популяции (находились на лечении в детском отделении НИИ фтизиопульмонологии) - 95 человек.

Доля детей в возрасте 0-2 года составила 32,7%, в возрасте 3-6 лет - 43,8% и в возрасте 7-14 лет - 23,5%. Мальчиков было 49,2%, девочек 50,8% Соотношение заболевших туберкулезом детей по полу в группах исследования,

существенно не различалось: мальчики составляли 51,8%, 48,5%, 45,3%, соответственно в 1, 2 и 3 группах. Прослеживались возрастные отличия. В 1 группе преобладали дети в возрасте 3-6 лет (48,2%), во 2 группе - в возрасте 0-2 года (55,8%), в 3 группе - в возрасте 7-14 лет (55,7%). Разница в возрасте обусловлена рядом причин. По результатам анализа литературных и собственных данных, самая высокая распространенность ВИЧ-инфекции наблюдается у детей в возрасте от 0 до 7 лет, поэтому, заболевших туберкулезом детей больше всего в этом возрасте: их доля составила 82,6% среди всех больных туберкулезом. Во 2 группе доля больных туберкулезом в возрасте от 0 до 7 лет составила 98%, (медиана - 4,5 года). Данную группу представляли дети, которые состояли на учете по поводу перинатального контакта по ВИЧ-инфекции, в возрасте 2-х лет их обычно снимают с учета как здоровых детей (неинфицированных ВИЧ). Чем старше ребенок, тем реже упоминается в медицинских документах о ВИЧ-инфекции у матери. В 3 группе больных примерно, в равных долях было детей в возрасте до 7 лет (44,3%) и 7-14 лет (55,7%.).

Таким образом, исходя из объективных условий, группы детей больных туберкулезом, не могли быть абсолютно идентичны по возрасту.

Тем не менее, среди клинических форм туберкулеза у детей в возрасте до 12 лет во всех исследуемых группах преобладал туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ). В возрасте 12-14 лет в 3 группе больных диагностировали вторичные формы туберкулеза (очаговый и инфильтративный), тогда как в 1 группе в этом возрасте выявляли первичные формы туберкулеза или диссеминированный (генерализованный) туберкулез, что можно считать одной из особенностей течения туберкулезного процесса у детей с ВИЧ-инфекцией.

Эффективность и безопасность БЦЖ вакцинации изучена у 376 детей; у 131 ребенка был установлен диагноз ВИЧ-инфекции, перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции установлен у 141 человека; 104 ребенка были рождены женщинами с ВИЧ - негативным статусом.

Статистический анализ полученных результатов

Обработка материала проводилась с использованием программы Microsoft Office Word, Excel 2007 с применением методов параметрической и непараметрической статистики. Для числовых (количественных) данных использовали статистические критерии: среднее арифметическое значение и его стандартное отклонение (М±ш); 95% доверительный интервал (ДИ) для разницы средних. Для качественных данных использовали статистические критерии: доли (%), 95% ДИ; критерии %2 (Хи-квадрат) для двух независимых групп, отношение шансов (ОШ), 95% ДИ для отношения шансов. Нулевая гипотеза об отсутствии различий отвергалась при значении уровня значимости р < 0,05.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ежегодно (ф. № 61) в Российской Федерации регистрируют от 720 до 800 впервые выявленных детей 0-14 лет, больных ВИЧ-инфекцией, из которых почти 90% - дети в возрасте 0-7 лет. Показатель регистрируемой заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди детей (на 100 тыс. детского населения) возрос за последние годы (2005-2012 гг.) на 28% (с 2,6 до 3,6%; 95% ДИ 3,2% - 3,7%). Доля больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, среди детей пока не так велика (в 2012 г.): среди контингентов, состоявших на учете по поводу ВИЧ-инфекции, доля больных туберкулезом составила 1,6%; среди контингентов больных туберкулезом доля ВИЧ-инфицированных составила 2,4% (2,1% - в 2009 г.). Однако заболеваемость туберкулезом детей с ВИЧ-инфекцией в десятки раз (в 37 раз в 2012 г.) превышает показатель заболеваемости детей без ВИЧ-инфекции: в 2012 году показатель заболеваемости среди первых составил 608 на 100 тыс. детей с ВИЧ-инфекцией, а показатель заболеваемости детей в среднем по России -16,6 на 100 тыс. населения 0-14 лет. Нужно отметить, анализ данных федеральных отчетных форм (ф. № 61, № 33) показывает, что распространение сочетанной инфекции в территориях Российской Федерации среди детей в значительной степени неравномерно. Наибольшая доля больных ВИЧ-инфекцией среди детей, состоящих на учете по поводу туберкулеза, наблюдается в Уральском

федеральном округе (5,1%). В Приволжском и Сибирском федеральных округах доля таких больных превышает средний показатель по РФ (2%) и составляет 2,5% и 2,2% соответственно. Наименьшая доля ВИЧ-инфицированных детей среди больных туберкулезом зарегистрирована в Северо-Кавказском (0,3%) и Дальневосточном (0,7%) федеральных округах.

Среди детей, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, преобладают дети возрастной группы 0-7 лет (63,3% в 2012 г.). Распространенность туберкулеза у детей 0-14 лет на поздних стадиях ВИЧ-инфекции в 6-8 раз выше, чем среди всех детей с ВИЧ-инфекцией: 12,1 и 1,6, соответственно (2012 г.).

В ходе изучения особенностей проявлений туберкулеза (три группы исследования) установлено: у детей с ВИЧ-инфекцией (166 пациентов) туберкулез протекает более тяжело, чем у детей без ВИЧ-инфекции (95 пациентов), в том числе по сравнению с детьми из перинатального контакта по ВИЧ-инфекции (97 пациентов).

Начало заболевания у больных ВИЧ-инфекцией чаще было острым и подострым (62,6%, 34%, 37,7%; х2=19,8; р=0,029). В клинической картине достоверно чаще отмечали выраженный интоксикационный синдром (27,1% против 4,1% и 7,3% во 2 и 3 группах; р < 0,01) и бронхолегочно-плевральный синдром (15,1%, 8,2% и 9,4%, соответственно; р < 0,01). Различия при туберкулезе у детей с ВИЧ-инфекцией наблюдались и в гемограмме: выраженный лейкоцитоз выявляли в 38,6% против 25,2 и 25,8% во 2 и 3 группах (р < 0,01), значительное ускорение СОЭ - в 37,3% против 27,4% и 29,4% случаев (р < 0,01), анемию — в 24,1%, против 3,4% и 12,6% случаев во 2 и 3 группах (ОШ=1,58; р < 0,05). У четверти больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, диагностировали лейкопению и тромбоцитопению, не наблюдавшиеся у больных без ВИЧ-инфекции.

Течение туберкулезного процесса у детей с ВИЧ-инфекцией отличалось склонностью к прогрессированию, развитию осложнений (рис. 1).

1 группа 2 группа 3 группа

■ распрстранешюсть ■ прогрессировать: "осложнения хр течение

Рис. 1. Течение туберкулезного процесса у детей с ВИЧ-инфекцией

Специфический процесс чаще был распространенным - в 70,3% случаев против 53,7% и 51,2% во 2 и 3 группах. У каждого пятого больного локализация процесса была двусторонней (20,2%, 2,1% и 8,1%; ОШ=Ю,79; р<0,05); в дошкольном возрасте чаще диагностировали стадии прогрессирования: фазу распада - в 12% случаев против 1,9% и 2,7% (ОШ=5,88; р<0,05), фазу обсеменения - в 29,3% против 10,5% и 11,1% (ОШ=2,8; р<0,05). Чаще туберкулезный процесс принимал хроническое течение (хронически текущий первичный туберкулез) - 44%, 23,8%, 25% случаев, соответственно, в 1, 2 и 3 группах (ОШ=2,5; 0111=3,1; р < 0,05).

У каждого второго ребенка с сочетанной патологией (в 50%) возникали осложнения туберкулезного процесса (30,5% и 34,7% в 1 и 2 группах; ОШ=2,26; р < 0,05). Отличительной особенностью у детей с ВИЧ-инфекцией являлось поражение серозных оболочек (плеврит, перикардит, асцит) - в 8,9% случаев, чего не наблюдали у больных без ВИЧ-инфекции; туберкулез множественных локализаций выявляли в 9,6% случаев (3,1% и 4,2% во 2 и 3 группах соответственно). Кроме того, у пяти (3,0%) детей с ВИЧ-инфекцией выявляли патологию легких, лимфатических узлов (внутригрудных, периферических), вызванную нетуберкулезными микобактериями (НТМБ).

В тоже время, ВИЧ-инфекция матери не влияла на тяжесть туберкулезного процесса у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (2-ая группа). Течение туберкулеза у них практически не различалось с его течением у детей этого возраста (0-7 лет) из общей популяции (3-я группа), за исключением некоторых различий в структуре клинических форм: у детей 2-й группы достоверно чаще диагностировали первичный туберкулезный комплекс - в 21,7% случаев против 13,7% (р=0,02), вероятно, по причине отсутствия вакцинации БЦЖ (в 82,5%) у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции.

Анализ структуры клинических форм туберкулеза показал, что у детей с ВИЧ-инфекцией диагностируют все формы первичного туберкулеза, как и у больных, не инфицированных ВИЧ. Однако доля больных с диссеминированным и генерализованным туберкулезом при ВИЧ-инфекции в 4 раза превышала долю этих больных во 2 группе (19,3% и 4,0%; ОШ=3,8; р < 0,05) и в 3 раза - в 3 группе больных (19,3% и 5,3%; ОШ=2,87; р < 0,05).

Генерализация туберкулезного процесса зависела от стадии ВИЧ-инфекции и от степени снижения С04+-лимфоцитов в периферической крови, поскольку стадия вторичных заболеваний связанна с истощением популяции С04+-лимфоцитов. По нашим данным, более, чем в половине случаев (59,0%) туберкулез выявляли на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (4Б, 4В). Стадии ВИЧ-инфекции были связаны с возрастом больных (длительность течения ВИЧ-инфекции).

В раннем возрасте (0-2 года) туберкулез в половине случаев (51,0%) выявляли на ранних стадиях (2В, 3, 4А) и в половине (49,0%) - на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

В возрасте 3-6 лет доля больных туберкулезом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции составляла две трети случаев (61,2%; ОШ=2,12; р < 0,05), в возрасте 714 лет — почти три четверти случаев (72,4%; ОШ=2,97; р < 0,05).

На поздних стадиях ВИЧ-инфекции чаще, чем на ранних стадиях, диагностировали ПТК (22,4% и 13,2%; ОШ=4,4; р<0,05) и диссеминированный или генерализованный туберкулез (27,5% и 7,3%; ОШ=18,69; р < 0,01).

Туберкулез ВГЛУ чаще диагностировали на ранних стадиях ВИЧ-инфекции (75,0% и 44,9%; ОШ=1,3; 95% ДИ 0,9-3,7). В целом, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции у каждого третьего пациента (27,5%) выявляли диссеминированный или генерализованный туберкулез.

На поздних стадиях ВИЧ-инфекции туберкулезный процесс чаще, чем на ранних стадиях, выявляли в фазе прогрессирования: в фазе распада в 7,6% против 3,0% случаев (ОШ—2,6; р < 0,05), в фазе обсеменения (без диссеминированных процессов) - в 22,8% против 4,5% случаев (ОШ=6,2; р < 0,05).

Реже, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции туберкулезный процесс выявляли в фазе уплотнения и кальцинации (4,4% и 15,2%, 0111=0,25; р<0,05). Однако у больных с диссеминированными процессами рентгенологически визуализировались кальцинаты в ВГЛУ в 15,6% случаев, что свидетельствует о перенесенном ранее туберкулезе (клиническое спонтанное излечение) и рецидиве его на фоне поздних стадий ВИЧ-инфекции.

Осложненное течение процесса у больных туберкулезом органов дыхания в двух третях регистрировали на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и в одной трети - на ранних стадиях (68,3% и 31,7%, ОШ=4,86; р < 0,05).

Таким образом, клинико-рентгенологические особенности проявлений туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей в большей степени присущи больным с поздними стадиями ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция на ранних стадиях практически не влияла на течение туберкулезного процесса - в структуре клинических форм преобладал туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (75,0%), как и у детей без ВИЧ-инфекции.

Тяжесть и распространенность туберкулезного процесса зависели от степени угнетения иммунного статуса больного.

Для оценки степени иммуносупрессии у детей использовали иммунологические стадии ВИЧ-инфекции (таблица 1) в соответствии с числом и долей СБ4 - лимфоцитов у детей разного возраста (пересмотренная классификация 1994 года*).

Таблица 1

Классификация ВИЧ-инфекции у детей: иммунологические стадии ВИЧ-инфекции в соответствии с числом и долей СБ4 - лимфоцитов у детей разного

возраста

Возраст < 12 месяцев CD4 1-5 лет CD4 6 лет и старше CD4

Иммунологическая стадия абс. число % абс. число % абс. число %

Стадия 1: Иммунодефицит отсутствует > 1500 > 25% > 1000 > 25% >500 >25

Стадия 2: Умеренный иммунодефицит 750 - 1499 15-24 500 - 999 15-24 200- 499 15-24

Стадия 3: Тяжелый иммунодефицит <750 < 15 <500 < 15% <200 < 15%

""Источник: CDC. 1994 Revised Classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age. MMWR 1994; 43 (No. RR-12): p. 1-10

В нашем исследовании иммунодефицит был выявлен у 51,2% больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. В большинстве своем снижение CD4 - лимфоцитов наблюдали на поздних стадиях ВИЧ-инфекции - в 71,4% случаев (ОШ=8,86; р < 0,05). У каждого третьего больного (32,9%) выявляли тяжелый иммунодефицит. Доля больных с наличием иммунодефицита нарастала с возрастом: у детей в возрасте старше 5 лет снижение С04-клеток наблюдалось в 61% случаев, тогда как в возрасте до 5 лет - в 46,5% (ОШ=3,6; р < 0,05). По мере выраженности снижения С04-лимфоцитов уменьшалась доля больных с ограниченными процессами и нарастала доля больных с распространенными процессами (рис. 2).

При количестве CD4 более 500 клеток/мкл или более 25% у больных выявляли туберкулез ВГЛУ - в 81,5% случаев; при CD4 менее 500 клеток/мкл или менее 25% - менее чем в половине случаев выявляли туберкулез ВГЛУ (40%), в четверти случаев 111К и диссеминированный туберкулез (25,5% и 23,4%,

соответственно); при СБ4 менее 200 клеток/мкл или менее 15% в 50% случаев выявляли диссеминированный или генерализованный туберкулез, в 21% - ПТК и лишь в 15,8% случаев - туберкулез ВГЛУ.

—2:3— 2.1

■.другие ■Д||сг1'ЯП||Л1р||||»|П||.||| ■ 11* 11ч ■ ш :■>

Рис. 2. Структура клинических форм туберкулеза в зависимости от числа С04-

лимфоцитов

Диссеминированный или генерализованный туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией в 20 раз чаще диагностировали при тяжелом иммунодефиците и в 9,4 раза - при умеренном иммунодефиците, чем при отсутствии иммунодефицита (ОШ=41,8; ОШ=13,1; р < 0,01).

Установлено, что риск развития диссеминированных и генерализованных процессов повышается у больных ВИЧ-инфекцией детей в возрасте старше трех лет; при количестве СП4 - лимфоцитов менее 350 клеток/мкл или менее 20% (средний возраст детей с диссеминированным туберкулезом составил 4,7 ± 2,1г.; среднее значение СП4 - лимфоцитов в периферической крови на момент выявления заболевания составило 344,7 ± 226 клеток/мкл или 16,1% ± 4,9%, медиана = 278 клеток/мкл). Кроме того, только при снижении С04 менее 200 клеток/мкл выявляли генерализованный микобактериоз (в двух случаях).

Следовательно, диссеминированный и генерализованный туберкулез при течении ВИЧ-инфекции более года следует рассматривать как свидетельство поздних стадий ВИЧ-инфекции и выраженного иммунодефицита. Туберкулез на

ранних стадиях ВИЧ-инфекции (как правило, ограниченный) является следствием нахождения ребенка в очаге инфекции и не отражает факт прогрессирования ВИЧ-инфекции.

На тяжесть туберкулезного процесса оказывало влияние и позднее выявление заболевания. Более чем в половине случаев (53,0%) туберкулез у детей с ВИЧ-инфекцией выявляли по жалобам (по обращаемости) в отличие от детей без ВИЧ-инфекции (22,6%, 25,6%- во 2 и 3 группах; р < 0,01). Как следствие, ограниченные процессы реже чем распространенные выявляли при обращении с жалобами, 17,0% и 67,2% (р<0,01). При обращении за медицинской помощью чаще всего наблюдали такие симптомы, как астенический (73,8%), кашель, продолжающийся более двух недель без улучшения на фоне неспецифической терапии (66,3%), потеря массы тела (53,4%), повышение температуры тела (40,0%). Риск развития туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, достоверно выше на первом году инфицирования, в отличие от детей без ВИЧ-инфекции (2 и 3 группы): более чем у половины детей туберкулез был выявлен в период первичного инфицирования (57,1%, 36,5% и 34,0%, соответственно; р<0,01). В этой связи можно предположить, что на быстрое прогрессирование туберкулезного процесса, с одной стороны, оказывает влияние ВИЧ-инфекция, с другой - частая анергия к туберкулину приводит к позднему выявлению туберкулеза (по нашим данным диагноз туберкулеза при наличии клинических проявлений устанавливали в срок от трех недель до 11 месяцев).

Затрудняет раннее выявление туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией анергия на туберкулин. По нашим данным, у трети (35,2%) больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, регистрируется отрицательная реакция на пробу Манту с 2 ТЕ ППД - Л.

Чувствительность к туберкулину снижается по мере прогрессирования иммунодефицита (рис. 3). При СБ4 более 500 клеток/мкл или более 25% частота положительных реакций была близка (86,4%) к таковой у детей без ВИЧ-инфекции 1 и 2 группы (99%). При СБ4 менее 500 клеток/мкл или менее 25%, но более 350клеток/мкл или более 20% положительные реакции на туберкулин

отмечали в половине случаев (57,2%). Частота отрицательных реакций нарастала при СЭ4 менее 350клеток/мкл или менее 20% (66,6%; ОШ=12,7; р < 0,05) и становилась максимальной при С04 менее 200 клеток/мкл или менее 15% (85,7%; 0111=38,2; р<0,05), т.е. частота положительных реакций на туберкулин не превышала 33,4% и 14,3%, соответственно.

Проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (препарат ДИАСКИНТЕСТ®), несмотря на ее высокую чувствительность и специфичность, также может быть методом диагностики «активной» туберкулезной инфекции только при отсутствии выраженного и тяжелого иммунодефицита, поскольку чувствительность пробы снижается по мере снижения СБ4 - клеток и сопоставима с чувствительностью к туберкулину (рис.4). Доля отрицательных реакций на пробу с препаратом ДИАСКИНТЕСТ® возрастала с 10,5% у детей с количеством С04 - лимфоцитов более 500 клеток/мкл или более 25% до 85,7% -при количестве СЭ4 менее 350 клеток/мкл или менее 20% (ОШ=56,6; р < 0,05). При количестве С04 - лимфоцитов менее 200 клеток/мкл или менее 15% положительных результатов на ДИАСКИНТЕСТ® не отмечали.

■ положительная ■ отрицательная

« 11кишпг.н.||аи ■ |11|шмаимм|;|н

Рис. 3. Проба Манту с 2ТЕ Рис. 4. Проба с ДИАСКИНТЕСТОМ".

Следовательно, у детей на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при количестве С04 - лимфоцитов в периферической крови менее 350 в 1 мкл или менее 20%

указанные иммунологически диагностические тесты являются

малоинформативными.

Микробиологическая диагностика не играет значимой роли в установлении диагноза туберкулезного процесса у детей, в том числе и ВИЧ-инфицированных, по причине отсутствия у них в большинстве случаев бактериовыделения (МБТ обнаружены у 15,5% больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией).

Таким образом, при диагностике туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией необходимо учитывать стадию ВИЧ-инфекции и степень снижения лимфоцитов СБ4 в периферической крови (рис. 5). При отсутствии иммунодефицита и жалоб следует проводить традиционное обследование при подозрении на туберкулез с учетом иммунологических проб, как у детей без ВИЧ-инфекции.

Рис. 5. Тактика выявления и диагностики туберкулеза у детей в зависимости от отсутствия или наличия иммунодефицита

При наличии иммунодефицита и отрицательной чувствительности к туберкулину и аллергену туберкулезному рекомбинантному тактика выявления и диагностики туберкулеза должна основываться на наличии клинических и рентгенологических признаков заболевания с учетом анамнеза (контакт с больным туберкулезом). Применение диагностических иммунологических проб при этом не исключается.

Особенно затруднительна диагностика туберкулеза при количестве С04 -лимфоцитов менее 200 клеток/мкл (менее 15%), когда туберкулиновые пробы отрицательны у 90% больных, а вторичные заболевания ВИЧ-инфекции имеют сходные с туберкулезом клинические проявления. В этих случаях (при невозможности быстрого исключения туберкулезного процесса) необходимо назначение терапии ех]т>апИЬиз с продолжением диагностических мероприятий, включая морфологическую верификацию диагноза (по возможности). При отсутствии достоверных признаков туберкулезного процесса диагноз может быть установлен на основании положительной клинико-рентгенологической динамики на фоне пробной противотуберкулезной терапии.

По нашим данным, вторичные заболевания и бактериальные инфекции (помимо туберкулеза) выявлены у 42,2% больных. Одной из причин столь частого развития вторичных инфекций могло быть позднее выявление ВИЧ-инфекции: в половине случаев (49,9%) в возрасте двух и более лет и, как правило, по клиническим проявлениям заболевания. В этой связи АРВТ до выявления туберкулеза получали лишь 24,1% больных. Отсутствие АРВТ приводило к снижению иммунитета. Так, среди заболевших туберкулезом детей, получавших АРВТ, СБ4 - лимфоциты были снижены в 42,8% случаев; тогда как у детей, не получавших АРВТ - в 67,5% случаев (ОШ=2,77; р < 0,05).

Основные вторичные заболевания ВИЧ-инфекции представлены на рисунке № 6.

В структуре вторичных инфекций (заболеваний) ведущую роль играли микозы. Среди микозов чаще всего встречался кандидоз (27,7%) в том числе кандидоз слизистой полости рта - в 23,8%, желудочно-кишечного тракта

(висцеральный кандидоз) - в 3,9% случаев. На долю кандидоза кожи приходилось 21,8% случаев, других микозов - 4%.

□ вирусные инфекции «микозы □ паразитарные инфекции

Рис. 6. Структура вторичных инфекций (заболеваний)

Второе место в структуре вторичных заболеваний занимали вирусные инфекции (38,6%). Среди вирусных инфекций преобладали заболевания, вызванные вирусом герпеса (10,8%) и цитомегаловирусом (ЦМВ - 10,9%). На заболевания, этиологически связанные с вирусом Herpes zoster, приходилось 4% случаев. Клинические проявления ЦМВ - инфекции наблюдались у трех детей и были характерны для более длительного течения ВИЧ-инфекции (более 5 лет). Реже в структуре вторичных инфекций встречалась протозойная инфекция, которая составила 7,9% и была представлена токсоплазмозом и пневмоцистозом.

Практически у каждого второго ребенка (в 45,2%) в анамнезе отмечены рецидивирующие бронхиты, гнойные отиты, гаймориты и синуситы, коньюктивиты, реже бактериальные пневмонии. Чаще бактериальные инфекции диагностировали на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, чем на ранних стадиях (68% и 32%; р <0,01).

Кроме того, у части больных имели место клинические симптомы и синдромы, связанные по большей части с проявлениями ВИЧ-инфекции. Так доля больных с дефицитом массы тела, вплоть до кахексии, составила 13,3% (22 ребенка), причем гипотрофия была характерным симптомом детей с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (у 17 из 22 детей, ОШ=12,5; р< 0,05). Гипотрофия часто

сочеталась с симптомами дисбиоза (неустойчивость или задержки стула, увеличение его кратности), в некоторых случаях упорной диареи, которые также наблюдали чаще на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (76,0% и 24,0%; ОШ=Ю,5; р< 0,05). У 32,0% больных выявляли гематологический синдром в виде выраженной анемии, лейкопении, тромбоцитопении, вплоть до тромбоцитопенической пурпуры, что отчасти влияло на выбор режима химиотерапии при туберкулезе. В 6,0% случаев у пациентов диагностировали вирусный гепатит (В, С).

Самым ранним и распространенным клиническим признаком ВИЧ-инфекции была персистирующая генерализованная лимфоаденопатия (ИГЛ) - у 79,5% больных.

Чем старше были дети, тем чаще у них выявляли клинические проявления ВИЧ-инфекции: среди детей в возрасте 0-2 года - в 54,4% случаев, в возрасте 3-6 лет - в 60%, в возрасте 7-14 лет - в 89,7% случаев (ОШ=1,4; 0111=8,0; р < 0,05).

Таким образом, наши исследования показали, что тяжелое течение туберкулезного процесса связано с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (4Б, 4В) при количестве С04-лимфоцитов менее 350 клеток/мкл или менее 20%, для которых характерно наличие выраженных клинических симптомов и синдромов, вторичных инфекций, что необходимо учитывать при диагностике туберкулеза и лечении больных с сочетанной патологией.

Особого обсуждения, на наш взгляд, требует определение стадии ВИЧ-инфекции у детей первого года жизни. Анализ течения ВИЧ-инфекции у детей первого года жизни показал некоторое несоответствие между долей поздних стадий ВИЧ-инфекции, долей больных с иммунодефицитом и долей больных с вторичными заболеваниями и бактериальными инфекциями (рецидивирующими). В нашем наблюдении, более, чем у половины детей, больных туберкулезом, первого года жизни (55,5%) была установлена стадия 4Б. Снижение С04-лимфоцитов наблюдалось в 33,3% случаев, менее 200 клеток/мкл - у 22,2% больных. Таким образом, несмотря на преимущественно установленные поздние стадии ВИЧ-инфекции детям первого года жизни, туберкулез протекал у них

преимущественно на фоне относительно нормального иммунного статуса (в 66,7% случаев), либо на фоне умеренного иммунодефицита. Клиническим проявлением ВИЧ-инфекции практически у всех детей (88,9%) первого года жизни являлась ПГЛ. Вторичные инфекции, наличие которых характерно для поздних стадий ВИЧ-инфекции и для стадии 2В, наблюдали в 27,7% случаев в виде преимущественно орального кандидоза. Бактериальные рецидивирующие инфекции отмечены у 22,2% больных. В этой связи можно предположить, что врачи - инфекционисты развитие туберкулеза в этих случаях расценивают как проявления 4Б-В стадий ВИЧ-инфекции. Однако в нашем наблюдении туберкулез распространенный (диссеминированный и генерализованный) у больных этого возраста был диагностирован только в двух случаях (11,1%). Причиной заболевания туберкулезом детей до года служил контакт с больным туберкулезом - в 100% случаев был установлен источник туберкулезной инфекции. Поскольку туберкулез может развиваться на любой стадии ВИЧ-инфекции, в этом случае после основного курса химиотерапии можно будет установить субклиническую (3) стадию ВИЧ-инфекции. По нашему мнению, у детей первого года в диагнозе вместо стадии ВИЧ-инфекции целесообразно указывать количество СБ4-лимфоцитов до и после лечения.

Заслуживает внимания изучение факторов риска развития туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией.

Не вызывает сомнения, что основная роль в возникновении туберкулезного процесса у детей принадлежит очагу туберкулезной инфекции. Контакт с больным туберкулезом установлен более, чем у 70% пациентов. Во всех случаях преобладали очаги с бациллярными больными туберкулёзом (68%, 66,3%, 65,2%, соответственно, в 1, 2 и 3 группах). Преимущественно источником инфекции являлись близкие родственники - в 80%-90% случаев. Следует отметить: у детей с ВИЧ-инфекцией источником заражения МБТ достоверно чаще служили их матери - в 36,0% случаев (28,1% - во 2 и 17,4% - в 3 группе). Этот факт важен в плане приоритетного обследования на туберкулез лиц из окружения ребенка с ВИЧ-инфекцией. Кроме того, дети, рожденные от ВИЧ-

инфицированных женщин (1 и 2 группы), чаще находились в очагах, образованных умершими от туберкулеза больными, чем дети, рожденные от женщин без ВИЧ-инфекции (3 группа) - в 22%, 23,6%, 11,6% случаев соответственно (р < 0,01). Это свидетельствует о позднем выявлении туберкулеза у взрослых больных ВИЧ-инфекцией (в 10% случаев туберкулез у родителей выявлен при обследовании в связи с заболеванием ребенка).

К факторам риска развития туберкулеза можно отнести позднее выявление ВИЧ-инфекции. В 28,8% случаев ВИЧ-инфекция была выявлена по клиническим проявлениям заболевания, впоследствии расцененного как туберкулез. В этом случае сама ВИЧ-инфекция является фактором риска развития туберкулеза на фоне сниженного иммунитета. Так, у больных с диссеминированным туберкулезом в 40,6% случаев контакт не был установлен, но более чем у половины больных выявляли тяжелый иммунодефицит (СБ4 < 200клеток/мкл или < 15%).

Анализ факторов риска развития туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией показал необходимость пересмотра некоторых подходов к наблюдению за детьми, больными ВИЧ-инфекцией, проведения среди них качественных профилактических мероприятий, особенно в очагах туберкулезной инфекции, при наличии иммунодефицита с целью предупреждения заболевания туберкулезом, либо своевременного его выявления.

Одним из важных профилактических мероприятий по снижению у детей заболеваемости и смертности от прогрессирующих форм туберкулеза является вакцинация против туберкулеза вакциной БЦЖ. До 2011 года наличие ВИЧ-инфекции у матери являлось противопоказанием для проведения БЦЖ новорожденным. Поэтому вакцинировали в родильном доме детей, рожденных от, больных ВИЧ-инфекцией женщин, чаще всего случайно, при отсутствии сведений о ВИЧ-статусе рожениц.

В нашем исследовании среди детей, больных туберкулезом, рожденных от женщин с ВИЧ-инфекцией, вакцинированных вакциной БЦЖ или БЦЖ-М оказалось 60 человек (29,1%). Доля вакцинированных детей с ВИЧ-инфекцией

составила 41%, с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции - 15,5%. Можно предположить, что ВИЧ-инфицированные женщины, дети которых родились с ВИЧ - инфекцией, реже наблюдались по беременности и чаще поступали в родильное отделение без установления ВИЧ-статуса.

Наши данные подтвердили клиническую эффективность вакцины БЦЖ (БЦЖ-М) у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (2 группа): у вакцинированных детей, в отличие от не привитых БЦЖ (БЦЖ-М), не было выявлено случаев диссеминированного туберкулеза и туберкулезного менингита, риск развития которых значительно выше у детей раннего возраста (0-2 года) в сравнении с детьми старше двух лет (01Д=3,08; р < 0,05); вакцинация БЦЖ (БЦЖ-М) снижала в 4 раза риск заболевания туберкулезом детей раннего возраста (ОШ=4,07; р < 0,05), а также предполагала более благоприятное (не осложненное) течение туберкулезного процесса по сравнению с детьми, не вакцинированными против туберкулеза (86,6% и 61%; ОШ=1,83; 95% ДИ 0,9 - 4,6).

В тоже время вакцина БЦЖ (БЦЖ - М) у ВИЧ-инфицированных детей (1 группа больных) не обладала выраженной клинической эффективностью (рис. 7. а): доля больных с диссеминированными и генерализованными (включая менингит) процессами среди вакцинированных и не вакцинированных достоверно не различалась (28,9% и 20,3%; р> 0,05); с одинаковой частотой диссеминированный туберкулез развивался у детей вакцинированных и не вакцинированных БЦЖ (БЦЖ - М) в раннем возрасте - в 4,4% и 4,7% случаев (р > 0,05). Можно говорить лишь об умеренном клиническом эффекте туберкулезной вакцины у детей раннего возраста при отсутствии иммунодефицита: частота осложнений первичного туберкулеза была ниже у вакцинированных детей - 6,7% против 17,2% среди не вакцинированных детей (0111=0,32; 95% ДИ 0,2 - 0,55).

При исследовании формирования специфического иммунитета в ответ на введение вакцины БЦЖ (БЦЖ - М) у детей, рожденных от больных ВИЧ-инфекцией женщин, для оценки напряженности поствакцинного процесса мы использовали традиционные критерии: наличие рубчика в месте введения

туберкулезной вакцины и положительной реакции на пробу Манту с 2ТЕ ППД-Л. Безопасность вакцинации оценивали по возникновению общих реакций (повышение температуры тела выше 38°С, появление симптомов интоксикации) и осложнений в ответ на введение БЦЖ (БЦЖ-М).

Состояние индуцированного БЦЖ (БЦЖ-М) иммунитета и безопасность вакцинации изучены у 376 детей. Из них: 131 ребенок с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции (1 группа); 141ребенок с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (2 группа); 104 ребенка, рожденные женщинами с ВИЧ -негативным статусом (3 группа).

В целом из 376 детей в условиях родильного дома были привиты 37,5%, в возрасте до 18 месяцев - 43,4% , до 2-х лет - 2,9% и старше 2-х лет -15,9% детей. В родильном доме были привиты практически все дети 3 группы (90,4%).

Общие реакции на введение БЦЖ (БЦЖ-М) не наблюдались (из анамнеза).

Анализ иммунологической эффективности БЦЖ (БЦЖ-М) (рис.7.б) показал: рубчик в месте введения вакцины регистрировали практически у всех детей: в 3 группе - в 83% случаев, во 2 группе - в 77,5%, в 1 группе - 76,9% случаев (р > 0,05).

■ заболели 0-2 г ■ ослож. течение "дисем. ТБ

Рис. 7. а. Клиническая эффективность БЦЖ (БЦЖ-М) у детей с ВИЧ-инфекцией.

%

здоровые контакт по ВИЧ больные ВИЧ-

инфекцией

■ рубчик ■ (+) Манту

Рис. 7. б. Иммунологическая эффективность БЦЖ (БЦЖ-М) у детей с ВИЧ-

инфекцией.

Результаты туберкулиновых проб Манту с 2ТЕ ППД-Л были различны: у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных женщин, но неинфицированных ВИЧ (2 группа), частота положительных реакций достоверно не отличалась от частоты таковых у детей 3 группы: 71% и 80% соответственно (р > 0,05). У ВИЧ-инфицированных детей положительную реакцию на пробу Манту с 2ТЕ регистрировали лишь в трети случаев (29,7%), это в 2,7 реже, чем в 3 группе и в 2,5 раза - чем в группе детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (р < 0,01).

Таким образом, анализ иммунологической эффективности вакцинации БЦЖ (БЦЖ-М) детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных женщин, позволяет утверждать, что ВИЧ-статус матери, при отсутствии инфицирования ВИЧ ребенка, не оказывает супрессивного влияния на формирование поствакцинного БЦЖ иммунитета. В то же время, дети, инфицированные ВИЧ, несмотря на способность В-лимфоцитов продуцировать антитела (у 29,7% реакция на введение туберкулина положительная), не способны на формирование специфического иммунного ответа на том же уровне, что дети без ВИЧ-инфекции. Формирование рубчика происходит за счет воспалительных изменений в коже, связанных с введением взвеси живой культуры микобактерий (вакцинного

штамма) и его наличие не может служить критерием эффективности вакцинации БЦЖ (БЦЖ-М) у детей с ВИЧ-инфекцией.

Анализ иммунологической эффективности вакцинации БЦЖ-М у детей с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции, целенаправленно вакцинированных в различные возрастные сроки (условно группы «А» и «Б»), показал. Средний возраст (М ± ш) установления ВИЧ-инфекции детям в группах не различался: в группе «А» составил 6,8 ± 2 ,9 мес., в группе «Б» - 7,3 ± 3,8 мес. Различны были сроки введения вакцины БЦЖ (М ± ш): в группе «А» дети были вакцинированы в возрасте до двух лет (18,4 ± 5,7 мес.), в группе «Б» - в возрасте 4-11 лет (7,7 ± 1,5 лет). Дети группы «Б» были привиты на фоне проводимой АРВТ в течение нескольких лет, среднее значение (М ± т) составило 3,4 ± 2,0 года, тогда как в группе «А» дети АРВТ до вакцинации БЦЖ не получали. Иммунный статус по количеству СЭ4 - лимфоцитов до вакцинации у всех детей был относительно нормальным: среднее значение (М ± ш) СБ4 в группе «А» составило 1483 ± 484 клеток/мкл или более 25% , в группе «Б» - 913,25 ± 131,10 клеток/мкл или более 25%; вирусная нагрузка (ВН) была ниже порога чувствительности теста (не определялась).

Установлено: различий в группах по частоте формирования рубчика в месте введения БЦЖ-М не было (83,3% и 91,7%; р>0,05). Существенно различались результаты реакции на пробу Манту с 2 ТЕ: в группе «А» положительная реакция на туберкулин через год выявлена у 38,9% детей. Чувствительность к туберкулину была умеренной: среднее значение размера папулы (в диаметре) составил 6,3±0,7 мм. В группе «Б» положительных реакций не зафиксировано, отмечены только сомнительные реакции (папула от 2 до 4 мм) у 20% детей.

На основании полученных данных можно предположить, что длительно проводимая АРВТ, которая играет положительную роль в снижении риска развития генерализованной БЦЖ - инфекции [Р. АггорагсК е1 а1., 2009], вероятно, препятствует выработке полноценного иммунного ответа на введение БЦЖ-М у ВИЧ-инфицированных детей.

Влияние вакцины БЦЖ-М на течение ВИЧ-инфекции не выявлено. Значения С04 - лимфоцитов и ВН в течение 3-6 месяцев до и после вакцинации БЦЖ не менялись: ВН была ниже порога чувствительности теста во всех случаях; уровень СБ4 - лимфоцитов соответствовал возрастной физиологической норме, как в процентном соотношении, так и в абсолютных числах. Среднее значение СБ4 до вакцинации составляло 913,25 ± 131,1клеток/мкл (30,6%), медиана = 883 клеток/мкл; после вакцинации — 884,38 ± 98,3 клеток/мкл (30,4%), медиана =882 клеток/мкл.

Общие реакции на введение БЦЖ не наблюдались (из анамнеза).

У одного ребенка, привитого БЦЖ-М в возрасте 1,5 лет после снятия диагноза ВИЧ-инфекции, было зарегистрировано осложнение в виде генерализованной БЦЖ - инфекции с манифестацией тяжелого иммунодефицита и высокой вирусной нагрузки.

Таким образом, собственные исследования показали: вакцинация БЦЖ безопасна и эффективна у детей, рожденных от женщин с ВИЧ-инфекцией, но не инфицированных ВИЧ, что предполагает вакцинацию таких детей в ранние сроки (в период новорожденное™). Вакцинация ВИЧ-инфицированных детей не целесообразна, поскольку БЦЖ не обладает высокой клинической и иммунологической эффективностью и может вызывать в отдельных случаях генерализованную БЦЖ - инфекцию.

АРВТ может быть одним из методов профилактики развития туберкулеза, по крайней мере, диссеминированных его форм, у детей с ВИЧ-инфекцией.

Важным методом профилактики туберкулеза в группах риска является превентивная химиотерапия или химиопрофилактика (ХП). Судя по данным отчетных форм, в настоящее время профилактическое лечение детям, больным ВИЧ-инфекцией, проводится неоправданно редко. Так, детям в возрасте 0-14 лет, состоящих на учете по ВИЧ-инфекции к 2012году, ХП туберкулеза проведена в 2,8% случаев, при этом доля больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (4Б, 4В, 5) составила 12,3% (отчетная форма № 61).

В соответствие с поставленной задачей нами проведен анализ эффективности проведенного превентивного лечения латентной туберкулезной инфекции и химиопрофилактики туберкулеза у детей, рожденных от больных ВИЧ-инфекцией женщин, заболевших впоследствии туберкулезом. Противотуберкулезное профилактическое лечение было проведено в 31,1% случае. В целом, у ВИЧ-инфицированных детей, получивших превентивное противотуберкулезное лечение, заболевание реже выявляли по обращаемости: в 26,9% случаев против 56,6% среди не получавших превентивного лечения (0111=0,65; р < 0,05), в 8,0% против 32,2% случаев у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (0111=0,41; р<0,05). Вероятно, этот факт связан с тем, что дети, получавшие профилактическое лечение, состояли на учете у фтизиатра, поскольку при отсутствии профилактического лечения туберкулез выявляли по обращаемости к врачу с жалобами у каждого второго ребенка (в 56,6%) с ВИЧ-инфекцией и каждого третьего (32,2%) - с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции.

При отсутствии превентивного лечения чаще наблюдалось осложненное течение туберкулеза: 31,7% против 25,0%, особенно у детей с ВИЧ-инфекцией 30,1% против 19,3%; (ОШ=8,39; р<0,05). Диссеминированные и генерализованные процессы достоверно чаще выявляли также при условии отсутствия ХП: 17,6% и 4,7% (ОШ=4,65; р < 0,05). Туберкулезный процесс в фазе обратного развития (уплотнения и кальцинации), напротив, при отсутствии ХП выявляли в 2 раза реже, чем при ее проведении: 16,2% и 39% (ОШ=3,42; р < 0,05). Что свидетельствует не только о позднем выявлении туберкулеза, но и о том, что проведение профилактического лечения нивелирует остроту процесса.

Профилактическое лечение, проводимое без контроля со стороны медицинских работников в амбулаторных условиях (86,4%), преимущественно одним противотуберкулезным препаратом (68,8%) в течение 3 месяцев (96,8%), не всегда оказывалось эффективным: с давностью проведенной ХП не более одного-двух лет заболели туберкулезом 76,9% детей с ВИЧ-инфекцией и 89,5% детей, наблюдавшихся по перинатальному контакту с ВИЧ-инфекцией; в 11,5%

случаев у детей с ВИЧ-инфекцией, получивших ХП, развился диссеминированный туберкулез.

Как было показано выше, диссеминированные и генерализованные процессы развиваются преимущественно у лиц с тяжелым иммунодефицитом. Доля детей с тяжелым иммунодефицитом была наибольшей среди детей в возрасте 7-14лет, однако эти дети реже всего получали профилактическое противотуберкулезное лечение - в 23,1% случаев. Кроме того, дети раннего возраста, рожденные больными ВИЧ-инфекцией женщинами, относящиеся к группе риска по туберкулезу: отсутствие вакцинации БЦЖ (60-84%), нахождение в очаге инфекции (66% - 90,7%), превентивное противотуберкулезное лечение получали лишь в каждом четвертом случае, хотя в целом, среди заболевших туберкулезом детей, ранее превентивное лечение получал каждый третий (39,2%) ребенок.

Нужно отметить тот факт, что более половины детей (66,2%), заболевших туберкулезом и не получавших профилактическое лечение, нуждались в его проведении. Основной причиной (53%) не проведения последнего являлось отсутствие наблюдения у фтизиатра; отказ родителей от ХП составил 13,2%.

Следовательно, существует необходимость пересмотра подхода к проведению профилактического противотуберкулезного лечения, что является принципиально важным для детей на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с иммунодефицитом при отрицательных диагностических иммунологических пробах.

Кроме того необходим комплекс мероприятий, направленных на предупреждение заболевания туберкулезом детей, рожденных от больных ВИЧ-инфекцией матерей:

- на 1-м этапе: профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку, обследование членов семьи и будущего окружения ребенка на туберкулез;

- на 2-м этапе: регулярное наблюдение врача - инфекциониста, вакцинация БЦЖ (в ранние сроки), проба Манту с 2 ТЕ и наблюдение фтизиатра каждые 6 месяцев;

- на 3-м этапе: профилактическое противотуберкулезное лечение с учетом всех факторов риска развития туберкулеза, включая иммунодефицит.

Принимая во внимание существующие режимы превентивной терапии латентной туберкулезной инфекции у детей [Лечение детей и подростков с латентной туберкулёзной инфекцией // Новая медицинская технология №ФС-2007/137, 2008] и данные собственных исследований, приходим к заключению, что эффективному профилактическому противотуберкулезному лечению должны предшествовать следующие принципы ее организации и проведения:

- перед назначением превентивного лечения (ХП) необходимо проводить тщательное обследование больных ВИЧ-инфекцией детей с применением современных технологий, таких как компьютерная томография;

-при отсутствии иммунодефицита на ранних стадиях ВИЧ-инфекции превентивная химиотерапия проводится по общепринятым принципам, однако при установления состояния первичного инфицирования, профилактическое противотуберкулезное лечение необходимо назначать независимо от результата пробы с ДИАСКИНТЕСТОМ® (туберкулез у детей с ВИЧ-инфекцией более чем в половине случаев, развивается на фоне первичного инфицирования МБТ);

-при снижении С04-Т-лимфоцитов профилактическое лечение должно быть индивидуальным, с учетом степени иммуносупрессии.

Длительность проведения профилактического противотуберкулезного лечения должна составлять не менее 12 недель и до 6 и более месяцев. При глубоком поражении иммунной системы курс ХП может быть отменен только при эффекте от антиретровирусной терапии: снижения вирусной нагрузки и подъема уровня СЭ4 - лимфоцитов более 350 клеток/мкл или более 20%, но не менее 6 месяцев.

Другой важный аспект сочетанной патологии ВИЧ-инфекция / туберкулез - лечение таких больных.

Как показали наши исследования, стандартные режимы химиотерапии (ХТ) больных туберкулезом, регламентированные приказом МЗ РФ от 21.03.2003 № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в РФ», не во

всех случаях могут применяться у детей, больным туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Причиной тому является одновременное лечение туберкулеза и ВИЧ-инфекции, которое осложняется лекарственными взаимодействиями и клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции.

Так, первый стандартный режим ХТ с включением рифампицина или рифабутина получали четверть больных (24,1%), Режимы 4-й (5,7%) и 2Б (8,0%) получали менее 14% пациентов, у четверти больных (26,6%) режим был определен, как индивидуальный. Химиотерапию тремя противотуберкулезными препаратами (11111) основного ряда без рифампицина и без инъекционного препарата получали 35,6% больных (3 режим ХТ). Однако ХТ тремя препаратами не всегда была успешной — в 7,3% случаев отмечено обострение туберкулезного процесса. Длительность химиотерапии у детей, вошедших в исследование, составила в среднем 10,6 ± 2,4 месяцев. Нужно отметить, что в 2,9% случаев после завершения 6-8 месячного основного курса химиотерапии в течение первых одного-двух лет отмечен рецидив заболевания.

Следовательно, при активном туберкулезном процессе назначение трех 11111 без рифампицина, а также длительность основного курса лечения менее 12 месяцев являются недостаточно эффективными.

Ограничения включения рифампицина в режим ХТ было связано с тем, что подавляющее большинство детей (89,3%) до назначения противотуберкулезного лечения уже получали АРВТ, в схему которой, входили ингибиторы протеазы (лопиновир/ритонавир), реже препараты группы ННИОТ (невирапин, эвафиренз), не рекомендуемые для лечения в сочетании с рифампицином. Рифабутин получали 7,2% детей. Ограничения назначения рифабутина были связаны не только с возрастом больных (инструкция к препарату), но и наличием у них симптомов и заболеваний, ограничивающих применение препарата: хронический гепатит С и В (6,9%), изменения в гемограмме в виде анемии, лейкопении и тромбоцитопении (44,8%).

По нашим наблюдениям рифабутин вызывал неблагоприятные побочные реакции у трети больных (27,6%) в виде лейкопении (менее 3,0><103/мкл),

появляющейся при исходном содержании лейкоцитов в периферической крови 4,5-4,0* 103/мкл, тромбоцитопении (менее 100 х103/мкл); увеличения ферментов печени (AJIT, ACT) - в 13,8% случаев.

В этой связи возникает необходимость в трети случаев говорить об индивидуализации режима химиотерапии у детей, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в том числе с учетом проводимой ВААРТ.

Важным компонентом лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией являлась АРВТ, которую не получали лишь 10,7% детей больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией (отказы родителей и отсутствие показаний). До выявления туберкулеза длительно АВРТ получали треть больных. Доля детей, которым назначены антиретровирусные препараты после начала химиотерапии по поводу туберкулеза, составила 22,3%. В результате анализа установлено, что АРВТ предупреждает развитие диссеминированных и генерализованных процессов у больных ВИЧ-инфекцией детей. Так, диссеминированные и генерализованные процессы выявляли только у детей, не получавших АРВТ до выявления туберкулеза. На фоне АРВТ туберкулез в фазе обратного развития выявляли чаще, чем у детей, не получавших АРВТ - 16,6% и 8,7% соответственно (ОШ=3,85; 95% ДИ 1,65-8,7). АРВТ способствовала более благоприятному течению ВИЧ-инфекции с быстрым снижением ВН и повышения CD4 -лимфоцитов в периферической крови. Через три месяца комплексного лечения доля детей с ВН ниже порога чувствительности теста увеличилось в 2 раза по сравнению с исходной - с 34,5% до 68%. После 6 месяцев терапии ВН снизилась до неопределяемого уровня у всех больных, за исключением одного ребенка, не получавшего АРВТ (отказ родителей). Иммунологическая эффективность лечения ВИЧ-инфекции (повышение С04-лимфоцитов более чем на 30% от исходного уровня через 6 месяцев от начала лечения) была достигнута уже через 3 месяца комплексного лечения: количество CD4 - лимфоцитов увеличилось на 40% от исходного уровня (до лечения медиана = 251 клеток/мкл, через 3 мес. лечения -медиана = 353 клетки/мкл). Через 6 месяцев химиотерапии и АРВТ медиана CD4-лимфоцитов составила 511 клеток в 1 мкл.

На фоне адекватной комплексной терапии больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, достаточно быстро наступала положительная клинико-рентгенологическая динамика на фоне восстановления иммунной функции организма.

На фоне восстановления иммунитета в результате АРВТ синдром восстановления деятельности иммунной системы (СВИС) отмечали в 10% случаев.

Нужно отметить, отсутствие АРВТ не препятствует клиническому излечению туберкулезного процесса при исходном умеренном снижении СБ4-лимфоцитов, однако ухудшает течение ВИЧ - инфекции с прогрессированием ВН и падением количества С04-клеток, что в конечном результате не приводит к благополучному исходу основного заболевания.

Таким образом, режимы химиотерапии необходимо определять на основе общих принципов - чувствительности МВТ к противотуберкулезным препаратам, риска развития множественной лекарственной устойчивости МБТ, но с учетом вышеизложенных особенностей течения туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией, возможных нежелательных реакций в результате взаимодействия лекарственных препаратов. Основная задача сделать его оптимальным по эффективности и безопасности.

Выводы:

1. Показатель регистрируемой заболеваемости туберкулезом детей с ВИЧ-инфекцией в России в десятки раз (в 37 раз в 2012 г.) превышает показатель заболеваемости детей без ВИЧ-инфекции. Распространен туберкулез преимущественно у детей в возрасте 0-7 лет (63,3%); 80% - 98% детей с сочетанной инфекцией, состоящих на учете в противотуберкулезных организациях, наблюдаются как больные с поздними стадиями ВИЧ-инфекции.

2. У детей с ВИЧ-инфекцией туберкулезный процесс протекает более тяжело: с острым и подострым началом заболевания (р <0,001), с преобладанием в клинической картине выраженного интоксикационного синдрома (р<0,01); с

наклонностью к прогрессированню (р.< 0,001), генерализации (ОШ=2,5; р <0,05) и хроническому течению (ОШ= 3,1; р < 0,05).

3. Клинико-рентгенологические проявления туберкулеза зависят от стадии ВИЧ-инфекции: на ранних стадиях (3, 4А) в структуре клинических форм (как и у детей без ВИЧ-инфекции) преобладает туберкулез ВГЛУ (73,7%, р > 0,05). На поздних стадиях (4Б, 4В) уменьшается доля больных туберкулезом ВГЛУ, в 3,8 раза увеличивается доля больных с диссеминированным (генерализованным) и в 2,2 раза с осложненным туберкулезом (р < 0,001).

4. Распространенность и тяжесть туберкулезного процесса зависят от степени иммуносупрессии. При количестве С04-лимфоцитов более 500 клеток/мкл (более 25%) туберкулез чаще ограниченный с поражением ВГЛУ (81,5%); при исходном количестве СЭ4 - лимфоцитов менее 200 клеток/мкл (менее 15%) доля больных с туберкулезом ВГЛУ уменьшается в 5 раз (15,8%), доля больных с диссеминированными процессами увеличивается в 20 раз (50,0%); риск развития диссеминированного туберкулеза возрастает при снижении СБ4 менее 350 клеток/мкл или менее 20%.

5. Вторичные заболевания и клинические проявления ВИЧ-инфекции диагностированы у 42,2% больных. Частота их увеличивается с возрастом детей с 54,4% в 0-2 года до 89,7% в 7-14 лет (0111=8,0; р < 0,05). Наличие синдромов ВИЧ-инфекции (гематологического - 31,9%, дисбиоза кишечника - 15,1%) ограничивает применение стандартных режимов химиотерапии.

6. У больных ВИЧ-инфекцией детей туберкулез реже выявляют профилактически (47,0%), чем у детей без ВИЧ-инфекции (77,4%; р< 0,001). Чувствительность к туберкулину отрицательная у трети (35,2%) пациентов и зависит от степени иммунодефицита. При количестве СБ4 - лимфоцитов менее 200 клеток/мкл (менее 15%) частота положительных реакций на туберкулин не превышает 13,4%, тогда как при СБ4 более 500 клеток/мкл (более 25%) -сопоставима с таковой у детей без ВИЧ-инфекции (86,4%, 99,0%; р > 0,05).

7. Доля положительных реакций на пробу с аллергеном туберкулезным рекомбинантным уменьшается с 89,5% при СБ4 более 500 клеток/мкл (более

25%) до 14,3% при СБ4 менее 200 клеток/мкл (менее 15%), становясь неинформативной.

8. Вакцинация БЦЖ в периоде новорожденное™ детей, рожденных от женщин с ВИЧ-инфекцией, но не инфицированных ВИЧ, снижает в 4 раза риск их заболевания туберкулезом в раннем возрасте (0111=4,0; р < 0,05); предполагает более благоприятное его течение (ОШ=1,83; р<0,05), в 4 раза снижает риск развития диссеминированного туберкулеза и туберкулезного менингита (ОШ=3,78;р < 0,05). Поствакцинный (БЦЖ) иммунитет (по пробе Манту с 2ТЕ) выявляют у 71,0% привитых при наличии рубчиков в 77,5% случаев как и у здоровых детей (80,0% и 83,0% соответственно; р > 0,05).

9. Вакцинация БЦЖ детей, больных ВИЧ-инфекцией, не снижает риск развития диссеминированных процессов: их доля составила среди вакцинированных 28,9% и 20,3% - среди не вакцинированных (р > 0,05), в том числе и у детей раннего возраста (4,4% и 4,7%; р > 0,05). Поствакцинный (БЦЖ) иммунитет определяется лишь у трети (29,7%) привитых на фоне формирования рубчика в 76,9% случаев. Вакцинация БЦЖ относительно безопасна: генерализованная БЦЖ - инфекция отмечена у одного больного (0,76%). АРВТ снижает иммунный ответ на вакцину БЦЖ: реакции на туберкулин были только сомнительные в 20% случаев.

10. Индивидуализация режимов химиотерапии у трети больных диктуется ограничением применения рифампицина (89,3% получали АРВТ, включая ВААРТ) и рифабутина (нежелательные реакции возникали в 27,6%). АРВТ является эффективным компонентом комплексного лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией: через 3 месяца терапии количество СЭ4 -лимфоцитов увеличилось на 40%, прирост по медиане составил 102 клетки/мкл.

11. Профилактическое противотуберкулезное лечение детей, больных ВИЧ-инфекцией, снижает риск развития у них диссеминированных процессов (ОШ=4,65; р > 0,05). Показанием для назначения профилактического противотуберкулезного лечения кроме общепризнанных факторов риска развития

туберкулеза, следует считать снижение СБ4 - лимфоцитов менее 350 клеток/мкл или менее 20%.

Практические рекомендации

1. У детей в возрасте до 1-1,5 лет при развитии туберкулеза рекомендуется вместо стадии в диагнозе ВИЧ-инфекции указывать исходное количество СЭ4-лимфоцитов, поскольку их снижение может носить транзиторный характер и после клинического излечения туберкулеза можно будет выставить субклиническую (3), а не поздние (4Б, 4В) стадии ВИЧ-инфекции.

2. Алгоритм диагностики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией детей различен в зависимости от степени иммуносупрессии:

А). При отсутствии иммунодефицита тактика выявления и диагностики туберкулеза остается стандартной: постановка иммунологических кожных тестов, основанных на выявлении гиперчувствительности замедленного типа (проба Манту и проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным) с последующими лучевыми методами исследования.

Б). При наличии иммунодефицитного состояния для своевременного выявления туберкулеза необходимо основываться на клинических проявлениях заболевания - астенический синдром (73,8%), кашель (66,3%), повышение температуры тела (40%) с обязательным использованием метода компьютерной томографии органов грудной клетки.

В) при изменениях на КТ грудной клетки неустановленной этиологии Необходимо использовать эндоскопические, морфологические (по возможности) методы исследования с назначением Тест-терапии в затруднительных для установления диагноза туберкулеза случаях;

3. При исключении из схемы химиотерапии рифампицина и рифабутина (кроме МЛУ МБТ) необходимо назначение двух препаратов резервного ряда (Кш/Аш, Рц /ТЧо). Ограничения для назначения рифабутина:

- хронический вирусный гепатит В, С;

- исходное содержание лейкоцитов менее 5,0хЮ3/мкл;

— исходное содержание тромбоцитов менее 200х103/мкл;

Длительность химиотерапии больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-

инфекцией должна составлять не менее 9 или 12 месяцев при распространенных и осложненных формах туберкулезного процесса (кроме туберкулеза с МЛУ и ШЛУ МБТ).

5. Профилактическое противотуберкулезное лечение должно проводиться под контролем медицинского работника с учетом всех факторов риска и степени снижения С04-лимфоцитов в периферической крови. Профилактическое лечение необходимо назначать в случаях:

— первичного инфицирования МБТ (первичная туберкулезная инфекция) независимо от результата пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (препарат ДИАСКИНТЕСТ®);

— инфицирования МБТ с сомнительной и положительной реакцией на ДИАСКИНТЕСТ®;

— контакта с больным туберкулезом (независимо от результата диагностических иммунологических проб);

— исходного содержания С04 - лимфоцитов в периферической крови менее 350кл/мкл (менее 20%), независимо от результатов диагностических иммунологических проб.

6. Необходимо диспансерное наблюдение детей с ВИЧ-инфекцией у фтизиатра не менее 2-х лет с момента первичного инфицирования МБТ при отсутствии заболевания и количестве СБ4 - лимфоцитов более 350 клеток/мкл (более 20%). Постоянное наблюдение до перевода во взрослую сеть при выявлении туберкулеза и при снижении С04-лимфоцитов менее 350клетокг/мкл (менее 20%).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Клевно Н.И., Аксенова В.А., Севостьянова Т.А. ВИЧ и туберкулезная инфекция у детей. //Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. — Москва, 2007. — С.— 253.

2. Аксёнова В.А., Леви Д.Т., Клевно Н.И. Туберкулёз у детей и подростков / Под редакцией В.А.Аксеновой. Учебное пособие . М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007272 с.

3. Клевно Н.И., Аксёнова В.А., Леви Д.Т. Проблемы противотуберкулезной вакцинации ВИЧ - позитивных детей. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. - Москва, 2007 - С. 276 - 277 .

4. Келасова Н.В., Аксенова В.А., Клевно Н.И., Сенькина Т.И. Динамика лекарственно-устойчивого туберкулеза у подростков за 11 лет. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. - Москва, 2007 - С. 251-252.

5. Аксенова В.А., Клевно Н.И., Лебедева Л.В., Фонина Е.В., Медведев С.Ю., Карпова О.Ю. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу у детей в Российской Федерации. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. — Москва, 2007 - С.210.

6. Келасова Н.В., Аксенова В.А., Клевно Н.И. Методы выявления туберкулеза у подростков, имеющих установленный контакт с бактериовыделителем.// Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. -Москва, 2007- С. 233.

7. Кавтарашвили С.М., Аксенова В.А., Сенькина Т.И., Клевно Н.И., Мадасова В.Е., Карпова О.Ю. Применение УЗИ изониазида в сочетании с бронходилятатором «Спирива» у подростков с распространённым деструктивным туберкулёзом лёгких. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. — Москва, 2007 - С. 250.

8. Карпова О.Ю., Аксенова В.А., Севостьянова Т.А., Клевно Н.И. Выявление и течение туберкулеза органов дыхания у детей дошкольного и младшего школьного возраста. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. - Москва, 2007 - С. 251.

9. Сенчихина О.Ю., Аксенова В.А., Клевно Н.И. Особенности выявления и течения туберкулёза органов дыхания у детей дошкольного и младшего школьного возраста в современных условиях. XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» //Сборник материалов конгресса (тезисы докладов) 16-20 апреля 2007. - С.738-739.

Ю.МадасоваВ.Г., Аксенова В.А., Клевно Н.И. Течение лекарственно устойчивого туберкулеза у детей.// Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. - Москва, 2007. - С. 259.

11 .Клевно Н.И., Аксенова В.А. Проблемы сочетания ВИЧ-инфекции и туберкулёзной инфекции у детей (эпидемиология, вакцинопрофилактика, диагностика, превентивное лечение) // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. - 2008. - № 11 - С. 30-35.

12.Кессель М.М., Агкацев Т.В., Клевно Н.И., Аксенова В.А. Показания к операции при туберкулёзе внутригрудных лимфатических узлов у детей и подростков // Новые технологии в торакальной хирургии: тезисы докладов 20-го расширенного пленума проблемной комиссии «Торакальная хирургия Научного совета по хирургии РАМН» - 15-16 октября 2009. - С. 55-57.

13.Клевно Н.И., Аксенова В.А. Особенности течения туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией // Научно- практическая конференция «Туберкулез у детей и подростков»: сборник материалов. 17-18 декабря 2009 —М.- С. 179.

И.Аксенова В.А., Клевно Н.И., Барышникова JI.А., Долженко E.H., Илясова Э.В., Медведев С.Ю., Лапшина В.Н., Кавтарашвили С.М. Диаскинтест® при оценке активности туберкулёза у детей и подростков // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. —2009. — №10 — С.13-16.

15.Богородская Е.М., Борисов С.Е., Иванушкина Т.С., Клевно Н.И. Оценка профессиональной подготовки врачей-фтизиатров в регионах России // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2009. — № 5. - С. 60-63.

16.Клевно Н.И., Сокольская Е.А., Барышникова Л.А., Аксенова В.А. Возможность применения кожного теста «ДИАСКИНТЕСТ®» у детей и подростков с хронической неспецифической патологией для диагностики активной туберкулёзной инфекции в условиях общей лечебной сети. XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания // Сборник трудов. 1619 ноября 2010,- С. 353.

П.Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Клевно Н.И. Значение нового препарата «ДИАСКИНТЕСТ^ (аллерген туберкулёзный рекомбинантный) при диспансерном наблюдении детей и подростков, больных туберкулёзом. XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания // Сборник трудов. 1619 ноября 2010,- С. 339-340.

18.Аксенова В.А., Клевно Н.И., Барышникова Л.А Значение нового препарата «ДИАСКИНТЕСТ» (аллерген туберкулёзный рекомбинантный) для формирования групп риска заболевания туберкулезом среди детей на участке фтизиатра. XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания // Сборник трудов. 16-19 ноября 2010.- С. 340.

19.Барышникова Л.А., Аксёнова В.А., Клевно Н.И., Федорин ИМ. Анамнестические и клинико-рентгенологические особенности бактериологически подтвержденного туберкулеза у детей и подростков. XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания // Сборник трудов. 1619 ноября 2010,- С. 341.

20.Аксёнова В.А., Клевно Н.И., Барышникова Л.А., Долженко E.H., Медведев С.Ю., Лапшина В.Н., Кавтарашвили С.М. Препарат «ДИАСКИНТЕСТ®» при оценке активности туберкулеза у детей и подростков.// Кожная проба с препаратом «ДИАСКИНТЕСТ®» - новые возможности идентификации туберкулезной инфекции / Под ред. а кадемика Ран и РАМН М.А. Пальцева.-М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010,- С.100-107.

21.Клевно Н.И. Ответы на вопросы врачей. Можно ли вводить вакцину БЦЖ детям, рождённым от больных ВИЧ-инфекцией матерей, и целесообразность её

проведения. // Проблемы туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией. - 2010. -Бюл. № 9.- С,- 27-28.

22.Аксенова В.А., Клевно Н.И., Барышникова Л.А. Новые возможности оценки активности туберкулёза у детей и подростков // «Вакцинология 2010. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней»: тезисы Всерос. научно-практической конференции. 9-10 ноября 2010. - М,- 2010.- С. 16.

23.Аксенова В.А., Клевно Н.И., Барышникова Л.А. Новые возможности при обследовании детей и подростков на участке фтизиатра// Вакцинология 2010. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней»: тезисы Всерос. науч.-практ. конференции. 9-10 ноября 2010,- М. 2010.-С.16-17.

24.Аксёнова В.А., Леви Д.Т., Клевно Н.И., Севостьянова Т.А. Современные аспекты эпидемиологической ситуации по туберкулёзу в Российской Федерации и значение вакцинопрофилактики // «Вакцинология 2010. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней»: тезисы Всерос. научно-практической конференции. 9-10 ноября 2010. - М,- 2010.- С.17.

25.Барышникова Л.А., Аксёнова В.А., Клевно Н.И. Значение реакции Манту для оценки эффективности химиопрофилактики туберкулеза у детей и подростков // «Вакцинология 2010. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней»: тезисы Всерос. науч.-практ. конференции.9-10 ноября 2010. - М.- 2010 - С.22-23.

26.Аксёнова В.А., Леви Д.Т., Клевно Н.И. [всего 11 авторов.]. Выявление туберкулёза и тактика диспансерного наблюдения за лицами из групп риска по заболеванию туберкулёзом с использованием препарата «Диаскинтест®» (аллерген туберкулёзный рекомбинантный) // Туберкулёз и болезни лёгких. — 2010-№ 2-С. 13-19.

27.Аксёнова В.А., Севостьянова Т.А., Клевно Н.И., Лапшина В.Н. Туберкулез у детей и подростков в России (проблемы и пути решения в 21 веке) // Вопросы современной педиатрии. - 2010 - том 10 - №3 — С. 7-11.

28.Аксёнова В.А., Бирон М.Г., Корнилова З.Х., Пунга В.В., Кордубайло К.А., Клевно Н.И., Маковей Ю.В., Сайдулаев A.A. Клиническое значение лечебно-диетической коррекции белково-энергетической недостаточности у детей, подростков и взрослых, больных туберкулёзом органов дыхания // Пульмонология - 2010. - №3 - С. 73-79.

29.Кессель М.М., Аксёнова В.А., Клевно Н.И., Перельман М.И. Показания к операции и выбор времени проведения хирургического лечения при туберкулёзе внутригрудных лимфатических узлов у детей и подростков // Туберкулёза и болезни лёгких. — 2010. —№8 — С.23-25.

30.Аксёнова В.А., Клевно Н.И., Геппе H.A. Диаскинтест в выявлении туберкулёза у детей из групп риска с хронической неспецифической патологией. //Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения

туберкулёза: материалы научно-практической конференции. Москва, 28-29 июня 2010.-С 25.

31 .Аксёнова В.А., Барышникова JI.A., Клевно Н.И., Сенчихин ГТ.В. Новый кожный тест при диагностике и раннем выявлении туберкулеза у лиц из групп риска //Лечащий врач. - 2010. — № 9. — С. 72-76.

32.Аксёнова В.А., Леви Д.Т., Клевно Н.И., [ 6 авторов] Выявление туберкулеза и тактика диспансерного наблюдения за лицами из групп риска по заболеванию туберкулезом с использованием кожной пробы с препаратом «ДИАСКИНТЕСТ®» //Кожная проба с препаратом «ДИАСКИНТЕСТ®» -новые возможности идентификации туберкулезной инфекции / Под ред. а кадемика Ран и РАМН М.А. Пальцева.- М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010,- С. 107-120.

33.Барышникова Л.А., Аксёнова В.А., Клевно Н.И. Туберкулез у детей различного возраста в современных условиях. XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания // Сборник трудов. 16-19 ноября 2010.- С. 339.

34.Барышникова Л.А., Клевно Н.И., Аксёнова В.А. Различные методы химиопрофилатики туберкулеза у детей и подростков XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания // Сборник трудов. 16-19 ноября 2010.-С. 338.

35.Клевно Н.И., Фролова О.П., Шамуратова Л.Ф., Аксенова В.А., Батыров Ф.А Профилактика туберкулеза у детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией женщинами // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. Бюл.- 2010-№10,-С. 8-20.

36.Аксёнова В.А., Клевно Н.И., Барышникова Л.А. Использование нового препарата «ДИАСКИНТЕСТ» (аллерген туберкулезный рекомбинантный) для ранней диагностики туберкулезной инфекции у детей. // Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии: сборник тезисов IX Российского конгресса. - М.-2010.- С. 199.

37.Аксёнова В.А., Барышникова Л.А., Клевно Н.И., Сокольская Е.А., Долженко E.H., Шустер A.M., Курилла A.A. Кожная проба с препаратом «ДИАСКИНТЕСТ» - новые возможности скрининга и диагностики туберкулезной инфекции у детей и подростков в России // Монография: Кожная проба с препаратом «ДИАСКИНТЕСТ» - новые возможности идентификации туберкулезной инфекции / Под ред. академика РАН и РАМН М.А. Пальцева.- М.: Издательство «ШИКО», 2011,- часть II. Глава1,- С.134-152.

38.. Аксенова В.А., Бирон М.Г., Корнилова З.Х., Пунга В.В., Кордубайло К.А., Клевно Н.И., Маковей Ю.В., Сайдуллаев A.A. Клиническое значение лечебно диетической белково-энергетической недостаточности у детей, подростков и взрослых, больных туберкулезом органов дыхания // Пульмонология.- 2010,-№ 3. - С. 73-78.

39.Фролова О.П., Клевно Н.И. Рекомендации к определению стадий ВИЧ-инфекции у детей в возрасте до полутора лет больных туберкулезом. // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. - 2011.- Бюл. 10. - С 92-93.

40.Кавтарашвили С.М., Клевно Н.И., Аксёнова В.А. Случай генерализованного туберкулеза у ребёнка 7 лет // Туберкулёз и болезни лёгких. -2011. - №1. -С. 59-63.

41.Клевно Н.И., Аксёнова В.А. ВИЧ-инфекция и туберкулез у детей // Туберкулёз и болезни лёгких (спец. выпуск). - 2011. — № 4. - С. 192.

42.Аксёнова В.А., Клевно Н.И., Севостьянова Т.А. Эпидемическая ситуация по туберкулезу у детей и подростков в России // Туберкулёз и болезни лёгких (спец. выпуск). - 2011. - №4. - С. 22.

43.Аксёнова В.А., Барышникова JI.А., Клевно Н.И., Курилла A.A., Сенчихин юП.В., Леви Д.Т., Сокольская Е.А. Алгоритм выявления и дифференциальной диагностики туберкулеза с использованием аллергена туберкулезного рекомбинантного (белок CFP10-ESAT6) в стандартном разведении (Диаскинтест) в группах риска по заболеванию // Пульмонология. -2011.-№2,- С. 68-74.

44.Аксёнова В.А., Клевно Н.И., Барышникова Л.А., Кудлай Д.А., Николенко Н.Ю., Курилла A.A. Выявление туберкулеза и тактика диспансерного наблюдения за лицами из групп риска с использованием рекомбинантного туберкулезного аллергена - ДИАСКИНТЕСТ®.// Методические рекомендации. Москва, 2011.- 19 с.

45.Аксёнова В.А., Барышникова Л.А., Клевно Н.И. Новые возможности скрининга и диагностики различных проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков в России // Здоровье ребенка.- 2012 - №6 (41).- С. 118-123.

46.Клевно Н.И., Аксёнова В.А., Барышникова Л.А. Современные подходы к проведению превентивного лечения латентной туберкулезной инфекции у детей из групп риска по заболеванию туберкулезом. Первый Конгресс Национальной Ассоциации фтизиатров, С-Петербург // Материалы конгресса. 18-20 октября 2012. - С. 396-398.

47. Клевно Н.И., Аксёнова В.А. Проблемы туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией. Первый Конгресс Национальной Ассоциации фтизиатров, С-Петербург // Материалы конгресса. 18-20 октября 2012. - С. 398-400.

48.Аксёнова В.А., Борзакова С.Н., Возненко A.A., Клевно Н.И., Чуланов В.П. Диагностика и лечение лекарственно-индуцированных поражений печени у детей и взрослых, больных туберкулёзом (метод, рекомендации) // ГБОУ ВПО МГМУ им. И.М. Сеченова, НИИ фтизиопульмонологии. - М.- 2012,- 22 С.

49.Аксёнова В.А., Барышникова Л.А., Клевно Н.И., Сокольская Е.А. Актуальные вопросы скрининга детей на туберкулёз // Туберкулёз и болезни лёгких. -2013.-№ 6.-С. 7-8

50.Аксёнова В.А., Кавтарашвили С.М., Клевно Н.И., Мадасова В.Г. Очаги смертности от туберкулёза, степень их эпидемиологической опасности в развитии туберкулёза с лекарственной устойчивостью возбудителя у детей // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2013. - № 6,- С.38-39.

51 .Клевно Н.И. Особенности проявления туберкулёза у детей с ВИЧ-инфекцией на ранних её стадиях// Туберкулёз и болезни лёгких. -2013. -№ 6,- С. 44-45.

52.Аксёнова В.А., Клевно Н.И., Севостьянова Т.А. Туберкулез у детей в России и задачи фтизиатрической и общей педиатрической службы по профилактике и раннему выявлению заболевания // Туберкулез и болезни лёгких-2014-№3,- С. 40-46.

53.Клевно Н.И. Чувствительность кожных тестов при туберкулёзе у детей с ВИЧ-инфекцией // Туберкулез и болезни легких - 2014-№7.- С. 37- 40.

54.Аксёнова В.А., Севостьянова Т.А., Клевно Н.И. Туберкулез у детей и подростков в России в XXI веке - проблемы и пути решения // Туберкулез и социально значимые заболевания - 2014.-№1-2 - С.109-110.

55.Клевно Н.И., Аксёнова В.А., Кавтарашвили С.М. Особенности химиотерапии детей, больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией // Туберкулез и болезни легких - 2014.- №8,- С. 48-49.

56.Клевно Н.И., Аксёнова В.А., Белиловский Е.М., Севостьянова Т.А., Кавтарашвили С.М. Распространение туберкулёза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, среди детей 0-14 лет в Российской Федерации // Туберкулез и болезни легких - 2014 - №9.- С. 31 -32.

57.Севостьянова Т.А., Киселевич O.K., Клевно Н.И. Течение туберкулезного процесса у детей раннего возраста с ВИЧ-инфекцией, не вакцинированных вакциной БЦЖ-М // Туберкулез и болезни легких (спец. выпуск). - 2014-№9,-С. 66.

58.Васильева И.А., Аксёнова В.А., Эргешов А.Э., Марьяндышев O.A., Самойлова А.Г., Клевно Н.И. [15 авторов.]. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулёза органов дыхания // М. -Тверь: 000«Издательство «Триада» 2014, - 56 с.

59.Васильева И.А., Аксёнова В.А., Эргешов А.Э., Самойлова А.Г., Клевно Н.И. [30 авторов].Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания у больных ВИЧ-инфекцией // М.Тверь: ООО «Издательство «Триада» 2014. - 56с.

60.Аксёнова В.А., Клевно Н.И., Кавтарашвили С.М. Очаг туберкулезной инфекции и его значение в развитии туберкулеза у детей // Туберкулез и болезни легких - 2015.-№1- С. 19-24.

61.Аксёнова В.А, Барышникова JI.A., Клевно Н.И. [15 авторов]. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции у детей. // М. РООИ «Здоровье человека», 2015.-36с.

62. Аксёнова В.А., Клевно Н.И., Борзакова С.Н., Рейзис А.Р. Патент на изобретение № 2473346: «Способ лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у детей, больных туберкулезом легких» // Опубликовано: 27.01.2013 Бюл. № 3.

63.N.I. Klevno , V.A. Aksenova. РС-81804-18 Some problems of BCG vaccination of HIV-positive children // Conference of te Union Europe Region (Лондон 16-18 10.2012): abstr. book; Int J Tuberc. Lung Dis 2008; - S60.

64.N. Klevno .,0. Frolova, V Aksenova .Defining of HIV infection stages the children Diseased by tuberculosis // 6 th Conference of te Union Europe Region (London 46.07.2012): abstr. book; Int J Tuberculosis fnd Lung Dis - 2012 - P 63.

Отпечатано в типографии «Лика», г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 47; Тел.: (495) 465-11-54, 772-05-93, (495) 465-47-69; в полном соответствии с качеством представленных диапозитивов. Подписано в печать 10.06.2015. Гарнитура №\у1опС. Формат 60 х 90 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Тираж 100 экз.