Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:ВИЧ-инфекция на стадии первичных проявлений: особенности клинической картины, диагностики и антиретровирусной терапии

На правах рукописи

МИРОШНИЧЕНКО АНДРЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ НА СТАДИИ ПЕРВИЧНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ, ДИАГНОСТИКИ И АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Научный руководитель:

доктор медицинских наук КРАВЧЕНКО Алексей Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор КОЖЕВНИКОВА Галина Михайловна

доктор медицинских наук ПОЛЯКОВА Алла Марковна

Ведущая организация: ГОУВПО Московская медицинская

академия им. И.М. Сеченова Росздрава

Защита диссертации состоится «28» октября 2005 г. в ЗОч&соъ на заседании Диссертационного совета Д 208.114.01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. За)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан сентября 2005 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич

Актуальность проблемы

В настоящее время ВИЧ-инфекция широко распространена как во всем мире, так и на территории России, наносит существенный социальный и экономический ущерб для общества и является одной из наиболее актуальных проблем для системы здравоохранения (Покровский В.В. и соавт., 2003).

ВИЧ-инфекция на стадии первичных проявлений до сих пор остается малоизученной проблемой. Острая ВИЧ-инфекция с клиническими проявлениями встречается, по данным разных авторов, в 53-93% случаев (Fox R., 1987, Pedersen С., 1989, Tindall В., 1988). Однако полиморфизм и неспецифичность клинических симптомов этой стадии заболевания, как правило, не позволяют своевременно поставить диагноз Наиболее частыми заболеваниями, с которыми приходится дифференцировать острую ВИЧ-инфекцию, являются инфекционный мононуклеоз, стрептококковый фарингит и вирусные инфекции респираторного тракта (Rosenberg Е., 1997). Кроме того, острая ВИЧ-инфекция может протекать бессимптомно

Вопрос о связи вирусологических, иммунологических и других лабораторных параметров с клинической картиной острой ВИЧ-инфекции также изучен недостаточно.

Несмотря на значительные успехи в изучении этиопатогенеза, клиники и течения ВИЧ-инфекции, до настоящего времени в мировой практике не накоплено достаточного опыта в отношении прогноза прогрессирования течения ВИЧ-инфекции в зависимости от клинической картины и лабораторных параметров у больных в периоде острой ВИЧ-инфекции.

Проблема терапии пациентов на стадии острой ВИЧ-инфекции требует дальнейшего изучения. Мн01ие исследователи считают, что различные комбинации противоретровирусных препаратов и режимы

терапии могут эффективно снижать вирусную нагрузку даже у лиц с высоким уровнем инициальной виремии (Berrey М.М., 2001, Markowitz М.Н.,2002, Rosenberg E.S , 1997). Однако данных о клинической пользе ранней терапии в сравнении с отсроченной пока еще недостаточно.

Цель исследования

Изучение особенностей течения острой ВИЧ-инфекции с последующей разработкой подходов для применения ВААРТ на данной стадии заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить особенности клинических проявлений и эпидемиологического анамнеза у больных острой ВИЧ-инфекцией.

2. Изучить особенности клинической картины и течения острой ВИЧ-инфекции в зависимости от пути заражения.

3. Оценить влияние короткого курса высокоактивной антиретровирусной терапии на динамику уровня РНК ВИЧ и количества С04-лимфоцитов у больных острой ВИЧ-инфекцией.

4. Установить прогностические критерии эффективности короткого курса ВААРТ у больных острой ВИЧ-инфекцией.

Научная новизна

Впервые в России проведено комплексное обследование больных инфекцией ВИЧ в остром периоде заболевания. Изучены и обобщены особенности клинической симптоматики на стадии острой ВИЧ-инфекции.

Установлено, что выраженность клинической симптоматики острой ВИЧ-инфекции зависела от концентрации РНК ВИЧ и количества С04-4--лимфоцитов. Выраженное снижение числа

С04+лимфоцитов у 1/4 пациентов обусловило развитие вторичных заболеваний. Выявлены особенности течения острого периода инфекции в зависимости от пути инфицирования ВИЧ.

Определены клинические и лабораторные критерии установления диагноза острой ВИЧ-инфекции.

Впервые в России была применена ВААРТ в остром периоде инфекции ВИЧ. Получены данные, что антиретровирусная терапия в максимальной степени эффективна при назначении ее в течение первых 3 месяцев от начала острой ВИЧ-инфекции.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования определены клинические и эпидемиологические критерии установления диагноза острой ВИЧ-инфекции. Разработаны показания к назначению ВААРТ у больных острой инфекцией ВИЧ. Оценка динамики уровня РНК ВИЧ и количества СП)4^лимфоцитов в процессе ВААРТ у больных острой инфекцией ВИЧ позволила установить, что длительность терапии должна быть не менее 6 месяцев.

Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практику работы Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, а также используются при подготовке лекций для врачей-инфекционистов и эпидемиологов при проведении учебных семинаров на базе Российского научно-методического центра профилактики и борьбы со СПИДом.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: • 3-й Всероссийской научно-практической конференции по

проблемам ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов 14-16 октября

2003 (Суздаль),

• 9-й Европейской конференции по СПИД 25-29 октября 2003 (Варшава),

• Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» 1 - 2 декабря 2004 г. (С.-Петербург). Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы. Объем и структура работы

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 6 отечественных и 204 зарубежных источников литературы. Работа иллюстрирована 13 рисунками, 27 таблицами и 4 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Собственные клинические наблюдения

За период с сентября 2002 года по май 2004 года из территориальных центров СПИД в Федеральный центр СПИД было направлено 112 больных.

Нами были установлены следующие критерии включения в исследование:

1. Наличие эпидемиологических факторов, свидетельствующих о вероятном заражении в течение предшествующих 12 месяцев (парентеральное введение наркотиков, половые контакты с большим количеством партнеров, половые контакты мужчин с мужчинами, половые связи с наркоманами, половые контакты с ВИЧ-инфицированными лицами).

2. Наличие клинических признаков острой ВИЧ-инфекции в течение предшествующих 12 месяцев: общих симптомов (лихорадка, фарингит, лимфоаденопатия и др.), неврологических симптомов, дерматологических проявлений, гастроинтестинайьных, а также респираторных симптомов.

3. Наличие лабораторных признаков острой ВИЧ-инфекции: наличие подтвержденного отрицательного теста на антитела к ВИЧ в течение предыдущих 12 месяцев и/или лабораторных признаков сероконверсии (методом иммунного блотгинга).

4. Наличие подписанного информированного согласия на участие в

исследовании.

Не было включено в исследование 45 человек по следующим причинам:

1. Отсутствовал документированный отрицательный результат обследования на антитела к ВИЧ - 5 больных;

2. Отрицательный результат обследования на антитела к ВИЧ был получен при анонимном обследовании -12 больных;

3. Отсутствовала сероконверсия - неопределенный результат в ИБ имел неспецифический характер -13 человек;

4. Отказ от исследования - 15 больных.

67 больных ВИЧ-инфекцией соответствовали критериям включения и были включены в исследование. Пациенты с сентября 2002 года по июнь 2005 находились под наблюдением в Федеральном научно-методическом центре профилактики и борьбы со СПИДом (Руководитель центра академик РАМН, профессор В.В. Покровский).

Среди пациентов было 35 женщин (52,2%) и 32 мужчины (47.8%). Средний возраст больных составил 28,6 + 6,9 лет.

42 пациента (62,7%) проживают в Москве и Московской области, остальные прибыли из различных городов Центрального Федерального округа России.

У всех пациентов ВИЧ-инфекция была диагностирована на основании эпидемиологических данных и была подтверждена обнаружением специфических антител к белкам вируса иммунодефицита человека I типа методами ИФА и иммунного блотгинга.

У 48 больных имелся документированный отрицательный результат на антитела к ВИЧ не более чем за 12 месяцев до положительного результата, а у 19 пациентов регистрировали лабораторные признаки сероконверсии.

В соответствии с Российской классификацией ВИЧ-инфекции (В.И. Покровский, 2001), среди обследованных больных 11 человек (16,4%) имели бессимптомный вариант течения острой ВИЧ-инфекции 2А и у 56 человек (83,6%) - наблюдали различной степени выраженности клиническую симптоматику.

Все больные были обследованы на первоначальном визите и в динамике через 1,3 месяца, а далее 1 раз в 3 месяца.

За период наблюдения 22 пациента (32,8%) обращались за амбулаторной помощью по поводу заболеваний, не связанных с ВИЧ-инфекцией (острый пиелонефрит, обострение болезни Рейтера, псориаз, фурункулез, конъюнктивит, ОРВИ, гинекологические заболевания), а 5 из них (7,5%) были госпитализированы в профильные стационары.

В качестве сопутствующих заболеваний вирусные гепатиты различной этиологии имели место у 13 обследованных больных (19,4%). Из них у 76,9% (10 человек) был выявлен хронический гепатит С. В основном, эту группу составили лица молодого возраста (22-28 лет). Все пациенты находились вне обострения хронического гепатита.

42 больных на стадии острой ВИЧ-инфекции амбулаторно получали высокоактивную антиретровирусную терапию (В A APT) в течение 3, 6 или более месяцев в Федеральном научно-методическом центре профилактики и борьбы со СПИДом. Группа сравнения, включающая в себя больных без лечения, составила 25 человек. Пациенты были рандомизированы в вышеуказанные группы в зависимости от тяжести клинической симптоматики острой ВИЧ-инфекции, концентрации РНК ВИЧ и количества СЭ4-лимфоцитов.

С больными, у которых имела место потенциальная опасность употребления наркотических препаратов во время лечения (10 человек), была проведена индивидуальная беседа о нежелательном их сочетании с противоретровирусными препаратами. К моменту начала лечения срок отказа от употребления психоактивных веществ составлял не менее 3 месяцев.

Методы исследования

О предстоящем исследовании были проинформированы территориальные центры СПИД ЦФО, а также проведен семинар с представителями центров СПИД.

Сбор анамнестических данных производился на основании:

1. Эпидемиологического анамнеза (использовали данные эпидрасследований, проведенных региональными центрами СПИД; данные о причинах обследования и заражения ВИЧ были взяты из базы данных территориальных центров СПИД, с дальнейшим подтверждением в Федеральном центре СПИД);

2. Клинической картины заболевания (наличие клинической симптоматики, ее выраженность и продолжительность за период 12 месяцев до положительного результата в иммунном блотгинге на антитела к ВИЧ).

Клинический осмотр больных, включенных в исследование, производился в течение 9-12 месяцев от момента включения.

Для лабораторного подтверждения ВИЧ-инфекции использовали методы ИФА (Дженскрин-ВИЧ-аг/ат) и иммунного блотгинга (тест-система New Lowe Blot 1, BIORAD) в лаборатории Федерального центра СПИД.

У всех пациентов, включенных в исследование, определяли концентрацию РНК ВИЧ в плазме крови методом ПЦР (тест-система АмплиСенс ВИЧ-Монитор, нижний порог чувствительности составляет 400 копий в 1 мл) на первоначальном визите и в динамике через 1, 3 месяца, а далее 1 раз в 3 месяца (исследование было проведено в лаборатории ЦНИИЭ под руководством Г.А. Шипулина).

Параметры периферической крови определяли при помощи гематологического анализатора. Абсолютное и процентное содержание CD4- и С08-лимфоцитов определяли с помощью моноклональных антител методом проточной цитометрии (проточный цитометр "Epics XL" и моноклональные антитела "Cytostat" CD45/CD3/CD4, CD45/CD3/CD8 компании "Becton Coulter"). Исследования иммунного статуса проведены совместно со с.н.с. ЦНИИЭ МЗ РФ к.м.н. Л.В.Серебровской.

Всем больным проводили биохимический анализ крови. Активность аланинаминотрансферазы (АпАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ). щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) определяли на анализаторе ОЛЛИ-ЗООО (Финляндия) с использованием наборов фирмы "Копе" (Финляндия). Концентрацию общего билирубина и его фракций регистрировали спектрофотометрическим методом.

Пациентам проводили тестирование на маркеры вирусных гепатитов В (HbsAg) и С (a-HCV IgG) методом ИФА в сыворотке крови.

Комплексное обследование у нескольких больных включало также ультразвуковое исследование органов брюшной полости (по показаниям).

Для сравнения показателей системы иммунитета и кроветворения были обследованы здоровые лица (24 человека).

Группы исследуемых пациентов формировали методом рандомизации и по результатам клинико-лабораторного обследования.

Статистическую обработку полученных данных и построение таблиц и графиков осуществляли на персональном компьютере IBM PC Pentium с использованием программ Microsoft Office Word и Microsoft Office Excel для Windows XP Professional, версия 2002 года. Применялись параметрические методы статистики с использованием t-критерия Стьюденга.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании большинство обследованных (51 человек) были лица от 21 до 35 лет (76,1%). Полученные результаты согласуются с эпидемиологической ситуацией по ВИЧ-инфекции в России: в основном, впервые выявленные пациенты относятся к категории лиц молодого и среднего возраста.

Среди обследованных больных 11 человек (16,4%) имели бессимптомный вариант течения острой ВИЧ-инфекции 2А, а у 56 человек (83,6%) регистрировали различной степени выраженности клинические проявления, из них вариант течения 2Б установлен у 37 человек (55,2%) и вариант течения 2В - у 19 человек (28,4%). По данным зарубежной литературы, клинические симптомы в фазе сероконверсии, регистрируются в 53-93% случаев (Fox R., 1987, Pedersen С., 1989).

Одним из основных путей передачи ВИЧ-инфекции является половой путь, который в последние 2-3 года приобретает все большее

значение (РПсЬег С.П.. 2002). Из анамнестических данных известно, что подавляющее большинство обследованных пациентов (83,6%) инфицировались половым путем. Из них более чем 2/3 - при гетеросексуальных контактах (62,7%). У остальных причиной заражения явилось употребление психоактивных веществ внутривенно (14,9%) или гемотрансфузии. При анализе зависимости пути передачи вируса от пола в нашем исследовании было установлено, что у женщин основным путем инфицирования были гетеросексуальные контакты (91,4%), тогда как у мужчин на первое место выходит гомосексуальный путь (43,8%).

Таким образом, у больных острой ВИЧ-инфекцией половой путь передачи вируса доминирует среди причин заражения, а роль инфицирования при внутривенном введении психоактивных веществ существенно снижается, что согласуется с общей тенденцией для ВИЧ-инфекции в России (ВИЧ-инфекция, «Информационный бюллетень», 2005, №27).

Бессимптомный вариант течения острой ВИЧ-инфекции мы наблюдали только в группе больных, употребляющих наркотики внутривенно и в группе гетеросексуалов. По нашему мнению, это связано с тем. что пациентов из вышеуказанных контингентов обычно выявляют по факту контакта с лицом, инфицированным ВИЧ Лица же из группы МСМ (мужчины, имевшие сексуальные контакты с мужчинами), напротив, обращаются за амбулаторной помощью или для профилактического обследования в связи с появлением тех или иных клинических симптомов.

Основными причинами обследования на антитела к ВИЧ у лиц, инфицировавшихся ВИЧ при гетеросексуальных контактах, были, наличие клинической симптоматики (40,5%), сексуальные связи с инфицированными ВИЧ (28,6%), многочисленные случайные сексуальные контакты (16,6%). Среди МСМ и ПИН (потребителей

инъекционных наркотиков) основными причинами обследования на антитела к ВИЧ были: клинические показания (50% и 40%, соответственно), наличие инфицированных ВИЧ лиц среди половых партнеров (50% МСМ) и партнеров по совместному введению наркотиков (50% ИИН). Таким образом, по такой причине обследования на антитела к ВИЧ, как клинические показания достоверных различий между группами больных обнаружено не было.

Достоверных различий в частоте выявления того или иного варианта течения острой ВИЧ-инфекции по половому признаку нами также не было обнаружено. Более половины пациентов в группе мужчин (53,1%) и в группе женщин (57,1%) имели стадию первичных проявлений без вторичных заболеваний 2Б.

По данным многих авторов, разрушение слизистого барьера и возникающие при этом воспалительные явления, например, язвенное поражение половых органов, уретриты и цервициты, облегчают проникновение ВИЧ (Cohen M.S., 1999. Lawn S.D., 2000). Результаты нашего исследования показали, что у 28,1% женщин инфицированию половым путем предшествовали различные гинекологические заболевания, сопровождающиеся нарушением целостности слизистых оболочек половых органов (кандидоз влагалища, гарднереллез, уреаплазмоз, остроконечные кондиломы).

Время от начала клинических проявлений до обнаружения антител к специфическим белкам ВИЧ колебалось от 22 до 111 дней и в среднем составляло 56,9+21,8 дней, что согласуется с результатами зарубежных исследований. Общепризнанным является тот факт, что в фазе сероконверсии стандартные тесты на антитела остаются отрицательными, несмотря на выраженную репликацию вируса, а первую генерацию антител к ВИЧ можно обнаружить не ранее чем через 2-3 месяца после инфицирования и не ранее 30 дней после клинических

и

симптомов (Busch М.Р., 2000, Lindback S., 2000). Причинами поздней диагностики ВИЧ-инфекции у ряда больных чаще было несвоевременное обращение пациентов для лабораторного обследования, трудности в постановке диагноза ВИЧ-инфекции среди врачей общего профиля (учитывая неспецифическую клиническую симптоматику стадии острой инфекции) и недостаточная информированность населения об этом заболевании.

Время от регистрации сомнительного иммунного блотгинга до появления антител к специфическим белкам ВИЧ было установлено у 19 человек (28,4%) Этот показатель варьировал от 7 до 78 дней (медиана 16 дней). По данным некоторых авторов, этот период составляет 2-3 недели (Busch М.Р., 1995).

При детальной расшифровке иммунного блотгинга у обследуемых больных первыми появлялись белки оболочки вируса gp)60, белки сердцевины р55, р24, р25 и р68. Позже регистрировали белки gpl20, gp41, р40, р34, р18, р52, р17 и ферменты ВИЧ - pol.

При клиническом обследовании пациентов чаще всего имели место лихорадка (74,6%), повышенная утомляемость (74,6%), полиморфная сыпь (50,7%), явления фарингита (50,7%), лимфоаденопатия (80,6%), ночная потливость (46,3%) и головные боли (34,3%). Длительность лихорадки составляла в среднем 5 дней (по медиане). При этом у 70% пациентов, лихорадящих более 10 дней, обнаруживали высокую вирусную нагрузку (более 100 тысяч копий/мл) Полученные результаты не противоречат литературным источникам (Кравченко A.B., 1995. Dolin R., 2003, Schacker Т., 1997). В исследовании Veugclcrs P.J. (1997) было установлено, что у пациентов, лихорадящих на стадии острой инфекции в течение недели и более, в 2 раза чаще развивался СПИД в последующие 6 лет. Однако, по некоторым данным, лица с медленно

прогрессирующей инфекцией также могут иметь выраженную клиническую симптоматику (Rosenberg E.S., 1997).

Вторичные заболевания были диагностированы нами в 28,4% случаев. В основном, имел место кандидоз ротовой полости (17,9%), герпетическая инфекция (6,0%) (в одном случае herpes zoster), а у двух больных был поставлен диагноз туберкулеза легких (3,0%). Реактивацию туберкулезного процесса на стадии острой ВИЧ-инфекции мы наблюдали в одном случае. Отдельные исследователи сообщают о возникновении оппортунистических инфекций, чаще всего, орального кандидоза в 10-37% случаев, и связывают его с транзиторной иммуносупрессией, возникающей при острой ВИЧ-инфекции (Кравченко А.В., 1995. Покровский В.В., 2001).

Многие исследователи склоняются к мнению, что пропорция пациентов с клиническими симптомами острой ВИЧ-инфекции не зависит от пути заражения, штамма вируса и его географической локализации (Bollinger R.C., 1997, Lavreys L., 2000, Montessori V., 2000). Однако проведенный нами анализ клинических проявлений у пациентов с различными путями передачи ВИЧ-инфекции выявил некоторые особенности. Так, у больных, употребляющих наркотики внутривенно, почти все описанные симптомы встречались реже, чем в других группах, тогда как у 100% МСМ регистрировали лихорадку, повышенную утомляемость, ночную потливость и лимфоаденопатию (в сравнении с 71,4%, 71,4%, 33,3% и 81,0% у гетеросексуалов соответственно, р<0,05). Также у этих больных чаще имели место головная боль (57,1%), диарея (50%), миалгии (28,6%) и артралгии (35,7%) (в сравнении с гетеросексуалами - 28,6%, 16,7%, 9,5% и 11,9% соответственно, р<0,01). Достоверно чаще у пациентов из группы МСМ диагностировали вторичные заболевания (50,0% в сравнении с 23,8% в группе гетеросексуалов и 20% в группе ПИН, р<0,05). При этом необходимо

отметить, что все пациенты в группе гомосексуалистов имели вариант течения острой ВИЧ-инфекции 2Б и 2В.

Было установлено, что вирусная нагрузка влияет на клиническую картину острой ВИЧ-инфекции. У больных с высокой концентрацией РНК ВИЧ (более 100 тысяч копий/мл) достоверно чаще развивались все основные симптомы заболевания, а выраженную корреляцию с уровнем РНК ВИЧ мы наблюдали при развитии лихорадки, кожной сыпи, фарингита, ночной потливости, снижении массы тела, головных болей, тошноты и рвоты, диареи, гепатомегалии, изъязвлений в ротовой полости и вторичных заболеваний (р<0,001). У больных с низкой и средней концентрациями РНК ВИЧ различия в клинической симптоматике были минимальными.

Выявлена также зависимость частоты развития тех или иных симптомов у обследованных больных от иммунного статуса. 66,1% пациентов с клиническими проявлениями острой ВИЧ-инфекции имели менее 500 С04-лимфоцитов/мкл. В этой группе лиц наиболее часто фиксировали лихорадку, сыпь, фарингит, лимфоаденопатию, оральный кандидоз и герпетическую инфекцию. При значительном снижении количества СЯМ-клеток (менее 350 клеток/мкл) чаще имели место ночная потливость (88,9% в сравнении с 24,1% у больных с более высоким иммунным статусом), головные боли (61,1% и 27,6% соответственно), полиморфные кожные высыпания (83,3% и 34,5% соответственно) и вторичные заболевания (в том числе туберкулез легких у одного больного).

Наибольшие различия в клинической картине наблюдали у больных с низким иммунным статусом (менее 350 клеток/мкл) и высокой вирусной нагрузкой (более 100 тысяч копий/мл) и пациентов с высоким иммунным статусом (более 500 клеток/мкл) и низкой вирусной нагрузкой (менее 10 тысяч копий/мл). Все больные в первой

группе имели более продолжительную лихорадку и сыпь и в 85,7% случаев - явления фарингита. У 42,9% пациентов развился оральный кавдидоз (при этом у одного больного диагностирован кандидоз пищевода), а у 28,6% - герпетическая инфекция (в гом числе в одном случае - опоясывающий герпес). Во второй группе высыпания встречались лишь в 28,6%, а фарингит и вторичные заболевания не зарегистрировали ни у одного больного.

Таким образом, было установлено, что клиническая картина острой ВИЧ-инфекции зависит от концентрации РНК ВИЧ и показателей системы иммунитета. Корреляция клинических проявлений с вирусной нагрузкой и возникающим вирусспецифическим иммунным ответом была подтверждена в исследованиях Cossarizza А. (1995) и Mellors J.W. (1996). Некоторые исследователи обнаружили, что у 42-75% пациентов, имеющих клиническую симптоматику в остром периоде ВИЧ-инфекции, регистрируется количество CD4 Т-лимфоцитов, не превышающее 500 клеток в 1 мкл плазмы (Gaines H., 1988).

Большинство пациентов с острой ВИЧ-инфекцией в нашем исследовании имели уровень РНК ВИЧ от 10 до 100 тысяч копий/мл (72,7%, 56,8% и 42,1% при вариантах течения 2А, 2Б и 2В соответственно). И только при вариантах течения с клиническими симптомами (у 24,3% при варианте 2Б и у 36,8% при варианте 2В) регистрировали высокую вирусную нагрузку РНК ВИЧ (более 100 тысяч копий/мл). Возможно, это связано с тем, что более половины пациентов, имеющих варианты течения 2Б и 2В (62,2% и 52,6% соответственно) были обследованы в ранние сроки от момента инфицирования (до 3 месяцев), в то время как 72.7% больных с бессимптомным вариантом течения 2А проходили скрининг позднее (от 3 до 12 месяцев от начала заболевания). В среднем по группе этот показатель составил 92248^138420 копий/мл. По свидетельствам большинства авторов,

вирусная нагрузка в период острой ВИЧ-инфекции варьирует от нескольких десятков тысяч до миллионов копий в 1 мл (Rosenberg R.S., 2000).

Во всех группах обследованных нами больных среднее значение С04-лимфоцитов (абсолютное и процентное) было достоверно ниже значений здоровых лиц (р<0,001). Но при вариантах течения 2Б и 2В наблюдали более выраженное снижение этого показателя, чем при бессимптомном течении заболевания (р<0,01). У 64,9% и у 68,4% лиц (при вариантах 2Б и 2В соответственно) обнаружили снижение CD4-лимфоцитов менее 500 клеток/мкл, а при варианте течения 2В более чем у половины больных (52,6%) регистрировали существенное уменьшение числа СП4-клеток (менее 350 клеток/мкл). При бессимптомном варианте течения 2А 91% пациентов имели значение С04-лимфоцитов более 500 клеток/мкл, что в сочетании с отсутствием клинической симптоматики свидетельствовало о сбалансированности системы иммунитета. Многие литературные источники подтвердили гипотезу о том, что CD4-лимфоциты принимают на себя основной удар при прогрессировании заболевания, а их количество влияет на течение болезни (Bennett S.R., 1998, Miedema F., 1994, Schoenberger S.P., 1998).

Количество CDS-лимфоцитов у всех ВИЧ-инфицированных пациентов в нашем исследовании было в 2-3 раза выше, чем у здоровых лиц (в абсолютном и в процентном значении) Не выявлена зависимость количества С08-лимфоцитов от варианта течения заболевания и пути передачи инфекции (р>0,05), но обнаружена корреляция при сравнении групп больных, обследованных на разных сроках от начала ВИЧ-инфекции. Так, у пациентов, которым проводили скрининг в первые 3 месяца, зафиксировали достоверно более высокие значения уровня CD8-лимфоцитов (940 клеток/мкл по медиане), чем при скринировании

больных на сроках от 3 до 6 месяцев и от 6 до 12 месяцев (743 и 736 клеток/мкл по медиане, соответственно).

Нами обнаружена также инверсия коэффициента СВ4/С1)8 и зависимость его изменений от стадии острой инфекции (р-'0,001).

При анализе вирусологических и иммунологических показателей в группах больных с разными путями передачи инфекции обнаружено, что наиболее высокие значения уровня РНК ВИЧ и низкий иммунный статус наблюдали в группе МСМ, а самое легкое течение стадии острой инфекции - в группе внутривенных потребителей наркотиков

Так, медиана вирусной нагрузки у наркоманов была существенно ниже, чем у гетеросексуалов и МСМ (20600 копий/мл, 33400 копий/мл и 31150 копий/мл, соответственно), несмотря на то, что 60% внутривенных потребителей психоактивных веществ обследованы на ранних сроках инфекции. 40% лиц, употребляющих наркотики имели низкую вирусную нагрузку (менее 10 тысяч копий/мл), а высокий уровень РНК ВИЧ (более 100 тысяч копий/мл) обнаружили лишь в одном случае. Хотя сроки обследования у гетеросексуалов и МСМ отличались, мевду ними не выявили достоверных различий в концентрации РНК ВИЧ (р>0,05). Среднее количество С04-лимфоцитов в группе наркоманов было достоверно больше (6364 51 клеток/мкл) в сравнении с больными, заразившимися половым путем (467+191клеток/мкл при гетеросексуальных и 435+217клеток/мкл при гомосексуальных контактах, р<0,01). 90% потребителей наркотиков имели высокое содержание СБ4-лимфоцитов (более 500 клеток/мкл), в то время в группах гетеросексуалов и МСМ - 40,5% и 21% пациентов, соответственно. Среди МСМ у 42,9% лиц регистрировали количество С04-лимфоцитов менее 350 клеток/мкл (в группе гетеросексуалов -26,2%, ПИН - 10%, р<0.05).

Большинство зарубежных авторов описывают в 40-45% случаев развитие анемии, лейкопении с возрастанием количества нейтрофилов, тромбоцитопении, лимфоцитопении с ранним транзиторным угнетением CD4 Т-лимфоцитов, ростом числа CD8 Т-лимфоцитов и инверсией индекса CD4/CD8 (Biggs В., 1986, Gaines H., 1988, Kinloch-de Loes S., 1993). Повышение уровней аминотрансфераз сыворотки крови обнаруживают у 21% пациентов (Daar E.S., 2001). В нашем исследовании достоверное снижение количества лейкоцитов по сравнению со здоровыми добровольцами имели больные с клиническими симптомами заболевания (6,4x109/л и 5,7х109/л по медиане при вариантах течения 2Б и 2В соответственно) и пациенты, инфицировавшиеся половым путем (5,85х109/л и 6,55x109/л по медиане у гетеросексуалов и МСМ, соответственно).

У всех больных ВИЧ-инфекцией количество тромбоцитов было достоверно меньше, чем у здоровых лиц, и приближалось к нижней границе нормы.

У обследуемых пациентов не обнаружили выраженного отклонения биохимических показателей от физиологической нормы. Выявлено лишь снижение концентрации общего билирубина у всех больных ВИЧ-инфекцией (8,4 мкмоль/л) в сравнении со здоровыми добровольцами (14.6 мкмоль/л) (р<0,01). Средняя концентрация аминотрансфераз у наркоманов была достоверно выше, чем у остальных пациентов. Среднее значение АлАТ у этого контингента больных было зафиксировано 57,3+54,1 МЕ/л, тогда как значения АлАТ в других группах колебались от 31,7 МЕ/л до 34,3 ME (р<0,01). Средняя концентрация АсАТ составила 41,8+33,4 МЕ/л (в сравнении с 26,2 - 31,8 МЕ/л у больных из других групп, р<0,05).

Наблюдения ряда авторов свидетельствуют о большей восприимчивости ВИЧ к ВААРТ именно на стадии острой ВИЧ-

инфекции (Sinicco А., 1997, Smith Е., 1996). Вместе с тем, Но D.D. и соавт. (1995) считают, что на этой стадии вирус может широко распространяться в организме и сохраняться в течение длительного времени в определенных клеточных резервуарах Поэтому ВААРТ может не справиться с полным подавлением его репликации. Несмотря на это, по многочисленным данным зарубежной литературы, главным аргументом за проведение ранней терапии является гипотеза о снижении вирусной нагрузки, уменьшении повреждения клеток и развитии адекватного иммунного ответа под воздействием лечения, что впоследствии позволяет осуществлять контроль за виремией и корректно терапевтических схем (Malhotra L\, 2000, Oxenius А., 2000, Rosenberg E.S., 1997).

В нашем исследовании 42 из 67 больных на стадии острой ВИЧ-инфекции проводили высокоактивную антиретровирусную терапию двумя нуклеозидными (зидовудин или фосфазид или ставудин'ламивудин или диданозин) и одним ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ (невирапин) (39 человек) или 2 из вышеуказанных нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и одним ингибитором протеазы ВИЧ (нелфинавир) (3 человека). Через 2-12 недель терапии у 8 пациентов невирапин заменили нелфинавиром в связи с развитием кожной аллергической реакции.

38 больных без яркой клинической симптоматики, с вирусной нагрузкой менее 100 тысяч копий/мл и количеством С04-лимфоцитов 350 и более клеток/мкл были рандомизированы на 2 группы: 1 группа -пациенты, которым проводили ВААРТ в течение 3 месяцев (13 человек), 2 группа - пациенты без лечения (группа сравнения - 25 больных). 3 группу составили 29 человек, которым, в соответствии с рекомендациями Федерального НМЦ ПБ СПИД, была показана ВААРТ.

У 19 пациентов в периоде острой инфекции имели место вторичные заболевания (стадия 2, вариант течения В) и у 10 пациентов (стадия 2, вариант течения Б) регистрировали высокую концентрацию РНК ВИЧ (более 100 тысяч копий/мл) и/или снижение количества CD4-лимфоцитов менее 350 клеток/мкл. Эти пациенты также получали ВААРТ в течение 3 месяцев. По окончании 3-х месячного курса лечения у большинства больных не было достигнуто достаточного снижения вирусной нагрузки и роста популяции С04-лимфоцитов, в связи с чем, пациентам этой группы ВААРТ была продолжена до 6 месяцев.

Таким образом, 1 группу составили 13 человек, 2-25 человек и 3 - 29 человек.

Перед началом лечения вирусологические, иммунологические и биохимические показатели в 1 и 2 группах практически не отличались друг от друга. Медиана РНК ВИЧ в обеих группах составляла 4,4 lg, а среднее количество С04-лимфоцитов составляло 587±159 и 553+157 клетки/мкл, соответственно.

Через 3 месяца вирусная нагрузка по медиане в 1 группе снизилась на 1,8 lg, а в контрольной группе - осталось на прежнем уровне (р<0,001). У 61,5% больных 1 группы вирусная нагрузка была менее 400 копий/мл, в то время как в группе сравнения таких пациентов не было. Уменьшение РНК ВИЧ более чем на 1 lg наблюдали у 84,6% больных, получавших лечение и у 20% больных во 2 группе. Среднее количество С04-лимфоцитов в 1 группе возросло на 23,2% и составило 738+191 клетку/мкл, у больных 2 группы этот показатель снизился на 0,9% (4944114 клетки/мкл, р<0,001). У 92,3% пациентов 1 группы зафиксировали высокий иммунный статус (CD4>500 клеток/мкл) в сравнении с 40,0% в контрольной группе. В немногочисленных исследованиях было показано, что ВААРТ во время острой фазы инфекции помогает сохранить ВИЧ-специфические СD4-клетки: у всех

пациентов, независимо от степени снижения вирусной нагрузки, обнаружена активность ВИЧ-специфичных С04-лимфоцитов (Rosenberg E.S., 2000).

На 9 месяце наблюдения у больных 1 группы медиана уровня РНК ВИЧ несколько увеличилась (4,3 lg) и практически не изменилась у пациентов 2 группы (4,0 lg). Снижение вирусной нагрузки более чем на 1 lg от исходного уровня обнаруживали у 40,0% больных 1 группы и у 27,3% - 2 группы. На момент окончания наблюдения 90% пациентов 1 группы имели более 500 С04-лимфоцитов/мкл, в то время как до лечения этот показатель составлял 69,2%, а в группе 2 - только 54,5%. Число С04-лимфоцитов увеличилось по сравнению со скринингом у 40% больных 1 группы, у 63,6% - 2 группы.

Таким образом, 3-х месячный курс ВААРТ, назначенный пациентам, не имевшим выраженных клинических проявлений в остром периоде инфекции ВИЧ, не оказал существенного влияния на дальнейшую динамику уровня РНК ВИЧ и числа CD4-лимфоцитов. В исследовании Niu М.Т. и соавт. (1998) были получены сходные результаты. Через 48 недель наблюдения в группе больных, получавших зидовудин в течение 6 месяцев, и в группе больных без терапии не наблюдали различий по уровню РНК ВИЧ и по степени прогрессии заболевания.

До начала лечения у пациентов 3 группы средний уровень РНК ВИЧ был выше, чем в 1 и 2 группах и составил 5,3+5,3 lg копий/мл (медиана 5,2 lg). У 52% больных вирусная нагрузка превышала 100 000 копий/мл. 82,8% пациентов имели количество С04-лимфоцитов менее 500 клеток/мкл. Среднее количество СП4-лимфоцитов составляло 356+200 клеток/мкл (медиана- 302 клетки/мкл).

Через 3 месяца ВААРТ уровень РНК ВИЧ снизился до 3,3±3,6 lg копий/мл (р<0.01 с уровнем до лечения) и на 2,6 lg (по медиане). У

66,7% больных уровень РНК ВИЧ был менее 400 копий/мл. Среднее количество СГ)4-лимфоцитов увеличилось до 485±212 клеток/мкл (р<0.05 с количеством до лечения). Прирост числа С04-лимфоцитов по медиане составил 139 клеток/мкл. У 83,3% пациентов количество CD4-лимфоцитов повысилось по сравнению с исходным значением.

Спустя 6 месяцев лечения средние значения вирусной нагрузки не отличались от данных, полученных через 3 месяца терапии Медиана уровня РНК ВИЧ составляла 2,6 lg копий/мл (менее 400 копий/мл). В тоже время снижение вирусной нагрузки ниже порога определения зарегистрировали у 94,4% пациентов. В исследовании Benson СЛ. и соавт. (2005) у 52% больных, получавших лечение в течение 48 недель, вирусная нагрузка снизилась менее 50 копий/мл. Среднее количество С04-лимфоцитов и их медиана также существенно не отличались от показателей, которые были получены после 3 месяцев лечения. Прирост числа СЭ4-лимфоцитов по медиане составил 110 клеток/мкл по сравнению с данными до лечения.

Через 3 месяца после окончания лечения (9 месяцев наблюдения) отметили нарастание средних значений и медианы вирусной нагрузки до 4,8+4,2 lg копий/мл (медиана 4,5 lg).

Однако при детальном анализе изменений вирусной нагрузки у пациентов 3 группы нами были выделены две подгруппы. Пациенты, у которых после отмены терапии уровень РНК ВИЧ вновь возрастал (практически до исходных значений) были отнесены к быстрой прогрессии заболевания - 27,8%. У 72,2% больных 3 группы после отмены лечения уровень РНК ВИЧ возрастал незначительно (был менее 20 тысяч копий/мл) составили группу пациентов с медленной прогрессией. Если до начала лечения уровень РНК ВИЧ достоверно не отличался у пациентов обеих подгрупп, то в конце наблюдения концентрация РНК ВИЧ (по медиане) достоверно отличалась и

составила, соответственно, 3,13 и 4,89 (р0,01). Медиана количества СП4-лимфоцитов у пациентов 3 группы в целом практически не изменилась (419 клеток/мкл, прирост по сравнению с исходным значением - 117 клеток/мкл). Средние показатели и медиана количества СТ)4-клеток у пациентов обеих подгрупп практически не отличались.

Таким образом, при 6-месячном применении ВААРТ у больных с выраженными клиническими симптомами острой ВИЧ-инфекции отметили значительное снижение вирусной нагрузки и улучшение иммунологических показателей у 72% больных. В то же время, у 28% пациентов после отмены терапии вышеуказанные показатели вновь ухудшаются. Вероятно, у таких пациентов длительность ВААРТ должна составлять более 6 месяцев.

Для выявления прогностических факторов, влияющих на результаты терапии острой ВИЧ-инфекции у больных, получавших ВААРТ в течение 6 месяцев, был проведен анализ результатов терапии в зависимости от исходного уровня вирусной нагрузки (более или менее 100 тысяч копий/мл) и количества СП4-лимфоцитов (менее 350 и более 350 клеток/мкл).

Результаты анализа показали, что исходная вирусная нагрузка не является безусловным фактором прогноза эффективности терапии. Однако можно предположить, что низкий и средний уровень РЖ ВИЧ не достигнет высокого уровня при своевременно начатом лечении. Возможно также, что 9 месяцев наблюдения недостаточно для оценки прогноза течения заболевания. Ранее опубликованные результаты исследований сотрудников нашего центра показывают, что у больных без лечения присоединение вторичных заболеваний возникает не ранее чем через 1-3 года (Кравченко А.В., 1994).

У больных с исходным количеством 004-лимфоцитов менее 350 клеток/мкл через 9 месяцев наблюдения вирусная нагрузка снизилась на

0,3 ^ и на 1,0 у больных с количеством С04-клеток более 350 в мкл, при этом достоверной разницы в иммунологических показателях получено не было.

Для оценки влияния сроков начала лечения на эффективность ВААРТ больные, получавшие ВААРТ 6 месяцев, были разделены на 2 подгруппы: раннее начало лечения (до 3 месяцев от клинических проявлений или начала сероконверсии) и отсроченная терапия (от 3 до 12 месяцев).

На 9 месяце наблюдения мы обнаружили снижение вирусной нагрузки при раннем начале лечения на 0,9 копий/мл и ее повышение при отсроченной терапии на 0,7 Через 3 месяца после окончания ВААРТ прирост абсолютного количества С04-лимфоцитов (по медиане по сравнению с исходным числом) отличался у пациентов обеих подгрупп не существенно (44 и 31 клетка/мкл). Вместе с тем, средние значения СГ)4-лимфоцитов в конце наблюдения были значительно выше у больных, получавших лечение на ранних сроках острой инфекции (452+178 и 297+48 клеток/мкл, р<0.05). Таким образом, раннее начало ВААРТ более благоприятно влияло на изменение уровня ВН и количество С04-лимфоцитов у больных острой ВИЧ-инфекцией.

В исследовании Веггеу М.М. и соавт. (2001) было показано, что применение ВААРТ на стадии острой ВИЧ-инфекции уменьшает прогрессию заболевания в последующие 3 года, в сравнении с лицами, не получавшими терапию. В нашем исследовании ни у одного больного за 9 месяцев наблюдения не развились вторичные заболевания.

Переносимость проводимого лечения у большинства пациентов была хорошая. Лишь у 8 больных имели место аллергические реакции, связанные с применением невирапина. В этих случаях замена невирапина нелфинавиром позволяла купировать указанные симптомы. Также у некоторых больных было зарегистрировано снижение

количества эритроцитов в процессе лечения, которое восстанавливалось после окончания терапии. Эти побочные явления допустимы и указаны в описании применяемых нами противоретровирусных препаратов. В процессе лечения наблюдали незначительное увеличение средних уровней активности АлАТ и АсАТ. Однако после отмены терапии уровни этих показателей вернулись к исходным значениям. Ни у одного пациента лечение не было отменено из-за развития нежелательных явлений.

Таким образом, вопрос о терапии на стадии острой ВИЧ-чнфекции должен решаться индивидуально с учетом клинической картины, вирусной нагрузки, иммунологических показателей и переносимости назначаемых препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Характерными клиническими проявлениями острого периода ВИЧ-инфекции были: лимфоаденопатия (80,6%), лихорадка (74,6%), повышенная утомляемость (74,6%), полиморфная сыпь (50,7%), явления фарингита (50,7%),, ночная потливость (46.3%) и головные боли (34,3%). Длительность клинической симптоматики в среднем составляла 5 дней.

2. Вторичные заболевания в остром периоде ВИЧ-инфекции были диагностированы у 28,4% больных. Выраженность клинической симптоматики острой ВИЧ-инфекции зависела от концентрации РНК ВИЧ и количества С04+-лимфоцитов.

3. У абсолютного большинства пациентов (83,6%) инфицирование ВИЧ произошло при сексуальных контактах. У 15% больных причиной заражения ВИЧ было внутривенное введение психоактивных веществ.

4. У мужчин, имеющих сексуальные контакты с мужчинами, достоверно чаще, по сравнению с лицами, заразившимися ВИЧ

при гетеросексуальных контактах или внутривенном введении психоактивных веществ, наблюдали выраженную клиническую симптоматику острого периода ВИЧ-инфекции.

5. 3-х месячный курс ВААРТ не оказал существенного влияния на течение острой инфекции. Увеличение продолжительности терапии до 6 месяцев обусловило у 72% пациентов более медленное прогрессирование заболевания после ее отмены.

6. ВААРТ была наиболее эффективной при ее назначении в течение первых 3 месяцев острой ВИЧ-инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам, госпитализируемым в стационары, имеющим симптомокомплекс, на основании которого можно предположить наличие острой инфекции ВИЧ (лихорадка от субфебрильных до фебрильных цифр, повышенная утомляемость, полиморфная сыпь, фарингит, увеличение периферических лимфатических узлов, ночная потливость и головная боль), необходимо рекомендовать обследование на антитела к ВИЧ.

2. Для установления диагноза острого периода ВИЧ-инфекции необходима динамика обнаружения антител к белкам и гликопротеинам ВИЧ методом иммунного блотинга. В начале периода сероконверсии можно определить антитела к гликопротеину оболочки вируса §р160 и белкам сердцевины р55, р24, р25 и р68. Появление в последующем антител к поверхностным антигенам ВИЧ (§р120, £р41), подтверждает факт инфицирования ВИЧ. Наличие документированного отрицательного результата исследования на антитела к ВИЧ не более чем за 12 месяцев до получения положительного результата тестирования также указывает на недавнее заражение ВИЧ, т.е. острый период заболевания.

3 Назначение ВААРТ на стадии острой ВИЧ-инфекции следует решать индивидуально с учетом выраженности клинической картины заболевания, уровня вирусной нагрузки, количества ГГ)4+лимфоцитов и переносимости назначаемых препаратов. При наличии у пациента в остром периоде ВИЧ-инфекции клинической симптоматики вторичных заболеваний (стадия ВИЧ-инфекции 2, вариант течения В) или снижении количества СП44лимфоцитов менее 350 клеток в 1 мкл, либо повышении уровня РНК ВИЧ более 100 ООО копий/мл показано назначение ВААРТ. Продолжительность терапии должна быть не менее 6 месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Strategy for increasing adherence among patients treated with HAART at the acute stage of HIV-infection / V. Belyaeva, A. Kravchenko, A. Miroschnichenko // 9,h European AIDS Conference (F.ACS), October 25-29, 2003, Warsaw, Poland. Abstr. 10.1/3. Warsaw, 2003. P. 84.

2. Антиретровирусная терапии острой ВИЧ-инфекции / А.В. Кравченко, А.В. Мирошниченко, В.В. Беляева и др. // Терапевтический архив. 2004. Т. 76. № 4. С. 15-18.

3. The efficiency of short course of HA ART in patients with primary HIV-infection / A.V. Kravchenko, A.V. Miroshnichenko // 7th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, 14-18 November. 2004, Glasgow, UK, Abstr. P61. Glasgow, 2004. P. 32.

4. Эффективность ВААРТ у больных острой ВИЧ-инфекцией / А.В. Мирошниченко, В.Г. Канестри, А.В. Кравченко // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: Материалы Российской научно-практической конференции, Санкт-Петербург, 1 -2 декабря 2004 г. СПб., 2004. С. 162.

ЯП 7 о 25

РНБ Русский фонд

2006-4 14408

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В настоящее время ВИЧ-инфекция широко распространена как во всем мире, так и на территории России, наносит существенный социальный и экономический ущерб для общества и является одной из наиболее актуальных проблем для системы здравоохранения.

Значимость ВИЧ-инфекции для здравоохранения Российской Федерации возрастает из года в год. Впервые диагноз ВИЧ-инфекции у гражданина России был установлен в феврале 1987 г. По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, всего за период с 1987 по 30.05.2005 г. было зарегистрировано 319 964 инфицированных в России (1).

ВИЧ-инфекция на стадии первичных проявлений до сих пор остается малоизученной проблемой. Острая ВИЧ-инфекция с клиническими проявлениями встречается, по данным разных авторов, в 53-93% случаев (65, 149, 194). Однако полиморфизм и неспецифичность клинических симптомов этой стадии заболевания, как правило, не позволяют своевременно поставить диагноз. Наиболее частыми заболеваниями, с которыми приходится дифференцировать острую ВИЧ-инфекцию, являются инфекционный мононуклеоз, стрептококковый фарингит и вирусные инфекции респираторного тракта (167). Кроме того, острая ВИЧ-инфекция может протекать бессимптомно.

Вопрос о связи вирусологических, иммунологических и других лабораторных параметров с клинической картиной острой ВИЧ-инфекции также изучен недостаточно.

Несмотря на значительные успехи в изучении этиопатогенеза, клиники и течения ВИЧ-инфекции, до настоящего времени в мировой практике не накоплено достаточного опыта в отношении прогноза прогрессирования течения ВИЧ-инфекции в зависимости от клинической картины и лабораторных параметров у больных в периоде острой ВИЧ-инфекции.

Проблема терапии пациентов на стадии острой ВИЧ-инфекции требует дальнейшего изучения. Многие исследователи считают, что различные комбинации противоретровирусных препаратов и режимы терапии могут эффективно снижать вирусную нагрузку даже у лиц с высоким уровнем инициальной виремии. Однако данных о клинической пользе ранней терапии в сравнении с отсроченной пока еще недостаточно.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучение особенностей течения острой ВИЧ-инфекции с последующим разработкой подходов для применения ВААРТ на данной стадии заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) определить особенности клинических проявлений и эпидемиологического анамнеза у больных острой ВИЧ-инфекцией,

2) изучить особенности клинической картины и течения острой ВИЧ-инфекции в зависимости от пути заражения,

3) оценить влияние короткого курса высокоактивной антиретровирусной терапии на динамику уровня РНК ВИЧ и количества С04-лимфоцитов у больных острой ВИЧ-инфекцией.

4) установить прогностические критерии эффективности короткого курса ВААРТ у больных острой ВИЧ-инфекцией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России проведено комплексное обследование больных инфекцией ВИЧ в остром периоде заболевания. Изучены и обобщены особенности клинической симптоматики на стадии острой ВИЧ-инфекции.

Установлено, что выраженность клинической симптоматики острой ВИЧ-инфекции зависела от концентрации РНК ВИЧ и количества CD4+-лимфоцитов. Выраженное снижение числа С04+лимфоцитов у 1/4 пациентов обусловило развитие вторичных заболеваний. Выявлены особенности течения острого периода инфекции в зависимости от пути инфицирования ВИЧ.

Определены клинические и лабораторные критерии установления диагноза острой ВИЧ-инфекции.

Впервые в России была применена ВААРТ в остром периоде инфекции ВИЧ. Получены данные, что антиретровирусная терапия в максимальной степени эффективна при назначении ее в течение первых 3 месяцев от начала острой ВИЧ-инфекции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате проведенного исследования определены клинические и эпидемиологические критерии установления диагноза острой ВИЧ-инфекции. Разработаны показания к назначению ВААРТ у больных острой инфекцией ВИЧ. Оценка динамики уровня РНК ВИЧ и количества С04+лимфоцитов в процессе ВААРТ у больных острой инфекцией ВИЧ позволила установить, что длительность терапии должна быть не менее 6 месяцев.

ВНЕДРЕНИЯ

Результаты исследования внедрены в практику работы Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, а также используются при подготовке лекций для врачей-инфекционистов и эпидемиологов при проведении учебных семинаров на базе Российского научно-методического центра профилактики и борьбы со СПИДом.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЛЕЧЕНИЕ СТАДИИ ОСТРОЙ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

1. Характерными клиническими проявлениями острого периода ВИЧ инфекции были: лимфоаденопатия (80,6%), лихорадка (74,6%), повышенная утомляемость (74,6%), полиморфная сыпь (50,7%), явления фарингита (50,7%), ночная потливость (46,3%) и головные боли (34,3%). Длительность клинической симптоматики в среднем составляла 5 дней.2. Вторичные заболевания в остром периоде ВИЧ-инфекции были диагностированы у 28,4% больных. Выраженность клинической симптоматики острой ВИЧ-инфекции зависела от концентрации РНК ВИЧ и количества С04+-лимфоцитов.3. У абсолютного большинства пациентов (83,6%) инфицирование ВИЧ произошло при сексуальных контактах. У 15% больных причиной заражения ВИЧ было внутривенное введение психоактивных веществ.4. У мужчин, имеющих сексуальные контакты с мужчинами, достоверно чаще, по сравнению с лицами, заразившимися ВИЧ при гетеросексуальных контактах или внутривенном введении психоактивных веществ, наблюдали выраженную клиническую симптоматику острого периода ВИЧ-инфекции.5. 3-х месячный курс ВААРТ не оказал существенного влияния на течение острой инфекции. Увеличение продолжительности терапии до 6 месяцев обусловило у 72% пациентов более медленное прогрессирование заболевания после ее отмены.6. ВААРТ была наиболее эффективной при ее назначении в течение первых 3 месяцев острой ВИЧ-инфекции.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам, госпитализируемым в стационары, имеющим симптомокомплекс, на основании которого можно предположить наличие острой инфекции ВИЧ (лихорадка от субфебрильных до фебрильных цифр, повышенная утомляемость, полиморфная сыпь, фарингит, увеличение периферических лимфатических узлов, ночная потливость и головная боль), необходимо рекомендовать обследование на антитела к ВИЧ.

2. Для установления диагноза острого периода ВИЧ-инфекции необходима динамика обнаружения антител к белкам и гликопротеинам ВИЧ методом иммунного блоттинга. В начале периода сероконверсии можно определить антитела к гликопротеину оболочки вируса gpl60 и белкам сердцевины р55, р24, р25 и р68. Появление в последующем антител к поверхностным антигенам ВИЧ (gpl20, gp41) подтверждает факт инфицирования ВИЧ. Наличие документированного отрицательного результата исследования на антитела к ВИЧ не более чем за 12 месяцев до получения положительного результата тестирования также указывает на недавнее заражение ВИЧ, т.е. острый период заболевания.3. Назначение ВААРТ на стадии острой ВИЧ-инфекции следует решать индивидуально с учетом выраженности клинической картины заболевания, уровня вирусной нагрузки, количества С04+-лимфоцитов и переносимости назначаемых препаратов. При наличии у пациента в остром периоде ВИЧ-инфекции клинической симптоматики вторичных заболеваний (стадия ВИЧ-инфекции 2, вариант течения В) или снижении количества С04+-лимфоцитов менее 350 клеток в 1 мкл, либо повышении уровня РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл показано назначение ВААРТ. Продолжительность терапии должна быть не менее 6 месяцев.