Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Вирусные гепатиты (А, В, С, D) и токсические поражения печени у детей, больных острым лейкозом, при использовании современных программ химиотерапии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

На правах рукописи

ГУСАК Елена Николаевна

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ (А, В, С, Б) И ТОКСИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ,

ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СОВРЕМЕННЫХ ПРОГРАММ ХИМИОТЕРАПИИ

14.00.10 - Инфекционные болеэвв

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1994

Работа выполнена в Научно-исследовательское институ

детских инфящий г. С анкт-Пегербурга и отделен]

химиотерапии лейкозов на базе Детской городскс больницы N 1 г. Санкт-Петербурга.

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук В.О. ВОЛКОВ

Научный консультант:

кандидат медицинских наук Э.М. ПЕТРОВА

Официальные оппоненты;

- доктор медицинских наук,профессор В Л. КАЛИНИЧЕВА

- доктор медицинских наук, профессор ЮЛ. ЛОБЗИН

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия

Защита состоятся "2.0 " 1994 г. в " " часс

на заседании специализированного совета Д 074.16.05 П£

Санкт-Петербургской медицинской академи

последипломного образования (193015, г. Санкт-Петербур ул. Салтыкова-Щедрина, 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментально библиотеке академии.

Автореферат разослан " " кОЭ&рчУ_ 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета, канд .мед.наук, доцент

В.К. ПРИГОЖИНА

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Проблема вирусных гепатитов (В Г) остается актуальной для здравоохранения ввиду стойкой тенденции роста заболеваемости, повсеместной распространенности, значительной частоты хронизации инфекционного процесса и неблагоприятных исходов (Блюгер А.Ф., 1988; Нисевич Н.И. и др.1990; Учайкин В.Ф. и др.Д991, 1994; Alter HJ. et al.,1989; Tremolada F. et al.,1991).

В настоящее время различают 5 основных, этиологически самостоятельных видов вирусного гепатита (ВГ А, ВГ В, ВГ С, ВГ D, ВГ Е), а также их сочетания. Примерно 90% здорового населения СНГ имеют антитела к вирусу гепатита А. На земном шаре более 300 млн. человек инфицировано вирусом гепатита В, что составляет в среднем 68% населения. Работы по изучению распространенности ВГ С и ВГ D пока немногочислсны и особенно актуальны среди групп населения с повышенным риском инфицирования (Гольдберг Е.З. и др.,1991; Ренгер Ф.Г. с соавт.,1983; Rathcr L.,1986; Rossetti F. et al.,1991).

Поражения печени при гематологических заболеваниях занимают особое место (Алексеев Н.А. и др., 1988; Кисляк Н.С. и др., 1972; Ковалева JI.H. и др., 1978; Locasciulli A. et al.,1983; Poplac D., 1985). Высокий риск инфицирования этой категории больных вирусами апатита В, С и D обусловлен частотой применения гемотрансфузий и фугих парентеральных вмешательств (Ногинский В.Е. и др.,1983; VferepeeB Ю.Г.,1977; Петрова Э.М., 1973; Пригожина В.К.,1983; \rmitage J.O. et al.,1978; Cimaglia A. et al.,1986; Malone W. et. al., 1980). le определена роль других гелатотропных вирусов (цитомегаловнруса, «трусов простого герпеса, аденовирусов) в поражении печени у бальных острым лейкозом.

Появившиеся в последнее время современные методы идентификации lapxepoB вирусов позволяют более детально изучить структуру шфицированности различными вирусами бальных данной группы.

Успехи, достигнутые в лечении детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), связаны с использованием современных программ химиотерапии, одной из которых является западно-германская программа В КМ (Берлин-Франк фурт-Мк>нстер). Применение высоких доз цитостатических препаратов нередко обусловливает тяжелые паренхиматозные поражения печени.

В этой связи большое значение приобретают исследования причин поражения печени у больных лейкозами, определение вирусной, токсической или вирусно-токсической их природы. Нерешенной является не только проблема дифференциальной диагностики вирусных и токсических гепатитов у больных лейкозами, но и выбор тактики их лечения в специализированных гематологических отделениях.

Перечисленные предпосылки явились обоснованием для проведения настоящего исследования.

ЦЕПЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить структуру инфицированное™ вирусами гепатита и характер поражения печени у детей, больных острым лейкозом, при использовании современных программ химиотерапии; разработать тактику обследования, наблюдения и лечения этих больных в специализированных гематологических отделениях.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить частоту инфицированности вирусами гепатитов А, В, С и О детей, страдающих острым лейкозом.

2. Установить особенности течения вирусных гепатитов у детей, больных острым лейкозом.

3. Разработать критерии дифференциальной диагностики вирусных гепатитов и токсических гепатопатий.

4. Определить основные принципы лечения вирусных, токсических и нирусно-тохсических поражений печени при использовании современной программы химиотерапии острых лимфолейкозов (ВЕМ-90).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые определена частота и характер инфицированности вирусами -возбудителями гепатитов (В, С, Б), цитомегаловирусом, вирусами простого герпеса, аденовирусами, а также микст-инфицирования детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

Установлены особенности течения вирусных гепатитов у данной категории больных. Наряду со значительной инфицированностью вирусами гепатита (49,0%), отмечена высокая частота хронизации процесса и относительная легкость течения гепатитов у детей, больных ОЛЛ.

Изучены закономерности гепатотоксического действия цитостатических химиопрепаратов, используемых в современных программах терапии детей, больных ОЛЛ.

Клинически и патоморфологически подтверждены особенности гепатотоксического действия химиопрепаратов, объединенные термином "токсическая гепатопатия".

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Показано, что у большинства детей, больных ОЛЛ, при проведении интенсивной химиотерапии отмечаются явления токсической гепатопатии, что требует настороженности и, в ряде случаев, изменения терапевтической тактики, особенно при сочетании с вирусными поражениями печени.

Разработаны критерии дифференциальной диагностики вирусных гепатитов и токсических гепатопатий, а также математическая формула для ранней диагностики этих поражений с высокой степенью достоверности (79,5%).

Определен основной комплекс лабораторных исследований и частота их проведения у больных ОЛЛ, способствующий своевременной диагностике вирусных гепатитов и назначению адекватной терапии.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные результаты работы доложены и обсуждены на:

- 15-ой и 16-ой итоговых научно-практических конференциях "Диагностика, лечение и профилактика инфекционных болезней у детей" (Санкт-Петербург, 1993, 1994).

- семинаре по гематологии для практических врачей и медсестер Санкт-Петербурга, Ленинградской области и Северо-Западного региона (Санкт-Петербург, 1993).

- межрегиональной научно-практической конференции "Микст-инфскции у детей" (Санкт-Петербург, 1994).

Подготовлены методические рекомендации "Диагностика, лечение и профилактика вирусных гепатитов у детей в специализированных гематологических отделениях", опубликовано информационное письмо "Диагностическая и терапевтическая трактовка клиник о-лабораторных показателей поражения печени у детей, больных острым лимфобласшым лейкозом".

Материалы исследования используются в работе отделений химиотерапии лейкозов ДГБ N1 и детской онкогематологи* больницы N31 г. Санкт-Петербурга, а также при чтении лекций * проведении практических занятий на кафедре детских инфекционные болезней факультета усовершенствования врачей Санкт-Петербургскот педиатрической академии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Комплексное лабораторное обследование детей, бальных ОЛЛ, в динамике наблюдения и лечения позволяет диагностировать вирусные поражения печени различной этиологии, практически у половины этой категории бальных.

2. Характерной особенностью течения вирусных гепатитов у детей, больных ОЛЛ, несмотря на массивность их инфицирования при гемотрансфузиях, является преобладание легких, малосимптомных, вяло-и длительнотехущих вариантов инфекции.

3. Современные интенсивные программы химиотерапии больных ОЛЛ высокоэффективны, однако гепатотоксическое действие цитостатических препаратов проявляется практически у всех пациентов по типу токсической гепатопатии, состояния непродолжительного и купируемого по мере завершения специфического лечения.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 плав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 50 отечественных и /эОиностранных источников. Диссертация изложена на /32. страницах машинописного текста, документирована^^ таблицами, иллюстрирована рисунками и схемами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными задачами проведено клинико-лабораторное обследование 104 детей в возрасте от 9 мес. до 14 лет, больных ОЛЛ, лечившихся и в последующем наблюдавшихся в отделении химиотерапии лейкозов на базе ДГБ N1 г. Санкт-Петербурга в период с декабря 1991 г. по февраль 1994 г. Наблюдение проводили в течение длительного времени, что позволило оценить динамику патологического процесса.

Среди обследованных было 65 мальчиков (62,5%) и 39 девочез (37,5%). Преобладали дети в возрасте от 3 до 7 лет - 49 яеловеа (47,1%); 29 человек (27,9%) были в возрасте от 7 до 14 лет, 26 (25,0% - до трех лет. Давность заболевания у наблюдаемых колебалась от ; нед до 6 лег. Максимальное количество детей (82 ребенка, шш 78,8% болели ОЛЛ менее двух лет , 19 (18,3%) - от 2 до 5 лет и трое (2,9%) более 5 лет. В первично-активной фазе заболевания обслсдова! 61 ребенок, в периоде обострения - 22, в периоде ремиссии - 83 в терминальной фазе - 18 больных.

Клинико-лабораторный анализ больных ОЛЛ показш целесообразность разделения их на 2 группы в зависимости от наличю маркеров вирусов гепатита: 1-я группа - больные, инфицированны< вирусами гепатита (51 ребенок, т.е. 49%); 2-я группа - больные, ш инфицированные этими вирусами (53 человека, т.е. 51%).

Диагноз ОЛЛ верифицировали на основании данных клинического осмотра, показателей гемограммы и миеяограммы с определением цитохимических реакций (РАБ-реакция, реакция на пероксидазу" бластных клеток (Паписова Д.Г.), иммунологических и цитогенетическю исследований. В процессе наблюдения периферическую крош исследовали по показаниям, но не реже одного раза в 3 дня.

У бальных многократно в динамике определяли уровни билирубина I сыворотке крош по методу Ендрашика (Тодоров И., 1963), активное« аланиламинотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ, по методу Райтмана и Френкеля в модификации К.Г.Капитанаки (1963), активность фруктозо-моно-фосфатальдолазы (ФМФА) по Шапиро I модификации Д.М.Брапшского (1967), общий белок по биуретовок реакции в соогвестнии с "Методическими указаниями по применению унифицированных клинических лабораторных методов исследования" (МЗ СССР, 1973, 1977), белковые фракции методом электрофореза на бумаге по А.Е.Гурвичу (1955). Биохимическое обследование детей, больных ОЛЛ, проводили при поступлении, а затем во время интенсивной фазы лечения - еженедельно, в процессе поддерживающей терапии - ежемесячно или 1 раз в 2-3 мес., по показаниям - чаще.

Серодиагностику вирусных гепатитов проводили с помощью иммуноферментного анализа (ИФА): HBsAg в сыворотке крови (тест-система "ДИАплюс"), антитела к HBsAg (anti-HBs), антитела к ядерному антигену класса IgM (anti-HBc IgM) и суммарные (arvti-HBc), HBcAg и соответствующие антитела (anti-HBe), анти-HD и антитела к вирусу гепатита А класса IgM (anti-HAV IgM) (тест-системы НИИЭМ, г.Нижний Новгород). Для выявления антител к структурным и неструктурным белкам вируса гепатита С (anti-HCV) методом ИФА использовали тест-систему VBI HCV ША фирмы "Grganon Teknika" (зав. лабораторией иммунодиагностики вирусных гепатитов Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера -доктор мед. наук С.Л.Мукомолов).

Титры антител к вирусам простого герпеса, цитомегаловирусу и аденовирусам определяли с помощью модификации ИФА (авторская справка N1516980 от 22.06.89), разработанной в лаборатории этиологических методов диагностики НИИ детских инфекций, зав. лабораторией - проф. О.А.Аксенов.

У 23 бальных проведено ультразвуковое исследование печени совместно с врачом отделения функциональной диагностики ДГБ N1 Л.ИЛатиомовой на ультразвуковом диагностическом приборе "Aloka" SSD 180, работающем в режиме "реального времени".

Раздел секционных исследований включал морфологическое исследование печени 18 детей с подтвержденным диагнозом ОЛЛ, погибших в отделении химиотерапии лейкозов ДГБ N1 с января 1992 г. по декабрь 1993 г. (зав. патолого-анатомическим отделением - к.м.н. М.Г.Индикова, врач - к.м.н. С.Д.Попов). Смерть детей наступила в сроки от 4 до 103 нед от момента появления признаков заболевания ОЛЛ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенные нами клинико-гематологачсские исследования у 104 больных острым лимфобластным лейкозом показали, что это заболевание чаще диагностируется у мальчиков, преимущественно - у детей в возрасте 3-7 лет.

В зависимости от исходного количества лейкоцитов, степени выраженности пролиферативного синдрома и первичной реакции на лечение были выделены две группы: со стандартным (БЯ) и высоким риском (НИ) развития раннего рецидива. В соответствии с этим и определяли основную терапевтическую тактику.

Фаза ремиссии ОЛЛ характеризуется полной нормализацией показателей активности лейкемического процесса, а клинико-гематолошческие особенности этого периода обусловлены проводимой терапией. Однако в процессе лечения значительная часть больных подвергается риску инфицирования вирусами гепатита.

Частота инфицирования вирусами гепатита детей, больных ОЛЛ, составила 49,0% от общего числа обследованных. Лишь 2 ребенка были инфицированы вирусом гепатита В до заболевания ОЛЛ, в одном случае - с исходом в хронический персистирующий гепатит, в другом -с выздоровлением,о чем свидетельствовало выявление в сыворотке крови апЦ-НВз и апи-НВс. В процессе лечения ОЛЛ 50 детей (98,0%) были инфицированы вирусами гепатита .

Вирусный гепатит диагностирован при первичном обследовании у 35 (68,6%), в процессе наблюдения - у 16 (31,4%) больных. В соответствии с возможностями этиологической расшифровки вирусных гепатитов, диагностировано 5 вариантов инфекции: 3 - моновирусные (НВУ, НСУ, НВО) и 2 - микст-вирусные поражения (НВУ+НСУ, НВУ+НСУ+НВО). Следует особо подчеркнуть, что ни у одного больного не было обнаружено маркера острого вирусного гепатита А (апй-НАУ 1{*М). Моновирусные поражения печени наблюдали в 1,7 раза чаще, чем микст-инфекции - 62,8% и 37,2% соответственно.

Следует отметить существенное преобладание мальчиков - 32 (62,7%), особенно среди больных вирусным гепатитом В - 10 из 14 (71,4%) и гепатитом О - 5 из 6 (83,3%). Лишь среди инфицированных тремя вирусами (В + С + В) доминировали девочки, но общее число больных этим вариантом микст-гепатита было невелико.

Преобладание среди больных вирусным гепатитом детей в возрасте от 3 до 7 лет (25 больных, т.е.49,0%) связано с наибольшим количеством детей, заболевших лейкозом в этом возрасте (48 детей, или 46,2%).

Во всех группах обследованных детей преобладали безжелтушные варианты (74,5%). При ВГ В, ВГ С, ВГ Б и микст-вирусных поражениях печени безжелтушные варианты регистрировали приблизительно с одинаковой частотой (табл.). В соответствии с критериями установления формы тяжести заболевания (классификация И.В.Гользанд, 1970), у 37 больных (72,5%) диагностирована легкая, у 13 '25,5%) - среднетяжелая форма заболевания (р<0,01). Число тяжелых форм было минимальным (1,9%).

Таблица. Распределение больных вирусным гепатитом _по вариантам и формам тяжести заболевания_

Тип гепатита Число больных Форма и вариант заболевания

Желтушный Безжелтушный

Легкая Средней тяжести Тяжелая

В 14 2 (14%) 1 (7%) 1 (7%) 10 (71%)

С 12 0 2 (17%) 0 10 (83%)

D 6 2 (33%) 2 (33%) 0 2 (33%)

В + С 14 2 (14%) 0 0 12 (86%)

В + С + D 5 0 2 (40%) 0 3 (60%)

Всего 51 5 (10%) 7 (14%) 1 (2%) 38 (74%)

Основную симптоматику заболевания (клиническая и биохимическая, ! виде стойкой гиперферментемии) регистрировали у больных HBV-шфекцией в различные сроки - от 7 нед после начала терапии OJIJI до 100 нед, т.е. на протяжении всего наблюдавшегося нами периода лечения >ольных. При этом сроки инфицирования в среднем составили 69,3+12,6 гед от начала заболевания OJLJI. Ни у одного из обследованных детей гачало заболевания гепатитом В не было зарегистрировано ранее 7 нед, сто подтверждает имеющиеся в литературе данные о минимальных роках инкубационного периода при HBV-инфекции (Блюгер А.Ф., Ъвициш И.Н., 1978: Жданов В.М. и др., 1986; Alter H.J., 1975; Dienstag J.L.,1983).

Сроки инфицирования вирусом гепатита С колебались от 7 до 11< над и составили в среднем 36,9+4,0 над от начала заболевания О JUT.

Пути инфицирования вирусами гепатита В, С и D установить ' абсолютной достоверностью было невозможно, но практически у все; больных доминирующим фактором риска инфицирования являлис массивные гемотрансфузии. Анализ зависимости инфицировали: вирусами гепатита от общего объема перелитой крови и ее компонента показал, что средний объем трансфузий препаратов крови у больных инфицированных вирусами гепатита, составил 1986+48 мл, а неинфицированных - 937+69 мл (р<0,05).

Клинические особенности вирусных гепатитов у детей, больны; ; лейкозом, прежде всего заключаются в преобладании леткой форм! тяжести (72,5%) и безжелтушных вариантов (74,5%) инфекции Невысокая частота среднетяжелых форм заболевания (25,5%), а такж лишь один случай тяжелого гепатита В с развитием печеночна недостаточности и летальным исходом у бального в период стойко) клинико-гематологической ремиссии лейкоза в течение 1,5 лет могу рассматриваться как особенности вирусных гепатитов у бальных OJUI.

Можно предположить, что данная особенность течения вирусны гепатитов у больных ОЛЛ связана с измененным иммунньп реагирование»! данной категории детей (Голосова Т.В. и др., 1985 Barton J.C. et al., 1978; Janben G. ct al., 1986; Masara G., et al., 198Г Кроме того, нельзя игнорировать и специфическое действи иммунодепрессивной терапии, в том числе и кортикостсроидо (Логинский В.Е. и др., 1976; Маджидов В.М. и др., 1982; Locasciulli А et al., 1983; Malone W., 1980). Видимо, сочетание этих факторов ; обусловливает течение вирусных гепатитов у больных ОЛ. преимущественно по типу первично-хронического заболевания.

Данные литературы (Блюгер А.Ф. и др.,1988;Негреску Г.В. и др 1992;Учайкин В.Ф. и др.,1994;Ое Grotc J J. et al.,1987;Wu J.- Ch. et al 1988) свидетельствуют о совершенно другом распределении по варианта] (желтушный, безжелтушный) и формам тяжести посттрансфузионны гепатитов (особенно гепатита В и микст-вирусных поражений печен» у дететх без сопутствующей гематологической патологии.

Оценивая характер течения и исходов вирусных гепатитов у больных ОЛЛ, следует отметить, что лишь у трех детей (5,9%) заболевание закончилось полным выздоровлением. У подавляющего большинства больных (37 человек, т.е. 72,5%) диагностирован хронический вирусный гепатит, у 10 (19,6%) заболевание приняло затяжное течение; один ребенок умер. Исходы заболевания во всех группах не зависели непосредственно от этиологии. Вместе с тем необходимо отметить условность выделения затяжного течения у данной категории больных, поскольку лишь сроки наблюдения (до 5 мес) не позволили нам в ряде случаев диагностировать хронический вирусный гепатит.

Под нашим наблюдением находилось 37 больных хроническим вирусным гепатитом. На основании клинико-лабораторных данных, результатов серологического обследования и УЗИ печени у 35 детей (94,6%) был диагностирован хронический персистирующий гепатит и у двух (5,4%) - хронический активный гепатит. У 26 больных (703%) хроническим гепатитом отмечен безжелтушный вариант инфекции, что еще раз подтверждает предположение о значительной частоте первично-хронических вариантов заболевания.

Анализ особенностей нарушения функции печени у больных ОЛЛ в процессе цитотоксической терапии проведал в 2 группах :1-я- больные вирусными гепатитами (62 ребенка - 59,6%), 2-я - больные, не инфицированные вирусами гепатита (42 человека - 40,4%).

При анализе гепатотоксического действия отдельных препаратов, используемых в программе ВРМ - высокодозированных метотрексата (НД-МТХ), цитозара (Ага-С) и Ь- аспарагиназы, не выявлено различий в зависимости от дозы, кратности и последовательности введения препарата в однотипных группах больных во время интенсивной фазы лечения. Среди показателей печеночных энзимов изменения АлАТ были более выражены как по частоте, так и по степени активности.

До начала химиотерапии гепатомегалию различной степени у больных, не инфицированных вирусами гепатита, наблюдали в 93,9%, а незначительную гиперферментемию (АлАТ до 6,9 ммоль/чл, в среднем 0,85+0,11 ммоль/чл) - в 13,3% случаев, что было обусловлено бластной инфильтрацией органа. На ранних сроках лечения у больных этой

группы сохранялась гслатомегалия и отмечалось нарастание уровня аминотрансфсраз с максимальной птсрферментемией (до 12,6 ммоль/чл, в среднем 1,7+0,3 ммаль/чл) на 7-11-й день у 53,7% больных (рис. ).

мысов/та

АжАТ

АсАТ

ФМФА 1сисхчксшА

ШШЛКСм!

Ш Искало ЕЗ 1-6 сутки 0 7-11 сутки И 12-15 сутк» И 25-ЭО супа

8 штат/ч-д 76

4

32-1 1 О

АлАТ АсАТ

таахжтасюсЛ

АхАТ АсАТ адовы*

ФМФА. шсх^скЦ

ФМФА.

варускШ

ЕЗ Иехасюэ □ 2-6с}ггш< Б! 7-10сутвж ЕЗ 13.15 сущ

Рис. Динамика цитсиштической активности у больных ОЛЛ в период массивного распада опухолевой массы (вверху) и при использовании в терапии мстотрексата (внизу).

Сокращение размеров печени до возрастных норм у большинства эльных и нормализацию уровня энзимов у 90% детей наблюдали к 2-15-му дню, что коррелировало с динамикой гематологических указателей (снижение количества лейкоцитов, исчезновение бластных icmchtob из периферической крови). Изменения функциональных проб ечени в эти сроки лечения связаны с массивным распадом бластных петок - так называемым "синдромом лизиса опухоли". При лечении гепатотоксическимн препаратами динамика ункциональных проб печени была иной. Максимальная цитолитическая стивность регистрировалась на 2-6-й день после окончания введения [Д-МТХ и достигала по показателям АлАТ 11-кратного превышения ормы у 98,2% детей, инфицированных вирусами гепатита, и 5-кратного у 83,1% неинфилированных больных. При этом превышение АлАТ в 1ви сим ости от исходного уровня во 2-й группе было более выраженным, ем в 1-й - соответственно в 5,8 и 3,8 раза. Нормализация энзимов в руппе не инфицированных детей наступала в 67,0% случаев к 7-10-му ню, в то время как у инфицированных больных ОЛЛ к этому сроку тмечалась лишь тенденция к снижению аминотрансфераз (см. рис.). Денее выраженный цитопатический эффект отмечен при назначении ^аспарагиназы и Ага-С. Повышение активности трансфераз выявляли в гервые 3 дня после введения препарата, но степень ее была невелика.

Максимальная степень птер ферментемии, а следовательно ситопатическое действие, отмечается при использовании в терапии НД-ЛТХ. Продолжительность и степап, пшерферментемии не зависела от ;ратности применения MTX, т.е. доказательств кумулирующего действия греяарата в печеночной ткани не получено.

Учитывая выявленные клинико-лабораторные различия в степени и (инамике цитолитического синдрома при использовании различных симиопрепаратов в лечении больных ОЛЛ, инфицированных и не ш фицированных вирусами гепатита, можно определить основные шфференциально-диагностические признаки вирусных гепатитов и токсических гепатопагий. Действие НД-МТХ, как наиболее токсичного трепарата, взято за основу при определении дифференциально-даагаостических признаков.

Основанием для диагностики токсических гепатопатий служат:

1. Умеренное повышение активности энзимов (наибольшее значение АлАТ - до 11,4 ммоль/чл) с максимальной гипер ферментемией на 2-б-й цень после введения препарата.

2. Нспрсдолжитсльность гиперферментемни (максимально - до 10 цней) с четкой тенденцией к снижению после 7-го дня.

3. Незначительная регистрируемая гапербилирубинемия, представленная повышенным содержанием свободной фракции билирубина.

Для подтверждения сочетанного гепатотоксического действия препарата и вирусного поражения печени характерны следующие критерии:

1. Значительное повышение активности энзимов на 2-б-й день после введения препарата.

2. Продолжительная шперфсрмснтемия (> 15-18 дней, тенденция к снижению определяется не ранее 7-10-го дня).

3. Возможная значительная птербилирубинемия за счет преобладания связанной фракции билирубина.

Изменения размеров печени и селезенки, а также данные УЗИ печен» не позволили установить существенных клинических различий в группа* обследованных бальных.

Абсолютным показателем наличия вирусного поражения печевд являются данные серологического обследования. Учитывая срок! минимального инкубационного периода вирусных гепатитов и вреш появления их маркеров в крови, для ранней диагностики вируснью поражений печени необходимо серологическое обследование проводит! не реже двух раз в месяц.

Роль других гепатотропных вирусов в патогенезе поражений печени ; бальных ОЛЛ трудно определить в силу незначительности i неспецифичности патоморфолотческих изменений и обща "доброкачественности" вирусных гепатитов у данной категории больных.

В связи с трудностями определения серологических маркеров вируса гепатита в повседневной клинической практике специализированны: гематологических отделений, нами разработана математическая модел диагностики вирусных и токсических поражений печени у больных ОЛЛ

[случающих специфическую палихимиотерапию. Для математической рормулы в качестве основных параметров взяты показатели активности нзимов (АлАТ, АсАТ, ФМФА) до и после введения 1Щ-МТХ: -е исследование - до введения препарата, второе - на 2-6-й день, третье на 7-10-й день после введения MTX (детально применение данной зормулы описано в методических рекомендациях "Диагностика, лечение [ профилактика вирусных гепатитов у детей, больных OJUI, в пециализированных гематологических отделениях").

Проведение дезинтоксикационной терапии (с учетом токсического ействия химиопрепаратов) при лечении больных ОЛЛ по программе IFM является неотъемлемой частью курса терапии.

Лечебная тактика при вирусных гепатитах у детей, больных ОЛЛ, ключает применение витаминов, гепатопрогекторов, спазмолитиков, по оказаниям - инфузионную терапию (5% раствор глюкозы с витамином кокарбоксилазой, гемедез). В случаях сочетанных токсических и ярусных поражений печени принцип терапии не меняется, а зависит ишь от степени и продолжительности клинико-биохимических крушений. Отсутствие специфических противовирусных препаратов, а акже показанное выше относительно благоприятное течение вирусных епатитов у больных ОЛЛ позволяют не менять существенно общую актику гепатопротекции.

При проведении повторных курсов химиотерапии у больных роническим вирусных гепатитом до начала лечения целесообразно газначение гепатопротекторов (карсил, рибоксин, эссенциале, лив-52, илибор). Данные препараты следует назначать за 7-10 дней до введения епатотоксического препарата, чередовать их прием в процессе лечения [ продолжать терапию не менее 1 мес.

Незначительную выраженность нарушений функции печени у больных )ЛЛ в результате побочного действия химиопрепаратов и при вирусных [сражениях этого органа подтверждают результаты морфологического гсследования печени умерших больных. Следует отмстить, что даже при галичии длительнотекущего вирусного гепатита различной этиологии ни t одном случае поражение печени не явилось причиной смерти ребенка.

Оценивая полученные результаты, мы, как и ряд других авторов Голосова Т.В., 1987; Лопшский В.Е. и др., 1983; Побединская И.Н.,

1983), убедились в относительно низкой эффективности общедоступны: противоэпидемических мероприятий в профилактике вирусны; гепатитов у гематологических больных. Наиболее эффективным методов профилактихи вирусных гепатитов, возможно, следует считать тотальнук вакцинацию всех новорожденных детей (перспективная программа BOÜ по ликвидации вирусного гепатита В), т.к. активная вакцинация детей бальных ОЛЛ, даже до начала их специфической терапии н< эффективна в силу особенностей иммунной системы заболевших (Arnol< W. et al., 1983; Cimaglia А et al., 1986; Sceff LB. et al., 1984; Wank H et al., 1984). Полученные данные о частоте поражения детей, больны; ОЛЛ, как манифестными, так и бессимптомными вариантами вирусноп гепатита могут служить исходными показателями для оценю эффективности вакцинации против гепатита В в случае ее введения ] календарь профилактических прививок.

ВЫВОДЫ

1. Среди детей, больных острым лимфобластным лейкозом выявляются две наиболее часто встречающиеся формы поражениз печени: вирусные гепатиты В, С и D, обусловленные заражение», донорской кровью, содержащей эти вирусы, и токсические генатопатки вызванные цитостатическнми препаратами, которые обладаю: гелатотоксичсским действием. Наиболее часто происходи: инфицирование вирусами гепатитов В (27,5%) и С (23,5%), реже - Е (11,8%). Достаточно велика и частота микст-инфекций нескольким} вирусами гепатитов, которая достигает 37,2%.

2. При вирусных гепатитах В, С и D, а также микст-гепатитах у детей бальных острым лимфобластным лейкозом, преобладают безжелтушньк варианты инфекций, которые встречаются в 3 раза чаще желтушны? (74,5% и 25,5% соответственно). Среди желтушных форм доминирую: легкие и среднетяжедые варианты течения гепатитов (в 92,3% случаев) Течение вирусных гепатитов у 70,3% больных можно характеризован как первично-хроническое, развивающееся по типу хроничесхоп персистирующего гепатита (94,6%).

3. Основные химиопрепараты, применяемые в лечении больных острым лимфобластным лейхозом, обладают гепатотоксическим действием, максимально выраженным у метотрексата и менее - у Ь-аспарагиназы и цитозара. Достоверным критерием определения гепатотоксичности является цитолиз гепатоцитов, регистрируемый по результатам биохимического обследования (АлАТ, АсАТ, ФМФА). Кратковременность синдрома цитолиза и отсутствие морфологических признаков воспалительных реакций в печеночной ткани на применяемые препараты позволяют трактовать результаты их побочного действия как токсические гепатопатии.

4. Сочетанные вирусно-токсические поражения печени у больных острым лимфобластным лейкозом характеризуются выраженным и более продолжительным синдромом цитолиза гепатоцитов, а также клиническими признаками снижения дезинтоксикационной функции печени. Однако и при таких вариантах заболевания общая продолжительность печеночной недостаточности относительно коротка и прогностически благоприятна.

5. Лечение вирусных гепатитов В, С и О у детей, больных острым лимфобластным лейкозом, проводится по общепринятым принципам. Легкие проявления токсических гепатопатии не требуют дополнительных назначений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие в отделении для лечения больных острым лейкозом большого числа детей (до 49%) с острыми и хроническими формами вирусных гепатитов В, С и Б, в 74,5% случаев протекающих в безжелтушной, малосимптомной форме, а также многообразие путей передачи вирусов гепатита создают опасность внутрибольничного инфицирования детей. Для предупреждения парентеральных заражений ви^сами гепатитов необходимо строгое соблюдение санитарных правил, тщательная обработка и стерилизация инструментария, применение шприцов и систем разового пользования, индивидуальных предметов при взятии крови для лабораторных исследований.

2. Надежным критерием ранней диагностики вирусных гепатитов у больных острым лимфобластным лейкозом является регулярное (не реже 2 раз в месяц) серологическое обследование на основные маркеры вирусов гепатита (А, В, С и D). Доступным для широкой клинической практики является биохимическое обследование (АлАТ, АсАТ, ФМФА) с трактовкой результатов по разработанной математической схеме.

3. В случаях сочетанных вирусно-токсических поражений печени с признаками нарастания печеночной недостаточности показаны: назначение тюкокортикостероидов (преднизалона в дозе 2-3 мгма 1 кг ыассы тела в сутки) и временная отмена (на 7-10 дней) цитостатических химиопрепаратов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Диагностическая и терапевтическая трактовка клиниксь лабораторных показателей поражения печени у детей, больных ОЛЛ. Информационное письмо.- СПб, 1994 (соавт.Волков В .О.,Горячева Л.Г.).

2. Гусак E.H., Волков В .О., Иванова BJ3., Мукомолов СЛ., Горячева Л.Г., Петрова Э.М. Вирусные и токсические поражения печени у детей, больных ОЛЛ, при использовании интенсивных программ химиотерапии // Бактериально-вирусные инфекции и гельминтозы. -Саратов, 1993, часть 3. - С. 19-23.

3. Гусак E.H., Волков В.О., Горячева Л.Г. Частота выявления маркеров вирусов гепатитов А, В и С у детей, больных • ОЛЛ // Актуальные проблемы инфекционной патолопш. - СПб, 1993, часть 2. - С. 83.

4. Гусак E.H., Волков В.О., Иванова В-В., Мукомолов СЛ., Горячева Л.Г., Петрова Э.М. Причины нарушения функции печени у бальных ОЛЛ при использовании в их лечении программы BFM И Российский вестник перинатологии и педиатрии (в печати).

5. Диагностика, лечение и профилактика вирусных гепатитов у детей, бальных ОЛЛ, в специализированных гематологических отделениях. Методические рекомендации (в печати). Соавт. Валков В.О., Горячева Л.Г., Мукомолов СЛ., Петрова Э.М.