Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Динамика клинико-иммунологических и вирусологических показателей у детей с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию

На правах рукописи

Додонов Константин Николаевич

ДИНАМИКА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И ВИРУСОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ДЕТЕЙ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ, ПОЛУЧАЮЩИХ АНТИРЕТРОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт- Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ и в Республиканской клинической инфекционной больнице - Научно-практическом центре по профилактике и лечению ВИЧ-инфекции у беременных женщин и детей Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Воронин Евгений Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Яковлев Алексей Авенирович Тимченко Владимир Николаевич

Ведущая организация:

ГОУВПО Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им.

И.И. Мечникова МЗ РФ

Защита диссертации состоится

года в ^

час.

на заседании диссертационного совета Д.208.089.04 в ГОУДПО «Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ» по адресу: 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (Санкт-Петербург, Заневский проспект, 1/82).

Автореферат разослан

2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук старший научный сотрудник

А.В. Соболев

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы определяется неуклонным и быстрым увеличением числа больных с ВИЧ-инфекцией (как взрослых, так и детей) и необходимостью разработки оптимальных методов лечения. Если в 1988-89 годах заболеваемость в России среди детей определялась внутрибольничными вспышками в ряде городов, то в настоящее время большинство новых случаев ВИЧ-инфекции у детей обусловлено перинатальной передачей ВИЧ. По данным Российского научно-практического Центра по профилактике и борьбе со СПИДом, на 27.10.2003 г. в России зарегистрировано 255350 ВИЧ-инфицированных, в том числе 7591 ребенок. Умерло от СПИДа всего 3456 чел, детей-216.

В настоящее время на фоне антиретровирусной терапии клиническая картина ВИЧ-инфекции существенно изменилась (CARP, семинары 1999 г.). Исследования, выполненные в нашей стране и за рубежом, представляют данные по клинической картине заболевания, а также результаты использования АРВТ в основном у взрослых (Покровский В.В. и др., 1989-2000, Рахманова А.Г. и др., 1989-2000, Bartlett J., 1997, 2000, Carpenter J., et al., 1996, 2000). Многие вопросы клинических проявлений ВИЧ-инфекции и схем терапии у детей недостаточно освещены в литературе и нуждаются в дальнейшем изучении (Нильсен К., 2000, Krogstad P. et al., 1999). Не отработаны в должной мере принципы и схемы АРВТ у детей, особенно первых лет жизни, критерии начала и эффективности терапии в зависимости от возраста, пути повышения эффективности и смены схем терапии при её неудаче. Стандартная современная ВААРТ, включающая два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и ингибитор протеазы ВИЧ (2НИОТ+ИП) в педиатрии реально не всегда возможна. Лечение детей представляет более сложную задачу, чем взрослых, так как оно многокомпонентное и сопряжено с выполнением ряда дополнительных факторов (режим приема препаратов, связь с приемом пищи, учет взаимодействия лекарств разных фармакологических групп, индивидуальная непереносимость и т.д.). В связи с этим становится актуальной необходимость определения условий, при которых возможно применение альтернативных схем (битерапии) без ущерба для здоровья ребенка. Окончательно не разрешен вопрос о сроках начала АРВТ детям раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией - сразу после установления диагноза ВИЧ-инфекции, в соответствии с рекомендациями СДС (2000-2001), или же, при определенных условиях, можно отсрочить ее начало? В связи с этим представляет интерес изучение критериев эффективности АРВТ у детей раннего возраста. Важнейшей причиной неудачной терапии является формирование штаммов вируса, устойчивых-ХАРВТ. Большинство работ по исследованию резистентности ВИЧ к АРВП

I СПетервург .J { оэдоо^ц^ Р *

нова А.Г. и др. 2000, Москвина Е.А., и др., 2001, Bartlett J.A., 1998, Hirsh M.S., et al., 1998, Patrick A.K., et al., 1998), но исследований в отношении детей немного (Коровина Г.И. и др., 2002). Кроме того, существует необходимость в анализе результатов применения новых АРВП в инфекционной педиатрической практике. Все вышеизложенное и обусловило цели и задачи данной работы.

Цель исследования: усовершенствование методов лечения детей с ВИЧ-инфекцией на основании изучения динамики клинико-лабораторных показателей и определения мутаций ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

Задачи исследования:

1. Представить клинико-лабораторные данные детей с ВИЧ-инфекцией на фоне антиретровирусной терапии при многолетнем наблюдении.

2. Оценить эффективность различных схем комбинированной антиретровирус-ной терапии (двойной и тройной) на основании результатов клинических, иммунологических и молекулярно-генетических методов исследования.

3. Определить наиболее рациональные подходы к составлению схем антирет-ровирусной терапии у детей в зависимости от возраста, иммунного статуса, вирусной нагрузки, стадии ВИЧ-инфекции.

4. Исследовать резистентность к антиретровирусным препаратам у больных для решения конкретных задач по лечению детей, длительное время получающих ан-тиретровирусную терапию.

Научная новизна работы

Установлены факты, характеризующие влияние АРВТ на клиническую картину ВИЧ-инфекции у детей. Впервые представлены исходы ВИЧ-инфекции и динамика иммунологических и вирусологических параметров у детей с длительными сроками инфицирования (более 8 лет) из нозокомиальных очагов, получающих антиретрови-русную терапию. Показано, что оппортунистические заболевания на фоне АРВТ регистрируются в настоящее время редко.

Установлены особенности подхода к антиретровирусной терапии у детей. Показано, что у детей раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией, в отличие от детей старшего возраста, критерием начала терапии и ее эффективности является не столько уровень вирусной нагрузки, сколько клинико-иммунологические данные, параметры физического и психомоторного развития.

Показано, что назначение ВААРТ, включающей три и более препаратов, детям в стадии СПИДа,, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, препятствует

развитию ВИЧ-резистентности на протяжении длительного (более одного года) лечения, эффективного по клинико-иммунологическим данным и динамике вирусной нагрузки, снижающейся до неопределяемого уровня у 75,0% детей. Показано, что Наибольшей эффективностью обладают схемы терапии, включающие. 2НИОТ и 2ИП (комбинированный препарат калетру). Впервые выделена, группа детей с ВИЧ-инфекцией, у которых по клинико-иммунологическим и вирусологическим данным доказано эффективное применение битерапии в течение более двух лет.

Установлено, что выбор АРВП на основании исследования резистентности ВИЧ к АРВП повышает эффективность терапии и позволяет проводить избирательную и обоснованную замену одного препарата, а.не всей схемы, сохраняя ресурсы для будущей терапии. Показано, что резистентные штаммы ВИЧ к АРВП могут прйсутс т-вовать в организме больного ребенка в течение многих лет после их отмены, что приводит к восстановлению резистентности ВИЧ к АРВП при повторном их назначении. Установлены критерии молекулярно-генетического мониторинга терапии.

Подтверждена терапевтическая эффективность и безопасность нового комбинированного препарата — Калетры, установлены показания к ее назначению у детей.

Практическая значимость работы

С целью контроля за АРВТ (как при определении критериев начала лечения, так и для оценки ее эффективности и решения вопроса о смене комбинации препаратов при неудаче текущей схемы) предложено использовать комплекс современных клинических и высокоинформативных лабораторных методов.

Осуществление выбора антиретровирусных-препаратов для лечения, а также назначение альтернативных схем (битерапии) некоторым категориям больных детей и отсроченное начало .терапии детям раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией, находящихся в бессимптомной стадии, с целью повышения эффективно-, сти терапии предложено проводить по. результатам исследования резистентности ВИЧ. В качестве главного критерия "назначения АРВТ и оценки ее эффективности у Детей раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией предлагается использовать клинико-иммунологические данные.

В схемах терапии первой линии предложено применять препараты с наибольшей противовирусной активностью и наименьшей кросс-резистентностью. Лечение необходимо проводить непрерывно во избежание появления мутаций резистентности, при этом терапия первой линии должна быть, по возможности, самой-мощной и включать не менее трех препаратов, что будет препятствовать, возникновению устойчивости к отдельным препаратам и обеспечивать длительный терапевтический эффект, подтверждаемый неопределяемым уровнем ВН. Предлагается назначать калет-

ру в качестве препарата выбора при составлении терапевтических схем первой линии детям в стадии СПИДа, а также при наличии первичных мутаций к применяемым ИП.

Предлагаются критерии вирусологического мониторинга при проведении АРВТ у детей, в том числе и обязательное определение лекарственной устойчивости ВИЧ у пациентов, получающих длительное время АРВП, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии и имеющих невысокий уровень ВН. Исследование резистентности ВИЧ к АРВП целесообразно проводить как на старте терапии, так и в процессе ее проведения. На основании проведенных исследований разработаны рекомендации по антиретровирусной терапии детям с ВИЧ-инфекцией разных возрастных групп.

Основные положения, выносимые на защиту

Обосновано положение о влиянии антиретровирусной терапии на клинико-иммунологические характеристики ВИЧ-инфекции у детей с манифестной стадией из нозокомиальных очагов со сроком инфицирования более 8 лет, получающих ВААРТ. У таких детей реже регистрировались оппортунистические инфекции (пневмоцистная пневномия, криптококковый менингоэнцефалит и др.). Проведение ВААРТ у детей с низким уровнем СО4-лимфоцитов (менее 50/мкл), высокой вирусной нагрузкой и со-четанными оппортунистическими заболеваниями было менее эффективно.

На защиту выносится положение об особенностях подхода к назначению противовирусной терапии и оценки ее эффективности у детей с ВИЧ-инфекцией первых 3 лет жизни в сравнении с детьми старших возрастных групп. Показано, что у детей младшего возраста первостепенное значение имели клинико-иммунологические показатели и в меньшей степени - уровень вирусной нагрузки. Установлено, что наибольшей эффективностью обладает ВААРТ первой линии, при которой с наибольшей частотой ВН снижалась ниже определяемого уровня и редко формировалась резистентность ВИЧ к АРВП.

На основании изучения различных схем АРВТ обоснована возможность применения альтернативных схем (битерапии) детям старшего возраста при недостаточной приверженности к ВААРТ, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии (уровень СО4-лимфоцитов не ниже 350/мкл) и умерено повышенной ВН (не выше 50000 коп/мл).

Обосновано положение о необходимости исследования резистентности ВИЧ к используемым препаратам при определяемых значениях вирусной нагрузки, в том числе и стабильно низких, включая и больных детей, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии. Показано, что такой подход позволяет оперативно обнаруживать устойчивые варианты вируса, исключить применение

неоптимальных схем и в более короткие сроки достичь неопределяемого уровня, что практически полностью исключит появление устойчивых вариантов вируса.

Личный вклад автора в полученные результаты

Личное участие автора в получении научных результатов осуществлялось на всех этапах работы и включало клиническое обследование детей младшего и старшего возраста с нозокомиальной и перинатальной ВИЧ-инфекцией, определение терапевтической и диагностической тактики, контроль проведения клинико-лабораторных мероприятий и оценку эффективности АРВТ, а также статистический анализ полученных данных.

Апробация результатов работы и внедрение в практику.

Материалы исследования доложены и обсуждены на Российско-итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2002), Всероссийском рабочем совещании по вопросам профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции (Санкт-Петербург, 2002), Всероссийской научно-практической конференции по проблемам ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов (Суздаль, 2003), УЬм РОССИЙСКОМ съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), Н-м конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2003).

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ. Материалы диссертации использованы при написании методических указаний по вопросам лечебно-диагностических и профилактических мероприятий у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями.

Результаты исследования внедрены в практику Республиканской клинической инфекционной больницы МЗ РФ - Научно-практического центра профилактики и лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и детей МЗ РФ, Ленинградского областного и Санкт-Петербургского городского Центров по профилактике и борьбе со СПИДом, в учебный процесс кафедры инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД СПбМАПО и кафедры инфекционных болезней Российской Военно-медицинской академии.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», трех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 273 литературных источника - 53 отечественных и 220 иностранных авторов. Работа изложена на 208 страницах, доку-

ментирована 76 таблицами, иллюстрирована 22 клиническими примерами и 9 рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в Республиканской клинической инфекционной больнице (РКИБ) - Научно-практическом центре по профилактике и лечению ВИЧ-инфекции у беременных женщин и детей МЗ РФ в 1997-2003 гг. В это время в больницу госпитализировались дети из различных регионов России, где были выявлены нозокомиаль-ные очаги ВИЧ-инфекции (Ростовская область, Волгоград, Элиста), а также дети раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией.

Проведено клинико-лабораторное обследование в динамике 166 детей с ВИЧ/СПИД-инфекцией, в том числе 136 в возрасте 7-18 лет из нозокомиальных очагов (1-я группа), и 30 детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией в возрасте 1-6 лет (2-я группа), а также исследование резистентности для 26 пациентов длительное время получающих АРВТ (всего исследовано 39 проб крови). Проанализированы результаты применения нового комбинированного препарата, ИП, - Калетры у 20 детей. Проведен анализ 6 летальных исходов, имевшихся у больных детей на фоне АРВТ.

Для решения поставленных задач оценивались результаты комплексного динамического обследования больных детей с ВИЧ-инфекцией, включая, клинические, иммунологические и молекулярно-генетические методы. Проводился комплекс необходимых клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования для заключения о стадии и категории заболевания в соответствии с классификацией СДС для подростков и взрослых (1993) и детей младше 13 лет (1994), а также для обоснования диагноза оппортунистических и сопутствующих заболеваний. Вирусная нагрузка определялась всем детям до лечения, а также через 1 и 4-6 месяцев после назначения схемы АРВТ, в дальнейшем - каждые 6 месяцев. С этой целью использовалась тест-система «Amplicor HIV I Monitor tesbAnpMbi «Roche». Исследование иммунного статуса проводилось до начала лечения, а в дальнейшем - через каждые 3 месяца методом проточной иммуноцитометрии с использованием оборудования фи р-мы «Becton Dickinson». Для выявления мутаций в генах обратной транскриптазы (ОТ) и протеазы (ПР) использовались тесты «INNO-LiPA HIV I RT» и «INNO-LiPA HIV protease» фирмы «Innogenetics» (Бельгия).

АРВТ назначалась в РКИБ, а затем проводилась по месту жител ьства больных. В дальнейшем пациенты проходили повторное клинико-лабораторное обследование каждые 3 месяца в условиях РКИБ. Лечение вторичных ВИЧ-ассоциированных

и СП ИД-индикаторных заболеваний проводилась параллельно с антиретровирусной терапией. Специфическая АРВТ, а также лечение оппортунистических и вторичных заболеваний проводилось с использованием зарегистрированных в России антиретро-вирусных препаратов всех трех известных групп, НИОТ, ННИОТ и ИП, в соответствии с отечественными и международными рекомендациями (Покровский В.В. и др., 2000, Рахманова А.Г., и др., 2000, Guidelines for use of antiretroviral agents, 2000). Маленькие дети, не способные глотать капсулы (таблетки), получали жидкие («детские») формы лекарств. Комбинации препаратов составляли по предпочтительным схемам, но при наличии сомнения в приверженности терапии, либо при противопоказаниях, назначение лечения по полной схеме ВААРТ (2 НИОТ+1ИП) проводилось только после достаточной подготовки ребенка и ухаживающих за ним лиц, при этом были использованы альтернативные схемы (битерапия). Эпивир и AZT получали 23 пациента, эпивир и зерит - 12, зерит и видекс 7 больных. Эффективность лечения оценивали комплексно по клиническим, иммунологическим и вирусологическим данным в соответствии с общепринятыми критериями.

Статистическая обработка материалов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows» в соответствии с общепринятыми методами вариационной статистики (Юнкеров В.И., 2000).

Результаты собственных исследований и их обсуждение К 1997 году у детей 1-й группы была развернутая клиническая картина ВИЧ-инфекции - стадии «Ш-Б-В» по классификации В. И. Покровского или стадии «В» и «С» по классификации СДС. 60 детей (44,1%) относились к категории «В», 76 - к категории «С» (55,9%). У всех больных до назначения терапии была диагностирована комплексная патология с поражением различных органов. Наиболее частыми оппортунистическими заболеваниями были грибковые (90,0%, в том числе орофарингеал ь-ный кандидоз - 86,0%), рецидивирующие герпес-вирусные инфекции (77,0%), поражения нервной системы (86,1%, в том числе ВИЧ-энцефалопатия - 48,1%), рецидивирующие заболевания респираторного тракта (83,5%), прогрессирующая миокардиопа-тия (53,0%), туберкулез (14,0%), криптококковая инфекция (10,0%), пневмоцистная пневмония (7,0%). Большинство пациентов имели выраженную степень иммуносу-прессии (у 53,0% количество СШ-лимфоцитов было меньше 200/мкл, у 27,8% - менее 100/мкл). Высокая ВН (количество копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови) - более 50000коп/мл - была у 83,0%. Клинические проявления ВИЧ-инфекции соответствовали стадиям заболевания и коррелировали с выраженностью иммунологических нарушений, что подтверждено находками других авторов (Рахманова А.Г. и др., 1997, 2000, 2003, Воронин Е.Е., 2001, Brew B.J., et al., 1995, 1997). 79 пациентов этой груп-

пы получали комбинированную АРВТ, в том числе 42 ребенка - битерапию (из которых до настоящего времени ее продолжают получать с хорошим эффектом 9 пациентов - 21,4%; остальным ввиду неэффективности она была заменена на тройную терапию). А 37 детям сразу же была назначена тройная комбинированная АРВТ. Из 30 детей 2-й группы терапию получали 22 пациента, из которых к этому времени 11 находились в стадии «А», 8 в стадии «В» и 3 ребенка в стадии «С». На фоне проведения комбинированной АРВТ уже через 3 месяца наблюдалось улучшение клинического состояния. Отмечалась быстрая положительная динамика имеющихся неврологических нарушений, вторичных заболеваний. При наблюдении в течение 2 лет не были зарегистрированы рецидивы пневмоний, новых оппортунистических заболеваний. Установлено, что у детей с длительными сроками заболевания и низкими исходными показателями СО4-лимфоцитов восстановление их происходило гораздо медленнее клинического улучшения и снижения ВН. Выявлена тенденция к изменению структуры смертности при ВИЧ-инфекции на фоне проведения АРВТ. Анализ 6 летальных исходов больных 1-й группы, получавших АРВТ, показал, что она была недостаточно эффективной у детей с длительной нозокомиальной инфекцией в стадии «СЗ» (при глубоком иммунодефиците - число СО4-лимфоцитов ниже 100/мкл, и высокой ВН -более 600000 коп/мл) на фоне тяжелых оппортунистических инфекций, прогноз леч е-ния которых у больных детей и без ВИЧ-инфекции был проблематичен. Комбинированная терапия им назначалась в среднем через 8-10 лет после заражения, после неудачных попыток монотерапии А2Т. Дети были отягощены тяжелой вторичной патологией (рецидивирующие бактериальные пневмонии, пнвмоцистная пневмония, туберкулез, лимфома шейных лимфатических узлов, герпетический менингоэнцефалит; у 4 больных были тяжелые цереброваскулярные нарушения). Обеспечить режим приема АРВП таким больным было сложно, из-за побочных реакций на лечебные схемы у них развивались тяжелые осложнения (панкреатит, токсический гепатит). Лечение вторичных заболеваний многокомпонентными схемами требовало временной отмены АРВП, что приводило к развитию осложнений и формированию полирезистентности. Эти факторы и определили неэффективность проводимой антиретрови-русной терапии. Этиотропная терапия оппортунистических инфекций была успешной только при проведении ее в комплексе с ВААРТ.

Более чем у 50,0% детей раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией (2-я группа) матери имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, негативный социальный статус (алкоголизм, наркомания). Только у 10,0% по нашим данным ВИЧ-инфекция была выявлена во время беременности. Это отразилось на состоянии детей после рождения и последующем развитии. Тяжесть состояния после рождения определялась степенью незрелости организма, гипотрофией, тяжелой

Таблица 1

Сравнительные данные по эффективности схем АРВТ у детей с нозокомиалыюй ВИЧ-инфекцией

Показатель Длительность терапии (месяцев) Битерапия, п=42 Тритерапия после битерапии, п=30 Тритерапия I линии, п=37

Количество больных, продолжающих получать первоначально назначенную схему терапии 6 89,47% 85,71% 100,0%

12 71,10% 75,00% 91,90%

18 50,0% 53,57% 75,70%

24 36,84% 39,29% 70,30%

30 23,68% 35,71% 67,60%

Средний уровень С04-лимфоцитов фон 166,55 ±7,86 160,1 ±8,91 "129,1 ±8,3

12* 258,34 ± 10,56 1 278,95 ± 14,25 1 "297,9 ± 14,1 1

18 296,5 ± 9,12 ' 284,8 ± 12,46 1 "368,59 ± 16,4 '

24 245,0 ±10,88 1 306,8 ± 15,9' "372,48 ±18,9'

30' 255,0 ±9,75 1 399,27 ±28,0' "412,21 ±26,4 1

Количество больных, у которых повысился уровень СЕ)4-лимфоцитов 6 73,68% 71,45% 88,26%

12 63,16% 64,29% 85,71%

18 44,74% 46,43% 74,29%

24 31,15% 32,14% 68,57%

30 23,68% 28,57% 68,57%

Средний уровень вирусной нагрузки -количества РНК ВИЧ в 1 мл плазмы (коп/мл) фон 124404,26 ± 4028,56 262007,7 ± 28754,1 "300268,9 ± 30578,0

12* 79483,84± 10429,0 1 69391,2 ± 8560,86 1 "15065,4 ± 1335,7'

18 25929,21 ± 2268,09 1 57659,38 ± 7821,5 1 "9141,25 ± 1331,6'

24 11124,8 ± 3186,94' 24467,18 ± 3565,41 1 10071,0 ± 1210,0'

30* 50512,36 ± 5567,40 ' 1027,0 ± 354,4 1 "2123,12 ± 722,9'

Количество 6 73,68% 71,42% 88,57%

больных, у которых вирусная нагрузка уменьшилась 12 55,26% 57,14% 77,14%

18 34,21% 42,8% 68,57%

24 39,47% 39,3% 54,28%

30 18,47% 21,4% 45,71%

Количество больных с вирусной нагрузкой ниже уровня определения 6 2 - 5,3% 6-21,43% 21 -60,0%

12 2 - 5,3% 7 - 25,0% 22 - 62,6%

18 1 - 2,65% 5 - 17,86% 19-54,2%

24 1 - 2,65% 4- 14,29% 18-51,4%

30 1 - 2,65% 2-7,14% 12-34,3%

Примечание:

1 - достоверность различия значений С04-лимфоцитов и ВН при различной длитель-

ности терапии с фоновыми показателями: р<0,001,

* - достоверность различия значений С04-лимфоцитов и ВН между сроками лечения -

12 и 30 месяцев: р<0,001 - 0,05,

" - достоверность различия полученных показателей С1Э4-лимфоцитов и ВН с анало-

гичными при лечении по схеме «битерапия» и «тритерапия после битерапии»: р<0,001

-0,05.

внутриутробной асфиксией (по нашим данным, у 75,0% новорожденных). У всех детей были проявления перинатальной энцефалопатии, а у многих - стигмы дисэмбрио-генеза и другие врожденные пороки развития. В дальнейшем дети часто болели, пневмонии (до 4-6 раз в течение года) протекали тяжело и нередко осложнялись отитом, пиелонефритом, сепсисом. Бактериальные и грибковые поражения кожи и слизистых принимали затяжное течение. У 7 больных был диагностирован легочный туберкулез, клинически выраженных форм цитомегаловирусной инфекции и токсо-плазмоза не было. Наиболее значимыми синдромами для диагностики на первом году жизни у детей этой группы были гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, задержка физического и психомоторного развития. Абсолютные значения уровня CD4-лимфоцитов и ВН у детей раннего возраста имели значительные индивидуальные колебания, не всегда соответствующие степени тяжести клинического состояния. У этих пациентов уровень ВН очень высокий - так, даже в стадии «А» значения ВН были от 100000 до 1000000коп/мл и выше. В течение первых 2-3 лет жизни уровень вирусной нагрузки снижался даже без лечения на 0,6 ^ / год. В связи с этим основным критерием начала АРВТ и оценки ее эффективности у детей 2-й группы являются клинические данные и улучшение психомоторного и физического развития. Такой подход позволяет отсрочить начало АРВТ детям в бессимптомной стадии.

Сравнительные данные по эффективности различных схем АРВТ у детей с но-зокомиальной ВИЧ-инфекцией представлены в таблице 1, на рисунке 1. Анализ результатов лечения показал наиболее высокую эффективность ВААРТ первой линии по показателям средней длительности приема препаратов, динамике количества СБ4-лимфоцитов и уровня ВН, количеству больных, продолжающих прием назначенной схемы без ее изменения и имеющих ВН ниже порога определения.

Установлено, что битерапия была достаточно эффективна на протяжении более 2 лет у 21,4% детей с исходными уровнями С04-лимфоцитов выше 255,8±7,9/мкл, и ВН ниже 70000 коп/мл. Показатель СО4-лимфоцитов у детей, получающих битера-пию свыше 2 лет, достиг 408,6±6,0/мкл, а уровень ВН остается низким (до 8000 коп/мл, т.е. до 3,0-3,5 В группе детей, переведенных на тритерапию, средний показатель ВН был достоверно выше (220212,0 ±21686,6 коп/мл), а число СБ4-лимфоцитов ниже (137,2±6,9/мкл), чем в целой группе. За период проведения битера-пии уровень СО4-лимфоцитов увеличился максимально почти в 2 раза, а ВН снизилась в 10 раз, при этом наибольший эффект наблюдался в первые 7 месяцев. В среднем через 18 месяцев положительная клинико-иммунологическая и вирусологическая динамика сменилась ухудшением клинической картины и лабораторных параметров, что явилось основанием для смены текущей схемы битерапии у 31 ребенка. ВН менее уровня определения в данной группе была всего у 2 больных (5,6%), а больше 2 лет она сохраняется только у одного пациента. Полученные данные свидетельствуют, что битерапия при определенных условиях может предупредить у части больных про-грессирование заболевания, улучшить их клиническое состояние и подготовить ребенка к приему более эффективных, но и более сложных схем комбинированной терапии.

При назначении лечения по схемам ВААРТ мы использовали следующие комбинации АРВП: 2НИОТ+ИП, 2НИОТ+1ННИОТ, НИОТ+ННИОТ+ИП. Из НИОТ чаще других использовали сочетания эпивир + АСТ, эпивир + зерит, видекс + зерит, а из ИП - вирасепт и криксиван, реже саквинавир.

Детям старшего возраста для упрощения схемы приема (кратности) и умен ь-шения риска токсических эффектов назначали в схеме терапии 2 препарата класса ИП - один (ритонавир) в качестве бустера, а дозу другого (вирасепт, криксиван) умен ь-шали. Эффективность тритерапии, назначенной после битерапии, была также недостаточной. Средняя длительность ее эффективного приема составила 15,3 ±6,8 месяцев. Она улучшила результаты лечения лишь 1/3 больных, продолжающих ее получать в течение 2 лет, остальные были переведены на другие схемы. Через 24 месяца лечения количество СО4-лимфоцитов увеличилось почти в 2 раза, в основном за счет группы больных, получающих данную схему до настоящего времени (более 2 лет), у

Рис. 1. Количество детей с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ, имеющих вирусную нагрузку ниже уровня определения

ЕЭбитерапия

□ тритерапия после битерапии (6-30 мес. =р<0,05) В тритерапия 1 линии (6-30 мес. =р<0,01)

остальных было снижение этого показателя, сопровождавшееся клиническим ухудшением. В среднем ВН снизилась в этой группе в 10-15 раз (1,0 однако ВН ниже уровня определения сохранили более 2 лет только 21,4% больных. То есть, тритера-пия после битерапии при исходном уровне СО4-лимфоцитов менее 200/мкл, а ВН выше 100000 коп/мл, малоэффективна. Таким больным необходимо сразу же начинать тритерапию первой линии, минуя стадию битерапии, а также проводить клини-ко-вирусологический мониторинг АРВТ с определением резистентности ВИЧ к применяемым препаратам.

Тритерапия (ВААРТ) первой линии была эффективной у 67,0% длительно болеющих (более 8-10 лет) детей, несмотря на то, что более V* больных данной группы относились к 3 иммунологической категории и имели исходный урове,нь СБ4-лимфоцитов 159,4/мкл, а ВН не выше 160000 коп/мл. Средняя длительность приема АРВП в этой группе составила 28,6 месяца. Через 2 года лечения на этой схеме остались 25 человек (67,5%), остальные (имевшие ВН 651057,1 ± 106226,2 коп/мл), были переведены ввиду ее неэффективности на другие комбинации препаратов. За период эффективного лечения количество СЭ4-лимфоцитов увеличилось более чем в 3 раза, а ВН снизилась почти на 2,5 ВААРТ первой линии позволила снизить ВН ниже порога определения через I год терапии у 62,6% больных, через 2 года - у 51,4%. Наибольшей эффективностью обладали комбинации АРВП по схеме 2НИОТ+криксиван у больных, ранее не получавших противоретровирусной терапии

Рис .2.' Показатели эффективности ВААРТ у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией

120 т-

6 мес._12 мес._18 мес. 24 мес.

¡¡¡увеличившие уровень С04-лимфоцитов (6-24 мес.=р<0,05) □ снизившие уровень ВН (6-24 мес.= р<0,01) ЕЗ ВН ниже уровня определения • В продолжающие ВААРТ 1 линии

(5 детей сохраняют неопределяемый уровень ВН более 5 лет). У пациентов с выраженными клиническими проявлениями при длительных сроках инфицирования и при стартовых уровнях С04-лимфоцитов менее 50/мкл и ВН свыше 650000 коп/мл трите-рапия имела ограниченную эффективность. Именно эта группа больных детей чаще других нуждалась в переводе на следующие (повторные) схемы терапии, а также в регулярном мониторинге ВН и в определении резистентности ВИЧ.

При подборе препаратов без учета данных по лекарственной устойчивости, ВН ниже порога определения имели через 1 год только 25,0% больных, а через 2 года - 14,3%.

Дети раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией получали терапию по схемам, в том числе 2НИОТ+ИП (ИП - ритонавир или вирасепт) - 15 человек и 2НИОТ+ННИОТ (ННИОТ - невирапин) - 7 человек. Терапию первой линии продолжают получать более 2-х лет 68,0% детей, а 32,0% были переведены на другие комбинации АРВП уже спустя 6-12 месяцев от начала терапии. Средние исходные показатели СО4-лимфоцитов у детей, получающих первую линию свыше 2 лет, были на 200/мкл выше, а у переведенных на другие схемы - на 200/мкл ниже средних показателей данной группы (983,3+285,4/мкл). На фоне АРВТ увеличение количества СВ4-лимфоцитов отмечалось через 6 месяцев после старта, а через 12 месяцев почти все больные перешли в более высокую иммунологическую категорию, причем даже из категорий «ВЗ», «СЗ» в категорию «1»; только у одного больного количество СВ4-

лимфоцитов не изменилось. Вирусная нагрузка у детей этой группы снижалась медленнее, чем у старших детей.

Таблица 2

Первичные и вторичные мутации, обнаруженные в геноме ВИЧ у детей, получающих АРВТ

Препараты Первичные мутации1 Вторичные мутации2 Кросс-резистентносгь

НИОТ AZT Y215, F215, R70 L41 R70 - ddC

ЗТС VI84 ABC, ddC

ddl V74 ABC, ddC

d4T Т75

Все НИОТ М151 AZT, ЗТС, ddl, d4T

ННИОТ NVP N103.C181 N103-EFV

EFV N103 NVP

ИП NFV N30.M90 M90-SQV

IDV F82, Т82,146 154 F82, T82 - RTV

RTV F82.T82 154 F82, T82 - IDV

SQV М90, G48 154 M90 - NFV

Примечание: 'Многие первичные мутации являются одновременно вторичными для одного или нескольких препаратов. 'Приведены только значимые мутации, т.е. многократно снижающие активность препарата в сочетании с первичными мутациями

Средние показатели ВН у детей этой группы снизились на 2,5 ^ (с 6,3 до 3,8 через 24 месяца лечения. Неопределяемый уровень ВН достигнут у И детей (50,0%) через 18 месяцев лечения, однако свыше 2 лет он сохранился только у 6 (42,0%), но, тем не менее, у большинства - 86,0% - в этот период наблюдалось повышение показателя СВ4-лимфоцитов (рис. 2). С целью повышения эффективности терапии и выявления причин неудач лечения была определена резистентность ВИЧ к АРВП. До назначения ВААРТ все пациенты получали монотерапию А2Т.

В анамнезе у 14 больных были неоднократные смены комбинаций АРВП, три пациента получали ВААРТ первой линии (исследование проведено в связи с увеличением ВН в относительно короткие сроки от начала терапии), а трое больных получали битерапию с 1998 года, находясь в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии с низким уровнем ВН (3,5-4,5

Были выявлены первичные и вторичные мутации в геноме ВИЧ-1 к препаратам всех трех групп АРВП (табл. 2). Появление первичных мутаций ВИЧ определяет кросс-резистентность к другим препаратам данного класса, что необходимо учитывать при составлении схем терапии, особенно первой линии. Из НИОТ наиболее часто регистрировали мутации к АЗТ, эпивиру и видексу, только в одном случае к зер и-ту; из ННИОТ - к невирапину, к стокрину мутации выявлялись значительно реже и на более поздних сроках. Всего первичные мутации к НИОТ были выявлены почти у всех больных, ННИОТ у 7 и к ИП у 10 пациентов. Резистентность ВИЧ к препаратам всех трех классов была выявлена у 4 детей, причем у данных больных были обнаружены первичные мутации ко всем используемым ингибиторам протеазы. Это явилось показанием для назначения нового комбинированного препарата класса ИП - калет-ры. Тотальная резистентность к препаратам класса ИОТ (за исключением зерита, <14Т), была обнаружена у пяти больных. У шести пациентов были выявлены первичные мутации в кодоне мультирезистентности (М151). Продолжение терапии при наличии мутации М151, по нашим данным, недостаточно эффективно. Однако вывод о приоритетности мутаций в специфических кодонах и кодоне мультирезистентности, требует дальнейшего изучения.

По нашим данным, при битерапии возможны варианты как наличия первичных мутаций в специфических кодонах к одному или двум препаратам, так и их отсутствия даже при длительном применении (более 4 лет). При наличии первичной мутации в специфическом кодоне прием данного препарата может привести к появлению мутации в кодоне мультирезистентности. У 58,0% детей выявлена резистентность вируса к ИОТ (в основном к АЗТ) и в том случае, когда они не входили в схему текущей терапии, но применялись ранее. У 16,0% больных обнаруживались мутации резистентности уже на старте АРВТ к препаратам, которые пациент ранее не получал. Мутантные штаммы вируса могут сохраняться в организме детей в течение длител ь-ного времени (по нашим данным, к АЗТ - в течение 4 лет и более, к нельфинавиру- в течение двух лет, к эпивиру около 1 года после отмены препарата), поэтому повторное назначение тех или иных препаратов будет определят ься длительностью присут-. ствия в организме пациента устойчивых к ним вариантов ВИЧ. А мощная стартовая ВААРТ препятствует возникновению резистентности вируса к отдельным препаратам

и обеспечивает длительный терапевтический эффект, подтверждаемый неопределяемой ВН.

По нашим данным, отмена всех АРВП способствует замене мутантных вариантов вируса диким. Но это не означает полного отсутствия в организме пациента устойчивых вариантов вируса, так как первичные мутации к препаратам могут присутствовать в минорных популяциях вируса (меньше 10,0%). В связи с этим, при назначении новых комбинаций АРВП, даже при отсутствии резистентности к ним в текущей схеме, может быстро развиться устойчивость к повторно назначенным препаратам (например, применявшимся несколько лет назад).

По результатам исследования терапия была изменена у 82,0% пациентов, и эффективность новых схем подтверждена вирусологически. При этом составление схем АРВТ с учетом данных по резистентности ВИЧ обеспечило, по нашим данным, значительное и длительное (более 1 года) подавление репликации вируса в организме детей. При стандартном подходе (без определения резистентности) кратность снижения ВН была ниже - 0,5 - 0,8 jog.. Низкий уровень ВН (менее 1000 копий/мл) продолжал сохраняться в течение всего срока наблюдения (1,5 года), при этом 75,0% детей имели к 12 месяцам терапии ВН менее 400 копий/мл. Такое значительное и длительное подавление репликации вируса отразилось и на иммунном статусе детей. Так, абсолютная концентрация СО4-лимфоцитов через год от начала АРВТ увеличилась в среднем с 189,07+30,2/мл до 373,25±36,43/мл (р<0,001). Кроме того, проведение теста на резистентность ВИЧ при длительном применении АРВТ и низкой (но не достигшей неопределяемого уровня) ВН позволяет выявить формирование устойчивости к одному из препаратов и осуществить его обоснованную изб и-рательную замену.

Приоритетным основанием для вирусологического мониторинга является не снижающаяся до неопределяемого уровня ВН/ Это позволит оперативно обнаружить устойчивые к АРВП штаммы вируса, исключить применение неоптимальных схем терапии и, тем самым, в более короткие сроки достичь неопределяемого уровня ВН, что практически полностью исключит появление резистентных штаммов. Такой подход позволяет осуществлять избирательную замену препаратов, сохраняя ресурсы для последующей терапии.

Из новых препаратов класса ИП в США и Европе у взрослых больных ВИЧ-инфекцией широко используется комбинированный препарат калетра (включающий два ИП - лопинавир и ритонавир), так как он обладает высоким барьером резистентности, высоким ингибирующим коэффициентом и более благоприятным профилем побочных эффектов, по сравнению с другими ИП (Magnum E.M., Graham К.К., 2001, Corbett A.H., et al., 2002, Qazi N.A., et a!., 2002). С мая 2002 года впервые в России ка-

летра начала применяться в комплексной терапии заболевания у детей в РКИБ. Препарат был включен в схему ВААРТ у 11 детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (возраст 1-5 лет) и девяти - с нозокомиальной (возраст 12-14 лет). Из них было шесть «наивных» детей с низким уровнем СО4-лимфоцитов и высокой ВН (более 1СЮШО копий/мкл), остальные 14 детей получали до этого ВААРТ в различных комбинациях без отчетливого эффекта. Все пациентов были на стадиях «ВЗ», «С2», «СЗ». Калетру назначали в комбинации с видексом и зеритом, НИОТ и стокрином.

Через 5-7 недель лечения средний показатель ВН у всех детей уменьшился в 65 раз (у «наивных» детей в 217 раз), при этом 1/3 пациентов имела ВН ниже 400 копий/мл, через 6 и 12 месяцев ВН ниже порога определения была у 80,0%. Показатели СО4-лимфоцитов выросли у всех пациентов, при этом у девяти из них отмечен переход в более высокую иммунную категорию. Более выраженная динамика количества СО4-лимфоцитов была у детей в возрасте младше пяти лет, не получавших ранее АРВТ (их уровень вырос вдвое), а у старших детей, имевших опыт ВААРТ, их количество увеличилось на 100/мкл.

Результаты исследования подтвердили высокую противоретровирусную активность схем терапии, включающих калетру, и их безопасность у детей как младшего, так и старшего возраста. В ходе применения этого препарата не было выявлено проявлений липодистрофии, а также отклонений биохимических и гематологических показателей.

Таким образом, проведение АРВТ по оптимальным схемам и при постоянном мониторинге клинико-лабораторных данных позволяет повысить эффективность лечения.

Выводы

1 Перед назначением комбинированной антиретровирусной терапии обследованные дети из нозокомиальных очагов (со сроками инфицирования более 8 лет) находились в манифестной стадии ВИЧ-инфекции (клинические категории «В» и «С»). Наиболее частыми оппортунистическими заболеваниями были: грибковые (90,0%, в том числе орофарингеальный кандидоз 86,0%), поражения нервной системы (86,1%, в том числе ВИЧ-энцефалопатия - 48,1%), рецидивирующие заболевания респираторного тракта (83,5%), рецидивирующие герпесвирусные инфекции (77,0%). У больных на фоне эффективной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекция не прогрессировала, не выявлялись оппортунистические инфекции, отсутствовали рецидивы вторичных заболеваний.

2 ВААРТ у детей в стадиях «В» и «С», ранее не получавших антиретровирусных препаратов, обладает наибольшей эффективностью. Она позволяет снизить вирус-

ную нагрузку ниже порога определения через один год терапии у 2/3 больных, через 2 года у 50,0%. ВААРТ, назначаемая после битерапии достоверно менее эффективна - только 25,0% больных через один год терапии имеют уровень ВН ниже определяемого.

3 ВААРТ у детей с длительной нозокомиальной ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа, ранее получавших антиретровирусное лечение, при значениях С04-лимфоцитов ниже 50/мкл и высокой ВН на фоне тяжелых оппортунистических инфекций, имеет ограниченную эффективность и требует регулярного мон иторинга резистентности ВИЧ к используемым препаратам.

4 У детей с недостаточной приверженностью к ВААРТ, умеренным иммунодефи-цитным состоянием и невысокой вирусной нагрузкой, допустимо применение ал ь-тернативных схем антиретровирусной терапии (битерапии), так как она позволяет этим больным сохранить удовлетворительное состояние здоровья и качества жизни и подготовиться к приему более эффективных, но и более сложных схем ВААРТ.

5 У детей младшего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией клинико-иммунологические данные не всегда соответствуют уровню ВН, поэтому главным критерием ее назначения и основным показателем для оценки эффективности АРВТ должны быть клинические данные (отсутствие прогрессирования заболевания, улучшение физического и психомоторного развития), лишь в совокупности с которыми имеют значение иммунологические и вирусологические показатели. Такой подход позволяет отсрочить начало проведения АРВТ у детей в бессимптомной стадии.

6 Выбор АРВП на основании исследования резистентности ВИЧ к антиретровирус-ным препаратам повышает вирусологическую эффективность терапии и позволяет проводить избирательную и обоснованную замену конкретного препарата, а не всей схемы, сохраняя ресурсы для будущей терапии. Составление схем терапии с учетом данных по лекарственной устойчивости обеспечивает значительное (более 1,0 и длительное (более 1 года) подавление репродукции вируса.

Практические рекомендации

I. Рекомендуется детям, находящимся в манифестной стадии ВИЧ-инфекции назначение ВААРТ по предпочтительной схеме, включающей высокоактивные ингибиторы протеаз, что позволяет добиться значительного угнетения репликации ВИЧ и предотвращает развитие резистентности. Эффективность антиретровирусной терапии необходимо оценивать комплексно по клинико-иммунологическим и вирусологическим показателям.

2. Основным критерием начала антиретро вирусной терапии и ее эффективности в процессе проведения у детей раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией должны быть клинические и иммунологические данные.

3. Детям раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией, находящимся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии начало проведения антиретро-вирусной терапии может быть отсрочено при условии систематического мониторинга показателей.

4. Детям старшего возраста при недостаточной приверженности к ВААРТ, из неблагополучных социально-бытовых условий, находящихся в удовлетворительном клини-ко-иммунологическом состоянии (количество СБ4-лимфоцитов выше 250/мкл) и вирусной нагрузке ниже 50000-70000 коп/мл - при длительности инфицирования до 8 лет и при условии систематического мониторинга клинических, иммунологических и вирусологических данных может быть рекомендована битерапия на срок до 12-18 месяцев.

5. Наличие первичных мутаций к применяемым ИП является показанием для назначения калетры или препаратов класса ННИОТ (эфавиренц). Калетра является препаратом выбора при назначении ВААРТ первой линии больным детям в стадии СПИДа.

6. Вирусологический мониторинг схем ВААРТ должен включать обязательное определение лекарственной устойчивости при отсутствии максимального подавления репликации вируса (если через 1-6 месяцев от начала терапии показатель ВН не достиг неопределяемых значений); при повторном появлении определяемого уровня вирусной нагрузки после того, как был достигнут неопределяемый уровень; при высоких показателях ВН на старте терапии; при существенном снижении вирусной нагрузки на фоне длительного приема антиретровирусных препаратов до стабильно низких значений (менее 10000 коп/мл), но не достигших неопределяемого уровня.

7. Выбор антиретровирусных препаратов рекомендуется осуществлять на основании исследования резистентности ВИЧ, включая в схемы первой линии препараты, характеризующиеся наименьшей кросс-резистетностью.

8. Антиретровирусная терапия должна проводиться непрерывно, так как перерывы в терапии у больных детей, особенно при активной репликации вируса, повышают вероятность формирования резистентности ВИЧ к препаратам и риск развития оппортунистических инфекций. Повторное назначение ранее использованных препаратов не рекомендуется, так как приводит к быстрому развитию резистентности к ним.

Список работ, опубликованных по теме диссертации -1. Фомин Ю.А. Медико-биологический мониторинг и антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции / ЮА Фомин, К.Н. Додонов, Ф.Е. Райзе, Г.И. Коровина, Е.Е. Воро-

нин, И.М. Улкжин // Проблема инфекции в клинической медицине: Мат. Всеросс. науч. конф., Санкт-Петербург, 5-6 декабря 2002 г., ВМедА. - 2002. - С. 388-390

2. Фомин ЮА. Современные подходы к антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции у детей / ЮА. Фомин, Е.Е. Воронин, К.Н. Додонов, Л.Ю. Афонина, И.М. Улюкин // Terra medica nova. - 2002. - №4. - С. 9-11

3. Воронин Е.Е. Диагностика, клиника, лечение и профилактические мероприятия у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями: Методические указания для врачей / Е.Е. Воронин, Л.Ю. Афонина, ЮА. Фомин, К.Н. Додонов, Г.И. Коровина, Ж.В. Терентьева, И.М. Улюкин, С.А. Облеухова. - СПб: ССЗ. - 2002. - 47 с.

4. Фомина М. Ю. Цереброваскулярные нарушения у детей с ВИЧ/СПИД-инфекцией (клинические наблюдения) / М. Ю. Фомина, В.И. Гузева, К.Н. Додонов // Нейрохирургия и неврология детского возраста. - 2003. - № 1. - С. 58-62

5. Додонов К.Н. Пятилетний опыт применения антиретровирусной терапии при лечении ВИЧ-инфекции у подростков / К.Н. Додонов, Ю.А. Фомин, Е.Е. Воронин, Л.Ю. Афонина, И.М. Улюкин // Вирусные гепатиты.и ВИЧ-инфекция у подростков: Мат. Науч.-практ. конф., Санкт-Петербург, 15 мая 2003 г. - СПб. - 2003. - С. 34-36

6. Додонов К.Н. Туберкулез и нозокомиальная ВИЧ-инфекция / К.Н. Додонов, С.А. Облеухова, Ю.А. Фомин, А.Г. Рахманова, Е.Е. Воронин, И.М. Улюкин // Инфекционные заболевания в Санкт-Петербурге на рубеже веков / Ред. А.Г. Рахманова, А.А. Яковлев. - СПб: Издательство НИИХ СПбГУ. - 2003. - С. 43-47

7. Облеухова С.А. Диагностика и лечение туберкулеза у детей первых л ет жизни с перинатальной ВИЧ-инфекцией / С.А. Облеухова, Ю.А. Фомин, Л.Ю. Афонина, М.В. Вишневская, К.Н. Додонов, А.Г. Рахманова, Е.Е. Воронин // Инфекционные заболевания в Санкт-Петербурге на рубеже веков / Ред. А.Г. Рахманова, А.А. Яковлев. - СПб: Издательство НИИХ СПбГУ. - 2003. - С. 97-100

8. Афонина Л.Ю. Применение Калетры у детей, получающих антиретровирусную терапию / Л.Ю. Афонина, К.Н. Додонов, Е.Е. Воронин, Ю.А. Фомин // Фарматека. -2003.-№13.-С. 51-55

9. Додонов К.Н. ВИЧ-инфекция: опыт применения АРВТ у детей и подростков / К.Н. Додонов, ЮА. Фомин, Л.Ю. Афонина, Е.Е. Воронин, И.М. Улюкин // Мат. 6-го Российского съезда врачей-инфекционистов, Санкт-Петербург, 29-31 октября 2003 г. -СПб.-2003.-С. 112-113

10. Фомин Ю.А. Применение Вирасепта (Нелфинавира) в комбинированной антирет-ровирусной терапии у детей, больных ВИЧ-инфекцией и СПИД / Ю.А. Фомин, К.Н. Додонов, Л.Ю. Афонина, И.М. Улюкин, Е.Е. Воронин, М.Ю. Фомина // Вопросы современной педиатрии. - 2003. - т. 2. - №3. - С. 84-86

11. Коровина Г.И. Оптимизация схем лечения ВИЧ-инфекции с учетом данных по лекарственной устойчивости ВИЧ / Г.И. Коровина, Ю.А. Фомин, К.Н. Додонов Е.Е. Воронин, Ф.Е. Райзе, И.М. Улюкин, А.Н. Ясинская // Terra medica nova. Лабораторная диагностика. - 2003. - №2. - С. 14-16

12. Коровина Г.И. Мониторинг антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции / Г.И. Коровина, Е.Е. Воронин, К.Н. Додонов, ЮА. Фомин, Ю.В. Лобзин, Ф.Е. Райзе, И.М. Улюкин // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2003. -Т. 2. - Вып. 3. - С. 44-49.

Список сокращений

АРВТ - антиретровирусная терапия.

АРВП - антиретровирусные препараты.

AZT, АЗТ - азидотимидин (зидовудин, ретровир, тимазид).

ВААРТ — высокоактивная антиретровирусная терапия.

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека.

ВН - вирусная нагрузка (количество копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови). ИП - ингибиторы протеазы ВИЧ.

НИОТ — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ. ННИОТ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ. СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита.

CDC - Center for Disease Control and Prevention (Центр по контролю и предупреждению болезней, г. Атланта, США).

Тип. "Издательский дом СПбМАПО'. Зак.751. Тираж 120 экз. Подписано в печать 16. 02. 04г.

3 8 96

Актуальность проблемы исследования определяется неуклонным и быстрым увеличением числа больных. ВИЧ-инфекцией детей и необходимостью разработки оптимальных методов лечения. В России с 1996 года начался эпидемический подъем заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди инъекционных наркоманов [19, 22, 28] и вовлечение в эпидемический процесс их многочисленных половых партнеров, что обусловило распространение ВИЧ инфекции в общей популяции. Если в 1988-89 гг. заболеваемость в России среди детей определялась внутрибольничными вспышками в ряде городов [7, 11], то в настоящее время большинство новых случаев ВИЧ-инфекции у детей обусловлено перинатальной передачей вируса.

По данным Российского научно-практического Центра по профилактике и борьбе со СПИДом, на 2.05.2003 г. в нашей стране зарегистрировано 241242 ВИЧ-инфицированных (цифры фактического заражения по разным оценкам колеблются от 500 тысяч до 2 миллионов человек), в том числе 7099 детей, а темпы распространения заболевания считаются самыми высокими в мире.

В настоящее время в связи с внедрением антиретровирусной терапии (АРВТ), клиническая картина ВИЧ-инфекции существенно изменилась [46]. Исследования, выполненные в нашей стране и за рубежом, представляют данные по клинической картине заболевания, а также результаты использования АРВТ, в основном у взрослых [13, 25 - 30, 32, 36 - 41, 65, 91, 103, 108, 124, 125, 132, 133, 134, 147, 149, 150, 159, 160, 167, 168, 176, 180, 192, 202, 210 — 215, 220]. В то же время многие вопросы клинических проявлений ВИЧ-инфекции и схем терапии у детей недостаточно освещены в литературе и нуждаются в дальнейшем изучении [23, 33, 34, 48, 136, 137, 140, 146, 148, 204, 219, 254, 256, 273], не отработаны в должной мере принципы и схемы АРВТ у детей, особенно на первых годах жизни, критерии начала и эффективности терапии в зависимости от возраста, пути повышения эффективности и смены схем лечения при его неудаче.

Так, стандартом современной высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) является тройная терапия, включающая два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и ингибитор протеазы ВИЧ (2НИОТ+ИП). Однако эта тактика в педиатрии реально не всегда возможна. Лечение детей представляет более сложную задачу, чем взрослых, ибо оно многокомпонентное и сопряжено с выполнением ряда дополнительных условий (режим приема препаратов, связь с едой, учет взаимодействия лекарств разных фармакологических групп, индивидуальная непереносимость и т.д.). Значение этих факторов значительно возрастает у детей, поэтому становится актуальным определение условий, при которых возможно применение альтернативных схем (битерапия) без ущерба для здоровья ребенка. В этой связи представляет интерес изучение эффективности различных схем АРВТ, проводимой на протяжении длительного времени.

Окончательно не разрешен и вопрос о сроках начала АРВТ детям раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Во всех ли случаях оправдано назначение антиретровирусной терапии сразу после установления диагноза ВИЧ-инфекции, в соответствии с рекомендациями CDC [117], или, при определенных условиях, можно отсрочить ее начало? В связи с этим представляет интерес изучение критериев эффективности АРВТ у детей раннего возраста.

Необходимо и дальнейшее изучение причин неудачи терапии и путей повышения ее эффективности. Например, важнейшей причиной неудачной терапии является формирование штаммов вируса, устойчивых к АРВТ [96]. В литературе существуют данные о наиболее часто встречающихся мутациях к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ИП, но большинство из них получено при анализе неудачного лечения заболевания у взрослых пациентов [21, 37, 39, 123, 199], тогда как подобных работ в отношении детей немного [например, 17]. Представляет интерес и дальнейшее изучение распространенности резистентности ВИЧ к различным препаратам. Кроме того, необходим анализ результатов применения новых антиретровирирусных препаратов (АРВП) в инфекционной педиатрической практике.

Все вышеизложенное и обусловило цели и задачи данной работы.

Цель исследования: усовершенствование методов лечения детей с ВИЧ-инфекцией на основании изучения динамики клинико-лабораторных показателей и определения мутаций ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

Задачи исследования:

1. Представить клинико-лабораторные данные детей с ВИЧ-инфекцией на фоне антиретровирусной терапии при многолетнем наблюдении.

2. Оценить эффективность различных схем комбинированной антиретровирусной терапии (двойной и тройной) на основании результатов клинических, иммунологических и молекулярно-генетических методов исследования.

3. Определить наиболее рациональные подходы к составлению схем антиретровирусной терапии у детей в зависимости от возраста, иммунного статуса, вирусной нагрузки, стадии ВИЧ-инфекции.

4. Исследовать резистентность к антиретровирусным препаратам у больных для решения конкретных задач по лечению детей, длительное время получающих антиретровирусную терапию.

Научная новизна работы

Установлены факты, характеризующие влияние АРВТ на клиническую картину ВИЧ-инфекции у детей. Впервые представлены исходы ВИЧ-инфекции и динамика иммунологических и вирусологических параметров у детей с длительными сроками инфицирования (более 8 лет) из нозокомиальных очагов, получающих антиретровирусную терапию. Показано, что оппортунистические заболевания на фоне АРВТ регистрируются в настоящее время редко.

Установлены особенности подхода к антиретровирусной терапии у детей. Показано, что у детей раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией, в отличие от детей старшего возраста, критерием начала терапии и ее эффективности является не столько уровень вирусной нагрузки, сколько клинико-иммунологические данные, параметры физического и психомоторного развития.

Показано, что назначение ВААРТ, включающей три и более препаратов, детям в стадии СПИДа, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, препятствует развитию ВИЧ-резистентности на протяжении длительного (более одного года) лечения, эффективного по клинико-иммунологическим данным и динамике вирусной нагрузки, снижающейся до неопределяемого уровня у 75,0% детей. Показано, что наибольшей эффективностью обладают схемы терапии, включающие 2НИОТ и 2ИП (комбинированный препарат калетру). Впервые выделена группа детей с ВИЧ-инфекцией, у которых по клинико-иммунологическим и вирусологическим данным доказано эффективное применение битерапии в течение более двух лет.

Установлено, что выбор АРВП на основании исследования резистентности ВИЧ к АРВП повышает эффективность терапии и позволяет проводить избирательную и обоснованную замену одного препарата, а не всей схемы, сохраняя ресурсы для будущей терапии. Показано, что резистентные штаммы ВИЧ к АРВП могут присутствовать в организме больного ребенка в течение многих лет после их отмены, что приводит к восстановлению резистентности ВИЧ к АРВП при повторном их назначении. Установлены критерии молекулярно-генетического мониторинга терапии.

Подтверждена терапевтическая эффективность и безопасность нового комбинированного препарата - Калетры, установлены показания к ее назначению у детей.

Практическая значимость работы

С целью контроля за АРВТ (как при определении критериев начала лечения, так и для оценки ее эффективности и решения вопроса о смене комбинации препаратов при неудаче текущей схемы) предложено использовать комплекс современных клинических и высокоинформативных лабораторных методов.

Осуществление выбора антиретровирусных препаратов для лечения, а также назначение альтернативных схем (битерапии) некоторым категориям больных детей и отсроченное начало терапии детям раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией, находящихся в бессимптомной стадии, с целью повышения эффективности терапии предложено проводить по результатам исследования резистентности ВИЧ. В качестве главного критерия назначения АРВТ и оценки ее эффективности у детей раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией предлагается использовать клинико-иммунологические данные.

В схемах терапии первой линии предложено применять препараты с наибольшей противовирусной активностью и наименьшей кросс-резистентностью. Лечение необходимо проводить непрерывно во избежание появления мутаций резистентности, при этом терапия первой линии должна быть, по возможности, самой мощной и включать не менее трех препаратов, что будет препятствовать возникновению устойчивости к отдельным препаратам и обеспечивать длительный терапевтический эффект, подтверждаемый неопределяемым уровнем ВН. Предлагается назначать калетру в качестве препарата выбора при составлении терапевтических схем первой линии детям в стадии СПИДа, а также при наличии первичных мутаций к применяемым ИП.

Предлагаются критерии вирусологического мониторинга при проведении АРВТ у детей, в том числе и обязательное определение лекарственной устойчивости ВИЧ у пациентов, получающих длительное время АРВП, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии и имеющих невысокий уровень ВН. Исследование резистентности ВИЧ к АРВП целесообразно проводить как на старте терапии, так и в процессе ее проведения. На основании проведенных исследований разработаны рекомендации по антиретровирусной терапии детям с ВИЧ-инфекцией разных возрастных групп.

Основные положения, выносимые на защиту Обосновано положение о влиянии антиретровирусной терапии на клинико-иммунологические характеристики ВИЧ-инфекции у детей с манифестной стадией из нозокомиальных очагов со сроком инфицирования более 8 лет, получающих ВААРТ. У таких детей реже регистрировались оппортунистические инфекции (пневмоцистная пневномия, криптококковый менингоэнцефалит и др.). Проведение ВААРТ у детей с низким уровнем CD4-лимфоцитов (менее 50/мкл), высокой вирусной нагрузкой и сочетанными оппортунистическими заболеваниями было менее эффективно.

На защиту выносится положение об особенностях подхода к назначению противовирусной терапии и оценки ее эффективности у детей с ВИЧ-инфекцией первых 3 лет жизни в сравнении с детьми старших возрастных групп. Показано, что у детей младшего возраста первостепенное значение имели клинико-иммунологические показатели и в меньшей степени - уровень вирусной нагрузки. Установлено, что наибольшей эффективностью обладает ВААРТ первой линии, при которой с наибольшей частотой ВН снижалась ниже определяемого уровня и редко формировалась резистентность ВИЧ к АРВП.

На основании изучения различных схем АРВТ обоснована возможность применения альтернативных схем (битерапии) детям старшего возраста при недостаточной приверженности к ВААРТ, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии (уровень СЮ4-лимфоцитов не ниже 350/мкл) и умерено повышенной ВН (не выше 50000 коп/мл).

Обосновано положение о необходимости исследования резистентности ВИЧ к используемым препаратам при определяемых значениях вирусной нагрузки, в том числе и стабильно низких, включая и больных детей, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии. Показано, что такой подход позволяет оперативно обнаруживать устойчивые варианты вируса, исключить применение неоптимальных схем и в более короткие сроки достичь неопределяемого уровня, что практически полностью исключит появление устойчивых вариантов вируса.

204 ВЫВОДЫ

1 Перед назначением комбинированной антиретровирусной терапии обследованные дети из нозокомиальных очагов (со сроками инфицирования более 8 лет) находились в манифестной стадии ВИЧ-инфекции (клинические категории «В» и «С»). Наиболее частыми оппортунистическими заболеваниями были: грибковые (90,0%, в том числе орофарингеальный кандидоз 86,0%), поражения нервной системы (86,1%, в том числе ВИЧ-энцефалопатия - 48,1%), рецидивирующие заболевания респираторного тракта (83,5%), рецидивирующие герпесвирусные инфекции (77,0%). У больных на фоне эффективной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекция не прогрессировала, не выявлялись оппортунистические инфекции, отсутствовали рецидивы вторичных заболеваний.

2 ВААРТ у детей в стадиях «В» и «С», ранее не получавших антиретровирусных препаратов, обладает наибольшей эффективностью. Она позволяет снизить вирусную нагрузку ниже порога определения через один год терапии у 2/3 больных, через 2 года у 50,0%. ВААРТ, назначаемая после битерапии достоверно менее эффективна - только 25,0% больных через один год терапии имеют уровень ВН ниже определяемого.

3 ВААРТ у детей с длительной нозокомиальной ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа, ранее получавших антиретровирусное лечение, при значениях CD4-лимфоцитов ниже 50/мкл и высокой ВН на фоне тяжелых оппортунистических инфекций, имеет ограниченную эффективность и требует регулярного мониторинга резистентности ВИЧ к используемым препаратам.

4 У детей с недостаточной приверженностью к ВААРТ, умеренным иммунодефицитным состоянием и невысокой вирусной нагрузкой, допустимо применение альтернативных схем антиретровирусной терапии (битерапии), так как она позволяет этим больным сохранить удовлетворительное состояние здоровья и качества жюни и подготовиться к приему более эффективных, но и более сложных схем ВААРТ.

5 У детей младшего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией клинико-иммунологические данные не всегда соответствуют уровню ВН, поэтому главным критерием ее назначения и основным показателем для оценки эффективности АРВТ должны быть клинические данные (отсутствие прогрессирования заболевания, улучшение физического и психомоторного развития), лишь в совокупности с которыми имеют значение иммунологические и вирусологические показатели. Такой подход позволяет отсрочить начало проведения АРВТ у детей в бессимптомной стадии.

6 Выбор АРВП на основании исследования резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам повышает вирусологическую эффективность терапии и позволяет проводить избирательную и обоснованную замену конкретного препарата, а не всей схемы, сохраняя ресурсы для будущей терапии. Составление схем терапии с учетом данных по лекарственной устойчивости обеспечивает значительное (более 1,0 lg) и длительное (более 1 года) подавление репродукции вируса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется детям, находящимся в манифестной стадии ВИЧ-инфекции назначение ВААРТ по предпочтительной схеме, включающей высокоактивные ингибиторы протеаз, что позволяет добиться значительного угнетения репликации ВИЧ и предотвращает развитие резистентности. Эффективность антиретровирусной терапии необходимо оценивать комплексно по клинико-иммунологическим и вирусологическим показателям.

2. Основным критерием начала антиретровирусной терапии и ее эффективности в процессе проведения у детей раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией должны быть клинические и иммунологические данные.

3. Детям раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией, находящимся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии начало проведения антиретровирусной терапии может быть отсрочено при условии систематического мониторинга показателей.

4. Детям старшего возраста при недостаточной приверженности к ВААРТ, из неблагополучных социально-бытовых условий, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии (количество CD4-лимфоцитов выше 250/мкл) и вирусной нагрузке ниже 50000-70000 коп/мл -при длительности инфицирования до 8 лет и при условии систематического мониторинга клинических, иммунологических и вирусологических данных может быть рекомендована битерапия на срок до 12-18 месяцев.

5. Наличие первичных мутаций к применяемым ИП является показанием для назначения калетры или препаратов класса ННИОТ (эфавиренц). Калетра является препаратом выбора при назначении ВААРТ первой линии больным детям в стадии СПИДа.

6. Вирусологический мониторинг схем ВААРТ должен включать обязательное определение лекарственной устойчивости при отсутствии максимального подавления репликации вируса (если через 1-6 месяцев от начала терапии показатель ВН не достиг неопределяемых значений); при повторном появлении определяемого уровня вирусной нагрузки после того, как был достигнут неопределяемый уровень; при высоких показателях ВН на старте терапии; при существенном снижении вирусной нагрузки на фоне длительного приема антиретровирусных препаратов до стабильно низких значений (менее 10000 коп/мл), но не достигших неопределяемого уровня.

7. Выбор антиретровирусных препаратов рекомендуется осуществлять на основании исследования резистентности ВИЧ, включая в схемы первой линии препараты, характеризующиеся наименьшей кросс-резистетностью.

8. Антиретровирусная терапия должна проводиться непрерывно, так как перерывы в терапии у больных детей, особенно при активной репликации вируса, повышают вероятность формирования резистентности ВИЧ к препаратам и риск развития оппортунистических инфекций. Повторное назначение ранее использованных препаратов не рекомендуется, так как приводит к быстрому развитию резистентности к ним.

208