Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Вирусная и бактериальная инфекция при злокачественных эпителиальных опухолях яичников
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Мухтарулина, Светлана Валерьевна :: 2005 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. Роль вирусных и бактериальных агентов в канцерогенезе эпителиального рака яичников. обзор литературы)
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1 Клиническая характеристика больных.
2.2 Основные методы обследования.
2.3 Статистическая обработка данных.
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1 Молекулярно-биологическое исследование злокачественных эпителиальных опухолей яичников.
3.1.1 Папилломавирусная инфекция при злокачественных эпителиальных опухолях яичников.
3.1.2 Герпесвирусная инфекция при злокачественных эпителиальных опухолях яичников.
3.1.3 Бактериальная инфекция при злокачественных эпителиальных опухолях яичников.
3.2 Клиническо-морфологическое исследование злокачественных эпителиальных опухолей яичников, ассоциированных с ВПЧ.
Введение диссертации по теме "Онкология", Мухтарулина, Светлана Валерьевна, автореферат
Проблема рака яичников относится к одному из наиболее сложных разделов современной онкологии. За последние десятилетия показатели смертности от рака яичников остаются стабильно высокими и занимают одно из первых мест среди онкологических заболеваний женской репродуктивной системы [М.И. Давыдов и Е.М. Аксель, 2003]. Это связано как с бессимптомным течением заболевания на ранних стадиях и недостаточной специфичностью методов современной диагностики неопластических процессов яичников, так и с отсутствием четко выработанной этиопатогенетической концепции этого вида злокачественных новообразований.
В соответствии со сложившимся мнением о возникновении и развитии опухолевого процесса яичников, ведущей признана гормональная гипотеза канцерогенеза [JI.M. Берштейн, 2000; B.E.Henderson, 2000]. Между тем последние два десятилетия ознаменовались эволюционированием понятия онкогенеза гормонозависимых опухолей как основных «неинфекционных» заболеваний человека. В настоящее время некоторые авторы в качестве возможных этиологических кофакторов овариального канцерогенеза рассматривают целый ряд вирусных - папилломавирусная инфекция, вирус Эпштейн-Барр, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, ТТ-вирус и бактериальных агентов - хламидии, микоплазмы, уреаплазмы [S. Kamiya et al., 1986; С.Н. Lai et al., 1992, 1994; J. Cokic-Damjanovic et al., 1995; P.J. Chan et al., 1996; K. Zimma et al., 1997; M. Anttila et al., 1999; E-M de Villiers et al., 2002; S.M. Ip et al., 2002; Q-J Wu et al., 2003; H. J. Yang et al., 2003; A.J. Littman et al., 2003; С.Я. Максимов и соавт., 2003; R.B.Ness et al., 2003; V. Di Felice et al., 2005].
Необходимо отметить, что в немногочисленных публикациях, представленных в мировой литературе, вопрос о потенциальных свойствах обозначенных вирусных и бактериальных инфекций в неопластической трансформации эпителия яичников, прежде всего, обсуждается в связи с вирусом папилломы человека, частота определения которого в образцах злокачественных эпителиальных опухолей яичников варьирует в пределах от 32 до 52% случаев [Н. J. Yang et al., 2003; Q-J Wu et al., 2003; С.Я. Максимов и соавт., 2003]. Тем не менее, в исследованиях отсутствует анализ овариальных проб на широкий спектр серотипов папилломавирусной инфекции высокого и низкого онкологического риска, а их результаты носят крайне противоречивый характер, что по всей вероятности, является следствием использования методов лабораторной диагностики вирусных инфекций, обладающих различной чувствительностью и специфичностью. С этих позиций применение современных более чувствительных и специфических молекулярно-биологических методов диагностики папилломавирусной инфекции, в частности полимеразной цепной реакции, позволит значительно повысить качество ее выявляемости.
Все это отражает актуальность проведения целенаправленного изучения экзогенных инфекционных факторов (вирусов и бактерий) при злокачественных эпителиальных опухолях яичников и является важным в отношении формирования единой концепции о механизмах реализации инфекционного звена в овариальном канцерогенезе, что приблизило бы нас к решению проблемы профилактики и ранней диагностики злокачественных опухолей яичников.
Цель работы - изучить частоту вирусной и бактериальной инфекции в образцах злокачественных эпителиальных опухолей яичников методом цепной полимеразной реакции и выявить клинико-морфологические особенности ВПЧ-ассоциированного рака яичников.
Задачи исследования 1. Изучить частоту и спектр серотипов вируса папилломы человека в образцах малигнизированных эпителиальных опухолей яичников и контрольной группе.
2. Изучить продукцию онкобелка Е 7 ВПЧ 18 серотипа в овариальных образцах основной и контрольной групп.
3. Изучить частоту герпетической инфекции (вируса Эпштейн-Барр, вируса простого герпеса 2 типа и цитомегаловируса) в образцах злокачественных эпителиальных опухолей яичников и контрольной группе.
4. Изучить частоту бактериальных агентов (хламидии, уреаплазмы, микоплазмы) в образцах малигнизированных эпителиальных опухолей яичников и контрольной группе.
5. Выявить клинические проявления и морфологическую характеристику ВПЧ-ассоциированного эпителиального рака яичников, сравнив их с данными ВПЧ-независимого рака яичников.
Научная новизна
На основании анализа и изучения клинического материала с применением современного высокочувствительного и специфичного метода ДНК-диагностики инфекционных агентов - полимеразной цепной реакции, была установлена частота папилломавирусной, герпетической и бактериальной инфекции при эпителиальном раке яичников. При этом показано доминирующее значение серотипов т.н. высокого онкологического риска вируса папилломы человека и вируса Эпштейн-Барр при злокачественных эпителиальных опухолях яичников. В ВПЧ-18-позитивных образцах опухолевой ткани яичников зарегистрирован синтез онкобелка Е 7. Таким образом, результаты нашего исследования гипотетически позволяют отнести обозначенные инфекционные агенты к экзогенным этиологическим кофакторам овариального канцерогенеза. Выявлены клинические проявления ВПЧ-ассоциированного эпителиального рака яичников.
Практическая значимость Полученные нами сведения о частоте ассоциации папилломавирусной инфекции и вируса Эпштейн-Барр со злокачественными эпителиальными опухолями яичников являются важными, во-первых, с точки зрения выявления новых кофакторов овариального канцерогенеза и их объединения в единую этиопатогенетическую концепцию, и, во-вторых, создают все предпосылки для формирования групп онкологического риска развития эпителиального рака яичников. Таким образом, усовершенствование данного научного подхода является наиболее перспективным в отношении профилактики и выявления раннего рака.
Область применения Результаты исследования внедрены в практику работы отделения гинекологии Российского Научного Центра Рентгенорадиологии и рекомендуются для практического применения в городских и областных гинекологических и онкогинекологических отделениях, базовых женских консультациях.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции ФГУ «Российского Научного Центра Рентгенорадиологии Росздрава» 29 апреля 2005 года.
Положения, выносимые на защиту
1. С наибольшей частотой злокачественные эпителиальные опухоли яичников сочетаются с вирусом папилломы человека (серотипы 18, 52, 55), который является гипотетическим экзогенным кофактором канцерогенеза рака яичников.
2. Папилломавирусная инфекция в большинстве случаев сочетается с вирусом Эпштейн-Барр, который следует рассматривать в качестве вероятного коканцерогенного инфекционного фактора.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 101 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами, 10 рисунками и 2 фотографиями. Библиографический указатель содержит 30 отечественных и 123 зарубежных работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Вирусная и бактериальная инфекция при злокачественных эпителиальных опухолях яичников"
выводы
1. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников в 76,1% наблюдений сочетаются с ВПЧ. При этом с наибольшей частотой отмечено присутствие ВПЧ 18 (29,9%), 52 (29,9%), 55 (26,9%), 83 (17,9%) и 39 (16,4%) типов и реже 73, 31, 51, 45, 33, 66, 68 и 16 серотипов. Муцинозная аденокарцинома характеризуется ассоциацией преимущественно с 18 серотипом, а серозный рак яичников - с 52 и 55 типами ВПЧ.
2. При исследовании уровня онкобелка Е 7 серотипа в ВПЧ-18 позитивных образцах опухолевой ткани яичников положительный результат зарегистрирован в 70,0% случаев.
3. Частота определения ВЭБ-инфекции при эпителиальном раке яичников составила 38,8% наблюдений. Вместе с этим приблизительно в половине случаев (46,2%) ВЭБ обнаружен в образцах серозного РЯ, при муцинозном РЯ этот показатель не превышал 13,3% наблюдений. Ассоциация ВЭБ с ВПЧ отмечена 28,4% наблюдений, в основном с типами высокого онкологического риска - 52 (17,9%), 55 (13,4%) и 18 (6,0%) . Изолированный тип ВЭБ-инфекции был диагностирован в 10,4% наблюдений.
4. Продемонстрирован низкий уровень выделения ВПГ 2 типа (7,5%), ЦМВ (3,0%), Chlamydia Trachomatis(4,5%) и Ureaplasma urealyticum (3,0%) в образцах эпителиального РЯ.
5. Для больных ВПЧ-ассоциированным РЯ свойственны следующие клинические проявления: более молодой возраст больных, начало половой жизни до 18 лет (33,3%), наличие хронических воспалительных (37,3%), сексуально трансмиссивных заболеваний (20,0%) и патологических состояний шейки матки (47,0%).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Принципы профилактической медицины диктуют необходимость формирования групп онкологического риска развития злокачественных эпителиальных опухолей яичников с учетом инфицированности пациенток ВПЧ (18, 52, 55 серотипами) и ВЭБ-инфекцией.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Мухтарулина, Светлана Валерьевна
1. Александрова Ю.Н., Лыщев А.А., Сафронникова Н.Р. и соавт. Папнлломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга.//Вопр. Онкол. -2000.-Т.46.-№2.-С. 175-179.
2. Анкирская А.С. Проблемы хронической (персистирующей) хламидийной инфекции.// Акушерство и гинекология.-1999.-№7.-С.35-38.
3. Антонеева И.И. Экспрессия антигенов вирусов папилломы человека, простого герпеса и фенотип рецепторов эстрогенов и прогестерона в малигнизированных эпителиальных опухолях яичников. Автореферат дисс. канд. мед. наук СПб.,2003.- с.24.
4. Аполихина И.А. Папнлломавирусная инфекция гениталий у женщин / Под ред. В.И. Кулакова. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002,- 112 с.
5. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Степанова Е.В. и соавт. Рак вульвы - этиопатогенетические факторы. // Российский онкологический журнал .-2004.-№5.-С. 22-25.
6. Башмакова М.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция. -М.: Медицинская книга; Н. Новгород: Издательство НГМА, 2002.21 е.: с илл.
7. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб.: «Наука», 2000.199 с.
8. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: Традиции, современность и перспективы. СПб.: «Наука», 2004.- 343 с.
9. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб,2002.-542 с.:ил.
10. Ш.Ганцев Ш.Х., Хуснутдинов Ш.М. Патология и морфологическая характеристика опухолевого роста.-М.: Медицинское информационное агенство, 2003.-208с.
11. П.Давыдов М.И., Аксель Е.М., Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001 году. М. Медицинское информационное агентство, 2003.- 296 с.
12. Давыдовский И.В. Проблемы причинности в медицине. М.: Медгиз., 1962, 177 с.
13. Зильбер JT.A. и Крюкова И.Н. Фиброматоз кроликов, вызванный вирусом саркомы кур. //Вопр. Вирусологии.-1958.-№3.
14. Карселадзе А.И. Некоторые проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей яичников.// Практическая онкология -2000-JNM.-C. 14-18.
15. П.Киселев JLJL, Абелев Г.И., Киселев Ф.Л. Лев Зильбер создатель отечественной школы медицинских вирусологов. //Вестник РАН -2003.-Ж7.-С. 647-659.
16. Киселев Ф.Л., Павлиш О.А., Татосян А.Г. Молекулярные основы канцерогенеза у человека.-М.: Медицина, 1990.- 320с.
17. Киселев Ф.Л. Вирусы папиллом человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практического здравоохранения. //Вопр. Вирусол.- 1997-Т.42.-№6.-С. 248-251.
18. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. -М.: Триада-Х, 2003.-440с.
19. Колосов А.Е. Опухоли яичников и прогноз для больных.-Киров, 1996.-240 с.
20. Краевская И.С. Рак яичников.-М.: Медгиз, 1960.-132с.
21. Максимов С.Я. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин.// Вопр. Онкол., 2003.-Т49.-№4.-С 496-501.
22. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки.-М.: Аэрограф-медиа,2001.-112с.: ил.
23. Мушкабаров Н.Н., Кузнецов C.JI. Молекулярная биология. М. Медицинское информационное агенство, 2003.- 544 е.: илл.
24. Поздеев O.K. Медицинская микробиология./ Под редакцией акад. РАМН В.И. Покровского.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-768 е.: илл.
25. Сафронникова Н.Р., Зарайский М.И., Чухловин А.Б. Факторы онкологического риска при папилломавирусной инфекции // Вопр. Онкол.2003.-Т.49.-№4.-С. 450-454.
26. Сидоренко Ю. С., Неродо Г.А., Диас E.JI. Высокие технологии в онкологии. Материалы 5-го Всероссийского съезда онкологов.-Казань, 2000.-С. 355-357.
27. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Баев О.Р. Генитальные инфекции. -М.: Издательский Дом «Династия», 2003., 140 е., илл.
28. Трофимова И.Н., Никитин А.Ю. Рак яичников: морфогенез, патогенез, экспериментальное воспроизведение. // Вопр. Онкол.-Т.50.-№4.-С. 387-398.
29. Akira S., Takeda К., Kaisho Т. Toll-like receptors critical proteins linking innate and acquired immunity.// Nat. Immunol.- 2001.- Vol. 2 .P. 675-680.
30. Anderton S.M., van der Zee R., Prakken B. et al. Activation T cells recognizing self 60-kD heat shock protein can protect against experimental arthritis.// J. Exp.Med.-1995.-Vol.181.-P. 943-952.
31. Anttila M., Syrjanen S., Ji H., Saarikoski S., Syrjanen K. Failure to demonstrate human papillomavirus DNA in epithelial ovarian cancer by general primer PCR. // Gynecol. Oncol.-1999.-Vol. 72.- P. 337-341.
32. Auersperg N., Wong A.S., Choi K.C. et al. Ovarian surface epithelium: biology, endocrinology, and pathology. // Endocrin. Rev.-2001.-Vol.22.-P.255-288.
33. Bernard H.U., Apt D. Transcriptional control and cell type specifity of HPV gene expression. // Arch. Dermatol.-1994.-Vol. 130.- P. 210-215.
34. Bishop J.M. Cellular oncogenes and retroviruses // Ann. Rev. Biochem. -1983.-Vol. 52.- P. 301-354.
35. Bishop J.M. Molecular themes in oncogenesis. // Cell.-1991.-Vol. 64.- P. 235-248.
36. Black W.C., Benitez R.E. Nonteratomatous squamous-cell carcinoma in situ of the ovary. // Obstet. Gynecol.-1964.-Vol. 24.- P. 865-868.
37. Butel J.S. Viral carcinogenesis: revelation of molecular mechanisms and etiology of human disease. //Cancerogenesis.-2000.-Vol. 21.-P. 405-426.
38. Bosch F.X., Munoz N. The viral etiology of cervical cancer.//Virus Res.-2002.-Vol.89(2).-P. 183-190.
39. Chan P.J., Seraj I.M., Kalugdan Т.Н. at al. Prevelence of mycoplasma conserved DNA in malignant ovarian cancer detected using sensitive PCR-ELISA.// Gynecol. Oncol.-1996.- Vol. 63(2).-P. 258-260.
40. Cramer D.W., Welch W.R. Determinants of ovarian cancer risk. II. Inferences regarding pathogenesis. // J. Natl. Cancer Inst.-1983.-Vol. 71.-P. 717-721.
41. Cokic-Damjanovic J., Jovanovic J. Herpes simplex vims and ovarian malignancies.//Med. Pregl. -1995.-Vol. 48(9-10).-P. 311-314.
42. Dadmarz R., Sgagias M.K., Rosenberg S.A., Schwartzentruber D.J. CD4+ T lymphocytes infiltrating human breast cancer recogniseautologous tumor in an MHC-class-II restricted fashion.// Cancer Immunol Immunother.-1995.-Vol.40( 1 ).-P. 1 -9.
43. Dean D., Powers V.C. Persistent Chlamydia trachomatis infections resist apoptotic stimuli.// Infect. Immun. 2001.- Vol. 69.- P. 2442-2447.
44. Dittrich R., Dragonas C., Mueller A. et al. Endothelial Chlamidia pneumoniae infection promote oxidation of LDL.// Biochem. Biophys. Res. Commun.-2004.-Vol. 319.-P.501-505.
45. Epstein M.A. Historical background; Burkitt's lymphoma and Epstein-Barr virus.// IARC Sci Publ.-1985.-Vol.-60.-P. 17-27.
46. Evans A.S., Mueller N.E. Viruses and cancer: causel associations. // Ann. Epidemiol.- 1990.-Vol. 1.-P.71-92.
47. Fan Т., Lu H., Ни H. et al. Inhibition of apoptosis in Chlamydia-infected cells: blockade of mitochondrial cytochrome с release and caspase activation.//J. Exp. Med.-1998.-Vol. 187.- P. 487-496.
48. Ferrera A., Velema J.P., Figueroa M et al. Human papillomavirus infection, cervical displasia and invasive cervical cancer in Gondurus: a case-control study. // Int. J. Cancer.-1999.-Vol. 82.- P. 799-803.
49. Franco E.L., Rohan Т.Е., Villa L.L. Epidemiologic evidence and human papillomavirus infection as a necessary cause of cervical cancer. // J. Natl. Cancer Inst.-1999.-Vol. 91,- P. 506-511.
50. Fukuoka К., Sawabe A., Sugimoto T. et al. Inhibitory actions of several natural products on proliferation of rat vascular smooth muscle cells induced by Hsp60 from Chlamydia pneumoniae.// J. Agric. Food Chem.-2004.-Vol.52.-P. 6326-63-29.
51. Gravitt P.E., Manos M.M. Polymerase chain reaction based methods for the detection of human papillomavirus DNA. // IARC Sci. Publ. -1992.- P. 121-133
52. Gupta J., Pilotti S., Rilke F., Shah K. Association of human papillomavirus type 16 with neoplastic lesions of the vulva and other genital sites by in situ hybridization. // Am. J. Pathol.- 1987.-Vol. 127.-P. 206-215.
53. Hachisuga Т., Matsuo N., Iwasaka T. et al. Human papillomavirus and p53 overexpression in carcinomas of uterine cervix, low uterine segment and endometrium. //Pathology.-1996.-Vol. 28.-P. 28-31.
54. Hasegawa M., Ohoka I., Yamazaki K. et al. // Expression of p21/WAF-l, status of apoptosis and p53 mutation in esophageal squamous cell carcinoma with HPV infection. // Pathol. Int.-2002.-Vol.52.-P.442-450.
55. Heinzel P.A., Chan S.Y., Ho L. et al. Variation of human papillomavirus type 6 (HPV-6) and HPV-11 genomes sampled through-out the world. // J. Clin. Microbiol.-1995.-Vol.33.-P.1746-1754.
56. Henderson B.E., Feigelson H.S. Hormonal cancerogenesis. // Cancerogenesis.- 2000.-Vol. 21. № 3 P. 427-433.
57. Henderson B.E., Ross R., Bernstein L. Estrogens as a cause of human cancer. // Cancer Res.- 1988 Vol. 48.-P. 246 - 253.
58. Hildesheim A., Wang S.S. Host and viral genetics and risk of cervical cancer. // Virus Rec. 2002.-Vol. 89.- P. 229-240.
59. Hollstein M., Sidransky D., Vogelstein B. et al. p53 Mutations in human cancer. // Science.-1991.-Vol. 253.-P.49-53.
60. Jeannel D., Bouvier G., Hubert A. Nasopharyngeal carcinoma: an epidemiological approach to cancerogenesis. // Cancer Surv.-1999.-Vol. 33.- P. 125-155.
61. Jee S.H., Won S.Y., Yun J.E., et al. Polymorphism p53 codon-72 and invasive cervical cancer: meta-analysis.// Int. J. Gynaecol. 0bstet.-2004.-Vol. 85(3).- P. 301-308.
62. Jemal A., Tiwari R.C., Murrey T. et al Cancer statistics, 2004 // CA Cancer J. Clin. 2004.- Vol. 54.- P. 8-29.
63. Kaelin W.G. Functions of retinoblastoma protein. // Bioessay.-1999.-Vol.21.-P. 950-958.
64. Kamiya S., Tanaca J., Ogura T. et al. Latent infection of human ovarian teratocarcinoma cells with human cytomegalovirus. Brief report.// Arch. Virol.- 1986.-Vol. 91 (l-2).-P. 175-181.
65. Katiyar S., Thelma B.K., Murthy N.S., et al. Polymorphism of the p53 codon 72 Arg/Pro and risk of HPV type 16/18-associated cervical and oral cancer in India. // Mol. Cell. Biochem. 2003.- Vol. 252(1-2).- P. 117-124.
66. Kaufman R.H., Bornstein J., Gordon A.N., Adam E., Kaplan A.L., Adler-Storthz K. Detection of human papillomavirus DNA in advanced epithelial ovarian carcinoma. // Gynecol. Oncol.-1987.-Vol. 27.- P. 340349.
67. Kirchhoff S.R., Gupta S., Knowlton A.A. Cytosolic heat shock protein 60, apoptosis and myocardial injury.// Circulation.-2002.- Vol.-105.-P. 2899-2904.
68. Koutsky L. Epidemilogy of genital human papillomavirus infection. // Amer. J. Med. .-1997,-Vol. 102,- P. 3-8.
69. Kung H.J., Boerkoel C., Carter Т.Н. Retroviral mutagenesis of cellular oncogenes: a review with insights into mechanisms of insertional activation. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. -1991.-Vol. 171.- P. 1-25.
70. Lai C.H., Hsueh S., Lin C.Y., Huang M.Y., You G.B., Chang H.C., Pao C.C. Human papillomavirus in benigh and malignant ovarian and endometrial tissues. // Int. Gynecol. Pathol.-1992.-Vol. 11.- P. 210-215.
71. Lai C.H., Wang C.Y., Lin C.Y., Pao C.C. Detection of human papillomavirus RNA in ovarian and endometrial carcinomas by reverse transcription and polymerase chan reation. // Gynecol. Obstet. Invest.-1994.-Vol. 38.- P. 276-280.
72. Lane D.P. Cancer p53, guardian of the genome. // Nature.-1992.-Vol. 358.- P.15-16.
73. Leake J.F., Woodruff J.D., Searle C., Daniel R., Shah K.V., Currie J.L. Human papillomavirus and epithelial ovarian neoplasia. // Gynecol. Oncol.-1989.-Vol. 34.- P. 268-273.
74. Lechner M.S., Laimins L.A. Ingibition of p53 DNA binding by human papillomavirus E6 proteins. //J. Virol.-1994.-Vol. 68.- P.4262-73.
75. Levine A.J., Momand J., Finlay C.A. The p53 tumor suppressor gene. // Nature.-1991 .-Vol.-351 .-P.-453-456.
76. Li H-P., Chang Y-S. Epstein-Barr Virus latent membrane protein 1: Structure and Functions.//J.Biomed.Sci.-2003.-Vol. 10(5).-P.490-504.
77. Littman A.J., Rossing M.A., Madeleine M.M. et al. Association between late age at infectious mononucleosis, Epstein-Barr virus antibodies, and ovarian cancer risk. // Scand. J. Infect. Dis.-2003.-Vol. 35.-P. 728-735.
78. Liu M.T., Chang Y.T., Chen S.C. et al. Epstein-Barr Virus latent membrane protein 1 represses p53-mediated DNA repair and transcriptional activity.//Oncogene.-2005.-Vol.24(16).-P.2635-2646.
79. Lopes V., Young L.S., Murray P.G. Epstein-Barr Virus-associated cancer: Aetiology and Treatment.// Herpes.-2003.-Vol.l0(3).-P.78-82.
80. Lorincz A.T., Reid R., Jenson. A.B., Greenberg M.D., Lancaster W., Kurman R.J. Human papillomavirus infection of cervix: relative risk associations of 15 common anogenital types. // Obstet. Gynecol.-1992,-Vol. 79.- P. 328-337.
81. L6rincz A.T. Methods of DNA hybridization and their clinical applicability to human papillomavirus detection. In Franco E., Monsonego J. New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention. Oxford Backwell Scince, Oxford, UK.- 1997.-P.37
82. Lu Т., Lu Z.M., Guo M. et al. p53 codon 72 polymorphism (C/G) and the risk of human papillomavirus-associated carcinomas in China. // Cancer.-2002.-Vol. 95.-P. 2571-2576.
83. Manolitsas T.P., Lanham S.A., Hitchcock A., Watson R.H. Synchronous ovarian and cervical squamous intraepitheliai neoplasia: an analysis of HPV status. // Gynecol. Oncol.- 1998.-Vol. 70.- P. 428-431.
84. May K.T., Yazdi H.M., Bertrand M.A. et al. Bilateral primary ovarian squamous cell carcinoma associated with human papillomavirus infection and vulvar and cervical intraepithelial neoplasia. // Am. J. Surg. Pathol.-1996-Vol. 20.-P. 767-722.
85. McMenamin M.E., O'Neill A.J., Gaffney E.F. Extent of apoptosis in ovarian serous carcinoma: relation to mitotic and proliferative indices, p53 expression, and survival. // 1997.-Vol.50.-P. 242-246.
86. Mhawech P., Kinkel K., Vlastos G., Pelte M.F. Ovarian carcinomas in endometriosis: an immunohistochemical and comparative genomic hybridization study. // Int. J. Gynecol. Pathol. 2002.- Vol. 21(4).-P. 401-406.
87. Milner B.J., Allan L.A., Eccles D.M. et al. p53 mutation is a common genetic event in ovarian carcinoma. // Cancer Rec.- 1993.-Vol. 53.-P. 2128-2132.
88. Montenarh M. Biochemical properties of the growth suppressor/oncoprotein p53. // Oncogene. -1992.-Vol. 7.-P. 1673-1680.
89. Munger K. The role of human papillomaviruses in human cancer.// Front. Biosci.-2002.-Vol.7.-P.d641-d649.
90. Munoz N., Kato I., Bosch F.X. et al. Risk factor for HPV DNA detection in middle-aged women. // Sex. Transm. Dis. 1996.- P. 504510.
91. Ness R.B., Goodman M.T. Shen C. et al. Serologic evidence of pastinfection with Chlamydia trachomatis, in relation to ovarian cancer.// J. Infect. Dis.-2003.- Vol. 187(7).-P. 1147-1152.
92. Ness R.B., Grisso J.A., Cottreau C. et al. Factors related to inflammation of the ovarian epithelium and risk of ovarian cancer.// Epidemiology.-2000,-Vol. ll.-P.l 11-117.
93. Nevins J.R., Vogt P.K. Cell transformation by viruses. In Fields B.N., Rnipe D.M., Howey P.M., Chanock R. M., Melnick J. L., Monath T.P., Roizman В., Straus S.E. Fields Virology. 3rd edn. Lippincott-Raven, Philadelphia, P.A., 1996, Vol.1, P. 301-343.
94. Parkin D.M., Pisani P., Munoz N., Ferlay J. The global health burden of infection associated cancer. // Cancer Surv.-1999.-Vol. 33.- P. 5-33.
95. Pietenpol J.A., Vogelstein B. No room at the p53 inn. // Nature.-1993.-Vol. 365.-P. 17-18.
96. Pfister H., Fuchs P.G. Papillomaviruses: Particles, genom organization and proteins., P. 1-18. In Sujanen K., Gissmann L., Koss L.G. (Eds): Papillomaviruses and human disease, Springer, Heidelberg, 1987.
97. Pochon N.A. Genetic complexity of the human hsp60 gene. // Int. Immunology.-1996.-Vol.8.-P.221-230.
98. Ponten J., Guo Z. Precancer of the human cervix. // Cancer Surveys. -1998. Vol. 32: Precancer: Biology, Importance and Possible Prevention.- P. 201-229.
99. Quirk J.T., Kupinski J.M., di Cioccio R.A. Detection of Mycoplasma ribosomal DNA sequence in ovarian tumors by nested PCR.// Gynecol. Oncol.-2001.-Vol.83(3).-P. 560-562.
100. Raab-Traub N. Epstein-Barr Virus, Lymphoproliferative diseases and nasopharyngeal carcinoma. In Parsonnet J. (ed.) Microbes and Malignancy: Infection as a Cause of Human Cancers. Oxford University Press, Oxford, UK.-1999.-P. 180-206.
101. Richardson H., Franco E., Pintos J. et al. Determinants of low-risk and high-risk cervical human papillomavirus infections in Monreal University students. // Sex. Trans. Dis. 2000.-Vol. 27.-P. 79-86.
102. Risch H.A. Hormonal etiology of epithelial ovarian cancer, with a hypothesis concerning the role of androgens and progesterone // J. Natl. Cancer Inst-1998.-Vol.90.- P. 1774-1786.
103. Rosenberg N., Jolicouer P. Retroviral pathogenesis. In Coffin J.M.,
104. Hughes S.H., Varmus H.E. Retrovirus. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor Laboratory, NY, 1997.- P.- 475-585.
105. Rotter V., Prokocimer M. p53 in human malignancies. // Adv. Cancer Rec.-1991.-Vol. 57.-P. 257-272.
106. Scully R.E. Pathology of ovarian cancer precursors // J. Cell. Biochem. Suppl.-1995.-Vol. 23.- P. 208-218.
107. Seavey S.E., Holubar M., Saucedo L.J., Perry M.E. The E7 oncoprotein of human papillomavirus type 16 stabilizes p53 through a mechanism independent of pl9 (ARF). // J. Virol.-1999.-Vol. 73.- P. 7590-7598.
108. Serov S.F., Scully R.E., Sobin L.H. Histological typing of ovarian tumours. Intern. Histol. Classif. of Tumours № 9, Geneva, WHO, 1973.
109. Schiffman M.H. Epidemiology of cervical human papillomavirus infection // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 1994.- Vol. 186.- P.55-81.
110. Shu X.O., Brinton L.A., Gao Y.T. et al. Population-based case-control study of ovarian cancer in Shanghai.// Cancer Res. -1989.-Vol. 49.-P. 3670-3674.
111. Smith K.T., Campq M.S. "Hit and run" transformation of mouse C127 cells by bovine papillomavirus type 4: the viral DNA is required for the initiation but not for maintenance of the transformedphenotype.//Virology.-1988.-Vol. 164(1).-P. 39-47.
112. Stephen R.S. The cellular paradigms of chlamydial pathogenesis.// Trends Microbiol.-2003.- Vol. 11.- P. 44-51.
113. Stewart A.C.M., Eriksson A.M., Manos M.M. et al. Intratype variation in 12 human papillomavurus types: a worldwide perspective. // J. Virol.-1996.-Vol.70.-P. 3127-3135.
114. Sutton G.P., Stenman F.B., Ehrlich C.E., Roman A. Humanpapillomavirus deoxyribonucleic acid in lesions of female genital tract: evidence for type 6/11 in squamous carcinoma of vulva. // Obstet. Gynecol.-1987.-Vol. 70.- P. 564-568.
115. Sworn M.J., Jones H., Letchworth A.T. et al. Squamous intraepithelial neoplasia in ovarian cyst, cervical intraepithelial neoplasia, and human papillomavirus. //Hum. Pathol.-1995.-Vol.-26.-P.344-347.
116. Tanaka H., Tsukuma H. Hepatitis С virus. // Cancer Surv.-1999.-Vol.33.- P. 213-235.
117. Telesnitsky A., Coff S.P. Reverse transcriptase and generation of retroviral DNA. In Coffin J.M., Hughes S.H., Varmus H.E. Retrovirus. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor Laboratory, NY, 1997.- P.-121-160.
118. Tetu В., Silva., Gershenson D.M. Squamous cell carcinoma of ovary. // Arch. Pathol. Lab. Med.-1987.-Vol. 111.- P. 864-866.
119. Thomas M., Pim D., Banks L. The role of the E6-p53 interaction in the molecular pathogenesis of HPV. // Oncogene.-1999.-Vol. 18.- P. 76907700.
120. Tonon S.A., Picconi M.A., Zinovich J.B. et al. Human papillomavirus cervical infection associated risk factor in a region of Argentina with a high incidence of cervical carcinoma. // Infect. Dis. Obstet. Gynecol.-1999,-Vol. 7.- P. 237-243.
121. Vogelstein В., Kinzler K.W. p53 function and dysfunction. // Cell.-1992.-Vol. 70.-P. 523-526.
122. Wu Q-J., Guo M., Lu Z-M., Li Т., Qiao H-Z., Ke Y. Detection of papillomavirus-16 in ovarian malignancy. // Brit. J. Cancer.-2003.- Vol. 89.- P. 672-675.
123. Yamada Т., Manos M., Peto J., Greer C.E., Munoz N. Bosch F.X., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 sequence variation in cervical cancer: a worldwide perspective. // J. Virol.-1997.- Vol. 72.- P. 2463-2472.
124. Yang H.J., Liu V.W., Tsang P.C. et al. Comparison of human papillomavirus DNA in gynecological cancers: implication for cancer development. // Tumour Biol.-2003.-Vol.24(6).- P. 310-316.