Особенности заболеваний слизистой оболочки рта у больных ВИЧ-инфекцией на фоне антиретровирусной терапии

Виноградова, Анна Николаевна

Диссертации по медицине → Стоматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Особенности заболеваний слизистой оболочки рта у больных ВИЧ-инфекцией на фоне антиретровирусной терапии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Виноградова, Анна Николаевна Санкт-Петербург 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.21

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности заболеваний слизистой оболочки рта у больных ВИЧ-инфекцией на фоне антиретровирусной терапии

На правах рукописи

Виноградова Анна Николаевна

ОСОБЕННОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РТА У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ НА ФОНЕ АНТИРЕТТОВИРУСНОЙ

ТЕРАПИИ

14.00.21 - стоматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2008

003447890

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор

Научный консультант:

доктор медицинских наук доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук профессор

Дрожжина Валентина Александровна

Иванова Галина Григорьевна Иорданншвили Андрей Константинович

Степанова Елена Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Санкт-Петербургский государственный университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Защита состоится _ _2008 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.089.03 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82) Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета ^/С-?

доктор медицинских наук доцент О.В. Мироненко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. ВИЧ-инфекция относится к числу распространенных заболеваний с неуклонным ростом количества новых случаев (Онищенко Г.Г., 2001; 2007; Покровский В.В. с соавт., 2002; 2007; 2008). К числу государств, где в последние десятилетия определяется наиболее быстрый темп развития эпидемии ВИЧ-инфекции, относят страны Восточной Европы, в том числе Российскую Федерацию, в которой в настоящее время зарегистрировано более 400 тыс. ВИЧ-инфицированных (Ладная H.H., 2007). В Санкт-Петербурге общее количество ВИЧ-инфицированных, за все годы наблюдения превысило 31 тысячу, из которых более 80 % - молодые люди в возрасте 15-30 лет (Лобзин Ю.В. с соавт., 2006; Жолобов В.Е., 2008).

Известно, что при ВИЧ-инфекции поражаются различные органы и системы, а также ткани полости рта. Заболевания слизистой оболочки рта на фоне ВИЧ-инфекции имеют яркие манифестные проявления, иногда с атипичным характером течения (Максимовская Л.Н. с соавт., 2005; Шатохин А.И., 2006; Reichart Р. et al., 2002; Reznik D., 2006). Поражения на слизистой оболочке рта являются ранними проявлениями ВИЧ-инфекции и могут быть первыми доступными симптомами заболевания и, прежде всего для врачей-стоматологов. Исследователи приводят сведения о поражениях слизистой оболочки рта больных на различных стадиях ВИЧ-инфекции, но без учета воздействия антиретровирусных препаратов.

Однако, необходимо учитывать, что на современном этапе для лечения больных ВИЧ-инфекцией используется высокоактивная антиретровирусная терапия (Рахманова А.Г. с соавт., 2004; Степанова Е.В., 2006). Недостаточная эффективность антиретровирусного лечения может быть связана с различными факторами, в том числе, с мутациями в геноме вируса и развитием устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам. Это определяет необходимость выполнения исследования генотипической резистентности ВИЧ, позволяющего выявить его устойчивость к назначенному лечению. Показателями эффективности

антиретровирусной терапии (АРВТ) являются : нормализация клинической картины, а также результаты лабораторных исследований крови - уровень "вирусной нагрузки" (количество РНК ВИЧ в мл плазмы крови) и число Т(СД4)-лимфоцитов.

В литературе мы не встретили научных работ, сопоставляющих характер изменений слизистой оболочки рта на фоне получения различных схем антиретровирусных препаратов, назначенных с учетом результатов лабораторного метода генотипической резистентности ВИЧ. Все вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования. Целью настоящего исследования является анализ характера динамики заболеваний слизистой оболочки рта у больных ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию с учетом устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику патологических изменений слизистой оболочки рта на различных стадиях ВИЧ-инфекции у больных контрольной группы - не принимающих антиретровирусные препараты и в основной группе -получающих антиретровирусную терапию.

2. Провести сравнительное микробиологическое исследование грибов рода Candida с патологических участков слизистой оболочки рта в группах обследуемых больных ВИЧ-инфекцией.

3. Изучить иммунологические и серологические показатели сыворотки крови групп больных получающих АРВТ и без АРВТ с заболеваниями слизистой оболочки рта.

4. Выполнить исследования по определению генотипической резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам у больных основной группы (на АРВТ) с заболеваниями слизистой оболочки рта.

5. Провести сравнительный анализ состояния слизистой оболочки рта у больных, принимающих стандартную схему антиретровирусной терапии и у больных с изменением схемы лечения с учетом устойчивости ВИЧ к используемым препаратам.

Научная новизна исследования:

1. Установлено, что динамика состояния слизистой оболочки рта является маркером эффективности антиретровирусной терапии.

2. Определены клинико-лабораторные параллели у больных с заболеваниями слизистой оболочки рта и показателем устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

3. Установлено, что рецидивы заболеваний слизистой оболочки рта являются клиническим показанием для определения генотипической резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

4. Выявлены различные виды грибов рода Candida у больных на разных стадиях ВИЧ-инфекции с приемом и без приема антиретровирусных препаратов.

5. Показана роль врача-стоматолога в диспансеризации больных ВИЧ-инфекцией получающих антиретровирусную терапию.

Практическая значимость работы. В работе представлены материалы наблюдений особенностей течения заболеваний слизистой оболочки рта у больных ВИЧ-инфекцией, получающих различные схемы антиретровирусных препаратов. На основании этих данных, установлено, что состояние слизистой оболочки рта является индикатором эффективности антиретровирусной терапии, а при ее отсутствии возникает необходимость выполнения теста на резистентность ВИЧ к используемым препаратам.

Показана практическая значимость микробиологических исследований с патологических участков полости рта, в том числе, идентификации различных по патогенности грибов рода Candida у больных ВИЧ-инфекцией. Анализ результатов исследования позволяет более дифференцировано подходить к противогрибковому лечению патологии слизистой оболочки рта.

Проведенные клинико-лабораторные исследования указывают на необходимость участия стоматолога в диспансеризации больных ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию.

Положения, выносимые на защиту:

1. Динамика клинической картины слизистой оболочки рта при ВИЧ-инфекции свидетельствует об эффективности проводимой антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией. Появление рецидивов заболеваний слизистой оболочки рта свидетельствует о наличии мутаций в геноме вируса и снижении чувствительности к применяемой терапии.

2. Состояние слизистой оболочки рта в динамике при кандидозе и результаты микробиологического исследования у больных ВИЧ-инфекцией (без АРВТ) указывают на наличие у них роста различных видов грибов рода Candida (C.glabrata, C.dublienesis, C.kefyr и др.), исчезающих на фоне проведения антиретровирусной терапии.

3. Осмотр врачом-стоматологом больных ВИЧ-инфекцией позволяет более профессионально оценить клиническую картину и диагностировать заболевания слизистой оболочки рта и на этом основании судить о выраженности иммунодефицита, а также эффективности проводимой антиретровирусной терапии, что обосновывает необходимость участия врача-стоматолога в диспансеризации больных.

Внедрение результатов исследования. Результаты научно-практических разработок внедрены в лечебную деятельность Санкт-Петербургского Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями и клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина. Результаты исследования внедрены в учебный процесс и используются в преподавании на кафедре терапевтической стоматологии №1 ГОУ ДПО СПБ МАПО и на кафедре инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД ГОУ ДПО СПБ МАПО.

Апробация работы. Материалы по теме исследования доложены: на первом микологическом конгрессе (Москва, май 2003); конференции по вопросам ВИЧ/СПИД в Восточной Европе и Центральной Азии (Москва, май 2006); научно-практической конференции молодых ученых "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины"(Санкт-Петербург, 2006; 2007); 4-й международной конференции по патогенезу, лечению и профилактике ВИЧ-инфекции

(Сидней, июль 2007); Всероссийской научной конференции "Современные эпидемиологические и профилактические аспекты инфекционных и массовых неинфекционных заболеваний" (Санкт-Петербург, апрель 2008). Апробация диссертации проведена на кафедре терапевтической стоматологии №1, проблемной комиссии ГОУ ДПО СПб МАПО, в Санкт-Петербургском Центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями н клинической инфекционной больнице им. С.П. Боткина.

По материалам исследований опубликовано 17 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора. Автором были выполнены клинические, лабораторные (генотипическое тестирование ВИЧ к антиретровирусным препаратам и микробиологические) методы исследования у больных с заболеваниями слизистой оболочки рта в соответствии с планом работы. Автор обследовала пациентов всех групп в динамике для выявления различных заболеваний слизистой оболочки рта при ВИЧ-инфекции, а также провела объективную оценку твердых тканей полости рта и тканей пародонта.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из вводной части, обзора литературы, трех глав по материалам исследования, заключения, выводов, библиографического указателя (157 источников, в том числе - 74 работы зарубежных авторов). Диссертация изложена на 132 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 27 таблицами, 34 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Настоящее исследование было выполнено на базе "Санкт-Петербургского центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями" (Центр СПИДа). Для решения поставленных задач было проведено клинико-лабораторное обследование 150 больных с установленным диагнозом ВИЧ-инфекция на основании клинико-эпидемиологических данных и обнаружения антител к ВИЧ методом иммуноферментного анализа с подтверждением при помощи иммунного блота. Микробиологические исследования были выполнены в

лаборатории клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина. Генотипическая резистентность ВИЧ к антиретровирусным препаратам выполнена в лаборатории Национального микробиологического центра, Институт Здоровья Короля Карлоса 1П (Мадрид, Испания).

Всего, в среднем, у больных было проведено 4 осмотра слизистой оболочки рта: первое посещение в стоматологическом кабинете поликлиники Центра СПИД, второе и третье - в поликлинике или стационаре, четвертое обследование проводили амбулаторно. Промежуток между осмотрами составлял 2-3 месяца.

Прежде всего, изучали общие симптомы на слизистой оболочке рта: диффузную гиперемию, сухость, отек и истеричность слизистой оболочки рта; их выраженность оценивали по степеням (табл.1).

На основании визуального осмотра слизистой оболочки рта и кожи у больных ВИЧ-инфекцией на фоне общих симптомов определяли наличие первичных (пятен, узелков, бугорков, узлов, волдырей, пузырей, пузырьков, гнойничков) и вторичных патоморфологических элементов (пятен гипер- и депигментации, эрозий, язв, трещин, корок, рубцов, чешуек, лихенизации, вегетации), характерных для разных заболеваний слизистой оболочки рта. Кроме патоморфологических элементов, отмечали наличие налета на слизистой оболочке, его характер, цвет и распространенность.

Дополнительно у обследованных проводили осмотр твердых тканей зубов и тканей пародонта с помощью стоматологических индексов: определяли структуру индекса кариозных, пломбированных и удаленных зубов (КПУ), распространенность воспалительного процесса в области слизистой оболочки десны - папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс - РМА в модификации Parma; состояние гигиены полости рта - индекс гигиены Greene-Vermillion. В результате объективного осмотра при наличии общих симптомов и характерных патоморфологических элементов на слизистой оболочке рта, ставили предварительный диагноз.

Таблица 1

Симптомы патологических изменений на слизистой оболочке рта

Симптом СОР Степень выраженности симптома

Гиперемия I - слизистая оболочка ярко-розового цвета II - слизистая оболочка красного цвета III - слизистая оболочка багряно-красного цвета

Отек I - отек слизистой оболочки щек по линии смыкания зубов II - кроме СО щек отек в области боковых поверхностей языка HI-отек области слизистой оболочки щек, боковых поверхностей языка, губ

Сухость I - периодическая сухость СО рта; снижение секреции из протоков больших слюнных желез не отмечается II -периодическая сухость СО рта; снижение секреции из протоков больших слюнных желез III -постоянная сухость СО; отсутствует секреция из протоков больших слюнных желез

Иктеричность I - в области СО губ и мягкого неба II - в области СО губ и мягкого неба, дна полости рта и твердого неба III - всей слизистой оболочки рта

Вышеперечисленные показатели, их количество, распространенность и их динамику фиксировали в специальную карту больного ВИЧ-инфекцией, разработанную для данного исследования.

Для подтверждения диагнозов заболеваний слизистой оболочки рта проводили микробиологические, серологические и молекулярно-биологические методы исследования.

Для диагностики кандидоза слизистой оболочки рта использовали: микроскопию мазка; для выделения грибковой флоры - посев мазка на среду Сабуро; для идентификации различных штаммов грибов Candida - исследование смыва из полости рта.

При наличии клинических проявлений типичных для герпесвирусных поражений брали соскоб со слизистой оболочки рта и кровь для проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирус герпеса - 1, 2, 4 типов; в

дополнении был использован серологический метод

иммуноферментный анализ (ИФА) для определения антител к перечисленным типам вирусов (табл. 2).

Таблица 2

Количество проведенных исследований

Исследование Кол-во исследований

Микроскопия мазков с СОР 280

Посев мазков с СОР 280

Идентификация грибов рода Candida 120

ИФА для выявления иммуноглобулинов М и G к герпесвирусным инфекциям 200

ПЦР (качественная) для выявления герпесвирусных инфекций 140

ПЦР(количественная) для определения уровня содержания копий РНК ВИЧ плазме 330

Метод цитофлюориметрии для определения содержания Т(СД4)-лимфоцитов 450

Генотипическая резистентность ВИЧ для выявления мутаций к антиретровирусным препаратам 66

У всех обследованных больных определяли лабораторные показатели характеризующие состояние прогрессирования ВИЧ-инфекции и эффективности ее лечения: количество Т(СД4)-лимфоцитов - методом проточной цитометрии на лазерном проточном цитометре фирмы Becton Dickinson (США). С учетом количества Т(СД4)-лимфоцитов и с использованием Российской классификации ВИЧ-инфекции (2001-2002) в работе был проведен анализ состояния слизистой оболочки рта на различных стадиях заболевания (Рекомендации Федерального Центра по профилактике и борьбе со СПИДом, 2006).

При помощи молекулярного метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) определяли "вирусную нагрузку" - уровень содержания копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови, используя тест-системы "Cobas АшрИсог HIV-1 Monitor test" фирмы Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Швейцария). Этот показатель имеет прогностическое значение для развития ВИЧ-инфекции и является индикатором контроля эффективности антиретровирусного лечения.

У 66 больных основной группы выполнено исследование генотипической резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам в шесть последовательных этапов (табл. 3). Это молекулярный метод, используется для определения мутаций (замена нуклеотидной пары аминокислот) в геноме ВИЧ, которые ведут к снижению чувствительности к назначенным препаратам. При выполнении данного метода был использован секвенатор ABI Prism, модель 3700 фирмы International Equipment Trading Ltd (США).

Таблица 3

Методика определения генотипической резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам

1 этап - выделение вирусной РНК ВИЧ из плазмы крови человека

2 этап - ПЦР для получения копий вируса

3 этап - электрофорез для определения количества продукта

4 этап - секвенирование вируса для получения цепочки ДНК ВИЧ

5 этап - контрольная мануальная обработка

6 этап - компьютерная обработка для получения результата _резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам

Данные исследований подвергали статистической обработке по компьютерной программе STATISTICA (версия 5.11). Статистически достоверными считали общепринятую в медицине величину р< 0,05.

Результаты исследования. Обследуемые 150 больных ВИЧ-инфекцией, были распределены на две группы: основную, получающую антиретровирусную терапию и контрольную группу больных ВИЧ-инфекцией - без антиретровирусного лечения.

Основная группа составила 100 человек, получающих АРВТ. Среди этой группы было выделено 2 подгруппы: первая получала стандартную схему терапии (34 человека); во вторую вошли пациенты, изначально принимающие

стандартную схему (66 человек), а позднее после проведения теста на резистентность ВИЧ - альтернативную схему лечения.

Контрольная группа больных ВИЧ-инфекцией (50 человек), не получала АРВТ в связи с наличием психологических проблем, отказом от лечения и нерегулярным посещением Санкт-Петербургского Центра СПИД.

В зависимости от стадий ВИЧ-инфекции (Российская классификация ВИЧ-инфекции, 2001-2002) больные были распределены следующим образом: 48 (32,0%) - стадия 4А, 68 (45,4%) - стадия 4Б, 34 (22,6%) - в стадии 4В, включая СПИД.

При оценке состояния слизистой оболочки рта у больных контрольной группы, как при первом, так и при последующих осмотрах было выявлено наличие основных симптомов: гиперемия в 100%, отек в 86,0%, истеричность в 23,3%, сухость в 14,0% случаев. Тяжесть, выраженность гиперемии и отека слизистой оболочки рта за время исследования достоверно нарастала в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции.

Между тем, у больных основной группы, получающих АРВТ, за время наблюдения отмечалась положительная динамика гиперемии и отека, т.е. достоверное уменьшение симптомов воспаления слизистой оболочки рта (табл. 4).

Таблица 4

Динамика симптомов на слизистой оболочке рта у больных ВИЧ-инфекцией основной группы, получающих антиретровирусную терапию при 1-м и 4-м осмотрах

Основные симптомы на СОР: Группа с 1-й схемой терапии (п=34) Группа с заменой схемы лечения (п=66)

1-й осмотр 4-й осмотр 1-й осмотр 4-й осмотр

Диффузная гиперемия 91,1%* 67,7%* 53,0% 22,7 %*

Сухость 29,4 %* 37,1% 39,3 %* 76,4 %*

Отек 15,0% 10,0 % 8,0 % 5,0 %

*р<0,05 в группах и между 1-м и 4-м осмотром

Как видно из таблицы, сухость слизистой оболочки рта возрастала, что может

быть связано с побочным действием антиретровирусных препаратов.

У всех больных контрольной группы без АРВТ на слизистой оболочке рта наблюдали признаки кандидоза в виде творожистого налета и снимающихся и неснимающихся белых пленок на фоне катарального воспаления. Деление на формы кандидоза слизистой оболочки рта у больных ВИЧ-инфекцией условное, поскольку при динамическом наблюдении выявлялись различные формы или их сочетание (псевдомембранозная и гиперпластическая, псевдомембранозная и атрофическая). Кандидозные поражения на слизистой оболочке локализовались: в области щек (21,0%), на твердом и мягком небе (2,0%), на спинке языке (70,0%), в углах рта (7,0%).

Вышеперечисленные патологические изменения на слизистой оболочке рта были разделены на три группы по распространенности поражений: в области одной локализации в полости рта (22,0%), в области 2-3 локализаций (52,0%) и распространенные - при вовлечении в процесс более 3-х локализаций на слизистой оболочке рта (26,0%).

При анализе микроскопии мазков больных ВИЧ-инфекцией с участков поражения слизистой оболочки рта обеих групп в основном были обнаружены в поле зрения псевдомицелий, почкующиеся дрожжевые клетки в большом количестве. У всех больных ВИЧ-инфекцией на среде Сабуро отмечался рост колоний грибов Candida.

Клиническая картина кандидоза в полости рта была сопоставлена с показателем Т(СД4)- лимфоцитов. У больных контрольной группы у 10 человек (20,0%) с уровнем Т(СД4)-лф. от 0,400-0,300*10% кандидозные поражения были в виде псевдомембранозной формы; при количестве Т(СД4)-клеток от 0,299 до 0,200*109/л кандидоз слизистой оболочки рта был сочетанных форм с преобладанием псевдомембранозной формы у 13 (26,0%) больных, гиперпластической у 4 (8,0%) или атрофической формы у 10 (21,0%) человек. При Т(СД4)-клетках менее 0,200*109/л у 13 (26,0%) человек наблюдали также признаки сочетанных форм поражения кандидоза слизистой оболочки рта.

В основной группе на фоне приема антиретровирусных препаратов в первый осмотр кандидоз слизистой оболочки рта наблюдали в 82,0% случаев (в сравнении

с контрольной группой, где кандидоз СОР был в 100 %), и регистрировали только атрофическую и псевдомембранозную формы; гиперпластическая форма не была выявлена, что послужило основанием для сравнительного изучения грибов Candida. При идентификации грибов рода Candida в контрольной группе выделяли: C.albicans - II (37,0%), C.glabrata - 4 (13,0%), C.dublienesis - 3 (10,0%), C.kefyr - 2 (7,0%), и в единичных случаях (3,0%) - C.krusei и C.pelliculosa; у 8 (27,0%) больных наблюдали сочетание различных видов Candida (рис.1).

HC. albicans

■ C.glabrata

□ C.dublienesis

Л, 37,00% QC.kefyr

3,00%-CJ^z ■ C.krusei

3,00% J\/ 7.00% J p-1 13,00% □ C.pei.'cJcsa

10,00% J ■Ассоциации агрессивных штаммов

Рис. 1. Различные штаммы грибов рода Candida у больных ВИЧ-инфекции контрольной группы (п=30) (%).

Титр различных видов не-альбиканс Candida (C.kefyr и C.glabrata) варьировал от 500 до 1 000 КОЕ/мл, a C.dublienesis и C.pelliculosa от 5 000 до 10 000 КОЕ/мл. Количество колоний C.albicans колебалось от 104 КОЕ/мл до 105 КОЕ/мл. При последующем исследовании титр грибов сохранялся в этом диапазоне. Исследование также показало, что у больных ВИЧ-инфекцией контрольной группы в стадии 4А регистрировали моноинфекцию штамма C.albicans. Между тем, в стадию 4Б - определяли и другие агрессивные штаммы Candida (C.glabrata, C.dublienesis, C.kefyr, C.pelliculosa), которые по данным некоторых специалистов рассматриваются как агрессивные - неподдающиеся стандартному противогрибковому лечению (Сергеев А.Ю., Сергеев А.Ю., 2001; 2004; Bartlett J., 2006; Nadagir S. et al., 2008). В стадию 4B были ассоциации с преобладанием агрессивных штаммов. Различие в частоте выявленных видов грибов в стадиях 4А и 4В было статистически достоверным (р<0,05).

В тоже время, из 30 больных, получающих стандартную

антиретровирусную терапию, в начале исследования при идентификации штаммов грибов рода Candida выделяли только С.albicans; количество колоний колебалось от 104 КОЕ/мл до 105 КОЕ/мл. Повторные микробиологические исследования, в этой группе, спустя месяц не выявляли рост колоний грибов, лишь при микроскопии отмечали единичные дрожжевые формы. Местное лечение кандидоза слизистой оболочки рта при кандидозных поражениях включало: промывание полости рта, проведение ирригаций и полосканий 0,5-1% водными растворами гидрокарбината натрия, 0,025% хлоргекседином; рекомендовались ванночки водного раствора Люголя и йодинола. Пациентам местно назначали рассасывание таблеток нистатина, леворина, клотримазола, аппликации одноименных мазей и комбинированных средств, таких как кандид-Б, микозолон, тридерм. По назначению врача-инфекциониста больные ВИЧ-инфекцией получали антимикотические препараты, в том числе, системного действия.

На фоне кандидоза слизистой оболочки рта у больных ВИЧ-инфекцией контрольной группы (без АРВТ) последовательно или одновременно наблюдали клинические проявления герпесвирусных инфекций (ВГ-1, 2, 4, 8 типов) в 68,0 % случаев: пузырьковые высыпания в виде пузырьков и эрозий (ВГ-1) составили 38,0 %, белые пятна волосистой лейкоплакии (ВГ-4) - 26,0%, красные, фиолетовые пятна и узлы саркомы Капоши (ВГ-8) - 4,0 %.

При сопоставлении клинических проявлений со значениями Т(СД4)-клеток было отмечено, что в диапазоне от 0,400 до 0,300* 109/л пузырьки и эрозии на слизистой оболочке рта, характерные для вируса простого герпеса наблюдали в 8,0% случаев, при снижении Т-клеток от 0,299 до 0,200*109/л, в 14,0% случаев, и при Т(СД4)-лимфоцитах ниже 0,200* 109/л, его частота была до 20,0%. Волосистая лейкоплакия встречалась у 13 (26,0%) при количестве Т(СД4)-лимфоцитов 0,130±0,021*109/л. У 4,0% больных с саркомой Капоши количество Т-хелперов было ниже 0,120* 109/л, что говорит о выраженном иммунодефиците.

Клиническая картина патологических изменений слизистой оболочки рта у больных ВИЧ-инфекцией контрольной группы (без АРВТ) в динамике

прогрессировала, распространялась и приобретала генерализованный

характер у всех наблюдаемых больных.

Между тем у больных ВИЧ-инфекцией основной группы (на АРВТ) при первом осмотре наблюдали изменения, характерные для герпесвирусных заболеваний в 52,0%: пузырьковые высыпания и эрозии вируса простого герпеса (ВГ-1) составили 34,0%, белые пятна волосистой лейкоплакии (ВГ-4) - 18,0%. Признаки саркомы Капоши (ВГ-8) в данной группе не наблюдали. Местное лечение герпетического стоматита проводили аппликациями ацикловира; назначали полоскания настоев трав цветов календулы и ромашки, эхинацеи, а также различными эпителизирующими средствами (масляный раствор вит. А, вит Е, мазь солкосерил).

В основной подгруппе больных получающих стандартную схему лечения, когда антиретровирусная терапия была эффективной, признаки кандидоза и герпетического стоматита исчезали ко 2-му осмотру, т.е. в среднем через 2-3 месяца. За время исследования на слизистой оболочке рта в данной группе определяли рецидивы герпетического стоматита в 5,0%, волосистой лейкоплакии в 2,0% случаев (рис.2).

~ 85С--

1/ ]

идмиииим

18 I

5 2 I

при 1-м осмотре при 4-м осмотре

ШКандидоз ИГерпетический стоматит (ВПГ-1) РВолосистая лейкоплакия (ВГ-4типа) |

Рис.2. Динамика патологических изменений у больных ВИЧ-инфекций,

получающих стандартную схему антиретровирусной терапии (п=100) (%).

Во второй подгруппе в связи с тем, что при приеме стандартной АРВТ отмечали признаки заболеваний слизистой оболочки рта и были выполнены исследования на предмет определения резистентности ВИЧ к назначенным

антиретровирусным

препаратам, которая характеризуется появлением

мутаций (замены нуклеотидной пары аминокислот) в геноме ВИЧ.

Интерпретируя результаты исследования, нами было установлено, что у 66 из 100 пациентов, принимающих стандартную антиретровирусную терапию, были обнаружены мутации ВИЧ. Это свидетельствовало о появлении устойчивости к назначенным препаратам. Выявленная резистентность и смена терапии с учетом чувствительности ВИЧ к антиретровирусным препаратам в 100% случаев сопровождались исчезновением изменений на слизистой оболочке рта, что в

последующем совпадало с лабораторными показателями, определяющими течение ВИЧ-инфекции: повышение количества Т(СД4)-лимфоцитов >0,400* 109/л

1 и снижение вирусной нагрузки до "неопределяемого уровня"(<50 копий в мл/плазмы крови), что считается критерием эффективности антиретровирусной терапии (р<0,01).

В подгруппе с заменой схемы лечения на основании генотипического тестирования ВИЧ исчезали все клинические признаки герпетической инфекции 1 и 4 типов: явления герпетического стоматита (пузырьки, эрозии), волосистой I лейкоплакии (белые пятна) и признаки кандидоза - катаральное воспаление и различные виды налета. Из основных общих симптомов оставались сухость слизистой оболочки рта и гиперемия в области вершин межзубных сосочков.

57%

17,00%'

36,00%'

26,00%'

Кариозные

Пломбированные

Удаленные

*р<0,05

0 Больные ВИЧ-инфекцией (без АРВТ) ■ Больные ВИЧ-инфекцией,получающие АРВТ

р<0,05 между группами обследуемых больных

Рис.3. Структура индекса КПУ в группах обследованных больных (%).

Результаты определения стоматологических индексов у больных ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, и не получающих АРВТ

соответственно были: КПУ - 17,6+0,8 и 21,4+0,6; среднее значение индекса РМА- 64,3±1,2% и 75+1,5%; индекс гигиены составил 1,6±0,2 баллов и 1,8±0,2 баллов, т.е. все показатели указывали на необходимость санации этих больных(рис 3).

Следует отметить, что для достижения положительной динамики воспалительного процесса, больным проводили профессиональную гигиену полости рта, покрытие поверхностей зубов флюокалем, пломбирование кариозных полостей. Всех больных обучали гигиене полости рта, рекомендовали лечебно-профилактические зубные пасты и объясняли необходимость ухода за полостью рта.

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основание для рекомендации обязательного привлечения врачей-стоматологов при проведении диспансерного наблюдения больных ВИЧ-инфекцией и, в первую очередь, профессиональной оценки состояния слизистой оболочки рта в динамике, что наряду с другими признаками, является достоверным критерием эффективности антиретровирусной терапии.

ВЫВОДЫ

1. У больных ВИЧ-инфекцией без антиретровирусной терапии были выявлены: выраженное воспаление слизистой оболочки рта с явлениями диффузной гиперемии (100%), отека (86,0%), истеричности (23,3%), сухости (14,0%), а также клинические признаки кандидоза (100,0%) и поражения герпесвирусной этиологии (38,0%). Характер и степень изменений слизистой оболочки рта находились в прямой зависимости от стадий ВИЧ-инфекции и степени изменений основного показателя иммунодефицита - уровня Т(СД4)-лимфоцитов.

2. У больных, не получающих антиретровирусную терапию, отмечали сочетанные формы кандидоза на слизистой оболочке рта (псевдомембранозную и гиперплатическую, псевдомембранозную и атрофическую). У больных, получающих антиретровирусную терапию, наблюдали только атрофическую и псевдомембранозную формы кандидоза.

После подбора схемы АРВТ на основании генотипической

резистентости ВИЧ признаки кандидоза не выявлены.

3. При приеме стандартной схемы антиретровирусной терапии при неэффективности лечения на слизистой оболочке рта определяли явления диффузной гиперемии (91,1%), сухости (37,0%) и отека (15,0%), а также клинические признаки кандидоза (82,0%), простого герпеса (18,0%) и волосистой лейкоплакии (10,0%). У больных, получающих антиретровирусную терапию, подобранную с учетом генотипической резистентности ВИЧ, клинические проявления заболеваний слизистой оболочки рта не наблюдались.

4. При клинических признаках кандидоза слизистой оболочки рта и идентификации грибов рода Candida у больных не получающих АРВТ в 4А стадию в 100% случаев выявлен штамм С.albicans; в 4Б стадию выделены: C.glabrata (13,0%), C.dublienesis (10,0%), C.kefyr (7,0%); в стадии 4В -ассоциации грибов Candida (р<0,05). У больных, получающих антиретровирусную терапию, определен только рост C.albicans.

5. Состояние слизистой оболочки рта у больных, получающих различные схемы антиретровирусной терапии по значимости клинических проявлений совпадали с лабораторными показателями, определяющими течение ВИЧ-инфекции (количество Т(СД4)-лимфоцитов, уровень вирусной нагрузки РНК ВИЧ в плазме крови).

6. У больных ВИЧ-инфекцией, получающих различные схемы антиретровирусной терапии, и у больных с естественным течением ВИЧ-инфекции (без АРВТ), показатели объективных оценок индексов КПУ, РМА, ИГ были достоверно высокими, что указывает на необходимость оказания большого объема стоматологической помощи.

7. При проведении диспансерного наблюдения больных ВИЧ-инфекцией необходимо обязательное привлечение врачей-стоматологов для оценки состояния слизистой оболочки рта в динамике и с целью определения эффективности антиретровирусной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать обязательное привлечение врачей-стоматологов в диспансерном наблюдении больных ВИЧ-инфекцией.

2. Врач-стоматолог должен проводить осмотры полости рта каждые 2-3 месяца не только для оценки состояния слизистой оболочки рта, но и с целью раннего выявления неэффективности схем антиретровирусного лечения.

3. При рецидивах заболеваний слизистой оболочки рта у больных, принимающих антиретровирусную тералию, целесообразно рекомендовать провести тест резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам для коррекции схемы лечения ВИЧ-инфекции.

4. Больным ВИЧ-инфекцией с кандидозом слизистой оболочки рта при назначении противогрибковых препаратов необходимо проведение исследования по идентификации штаммов грибов рода Candida.

5. Больным ВИЧ-инфекцией независимо от схемы антиретровирусной терапии необходимо проводить санацию полости рта.

6. Рекомендовать включить информацию о результатах нашего исследования об особенностях заболеваний слизистой оболочки рта у больных ВИЧ-инфекцией на фоне антиретровирусной терапии в обучающие программы врачей-стоматологов в медицинских университетах и в медицинских академиях последипломного образования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Аркадьева Г.Е. Микробиоценоз ротовой полости в норме и некоторых патологических состояниях. Учебное пособие для врачей СПбГМУ им.акад. И.П.Павлова /Т.Е. Аркадьева, А.Н. Виноградова//СПб.: ССЗ, 2000.- 23 с.

2. Аркадьева Г.Е. Поражения ротовой полости, обусловленные Candida albicans при ВИЧ-инфекции/Г.Е.Аркадьева, А.А.Яковлев, А.Н.Виноградова// Пародонтология.- СПб., 2001. №4(22). - С. 27-31.

3. Вирусные и бактериальные инфекции ротовой полости у иммунокомпрометированных лиц / Г.Е. Аркадьева, А.Н. Виноградова // Сб. научных трудов "Актуальные инфекции начала XXI века".-СПб.: ССЗ, 2001.- С.34-37.

4. Виноградова А.Н. Патология слизистой полости рта у больных ВИЧ-инфекцией/А.Н. Виноградова//Сб. тезисов докладов межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием в СПбГМУ им. И.П.Павлова "Санкт-Петербургский научный форум-2003".-СПб., 2003. -С.1.

5. Аркадьева Г.Е. Орофарингеальный кандидоз у ВИЧ-инфицированных / Г.Е. Аркадьева, А.Н. Виноградова// Сб. тезисов "Успехи медицинской микологии". М„ 2003.- С.5-6.

6. Аркадьева Г.Е. Кандидоз полости рта у больных ВИЧ-инфекцией при различных уровнях T(CD4) лимфоцитов / Г.Е. Аркадьева, А.А. Яковлев,

A.Н. Виноградова//Пародонтология .-СПб., 2003.№1(26).- С.44-47.

7. Дрожжина В.А.Взаимосвязь степени поражения полости рта с уровнем Т(СД4) лимфоцитов и вирусной нагрузкой у больных с ВИЧ-инфекцией/

B.А.Дрожжина, А.Н. Виноградова // Сб. тезисов научно-практической конференции молодых ученых" Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины". СПб.: Изд дом МАПО, 2006, -С.164-165.

8. Дрожжина В.А.Поражения полости рта у больных с ВИЧ инфекцией/

B.А.Дрожжина, А.Н. Виноградова // Пародонтология. - СПб., 2007.№1(42).-

C.47-59.

9. Дрожжина В.А.Поражения слизистой оболочки рта у ВИЧ инфицированных с резистентностью к антиретровирусным препаратам / В.А.Дрожжина,

A.Н. Виноградова// Сб. тезисов научно-практической конференции молодых ученых" Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины".- СПб., 2007,- С.193.

Ю.Захарова Н.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика резистентности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) в Санкт-Петербурге у больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) / Н.Г. Захарова, В.А.Дрожжина, А.Н.Виноградова Н.Е. Дементьева, О.В. Калыгина //Сб. тезисов всероссийской научной конференции "Современные эпидемиологические и профилактические аспекты инфекционных и массовых неинфекционных заболеваний". - СПб., 2008. - С.42-43.

11.Дрожжина В.А. Кандидоз слизистой оболочки рта у больных ВИЧ-инфекцией на фоне проведения антиретровирусной терапии/

B.А.Дрожжина, А.И.Каспина, Е.В.Степанова, А.Н. Виноградова // Институт Стоматологии. -СПб., 2008. № 2. -С.74-76.

12.Каспина А.И. Характеристика основных заболеваний слизистой оболочки рта. Учебное пособие для врачей СПбМАПО/ А.И.Каспина, В.А. Дрожжина, В.А. Гордеева, А.Н. Виноградова //СПб.:Изд дом МАПО, 2008,- 34 с.

13. Vinogradova A. Oral cavity manifestations among HIV patients / A. Vinogradova // XIV International AIDS conference, Barcelona, 2002.Abstract no. ThPeB7374.

14.Vinogradova E. Dynamics of epidemic process in St. Petersburg, Russia / E.Vinogradova, A.Vinogradova, G.Volkova, A.YakovIev // 3rd IAS conference on HTV pathogenesis and treatment Brazil. Abstract no. MoPel0.1P04.

15. Vazquez de Parga E. Analysis of HIV-1 gp41 HR1 and HR2 regions of different genetic forms from Russia in relation to natural resistance-associated mutations to T-20 and polymorphism / E.Vazquez de Parga, A.Rakhmanova, L.Perez-Alvarez,

A.Vinogradova, R.Carmona, M.Munoz, E.Delgado, Y.Vega,

M.Thomson, M. Sierra, G. Casado, G. Contreras, L.Medrano, S. Osmanov, RJStajera //The 3rd LAS conference on HIV pathogenesis and treatment, Brazil, 2005.-P.286.

lö.Vazquez de Parga E., Analysis of drug resistance-associated mutations in treatment-naive individuals infected with different genetic forms of HIV-1 circulating in countries of former Soviet Union/E. Vazquez de Parga, M. Thomson, A.Rakhmanova, L.Perez-Alvarez, A.Vinogradova, E.Delgado, M.Thomson, G. Casado, M.Sierra, M.Munoz, R.Carmona, Y.Vega, G. Contreras,

S.Osmanov, R.Najera//Journal of Medical Virology.-2005.-P.337-344. 17.Vinogradova A. Oral manifestations and viral resistance among HIV patients failing antiretroviral therapy / A.Vinogradova, V.Drozhzhina, E. Delgado, L.Perez-Alvarez // 4th IAS conference on HIV pathogenesis and treatment Australia, 2007.Abstract no. CDB124.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ: АРВТ антиретровирусная терапия ВГ вирус герпеса Лф. лимфоциты

НИОТ нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ННИОТ ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ПЦР полимеразная цепная реакция СОР слизистая оболочка рта СО слизистая оболочка

Отпечатано в ООО "АРКУШ", Санкт-Петербург, ул. Рубинштейна, д 2/45 ИНН 7825442972 / КПП 78501001 Подписано в печать 09.09 2008 г. усл. печ. л. 1.0 заказ № 0909/1 от 09 09.2008 г, тир. 150 экз.

Оглавление диссертации Виноградова, Анна Николаевна :: 2008 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Общие сведения о ВИЧ-инфекции и организация стоматологической помощи больным с ВИЧ-инфекцией.

1.2. Клинические проявления заболеваний слизистой оболочки рта у больных ВИЧ- инфекцией.

1.3. Комплексная терапия ВИЧ-инфекции и определение устойчивости к антиретровирусным препаратам.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинические методы исследования стоматологического статуса.

2.2. Лабораторные методы исследования больных ВИЧ-инфекцией.

2.3.Генотипическая резистентность ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

2.4. Статистическая обработка данных исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Характеристика обследуемых больных.

3.2. Оценка стоматологического статуса обследуемых больных.

3.3. Клиническая картина слизистой оболочки рта у больных 50 контрольной группы при различных стадиях ВИЧ-инфекции.

3.4. Результаты лабораторных методов исследования у больных 54 контрольной группы.

3.5. Динамика состояния слизистой оболочки рта больных ВИЧинфекцией, принимающих антиретровирусную терапию.

Введение диссертации по теме "Стоматология", Виноградова, Анна Николаевна, автореферат

Актуальность проблемы

ВИЧ-инфекция относится к числу распространенных заболеваний с неуклонным ростом числа новых случаев (Онищенко Г.Г., 2001; 2007; Покровский В.И., 2002; 2007). К числу государств, где в последние десятилетия определяется наиболее быстрый темп развития эпидемии ВИЧ-инфекции относят страны Восточной Европы, в том числе Российскую Федерацию, где в настоящее время зарегистрировано более 400 тыс. ВИЧ-инфицированных (Ладная Н.Н., 2007). В Санкт-Петербурге, где . общее количество ВИЧ-инфицированных, зарегистрированных за все годы наблюдения, превысило 31 тысячу, из которых более 80 % - молодые люди в возрасте 15-30 лет (Жолобов В.И., Волкова Г.В., 2005; Лобзин Ю.В. с соавт., 2006).

Известно, что при ВИЧ-инфекции поражаются различные органы и системы, а также ткани полости рта. Заболевания слизистой оболочки рта на фоне ВИЧ-инфекции имеют яркие манифестные проявления, иногда с атипичным характером течения (Максимовская Л.Н. с соавт., 2005; Шатохин А.И., 2006; Reichart P. et al., 2002; Reznik D., 2006). Поражения на слизистой оболочке рта являются ранними проявлениями ВИЧ-инфекции и могут быть первыми доступными симптомами ВИЧ-инфекции, прежде всего для врачей-стоматологов.

Исследователи приводят сведения о заболеваниях слизистой оболочки рта больных на различных стадиях ВИЧ-инфекции, но без учета воздействия антиретровирусных препаратов. Однако, необходимо учитывать, что на современном этапе для лечения больных ВИЧ-инфекцией используется высокоактивная антиретровирусная терапия (Рахманова А.Г. с соавт., 2004; Степанова Е.В., 2006). Недостаточная эффективность антиретровируснош лечения может быть связана с различными факторами, в том числе, с мутациями, в геноме вируса и развитием устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам. Это определяет необходимость выполнения исследования генотипической резистентности, позволяющего выявить устойчивость ВИЧ к назначенному лечению. Показателями эффективности антиретровирусной терапии являются клинические изменения, а также лабораторные исследования крови: уровень вирусной нагрузки ВИЧ и количество Т(СД4)-лимфоцитов.

В литературе мы не встретили научных работ, сопоставляющих характер изменений слизистой оболочки рта на фоне получения различных схем антиретровирусных препаратов, назначенных с учетом лабораторного метода генотипической резистентности ВИЧ. Все вышеизложенное, определило цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является анализ характера динамики заболеваний слизистой оболочки рта у больных ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию с учетом устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику патологических изменений слизистой оболочки рта на различных стадиях ВИЧ-инфекции у больных контрольной группы-не принимающих антиретровирусного лечения и в основной группе-получающих антиретровирусную терапию.

3. Изучить иммунологические и серологические показатели сыворотки крови основной группы больных с заболеваниями слизистой оболочки рта.

4. Выполнить исследования по определению генотипической резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам у обследованных больных с заболеваниями слизистой оболочки рта.

Научная новизна исследования:

2. Определены клинико-лабораторные параллели между изменениями слизистой оболочки рта и устойчивостью ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

3. Установлено, что рецидивы заболеваний слизистой оболочки рта являются клиническим показанием для определения устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

4. Выявлены различные виды грибов рода Candida у больных на стадиях ВИЧ-инфекции с приемом и без приема антиретровирусных препаратов.

Практическая значимость работы

В работе представлены материалы наблюдений особенностей заболеваний слизистой оболочки рта у больных ВИЧ-инфекцией, получающих различные схемы антиретровирусных препаратов. На основании этих данных, установлено, что состояние слизистой оболочки рта является индикатором эффективности антиретровирусной терапии и определяет необходимость выполнения теста на резистентность ВИЧ к используемым препаратам.

Показана практическая значимость микробиологических исследований с патологических участков полости рта, в том числе, идентификации грибов рода Candida у больных ВИЧ-инфекцией. Анализ результатов исследования позволяет более дифференцировано подходить к противогрибковому лечению патологии слизистой оболочки рта.

Положения, выносимые на защиту:

1. Динамика клинической картины слизистой оболочки рта при ВИЧ-инфекции свидетельствует об эффективности проводимой антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией. Появление рецидивов заболеваний слизистой оболочки рта свидетельствует о появлении мутаций в геноме вируса и снижении чувствительности к применяемой терапии.

2. Состояние слизистой оболочки рта в динамике при кандидозе и результаты микробиологического исследования у больных с естественным течением заболевания (без АРВТ) указывают на наличие у них роста агрессивных грибов рода Candida (C.glabrata, C.dublienesis, C.kefyr и др.), исчезающих на фоне проведения антиретровирусной терапии.

3. Осмотр врачом-стоматологом больных ВИЧ-инфекцией позволяет более профессионально оценить клиническую картину слизистой оболочки рта и на этом основании судить о выраженности иммунодефицита, а также эффективности антиретровирусной терапии, что обосновывает необходимость участия врача-стоматолога в диспансеризации больных данной группы.

Внедрение результатов исследования

Результаты научно-практических разработок внедрены в лечебную деятельность Санкт-Петербургского Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями и клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина. Результаты исследования внедрены в учебный процесс и используются в преподавании на кафедре терапевтической стоматологии №1 ГОУ ДПО СПБ МАЛО и кафедре инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД ГОУ ДПО СПБ МАЛО.

Апробация работы

Материалы по теме исследования доложены: на первом микологическом конгрессе (Москва, май 2003); конференции по вопросам ВИЧ/СПИД в Восточной Европе и Центральной Азии (Москва, май 2006); научно-практической конференции молодых ученых "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины" (Санкт-Петербург, 2006;2007); 4-й международной конференции по патогенезу, лечению и профилактике ВИЧ (Сидней, июль 2007); Всероссийской научной конференции "Современные эпидемиологические и профилактические аспекты инфекционных и массовых неинфекционных заболеваний" (Санкт-Петербург, апрель 2008).

Апробация диссертации проведена на кафедре терапевтической стоматологии №1 ГОУ ДПО СПб МАПО и в Санкт-Петербургском Центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями и клинической инфекционной больнице им. С.П. Боткина. По материалам исследований опубликовано 17 печатных работ, в том числе 3 в журнале, рекомендованном ВАК.

Личный вклад автора

Автором были выполнены клинические, лабораторные (генотипическое тестирование ВИЧ к антиретровирусным препаратам и микробиологические) методы исследования у больных с заболеваниями слизистой оболочки рта в соответствии с планом работы. Автор обследовал пациентов всех групп в динамике для выявления поражений тканей полости рта и исследовал характер стоматологической заболеваемости слизистой оболочки рта при ВИЧ-инфекции на фоне приема различных схем антиретровирусных препаратов.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из вводной части, обзора литературы, трех глав по материалам исследования, заключения, выводов, библиографического указателя работ (157 источников, в том числе — 74 работы зарубежных авторов). Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 27 таблицами, 34 рисунками. профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями и клинической инфекционной больнице им. С.П. Боткина.

По материалам исследований опубликовано 17 печатных работ, в том числе 3 в журнале, рекомендованном ВАК.

Личный вклад автора

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности заболеваний слизистой оболочки рта у больных ВИЧ-инфекцией на фоне антиретровирусной терапии"

выводы

1. У больных с естественным течением ВИЧ-инфекции (без АРВТ) были выявлены: выраженное воспаление слизистой оболочки рта с явлениями диффузной гиперемии (100%), отека (86,0%), иктеричности (23,3%), сухости (14,0%), а также клинические признаки кандидоза (100,0%) и поражения герпесвирусной этиологии (38,0%). Характер и степень изменений слизистой оболочки рта находились в прямой зависимости от стадий ВИЧ-инфекции и степени изменений основного показателя иммунодефицита - уровня Т(СД4)-лимфоцитов.

2. При естественном течении ВИЧ-инфекции( без АРВТ) у больных отмечали сочетанные формы кандидоза (псевдомембранозную и гиперплатическую, псевдомембранозную и атрофическую). У больных, получающих антиретровирусную терапию, наблюдали только атрофическую и псевдомембранозную формы кандидоза. После подбора схемы АРВТ на основании генотипической резистентости ВИЧ признаки кандидоза не выявлены.

3. При приеме стандартной схемы (в среднем 1 месяц) антиретровирусной терапии на слизистой оболочке рта определяли явления диффузной гиперемии (91,1%), сухости (37,0%) и отека (15,0%), а также клинические признаки кандидоза (82,0%), простого герпеса (18,0%) и волосистой лейкоплакии (10,0%). У больных, получающих антиретровирусную терапию, подобранную с учетом генотипической резистентности ВИЧ, клинические проявления заболеваний слизистой оболочки рта не наблюдались.

4. При клинических признаках кандидоза слизистой оболочки рта и идентификации грибов рода Candida у больных с естественным течением ВИЧ-инфекции (без АРВТ) в 4А стадию в 100% случаев выявлен штамм С.albicans; в 4Б стадию выделены агрессивные штаммы - C.glabrata (13,0%), C.dublienesis (10,0%), C.kefyr (7,0%); в стадии 4В - ассоциации грибов

Candida с преобладанием агрессивных штаммов (р<0,05). У больных, получающих антиретровирусную терапию, агрессивные штаммы грибов исчезают, остается только рост C.albicans.

5. Состояние слизистой оболочки рта у больных, получающих различные схемы антиретровирусной терапии по значимости клинических проявлений совпадали с лабораторными показателями, определяющими течение ВИЧ-инфекции (количество Т (СД4)-лимфоцитов, уровень вирусной нагрузки РНК ВИЧ).

6. У больных ВИЧ-инфекцией, получающих различные схемы антиретровирусной терапии, и у больных с естественным течением ВИЧ-инфекции (без АРВТ), показатели объективных оценок индексов КПУ, РМА, ИГ были достоверно высокими, что указывает на необходимость большого объема стоматологической помощи.

7. При проведении диспансерного наблюдения больных ВИЧ-инфекцией необходимо обязательное привлечение врачей-стоматологов для оценки состояния слизистой оболочки рта в динамике с целью определения эффективности антиретровирусной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. При рецидивах заболеваний слизистой оболочки рта у больных, принимающих антиретровирусную терапию, целесообразно рекомендовать провести тест резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам для коррекции схемы лечения ВИЧ-инфекции.

4. Больным ВИЧ-инфекцией с кандидозом слизистой оболочки рта при назначении противогрибковых препаратов необходимо проведение исследования идентификации штаммов грибов рода Candida.

119

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Виноградова, Анна Николаевна

1. Аркадьева Г.Е., Виноградова А.Н. Кандидоз у ВИЧ-инфицированных // Успехи медицинской микологии: Сб. матер, первого Всероссийского конгр. по медицинской микологии. — М., 2003. — Т. 2 . — С. 5.

2. Аравийский Р.А, Климко Н.Н., Васильева Н.В. Диагностика микозов //СПб Издательский дом СПб МАЛО, 2004. 185 с.

3. Бартлетт Д., Талант Д. Клинический подход к лечению ВИЧ-инфекции. -Медицинская школа Университета Джонса Хопкинса, 2003. 394 с.

4. Бельгесов Н.В., Кузьмич А.Н. Современные методы иммунодиагностики ВИЧ-инфекции: Обзор литературы // Лаб. дело. 1990. - № 9. - С. 39-42.

5. Бобков А. Ф., Казенова Е. В., Бобкова М. Р., Селимова Л. М., Ханина Т. А. и др. Молекулярно-генетическая характеристика ВИЧ-1 на территории России // Вестник РАМН. 2002. - № 8. - С. 40-42.

6. Бобков А. Ф., Казеннова Е. В., Селимова Л. М., Ханина Т. А. Молекулярно-вирусологические особенности эпидемии ВИЧ-инфекции в России и других странах СНГ // Вестник РАМН. 2003. - № 12. - С. 83-85.

7. Бобкова М.Р. Иммунитет и ВИЧ-инфекция//Лекции.-2006. 239 с.

8. Васильева Н.В., Антонов В.Б. Проект рекомендаций по лечению кандидоза // Проблемы медицинской микологии. 2001. - Т. 3. - № 3. - С. 12-25.

9. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень №21. Российский научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом // Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В., Буравцова Е.В. М., 2001. - 20 с.

10. Виноградова Е.Н., Волкова Г.В., Жолобов В.Е. ВИЧ/СПИД и хронические вирусные гепатиты в Санкт-Петербурге // Матер. 1 Рос. науч. -пр. конф. по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов. Суздаль 13-15 ноября 2001.-С. 114-115.

11. Волова Л.Ю. Клинико-эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции в условиях Крайнего Севера с учетом фактора миграции населения:// Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб., 2004. - 22 с.

12. Воложин А. К., Казарина Л.С., Кудрявцева А.П. Воспалительные заболевания пародонта и особенности их лечения у ВИЧ-инфицированных//СаШес1га.-2004. № 12. С. 66-72.

13. Гилева О.С., Никитина М.В. СПИД-индикаторные симптомы и синдромы в стоматологии.//Метод, реком. Пермь, 1998.С.12-17.

14. Гилева О.С., Сажина М.В., Кардынова Т.Н. Профилактива ВИЧ-инфекции на стоматологическом приеме: организационно-методические, образовательные аспекты Пермского региона. //Материалы 1-го общероссийского конгресса стоматологов. Пермь. 2001. С. 155-160.

15. Гланц С. Медико-биологическая статистика.// Пер. с англ. М.: Практика, 1998.-459 с.

16. Георгиева О.Х. Микозы при ВИЧ-инфекции: //Автореф. дисс. докт. мед. наук. СПб., 1996.-39 с.

17. Голиусов А. А. Биологический производственный фактор риска инфицирования ВИЧ в работе врача стоматолога // Авореф. дисс. кандид. мед. наук , Москва 2008. - 25 с.

18. Додонов К.Н., Фомин Ю.А., Воронин Е.Е., Улюкин И.М. Микозы у больных с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией // Проблемы медицинской микологии. 2004. - Т. 6. - № 2. - С. 73.

19. Ермак Т.Н. Клинические особенности и структура оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией в России: Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1999. - 58 с.

20. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Общая патофизиология (с основами иммунопатологии). //Учебник для медицинских ВУЗов— СПбГУ, 2005.656 с.

21. Жолобов В.Е., Щербук Ю.А., Волкова Г.В., и соавт. Основные статистические данные по ВИЧ инфекции в 2005-2007 гг. //Инфекционные болезни - 2007 Альманах 2008. — С. 89-91.

22. Закон против СПИДа., Сборник нормативных актов Российской Федерации и Санкт-Петербурга. СПб: НИИХ СПбГУ, 2005. - 317 с.

23. Зеленова Е.Г., Заславская М.И., Салина Е.В., Рассанов С.П. Микрофлора полости рта: норма и патология:Учебно-методическое пособие.Н.Новгород. 2004. 158 с.

24. Иванова Л.Ю. Оценка медицинскими работниками профессионального риска заражения ВИЧ. // Инфекции, передаваемые половым путем. 2002. -№1.-С. 43-46.

25. Казарина Л.Н., Вдовина Л.В., Кудрявцева А.В. Воспалительные заболевания пародонта и ВИЧ-инфекция: Учебно-методическое пособие.Н.Новгород.-2006.- 40 с.

26. Карамов Э.В., Сидорович И.Г., Хаитов P.M. Новая вакцинология. Вакцины против ВИЧ/СПИДа //Медицинское информационное агентство, 2008. 365 с.

27. Катаева А.С. Труд и здоровье врача-стоматолога.-М.: Медицина, 2002,208 с.

28. Кардынова Т.Н. Клинико-функциональные особенности поражения слизистой оболочки полости рта при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения у наркоманов // дисс. на соискание уч.степ.канд.мед.наук.-Пермь.-2001. 21 с.

29. Кишкин А.А. Иммунологические и серологические исследования в клинической практике.- М., 2006. 536 с.

30. Климко Н.Н., Кашкин Н.П., Кандидоз у иммунокампроментированных больных // Проблемы медицинской микологии 2002.- 89 с.

31. Клинические рекомендации. ВИЧ инфекция и СПИД/под ред. В.В .Покровского.- М.: ГЭОЭТАР- Медиа, 2006.-128 с.

32. Клясова Г.А., Петрова Н.А., Толкачева Т.В. Эффективность итраконазола в суспензии при лечении орофарингеального кандидоза у иммунокомпрометированных больных // Проблемы медицинской микологии. 2003. - Т. 5. - № 2. - С.45.

33. Колесов В.М., Мельникова Т.Н. Контроль ВИЧ-инфекции: мониторинг, анализ, прогноз.-Инф.Бюлл.№3.- СПб 2000. С. 8.

34. Котрехова Л.П., Разнатовский К.И., Климко Н.Н. Этиология, клиника, течение микозов кожи и ее придатков у иммунокомпрометированных больных // Проблемы медицинской микологии. 2004. - Т. 6. - № 2. - С. 87.

35. Кравченко А. В. Комбинированная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - № 1. - С. 59.

36. Кравченко А.В., Юрин О.Г., Буравцова Е.В. и др. Ранние клинические проявления ВИЧ-инфекции // Мед. помощь. 1993. - № 5. - С. 26-28.

37. Кулик И.В., Миргородская JI.B. ВИЧ-инфекция. Проявления в полости рта// Институт стоматологии.- 2001.- №2.- С. 36-40.

38. Ласкарис Д. Лечение заболеваний слизистой оболочки рта// Руководство для врачей .-М., 2006. 236 с.

39. Лессовой B.C., Липницкий А.В., Очкурова О.М. Микозы и СПИД: некоторые особенности их клинического течения, лабораторной диагностики и лечения (обзор литературы) // Проблемы медицинской микологии. 2000. - Т. 2. - № 3. - С. 12-18.

40. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Пастушенков В.Л. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика, лечение // СПб.: Фолиант, 2003. 444 с.

41. Максимовская JI.H., Шатохин А.И., Ермак Т.Н. Распространенность и интенсивность заболеваний пародонта у лиц с ВИЧ-инфекцией // Российский стоматологический журнал, 2005.- №2.- С.24.

42. Максимовская Л.Н., Шатохин А.И. Распространенность, интенсивность кариеса зубов у ВИЧ-инфицированных // Институт стоматологии, 2004.-№3 С.56-57.

43. Молочков А.В., Казанцева И.А., Гурцевич В.Э. Саркома Капоши-М.: БИНОМ-Пресс, 2002.-144 с.

44. Онищенко Г.Г. Контроль за инфекционной заболеваемостью-стратегическая задача здравоохранения России в XXI веке // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2002. № 6. - С. 4-16.

45. Онищенко Г. Г. Задачи органов управления и учреждений здравоохранения по противодействию распространение ВИЧ-инфекции в Российской Федерации // Эпидемиология и инфекционные болезни-2007.-№ 1.-С. 4-7.t

46. Орехова Л.Ю. Иммунологические механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта // автореф. дисс. на соискание уч. степ. док. мед. наук. -СПб.- 1997. 34 с.

47. Панкова Г.Ю. меры профилактики передачи ВИЧ инфекции в учреждениях здравоохранения: общие принципы по рекомендации ВОЗ. Мед.помощь. 1993.- №5.- С. 60-61.

48. Покровский В.В. Эпидемия ВИЧ-инфекции в России куда идешь?// Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2004. - № 4. - С. 4-6.

49. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция в России: прогноз // Вопросы вирусологии. 2004. - № 3. - С. 31-35.

50. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение //М: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. 496 с.

51. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В., Буравцова Е.В. ВИЧ-инфекция.// Информ. бюл. № 25. М., 2003- 12 с.

52. Покровский В.В., Юрин О.Г., Беляева В.В. и др. Клиническая диагностика и лечение ВИЧ-инфекции// Практ. руководство для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и врачей всех специальностей. -М., 2001.-92 с.

53. Профилактика профессионального заражения ВИЧ-инфекцией медицинского персонала // Информационно-методические материалы. — М., 2003.-64 с.

54. Рабинович И.М., Банченко Г.В. Поражения слизистой оболочки рта у ВИЧ-инфицированных больных.// Клиническая стоматология №3.1999.-С.48-50.

55. Рабинович И.М., Голиусов А.А., Гуревич К.Г., Фабрикант Е.Г., Мартынов Ю.В. Особенности ВИЧ/СПИД в стоматологической практике //Стоматологический вестник. 2006. -№7. С. 20-22.

56. Ракицкене Ю., Барковска Т., Чаплинскас С. Профессиональное заражение ВИЧ. Медицинские работники и профилактика ВИЧ // Журн. микробиол., 2000.- №4.- С. 73-74.

57. Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция (клиника и лечение)-//СПб: ССЗ, 2000. -367 с.

58. Рахманова А.Г., Виноградова Е.Н., Воронин Е.Е., Яковлев А.А. // ВИЧ-инфекция. // Изд. XX век- СПб. 2004. - 696 с.

59. Рахманова А.Г., Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., Леонова М.В., Фабрикант Е.Г.Основы антиретровирусной терапии //Методические рекомендации. -М., 2006.- 138 с.

60. Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных вирусом иммунодефицитачеловека //Consilium Medicum.- Приложение. ВИЧ- инфекция. -2000.- Т.1.-№3.- С.3-22.

61. Ремезов А.П., Неверов В.А., Старцева Г.Ю. Поражения слизистой полости рта и желудочно-кишечного тракта при ВИЧ-инфекции.// Учебное пособие СПб. -2002.-35 с.

62. Руководство по исследованиям проявлений ВИЧ-инфекции, локализованных в полости рта. ВОЗ.-1995. — 30 с.

63. Русак М.К., Каспина А.И. Дифференциальная диагностика заболеваний слизистой оболочки рта. //Учебное пособие. СПб.- 2002,- 35 с.

64. Сепетлиев Д. Статистические методы в научных медицинских исследованиях. Пер. с болг. М., 1968. - 420 с.

65. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз: природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, диагностика и лечение.//-М.: Триада-Х.- 2000. 472 с.

66. Степанова Е.В. Мультидисциплинарная модель последипломной подготовки специалистов по проблемам ВИЧ-инфекции//Автореф. дисс. док. мед. наук. М., 2006. - 22 с.

67. Суханова А.Л., Бобков А.Ф. Генетическое тестирование лекарственной устойчивости при ВИЧ-инфекции: проблемы и перспективы // Вопросы вирусологии. 2004. - № 4. - С. 54-58.

68. Харченко О.И., Покровский В.В. Состояние полости рта у лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека.Стоматология.-1989.-Т.68, №5.- С. 25-28.

69. Шатохин А.И., Кожевникова Г.М. К вопросу организации стоматологической помощи больным ВИЧ-инфекцией// Сборник науч. трудов международной научно-практической конференции по проблемам ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов. Суздаль, октябрь 2004 С. 147.

70. Шатохин А.И. Особенности организации амбулаторной стоматологической помощи больным ВИЧ-инфекцией //Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2006. - 22 с.

71. ЮНЭЙДС. Доклад о глобальной эпидемии ВИЧ/СПИДа. Женева, ЮНЭЙДС. 2004. 130 с.

72. Юрин О.Г., ВИЧ-инфекция. Клиника, лечение: автореф. диссертация докт. мед. наук. -М., 1999.- 37 с.

73. Ющук Н.Д., Мартынов Ю.В. Проблемы ВИЧ-инфекции в стоматологии. Учебное пособие. М., Веди.- 2002,- 235 с.

74. Ющук Н.Д., Мартынов Ю.В. Проблемы ВИЧ-инфекции в стоматологии. Учебное пособие. М., Веди.- 2002.- 95 с.

75. Abdollahzadeh М., Moghaddasian G. Use of personal protective equipment and operating room behaviors in three surgical subspecialties // XV International AIDS Conference, Thailand, July 11-16, 2004. Abstr. 7463.

76. Agins В., Abel S. Oral Health Care for people with HIV infection. HIV Clinical Guidelines for the primary care practitioner.-New York State Department of Health, 2002.-100 p.

77. Agirre J., Echebarria M., Ocina E. Reduction of HIV-associated oral lesions after highly active antiretroviral therapy // Oral Surg Oral med Oral pathol Radiol Enodod.-1999.-V. 88.-P. 114-115.

78. Analysis of prevalence of HIV-1 drug resistance in primary infections in the United Kingdom. UK Collaborative Group on Monitoring the Transmission of HIV Drug Resistance // BMJ. 2001. - V. 322. - P. 1087-1088.

79. Arendorf Т., Bredekamp В., Cloete C., Stephen L. Oral soft-tissue manifestations as presenting symptom/sign of HIV infection. SADJ. 1999 Dec; 54(12).- P.602-604.

80. Bartlett J., Fath M., DeMasi R. An updated systematic overview of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIV-infected adults, AIDS, 2006. -P. 2051-2064.

81. Bartlett J., Gallant J. Medical management of HIV infection. John Hopkins medicine. 2005-2006. P. 57-135.

82. Birnbaum W:, Hodgson Т., Reichart P., Sherson W., Nittayannanta S. Prognostic significance of HIV-associated oral lesions and their relation to therapy. Oral Dis. 2002. Suppl 2. P . 110-114.

83. Black K., Merill K., Jackson S. Cytokine profiles in parotid saliva from HIV-1 infected individuals: changes associated with opportunistic infections in the oral cavity//Oral Microbiol Immunol, 2000 Apr. V. 15(2). - P. 74-81.

84. Blingnaut E., Patton L., Nittayanata W., Ramorez-Amador V., Rangnathan K., Chattopadhyay A. HIV phenotypes, oral lesion and management of HIV-related disease. Adv Dent Res.April, 2006.-V. 19. P .122-129.

85. Brothell D., Jutai D., Hawkins R. An update of mechanical oral hygiene practices: evidence based recommendations for disease prevention.// J Can Dent Association. 1998 - V. 46(4). - P. 295-306.

86. Bower M., Nelson M., Young A., Thirlwell C., Newsom-Davis Т., Mandalia S., Dhillon Т., Holmes P., Gazzard В., Stebbing J. Immune reconstruction inflammatory syndrome associated with Kaposi's sarcoma.// JClin Oncol 2005.-V.23.-P. 5224-5228.

87. Campo J., Cano J., del Romero J., Hernando V., Rodriguez C., Bascones A. Oral complication risks after invasive and non-invasive dental procedures in HIV-positive patients. Oral Dis. 2007 Jan. -V. 13(1). P. 110-116.

88. Cartledge I., Midgley I., Gazzard B. Non-albicans oral candidiasis HIV-positive patients // J. Antimicrob. Chemother. ~ 1999. V. 43. - № 3. - P. 419429.

89. Casado J., Hertogs K., Ruiz R. Rate of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance among patients failing a nevirapine plus protease inhibitor-containing regimen //Antiviral Ther. 1999. - V. 4. - Suppl. 1. - R 78.

90. Chen R., Accortt N., Westfall A. Distribution of health care expenditures for HIV-infected patients. // Clin Infec Diseases.2006. P. 1003-1010.

91. Clumerck N., Pozniak A., Raffi R European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines.2007.-50 p.

92. Crothers K., Griffith Т., McGinnis K. The impact of cigarette smoking on mortality, quality of life, and comorbid illness among HIV-positive veterans. //JGen Intern med. 2005;.-V.20.-P. 1142-1145.

93. D'Aquila R., Schapiro J., Brun-Vezinet R, Clotet В., Conway B. Drug Resistance Mutations in HIV-1 // Top. HIV Med. 2002. - V. 10. - № 5. - P. 21.

94. Darbyshire J. Therapeutic interventions in HIV infection- a critical review. Trop Med Int Health., 2000 V. 5(7). P-26-31.

95. Dionisio D. Textbook-Atlas of intestinal infection in AIDS.//Springer.2003.-P.127-135.

96. Dybul M., Fauci A., Bartlett J., Kaplan J., Pau A. Guidelines for Using Antiretro viral Agents Among HIV-infected Adults and Adolescents. Recommendations of the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV // MMWR. May 17, 2002. - V. 51. - P.7.

97. Eyeson J., Tenant-Flowers M., Cooper D., Johnson N., Warnakulasuriya K., Oral manifestations of an HIV positive cohort in the era of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in South London. J Oral Pathol Med. 2002-V.31(3).-P. 169-74.

98. Glick M., Muzyka В., Salkin L., Lurie D. Nectotizing ulcerative periodontitis: a marker for immune deterioration and a predictor for the diagnosis of AIDS. J Periodontal. 1994. V. 65. - P.393-397.

99. Grant R., Hecht F., Warmerdam M., Liu L., Liegler T. Time Trends in Primary HIV-1 Drug Resistance Among Recently Infected Persons // JAMA. -2002.-V. 288.-P. 181-188.

100. Greenspan D, Greenspan J. Oral manifestations of HIV infection. In: Friedman-Kein AE, Cockerell CJ, eds. Color Atlas of AIDS. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders Co. 1996. P. 163.

101. Greenspan D., Greenspan J. HIV-related oral disease // Lancet. 1996. - V. 348.-P. 729-733.

102. Greenspan D, Canchola A., MacPhail L., Cheikh B, Greenspan J. Effect of highly active antiretroviral therapy on frequency of oral warts. Lancet. 2001. — P. 1411-1412.

103. Greenspan J. Oral manifestations of HIV infection. Definitions diagnostic criteria and principle of therapy. The USA Oral AIDS Collaborative Group. Oral Surgery, oral medicine and oral pathology. 1992. -V. 73(2). - P. 142-144.

104. Guidelines for Preventing Opportunistic Infections among HIV-infected Persons. Recommendations from the US Public Health Service and the IDSA // MMWR. 2002. - V. 51. -108 p.

105. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-infected Adults and Adolescents. Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services -October 29, 2004,- 115 p.

106. WHO collaborating center on oral manifestations of HIV guidelines. An update of classification and diagnostic criteria of oral lesions in HIV infection. Journal of oral pathology and medicine.-1991. V. 20(3). - P. 97-100.

107. Harris M., Edgar M., Meghji S. Oral infections in the immunocompromised patient//Clinical Oral Science.- UK:Wright. 1998.- P.222-229.

108. Haveman C., Redding S. Dental management and treatment of xerostomic patients IDSA// Tex DentL. 1998. -V. 15(6). -P. 43-56.

109. Hodgson Т., Greenspan D., Greenspan J. Oral lesions of HIV disease and HAART in industrialized countries. Adv Dent Res. 2006.- V. 19(1) . P. 57-62.

110. Hoffmann C., Rockstroh J., Kamps B. HIV medicine.-2005. V. 1. - P. 760.

111. Justice A. Prioritizing primary care in HIV: Comorbidity, toxicity, and demography. Journal of International AIDS Society-USA/Topics in HTV Medicine.-2007. V. 14(5).-P. 159-163.

112. Justice A., Lasky E., McGinnis K. Medical disease and alcohol abuse among veterans with human immunodeficiency infection: A comparison of disease measurement strategies. Med care. 2006. 44(Suppl 2). P. 52-60.

113. Kenneth G. Tuberculosis as an Opportunistic Disease in Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus. / Clin. Infec. Dis. 1995. - 21, N 1. — P.66-71.

114. Kozlowski P. The role of mucosal immunity in prevention HIV transmission // GUTMol. Med. 2003. -P. 217-218.

115. Langford A. Gingivoparpdontale Veranderungen bei einer HIV-infection// Parodont.l990.-V.2.-P. 119-132.

116. Leao J., Caterino-De-Araujo A., Porter S. Human herpesvirus 8 (HHV-8) and the etiopathogenesis of Kaposi's sarcoma // Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo (Brazil). 2002. - V. 57(4). - P. 175-186.

117. Lozada-Nur F., Glick M., Schubert M., Silverberg I. Use of intralesional interferon-alpha for the treatment of recalcitrant oral warts in patients with

118. AIDS: a report of 4 cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001.-V.92.-P. 617-622.

119. Oette M. Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing. J Acquir Immune Defic Syndr. Apr. 15, 2006.-V.41. P. 573-581.

120. Mellanen L. The influence of HIV infection to the periodontium; a clinical, microbiological, and enzymological study. University of Helsinki, Doctoral dissertation, June 2006. P. 103-110.

121. Miziara I., Weber R. Oral candidosis and oral hairy leukoplakia as predictors of HAART failure in Brazilian HIV-infected patients. Oral Dis. 2006 Jul .-V.12(4). P. 402-407.

122. Murdoch D., Venter W., Van Rie A., Feldman C. Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS): review of common infectious manifestations and treatment options. // J. AIDS Research and Therapy.-2007.-4:9. -P. 17011710.

123. Murray J. HIV infection and Tuberculosis // respiration. 1991- Vol. 57, N 3. - P.210-220.

124. Nijhuis M., Schuurman R., de Jong D. Lamivudine-resistant human immunodeficiency virus type 1 variants (184V) require multiple amino acid changes to become co-resistant to zidovudine in vivo // J. Infect. Dis. 1997. -V. 176.-P. 398-405.

125. Nittayanata W., DeRounen Т., Arirachakaran P., Laothumthut Т., Pangsomboon K., Petsantand S. Chlorhexedine mouth-rinse in maintains of oral candidiasis-free period among HIV-infected subjects.// Adv Dent Res. April, 2006.-V.19.-P. 170.

126. Palardini M., Trank J., Pandrea J.Mucosal Immune Dysfunction in AIDS Pathogenesis//AJDS 2008-P. 36-46.

127. Patton L.L., Phelan J.A., Ramos-Gomez F.J. Prevalence and classification of HIV-associated oral lesions // Oral Dis. 2002. - V. 8. Suppl 2. - P. 98-109.

128. Porter S., Scully C. Primary immunodeficiency. Oral manifestations of Systemic Diseases 2ed., London, 1990.- 583 p.

129. Powderly W. The tree ages of antiretroviral therapy- it's evolution and the emergence of long-term safety concerns // J. European Infectious Disease Iss. 1.2007.-P. 7-13.

130. Ramirez-Amador V., Anaya-Saavedra G., Calva J. HIV-related lesions, demographic factors, clinical stages and antiretroviral use. // Arch Med Res." 2006 Jul .-V.37(5). P. 646-654.

131. Reichart P. HIV changing patterns in HAART era, patients' quality of lifeand occupational risks. Oral Dis. 2006.-V.2. P.34-39.

132. Reznik D. Perspective-Oral Manifestations//Topics in HIV Medicine.-2006.-Vol.13.- Issue 5.-P. 143-147.

133. Reznik D., Bednarsh H. HIV and the Dental team//Dimensions of dental hygiene.2006.- V. 4(6). P. 14-16.

134. Roey J., Haxaire M., Kanya M. Comparative Efficacy of Topical Therapy With

135. Slow-Release Mucoadhesive Buccal Tablet Containing Miconazole Nitrate Versus

136. Systemic Therapy With Ketoconazole in HIV-Positive Patients With

137. Oropharyngeal Candidiasis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004.-V.35(2).- P. 144150.

138. Ruhnke M. Advances of treatment of oral an esophageal candidiasis //9th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.-1999,-Vol 5.-P.236-237.

139. Shafer R., Smeaton L., Robbins G. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential tree-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection//N Engl J Med, 2003.-V.34. P. 2304-2315.

140. Shmidt-Westhausen A., Priepke R, Bergman R, Reichart P. Decline in the rate of oral opportunistic infections following introduction of highly active antiretroviral therapy // J Oral Pathol Med. 2000.- V.29. P. 339-341.

141. Scully C., McCarthy G. Management of oral health in persons with HIV infection//Oral Surg.-1992. -Vol.73.- P.215-225.

142. Walling D. Oral hairy leukoplakia: an Epstein-Barr virus associated disease of patients with HIV // Res Initiat Treat Action. 2000.-V. 6(4). P. 10-15.

143. Walkiky P. Treatment of oral candidiasis in HIV patients // 6th International Congress on Drug Therapy in HIV infection. 2002.- Vol.l. P. 309.

144. Yeni P., Hammer S., Hirsch M. Treatment for adult HIV infection: 2004 recommendations of the international AIDS Society-USA Palme, JAMA, 2004.- * V.32.-P. 251-265.

145. Younai R, Marcus M., Freed J. Self-reported oral dryness and HIV disease in a national sample of patients receiving medical care //Oral Surg Oral med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2001;Vol.92. P. 629-636.