Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Гормональнальный и инфекционный факторы канцерогенеза органов женской репродуктивной системы.

Федеральное государственное бюджетное учревдение «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения России

На правах рукописи

0520135069Г

БАБАЕВА НАТАЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ГОРМОНАЛЬНЫЙ И ИНФЕКЦИОННЫЙ ФАКТОРЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

14.01.12 - «Онкология» 14.01.01 - «Акушерство и гинекология»

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН, профессор В.А. Солодкий Член-корреспондент РАМН, профессор Л.А. Ашрафян

Москва - 2013 год

Оглавление

Стр.

Введение 6

Глава 1. Обзор литературы 13

Исходные данные, определяющие необходимость формирования концепции облигатного предрака органов женской репродуктивной системы.

1.1. Статистический анализ заболеваемости опухолями женской 13

репродуктивной системы, проблемы диагностики и первичной

профилактики

1. 2. Современные представления о роли гормональных факторов в 22

канцерогенезе опухолей женской репродуктивной системы

1. 3. Современные представления о роли инфекционных факторов в 40 канцерогенезе опухолей женской репродуктивной системы

Глава 2. Материалы и методы исследования 71

2.1. Общая клиническая характеристика обследованных больных 71

2. 2. Основные методы обследования 88 2. 3. Дополнительные методы обследования 94

2. 4. Статистическая обработка данных 96 Глава 3. Рак вульвы. Результаты исследования 97 3.1. Уровень стероидных рецепторов при склеротическом лишае, раке 97 вульвы и в контрольной группе.

3. 2. Уровень эстрогенных метаболитов при склеротическом лишае, раке 104 вульвы и в контрольной группе.

3. 3. Спектр инфекционных агентов при склеротическом лишае, раке 107

вульвы и в контрольной группе.

3. 4. Уровень экспрессии белка Е7 при склеротическом лишае, раке 116

вульвы и в контрольной группе.

Глава 4. Рак шейки матки. Результаты исследования 119

4.1. Уровень эстрогенных метаболитов при цервикальной интра- 119 эпителиальной неоплазии, раке шейки матки и в контрольной группе.

4. 2. Уровень онкобелка Е7 при цервикальных интраэпителиальных 122 неоплазиях, раке шейки матки и в контрольной группе.

Глава 5. Рак эндометрия. Результаты исследования 135

5.1. Уровень стероидных рецепторов при атипической гиперплазии, раке 135 эндометрия и в контрольной группе.

5. 2. Уровень эстрогенных метаболитов при атипической гиперплазии, 141 раке эндометрия и в контрольной группе.

5. 3. Спектр инфекционных агентов при атипической гиперплазии, раке 148 эндометрия и в контрольной группе.

Глава 6. Рак яичников. Результаты исследования 153

6.1. Спектр инфекционных агентов при цистаденомах, пограничных 153 опухолях и раке яичников.

6. 2. Уровень экспрессии белка Е7 при цистаденомах, пограничных 161 опухолях и раке яичников

6. 3. Уровень экспрессии эстрогенных метаболитов при цистаденомах, 164 пограничных опухолях и раке яичников.

Глава 7. Рак молочной железы. Результаты исследования 170

7.1 Уровень рецепторов эстрогенов при мастопатиях, раке молочной 170 железы и в контрольной группе.

7. 2. Особенности экспрессии метаболитов эстрогенов при мастопатиях, 175 раке молочной железы и в контрольной группе.

7. 3. Спектр инфекционных агентов при узловых мастопатиях, раке 183 молочной железы и в контрольной группе.

Глава 8. Современная концепция патогенеза облигатного предрака 189 органов женской репродуктивной системы

Глава 9. Принципы патогенетической профилактики и ранней 223

диагностики опухолей женской репродуктивной системы

Заключение (Обсуждение полученных результатов) 241

Выводы 248

Практические рекомендации 252

Список литературы 254

Список условных обозначений

РШМ - рак шейки матки РВ - рак вульвы РЭ - рак эндометрия РЯ - рак яичников

ЗЭОЯ - злокачественные эпителиальные опухоли яичников ПЭОЯ - пограничные эпителиальные опухоли яичников РМЖ - рак молочной железы

ДЭОЯ - доброкачественные эпителиальные опухоли яичников

УФМ - узловая форма мастопатии

ПМП - постменопауза

ПЦР - метод полимеразной цепной реакции

ОЖРС - опухоли женской репродуктивной системы

ВПЧ /HPV- вирус папилломы человека

ПВИ - папилломовирусная инфекция

ВЭБ/ЕВУ - вирус Эпштейн-Барр

ИНН - инфекции, передаваемые половым путем

Е7 - онкомаркер Е7

2-ОНЕ1- 2-гидроксиэстрон

16а-ОНЕ1- 16а-гидроксиэстрон

4-ОНЕ1 - 4-гидроксиэстрон

ИМТ - индекс массы тела

MC - метаболический синдром

ЭР/ER - рецепторы эстрогенов

ЦИН/CIN - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

ВИН/VIN - интраэпителиальная неоплазия вульвы

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИПП - инфекции, передаваемые половым путем

CJIB - склеротический лишай вульвы

АГЭ - атипическая гиперплазия эндометрия

БА - бронхиальная астма

МКБ - мочекаменная болезнь

СД - сахарный диабет

ВБВНК - варикозная болезнь вен нижних конечностей

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ГБ - гипертоническая болезнь

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка

ЖКБ - желчекаменная болезнь

Введение Актуальность работы

Последние десятилетия, несмотря на неоспоримые достижения современной медицины, отмечается неуклонный рост числа онкологических, в том числе и онкогинекологических, заболеваний. С начала 2000-х годов в России ежегодно регистрируются более 450 ООО новых случаев злокачественных новообразований. Рак молочной железы является ведущей онкологической патологией у женского населения России, составляя 20,5% всех злокачественных процессов у женщин, опухоли тела матки в 2010г. в России составили 7,1%, шейки матки - 5,3%, яичника - 4,7% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2011). Таким образом, наибольший удельный вес в структуре онкологической заболеваемости женского населения имеют злокачественные новообразования органов репродуктивной системы (37,6%), при этом опухоли половых органов составляют 17,1% всех злокачественных новообразований женской популяции (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2012г.). Следующий факт, требующий своего осмысления - это то, что у преимущественного числа женщин злокачественный процесс развивается на фоне менопаузы. По данным статистических исследований более чем у 78% больных злокачественный процесс диагностируется после 50 лет (Кузнецов В.В., 2007).

В этиологии патологических процессов в течение долгого времени доминировал принцип монокаузальности. Этому способствовали открытия в микробиологии и вирусологии, которые наложили свой отпечаток в трактовке причин неинфекционных заболеваний. Вот уже более века в онкологии предпринимаются попытки сформировать четко обозначенную причину развития опухолевого процесса. В настоящее время не вызывает сомнений, что при различных локализациях опухолей, причины, вызывающие развитие злокачественного процесса, различны и многообразны. На основе анализа современного состояния проблемы, можно выделить пять основных факторов инициации канцерогенеза в органах репродуктивной системы (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., 2009):

1) герминальные мутации генов BRCA1 и BRCA2 (Breast Cancer Associated), обуславливающие наследственную предрасположенность к развитию ряда опухолевых заболеваний репродуктивных органов;

2) пониженное (меньше 2:1) соотношение "физиологического" и "канцерогенного" метаболитов эстрогенов: 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16а-гидроксиэстрона (16а-ОНЕ1), характеризующее состояние гормонального (эстрогенного) баланса в женском организме и определяющее риск развития опухолей в эстроген - зависимых органах и тканях;

3) эпигенетические нарушения (аномальное метилирование) в опухоль - супрессорных генах, возникающие на ранних стадиях процесса опухолеобразования и способствующие повышению малигнизирующей активности клеток - мишеней;

4) хронические воспалительные заболевания в органе - мишени как одно из наиболее ранних событий в канцерогенезе;

5) инфекционный фактор.

С нашей точки зрения, учитывая варианты гомеостаза женской репродуктивной системы и особенности микробиоценоза в разные периоды жизни, наиболее значимые направления, требующие сегодня пристального внимания это эндокринологическое и инфекционное.

Говоря об эндокринологической части проблемы, следует указать на отсутствие до настоящего времени обоснованной концепции роли гормонального фактора в механизмах канцерогенеза у пациенток постменопаузального периода. Очевидно, что понимание роли гормональной составляющей в постменопаузе является ключом к формированию и развитию патогенетической профилактики рака.

Инфекционная составляющая канцерогенеза хорошо представлена на модели рака шейки матки, где доказана причастность вируса папилломы человека в развитии злокачественного процесса (H.Zur-Hauzen, 1978, 1999, 1984). Появился ряд сообщений о значимости ВПЧ в развитии рака вульвы

(Sutton G.P. et al, 1988; Ашрафян JLA. с соавт. 2002,2003, 2005). Наряду с этими данными, при, казалось бы, очевидности проблемы, остается открытым вопрос, какие факторы, кроме вируса, задействованы или являются необходимой составляющей вирусного канцерогенеза. Известно, что вирусоносительство в женской популяции широко распространено (от 35 до 55%) (Schiffman М.Е. et al, 1993; Parkin D.M., 2002), злокачественный же процесс развивается лишь у единиц. В этом плане, мы считаем, чрезвычайно интересным и важным сопоставить данные об инфекционной составляющей при различных локализациях опухолей и их гормональном гомеостазе. Под термином «гормональный гомеостаз» в постменопаузе, мы, прежде всего, понимаем два важных компонента:

- уровень рецепторного аппарата в постменопаузе в органах-мишенях;

- уровень экспрессии эстрогенных метаболитов (16а-ОНЕ1 и 2-ОНЕ1).

Многочисленные исследования свидетельствуют, что основным

фактором, стимулирующим клетки эстроген-зависимых органов (молочные железы, эндометрий, шейка матки, вульва) к патологическому росту в постменопаузе, является не сам уровень эстрадиола, а нарушение баланса его метаболитов, имеющих разную способность к активации клеточной пролиферации (Ашрафян JI.A., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., 2009, demons M.,Goss P.,2001, Auborn KJ.,et al, 2003). К настоящему времени многочисленными исследованиями установлено, что в случае повышенного содержания 16а-гидроксиэстрона, патологические пролиферативные процессы в гормон - зависимых органах и тканях многократно усиливаются. Нарушение гормонального баланса в организме, а именно нарушение соотношения 2- и 16а - гидроксипроизводных, становится актуальной эндокринологической составляющей канцерогенеза в женской популяции (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., 2009; demons М., 2001г.; Muti P., Bradlow HL., 2000).

Для нас было важным на основе современных методологий, на одном клиническом материале, обозначить эти два направления и убедиться в их реальной значимости и, исходя из полученных данных, сформировать

концепцию облигатного предрака для органов репродуктивной системы и обозначить пути патогенетической профилактики.

С учетом вышесказанного и была сформулирована основная цель исследования: Формирование этиопатогенетической концепции рака женской репродуктивной системы, исходя из наличия инфекционной и/или гормональной составляющей канцерогенеза, и обоснование принципов патогенетической профилактики.

Задачи исследования.

1. Изучить роль инфекционного и гормонального факторов в развитии склеротического лишая и рака вульвы (спектр инфекционных агентов, уровень метаболитов, уровень стероидных рецепторов, экспрессия белка Е 7).

2. Изучить экспрессию белка Е 7 как основного и раннего маркера канцерогенеза при различных патологических процессах шейки матки.

3. Изучить роль инфекционного и гормонального факторов при атипической гиперплазии и раке эндометрия (спектр инфекционных агентов, уровень метаболитов, уровень стероидных рецепторов).

4. Изучить роль инфекционного и гормонального факторов при цистаденомах, пограничных опухолях и раке яичников (спектр инфекционных агентов, уровень метаболитов, экспрессия белка Е 7).

I

5. Изучить роль инфекционного и гормонального факторов при мастопатиях и раке молочной железы (спектр инфекционных агентов, уровень метаболитов, уровень стероидных рецепторов, экспрессия белка Е 7)

6. Обосновать концепцию облигатного предрака органов репродуктивной системы (вульва, шейка матки, эндометрий, яичники, молочная железа)

7. Обосновать принципы ранней диагностики и патогенетической профилактики рака репродуктивных органов.

Научная новизна

• в работе установлена роль инфекционной и гормональной составляющей при различных локализациях опухолей женской репродуктивной системы;

• определена значимость различных факторов канцерогенеза при различных нозологиях рака репродуктивных органов;

• сформулирована концепция облигатного предрака органов женской репродуктивной системы, исходя из сочетаний различных патогенетических факторов;

• разработаны пути патогенетической профилактики рака репродуктивных органов

Практическая значимость

Сформированная концепция облигатного предрака органов репродуктивной системы позволяет целенаправленно формировать группы повышенного риска развития злокачественных опухолей у женщин в постменопаузе. У данного контингента пациенток с высокой эффективностью могут быть реализованы принципы мониторинга, методы ранней диагностики и обоснованы принципы патогенетической профилактики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гормональная составляющая постменопаузального канцерогенеза в органах репродуктивной системы у женщин зависит от рецепторного статуса органов-мишеней и особенностей метаболизма эстрогенов:

• высокий уровень эстроген - рецепторов в сочетании с высоким

!

уровнем экспрессии 16а-ОНЕ1 формируют канцерогенез через этап гиперпластического процесса;

• низкий уровень эстроген - рецепторов или нормальные значения эстрогенных метаболитов формируют канцерогенез в условиях хронического воспаления на фоне атрофического процесса;

2. При спорадическом раке вульвы, шейки матки и яичников инфекционная составляющая канцерогенеза представлена различными генотипами вируса папилломы человека.

3. Ко-факторами, определяющими канцерогенез спорадического постменопаузального рака репродуктивных органов являются:

• при раке вульвы - уровень эстроген - рецепторов, низкий коэффициент соотношения метаболитов (2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1), наличие вируса папилломы человека, хроническое воспаление на фоне длительной дистрофии вульвы (склеротический лишай);

• при раке шейки матки - наличие вируса папилломы человека и высокий уровень метаболита 16а-ОНЕ1;

• при раке эндометрия - уровень эстроген - рецепторов, низкий коэффициент соотношения метаболитов (2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1), хроническое воспаление на фоне длительной атрофии эндометрия;

• при раке яичников - большое число овуляторных циклов, низкий коэффициент соотношения метаболитов (2-ОН/16а-ОНЕ1), хронический воспалительный процесс, сочетающийся с наличием папилломавирусной инфекции;

• при раке молочной железы - уровень эстроген - рецепторов, низкий коэффициент соотношения метаболитов (2-ОН/16а-ОНЕ1);

4. Патогенетическая профилактика спорадического рака репродуктивных органов должна формироваться задолго до наступления постменопаузы и включать профилактику папилломавирусной инфекции, снижение числа овуляторных циклов, контроль индекса массы тела, а также предупреждение хронических воспалительных процессов на фоне длительной атрофии.

Апробация работы

Результаты исследований изложены на 4-ом Российском форуме «Радиология 2003» (Москва, 2003); на научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака»

(Псков, 2004); на II Российском конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005); на IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2005); на VII российском научном форуме «Радиология 2006» (Москва, 2006); на Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2006); на 8-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва 3-6 октября, 2006); на 10 конференции «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2007); 15-th International meeting of the European Society of Gynecological Oncology (Berlin, 2007); на XVI Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); Республиканской конференции с международным участием «Роль новых радиологических технологий в диагностике и лечении заболеваний молочных желез и органов малого таза у женщин» (Астана, 2012).

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 10 декабря 2012 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 33 работы, из них 16 статей в ведущих рецензируемых периодических изданиях, 4 - в зарубежной печати, результаты работы отражены в монографии.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, 7 глав, в которых изложены результаты собственных исследований и наблюден�