Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Ведение женщин группы риска по развитию гиперплазии эндометрия в климатерии

На правах рукописи

Якокутова Мадина Владимировна

ВЕДЕНИЕ ЖЕНЩИН ГРУППЫ РИСКА ПО РАЗВИТИЮ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ В КЛИМАКТЕРИИ

14 00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ 1651-79

МОСКВА 2008

Работа выполнена в ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук

Кузнецова Ирина Всеволодовна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Давыдов Александр йльгизирович Доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчифовна

Ведущее учреждение:

Московский областной научно - исследовательский институт акушерства и гинекологии

заседании диссертационного совета Д 208 040 03 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им И М Сеченова Росздрава по адресу. 119991, г. Москва, ул Трубецкая дом.8 сгр 2

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной Медицинской Научной Библиотеке ГОУ ВПО ММА им И М Сеченова Росздрава по адресу 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д 49

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Шулутко Александр Михайлович

Защита диссертации состоится

часов на

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Климактерий является периодом наибольшей социальной активности женщины, накопившей определенный жизненный и профессиональный опыт, который она с пользой может отдать семье и обществу В этот отрезок времени возникают изменения, характеризующиеся постепенным угасанием функции яичников В процессе угасания сначала выключается овуляторная, а затем снижается и эстрогенпродуцирующая функции Поэтому патологические процессы, возникающие в климактерии, связаны в более молодых возрастных группах с относительным эстрогенным избытком, а в более старших - с дефицитом эстрогенов Поскольку гиполютеинизм и ановуляция на разных этапах закономерно сопровождают угасание функции яичников, нет ничего удивительного в частом возникновении рецидивов дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК) ДМК в 50% случаев встречаются среди пациентов от 40 до 50 лет [Роузвиа С К,2004] Риск гиперплазии эндометрия (ГТ1Э) обуславливает необходимость проведения противореиидивной терапии пациенткам с пременопаузальными ДМК Большие трудности вызывает консервативное лечение больных с ДМК на фоне обменно-эндокринных нарушений В тех случаях, когда женщине с метаболическим синдромом (МС) требуется гормональная терапия в связи с ГТ1Э, выбор препаратов весьма ограничен, поскольку большинство из них не удовлетворяют критерию метаболической инертности и способствуют более быстрому прогрессированию МС во время и после лечения [Топольская И В, 2002] Возможно, одним из путей разрешения данной проблемы окажется использование ЛНГ-ВМС, эффективной с позиций лечения ГПЭ и обладающей минимальным влиянием на метаболизм в виду парентерального способа введения левоноргестрела [\Vildemeersch 0,2003]

Частота климактерического синдрома (КС) по данным Крымской М Л [1989г] составляет 40-65% В 35% случаев КС одновременно возникает с наступлением менопаузы [Сметник В П ,1988] Высокая распространенность

\

климактерических нарушений, связь эстрогенного дефицита с заболеваниями, являющимися основной причиной смерти в старших возрастных группах, выраженное нарушение качества жизни — все это определяет актуальность проблемы лечения менопаузальных расстройств [Сметник В П, 2006] Разные свойства, дозы, режимы, способы применения гормонов отличают их позитивное и негативное влияние на различные органы и ткани, и каждое лекарственное средство должно оцениваться не только по действию на симптомы заболевания, но и по иным параметрам, в частности, влияния на метаболизм и состояние эндометрия [Брегой" Ь ,1998] Поэтому, среди актуальных вопросов гинекологии в настоящее время имеет большое значение оптимальное проведение гормональной терапии у женщин группы риска по развитию ГПЭ и рака эндометрия.

Цель исследования. Оптимизировать тактику ведения женщин группы риска по развитию ГПЭ и рака эндометрия в климактерии Задачи исследования.

1 Определить факторы риска ГПЭ в перименопаузе

2 Определить показания к проведению гормональной терапии у женщин группы риска по развитию ГПЭ в перименопаузе

3 Оценить влияние различных видов и режимов гормональной терапии на состояние эндометрия

4 Оценить влияние различных видов и режимов гормональной терапии на метаболические параметры организма

5 Обосновать принципы индивидуального подбора гормональной терапии у женщин группы риска по развитию ГПЭ и рака эндометрия в климактерии Научная новизна. Подтверждена значимость выявления и коррекции метаболических нарушений как фактора риска развития ГПЭ и рака эндометрия В работе впервые проведена характеристика состояния эндометрия при наличии или отсутствии МС Впервые произведена комплексная оценка влияния гормональной терапии на эндометрий и параметры метаболизма у женщин группы риска по развитию ГПЭ в

перименолаузе Обоснованы и разработаны принципы индивидуального подбора препаратов для гормональной терапии при сочетанном риске ГПЭ, рака эндометрия и метаболических нарушений в перименопаузе Практическая значимость. Сформулирован принцип выявления и коррекции метаболических нарушений как фактора риска развития ГПЭ и рака эндометрия Оптимизированы режимы проведения гормональной терапии у женщин с риском ГПЭ и рака эндометрия в перименопаузе Разработан принцип максимально индивидуального подбора препаратов гормональной терапии при сочетанном риске ГПЭ, рака эндометрия и метаболических нарушений в перименопаузе

Внедрение результатов исследования в практику: результаты исследования внедрены в практическую работу ГКБ №72, поликлинического отделения клиники акушерства и гинекологии им В Ф Снегирева ММА им И М Сеченова, городской поликлиники № 195 г Москвы, представлены в методических руководствах и лекционном курсе по гинекологической эндокринологии кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава

Апробация работы и публикации. Основные положения работы доложены на 7 конгрессе Европейского общества гинекологов (Париж, 2007), на 3-м Международном научном конгрессе «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» (Санкт - Петербург, 2007) По результатам исследования опубликовано 11 научных работ Апробация диссертация прошла на заседании кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава 20 сентября 2007 года Положения, выносимые на защиту:

1. Факторы риска ГПЭ должны учитываться при выборе метода гормональной коррекции у женщин в климактерии

2. При ГПЭ у женщин на фоне избыточной массы тела и/или ожирения, одним из предпочтительных методов гормональной терапии является парентеральный способ введения гормональных препаратов (ЛНГ-ВМС)

3. ЗГТ у женщин группы риска по развитию ГПЭ и рака эндометрия должна учитывать влияние, как на метаболические параметры организма, так и на состояние эндометрия

Структура и объем диссертации: диссертация выполнена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики пациенток, описания методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций Указатель литературы содержит 220 источников (77 отечественных и 143 иностранных авторов) Работа иллюстрирована 39 таблицами и 34 рисунками

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнялась на кафедре акушерства и гинекологии Российской медицинской академии последипломного образования (зав кафедрой профессор Н М. Подзолкова), на базе городской клинической больницы № 72 г Москвы, клиники акушерства и гинекологии им В. Ф Снегирева ММ А им И М Сеченова, городской поликлиники № 195 г Москвы, лаборатории патоморфологии ФГУ НЦАГ и П Росмедтехнологий

Исследование носило ретроспективный и проспективный характер (рисунок 1) На 1 этапе ретроспективного исследования были выделены факторы риска ГПЭ, а также произведена оценка частоты рецидивов гиперплазии и полипов эндометрия после гормонального лечения На 2 этапе в исследование были включены 154 пациентки перименопаузального периода в возрасте от 45 до 60 лет, с жалобами на аномальные маточные кровотечения или с подозрением на ГПЭ по данным УЗИ, а также с наличием симптомов КС. Показаниями к гормональной терапии считались пременопаузальные ДМК, простая ГПЭ; вазомоторная симптоматика КС, остеопения, остеопороз по данным остеоденситометрии, климактерическая миокардиодистрофия Подбор гормональной терапии осуществлялся

дифференцировано, в зависимости от метаболического статуса пациентки, морфологического состояния эндометрия и наличия или отсутствия КС

В 1-й группе (п=25) - пациенткам с ДМК или морфологически подтвержденным диагнозом простой ГПЭ на фоне избыточной массы тела и/или ожирения была введена ЛНГ-ВМС. Всем пациенткам 2-й группы (п=35) с АМК и симптоматикой эстрогенного дефицита, на фоне нормальных показателей метаболизма назначали комбинированный 2-х фазный препарат для ЗГТ, содержащий 2 ¡иг эстрадиола валерата в 21 таблетке курсового лечения и 0,15 мг левоноргестрела в последних 12 таблетках (Е2В+ЛНГ) 3-я группа (п=30) - пациентки, страдавшие КС и имевшие избыточную массу тела, принимали комбинированный 2-х фазный препарат, содержащий 1 мг 17р эстрадиола в 28 таблетках и 10 мг дидрогестерона в последних 14 таблеткахС 17(ЗЕ2+ДС) Пациентки 4-й группы (п=25) страдали КС и имели ожирение либо повышенный уровень триглицеридов, что явилось показанием к назначению 17р эстрадиола трансдермально в виде пластыря, а прогестагенный компонент терапии был представлен ЛНГ-ВМС (17РЕ2(ТД)+ЛНГ-ВМС) 5-я группа (п=39) - женщины в постменопаузе, страдавшие КС, как с нормальными показателями метаболизма (5а группа), так и с наличием МС (56 группа) получали комбинированный 2-х фазный препарат, содержащий 1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона в каждой таблетке в непрерывном режиме (17(ЗЕ2+ДС)

Обследование всех больных начиналось с тщательного изучения жалоб, анамнеза, характера менструальной и репродуктивной функции, сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии, перенесенных оперативных вмешательств Степень тяжести КС и эффективность проводимого лечения оценивались в баллах модифицированного менопаузального индекса (ММИ) Куппермана - Уваровой Обследование больных включало общий осмотр с оценкой антропометрических данных (рост, масса тела, ИМТ, отношение ОТ /ОБ) и гинекологическое исследование

Ретроспективный анализ 176 историй

болезней Выявление факторов риска гиперплазии эндометрия

1 группа

-женщины с ДМК и/или ГПЭ на фоне избыточной массы тела и/или ожирения (п=25) -ЛНГ - ВМС

Ретроспективный анализ частоты рецидивов простой гиперплазии (п=310)и полипов эндометрия (п=232)

2 группа

пациентки с ДМК и симптомами КС с нормальными показателями метаболизма(п=35) -Е2В+ЛНГ

3 группа

-женщины с симптомами КС и избыточной массой тела (п=30) -170Е2+ДГ

4 группа

-женщины с симптомами КС на фоне ожирения (п=25) -парентеральный способ

введения препаратов -17РЕ2(ТД)+ЛНГ-ВМС

5 группа

-женщины с симптомами КС в постменопаузе (п=39) -17РЕ2+ДС

Оценка эффективности терапии проводилась по клиническим данным, результатам УЗИ, морфологии эндометрия с учетом влияния на метаболические параметры через 6 месяцев терапии

5а группа -женщины с нормальными показателями метаболизма (п=20)

56 группа

-женщины с метаболическим синдромом (п=19)

Рисунок 1. Дизайн исследования

Нормальным для женщины считали ИМТ 20-25 кг/м2, ИМТ равный и выше 26 кг/м2 рассматривали как избыточную массу тела, более 30 кг/м2 - как ожирение Характер ожирения определяли соотношением окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) Если этот показатель был менее 0,85- характер ожирения рассматривался как женский, более 0,85 - мужской До начала и по окончании гормональной терапии определяли показатели жирового и углеводного обмена Для оценки состояния липидного и углеводного обменов всем пациенткам забор венозной крови производился натощак, после 12 часового голодания После центрифугирования в сыворотке крови на автоматическом селективном биохимическом анализаторе «Konelab 6О/6О1» с использованием реактивов Konelab ТМ фирмы «Thermo Electron Corporation» (Финляндия) ферментативным методом определяли ОХС, ТГ, ХС ЛПВП ХС ЛПНП по формуле W Т Friedewald Содержание иммунореактивного инсулина и глюкозы в плазме крови исследовали калорометрическим методом на фотометре Stat Fax с использованием набора реагентов «Вектор-Бест» (Россия)

Гормональный статус оценивали на основании определения концентрации ФСГ, эстрадиола, тестостерона, по показаниям - ТТГ, ТЗ и Т4 при помощи автоматизированной иммунохемилюминесценгной системы Advia Centaur Определение уровней инсулина проводили при использовании автоматизированной иммунохемилюминесцентной системы Immulite 2000

УЗИ органов малого таза проводилось всем пациенткам в начале исследования, перед диагностическим выскабливанием, а также на фоне лечения при помощи приборов Logiq 500 PRO «General Electic», США с использованием абдоминального и влагалищного конвексных датчиков с частотой 3,5 и 7,5 МГц соответственно.

Гистероскопию, раздельное диагностическое выскабливание (РДВ) слизистой матки и цервикального канала проводили всем больным при поступлении в стационар с использованием гистероскопа фирмы «Shtorz» Всем амбулаторным больным в начале и на фоне гормональной терапии,

проводился вакуум кюретаж эндометрия с использованием аспирационных одноразовых кюреток «Pipelle de Cornier» (Франция - «Pharma Med Inc»)

Перед назначением ЗГТ всем женщинам проводилось цитологическое исследование соскобов с поверхности шейки матки и цервикального канала; маммография в двух проекциях - прямой и боковой, на рентгеновской маммографической установке - Mammo diagnost UC, фирмы Philips, Голландия Женщинам с факторами риска развития остеопороза проводилась рентгеновская 2-х фотонная абсорбциометрия на аппарате DPX-NT(B) Lunar

Статистическая обработка данных выполнена методом вариационной статистики с помощью «Microsoft Excel», и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 6 0, StatSoft Inc (США) Для сравнения числовых данных использовали метод дисперсионного анализа ANOVA (для нескольких групп) и t-критерий Стьюдента для 2-х независимых выборок Для сравнения непараметрических данных применяли методы Круаскала-Уоллиса (для нескольких групп), затем проводилось попарное сравнение с помощью критерия Манна-Уитни (для 2-х групп) для несвязанных совокупностей Статистически значимыми считались отличия при Р<0,05 (95%-й уровень значимости)

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно нашим данным, большинство факторов риска рака эндометрия было ассоциировано с развитием атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) Так, средний ИМТ в среднем выходил за пределы нормы в обеих группах, но при этом был достоверно выше в группе женщин с АГЭ (р<0,001) Отмечалось достоверно более частое отсутствие родов у женщин 1 группы, по сравнению с пациентками 2 группы (р=0,003) Длительные нарушения менструального цикла встречались достоверно чаще у пациенток с АГЭ (р=0,02) Диагноз СПКЯ в анамнезе чаще встречался в 1-й группе (5,3%) по сравнению со 2 группой (1%) (р=0,05) Прием КОК снижал

риск формирования тяжелых форм ГПЭ КОК в возрасте до 40 лет достоверно чаще пользовались женщины 2 группы (7%) по сравнению с 1 (1,3%) (р=0,04). ИНСД был диагностирован чаще у пациенток 1 группы (п=19) по сравнению со 2-й (п=5) группой (р=0,005)

Из 310 случаев простой ГПЭ в 74,5% была проведена противорецидивная гормональная терапия (МПА в непрерывном режиме, гестагенами норстероидного ряда - норколут, оргаметрил в непрерывном или циклическом 21-дневном режиме, дидрогестероном в циклическом 21-дневном или 12-дневном режиме) Через 4 месяца после ее окончания рецидивы простой ГПЭ были выявлены у 26,0% женщин. Среди 79 пациенток с простой ГПЭ, не получивших лечения, рецидивы заболевания наблюдались у 72,1% женщин В тоже время, частота рецидивов полипов эндометрия у женщин на фоне проведения гормональной терапии (32,7%) и без нее (29,1%) достоверно не различалась

В проспективном исследовании было выделено 5 групп женщин Средний возраст пациенток 1-й группы составил 46±1,6 лет Нарушения менструального цикла впервые возникли у 15% женщин (п=4), в то время как у 85 % пациенток (п=21) ранее проводилось РДВ цервикального канала и стенок полости матки Из них у 10 (40%) в анамнезе была диагностирована простая гиперплазия эндометрия, у 6 (24%)- полипы эндометрия.

К моменту поступления в стационар у 49,9% пациенток наблюдались метроррагии, у 26,4% - меноррагии и у 23,7% -менометроррагии Средняя продолжительность кровотечения составила 9,1±1,5 дня При морфологическом исследовании эндометрий фазы пролиферации был выявлен у 2 женщин, простая гиперплазия эндометрия - у 19, полипы эндометрия - у 4 пациенток Среди обследованных в 1 группе, количество женщин с избыточной массой тела составило -17(68%), с ожирением 1 степени -4(16%), 2 степени -2(8%), 3-й -1(4%) и 4-й -1(4%) Среди пациенток с ожирением андроидный тип распределения жировой ткани наблюдался у 6 (75%) женщин

В ходе лечения межменструальные «мажущие» кровяные выделения в течение первых 3 месяцев ношения ЛНГ-ВМС наблюдались у 90 %, к концу 3 месяца - у 67,7%, к концу 1 года лишь у 2% женщин (рисунок 2). Средняя продолжительность менструального кровотечения после 3 месяцев терапии достоверно уменьшилась до 5,4±1,1 дня (р<0,001), к концу 6 месяца - до 3,2±0,5 (р<0,001), к концу первого года аменорея наблюдалась у 98% пациенток.

Рисунок 2. Характеристика менструальной функции у женщин 1 группы

на фоне ЛНГ-ВМС

Размеры М-ЭХО на фоне ЛНГ-ВМС, оказались достоверно меньше по сравнению с данными, полученными накануне выскабливания (р<0,001). При аспирационной биопсии эндометрия, взятой через 6 месяцев на фоне ЛНГ-ВМС, ни в одном случае не было выявлено рецидива ГПЭ. У всех больных была отмечена атрофия желез эндометрия в сочетании с децидуальной реакцией стромы.

В ходе работы мы также оценили динамику изменений размеров узлов миомы в ответ на введение ЛНГ-ВМС. Увеличение диаметра миоматозных узлов через 1 месяц после установления ЛНГ-ВМС наблюдалось у 86% пациенток, что, по- видимому, было связано с отеком миоматозных узлов в ответ на введение ЛНГ-ВМС. В дальнейшем, в 10 случаях отмечался регресс миоматозных узлов, у 9 женщин узлы миомы сохраняли прежние размеры, а у 3 - был отмечен рост узлов. Максимальный рост наблюдался у женщин, имевших изначально наибольший диаметр узлов. Полученные нами результаты относительно роста узлов на фоне ЛНГ-ВМС, согласуются с некоторыми литературными источниками, в которых нашла отражение гипотеза о стимулирующем влиянии прогестерона на рост лейомиомы. Так,

например, по данным M.S. Rein [2000], применение прогестинов приводит к соматической мутации клеток и стимуляции роста миоматозных узлов.

Парентеральный путь введения ЛИГ достоверно не влиял на метаболические параметры организма. Отмечалась незначительная тенденция к повышению уровня ОХС, ХС ЛПНП к 6 месяцу терапии и стабилизация указанных показателей до исходных значений к концу 1 года лечения. Также была отмечена положительная тенденция к снижению уровня ТГ на протяжении всего 1 года терапии. Таким образом, использование ЛНГ-ВМС позволило нам эффективно лечить ГПЭ, предотвращая их рецидивирование, при этом, не оказывая существенного влияния на метаболические параметры организма.

Во 2, 3, 4 и 5 группах имелись показания к назначению ЗГТ. У пациенток с избыточной массой тела (3 группа) и, особенно, с ожирением (4 группа) чаще встречались лег кие проявления КС, тогда как во 2 и 5 группах их средне тяжелые и тяжелые формы, то есть у женщин с избыточной массой тела и ожирением КС протекал легче (рисунок 3). Длительность течения КС к моменту обследования колебалась от одного года до 5 лет.

В Повышение АД Я Нарушения сна Е2 Головные ио.гш 0 Потливость

в Приливы жара, тяжелая степень О Приливы жара, средняя степень Я Приливы жара, легкая степень

2 группа

3 группа

4 группа

5 группа

Рисунок 3. Климактерические расстройства у женщин в пре и постменопаузе до начала терапии

Средний возраст обследованных женщин во 2 группе составил 4б,9±1,6 лет. Метроррагии наблюдались у 18 (50,9%), менометроррагии или меноррагии - у 17(49,1%) больных. Средняя продолжительность менструального кровотечения у женщин с меноррагиями составляла 8,1±1,5 дней. При морфологическом исследовании гипопластичный эндометрий был

обнаружен у 3 больных, пролиферативный - у 11, полипы эндометрия - у 8 пациенток, в 13 случаях диагностирована простая ГПЭ Все женщины данной группы имели нормальные показатели метаболизма

На фоне терапии Е2В+ЛНГ положительный эффект выражался в значительном уменьшении количества и выраженности вазомоторных и психоэмоциональных расстройств (р<0,001), что согласуется с данными Zimmermann и соавторов (2001) В процессе лечения Е2В+ЛНГ у 31 женщины (88,7%) наблюдались регулярные МПР во время 7-дневного перерыва в приеме препарата Субъективно уменьшение количества теряемой крови отметили 28 (81,1%) больных Продолжительность МПР уменьшилась до 5,4±1,1 дня после 6 месяцев терапии (р<0,001), что согласуется с данными литературы (Rozenbaum Н , 1996, Зайдиева Я 3, 2001, Goeretzlehner G, 2001) При индивидуальном анализе результатов УЗИ признаки ГПЭ отмечены у 2 больных При морфологическом исследовании у этих больных подтвержден рецидив простой ГПЭ (5,7%) Прогрессирования патологического процесса не было отмечено ни в одном случае

На фоне лечения Е2В+ЛНГ не выявлено прибавки массы тела, а также существенных изменений, как антропометрических данных, так и биохимических показателей крови Наиболее выраженные изменения касались уровня триглицеридов и индекса НОМА, которые достоверно снизились на фоне проведения указанного вида терапии (р<0,001)

Средний возраст обследованных женщин в 3 группе составил 48±0,5 лет В анамнезе у пациенток 3-й группы АМК в репродуктивном периоде встречались в 16,7% случаев

На момент обследования 23,3% женщин жаловались на АМК При анализе морфологических данных у 5 пациенток обнаружены полипы эндометрия (железистые-3, железисто-фиброзные-2), у 17- пролиферативный и у 8- гипопластичный эндометрий

Исходные антропометрические параметры в 3-й группе превышали аналогичные показатели у женщин 2-й группы (р<0,001) Липидный спектр

крови характеризовался достоверно более высокими, по сравнению со 2-й группой, уровнями ОХС и ХС ЛНП наряду со сниженным содержанием ХС ЛВП

Максимальная редукция патологической симптоматики на фоне терапии 17РЕ2+ДГ наступала, в среднем, на 3-4 недели позже, чем на фоне приема Е2В+ЛНГ, что, очевидно, обусловлено меньшей дозой эстрогенного компонента При морфологическом исследовании эндометрия через 6 месяцев терапии эндометрий фазы пролиферации диагностирован у 18 (60%), неполноценная секреторная трансформация слизистой тела матки - у 3 (10%), гипопластичный эндометрий - у 9 (30%) женщин Таким образом, лечение КС 17РЕ2+ДГ у женщин с избыточной массой тела и риском ГПЭ в перименопаузе, оказалось безопасным в отношении эндометрия, что согласуется с данными литературы [Van de Weyer РНМД999]

На фоне терапии 17РЕ2+ДГ была отмечена тенденция к снижению массы тела преимущественно за счет висцерального жира, в результате к 6 месяцу терапии мы констатировали достоверное уменьшение ОТ и ОТ/ОБ (р<0,05) Тенденция к снижению уровня ОХС, повышению ХС-ЛВП, в совокупности с достоверным снижением ХС-ЛНП (р<0,05), стали основой достоверного уменьшения соотношения ХС-ЛНП/ХС-ЛВП (р<0,001) и ОХС/ХС-ЛВП (р<0,05) Мы не выявили существенного повышения уровня триглицеридов, хотя такая тенденция наблюдалась Полученные результаты согласуются с мнением ряда авторов [Godsland IF ,2001, Rubig А ,2003] В отношении углеводного обмена терапия 17РЕ2+ДГ также продемонстрировала позитивный эффект, что выразилось в достоверном уменьшении уровня инсулина натощак (9,7±1,3 мЕД/л) и индекса НОМА (2,63±0,14) (р<0,001)

Средний возраст обследованных в 4 группе составил 48,7±0,7 лет АМК в анамнезе отмечались у 13 (52%) пациенток в репродуктивном и у 12 (48%) -в пременопаузальном периоде К моменту появления КС у 96,6% женщин на фоне ношения ЛНГ-ВМС отмечалась аменорея и лишь у 3,3% - мажущие

кровяные выделения из половых путей При биопсии эндометрия во всех случаях выявлена децидуальная реакция стромы в сочетании с атрофией желез эндометрия Все пациентки 4 группы страдали ожирением, и средний ИМТ (34,7±2,1кг/м2) достоверно превышал соответствующие показатели в других группах, также как ОТ и ОТ/ОБ (р<0,001) Параметры жирового и углеводного обмена характеризовались наиболее выраженными отклонениями по сравнению с другими группами. Достоверное увеличение уровня ХС ЛЮТ (4,1±0,36 ммоль/л), триглицеридов (2,2±0,31 ммоль/л) и снижение уровня ХС ЛВП (1,1±0,19 ммоль/л) по сравнению с соответствующими показателями в других группах (р<0,01) определяло повышенный риск осложнений, связанных с атеросклерозом у данного контингента больных У 20% пациенток в 4-й группе были выявлены нарушения толерантности к глюкозе, у 13,3% - гликемия натощак, у 83,3% больных - инсулююрезистентность (индекс НОМА 4,79±1,24)

Эффективность терапии КС в 4 группе оказалась высокой, также как и в других группах Через 6 месяцев терапии 17|ЗЕ2(ТД)н-ЛНГ-ВМС у всех больных выявлена атрофия желез и децидуальная реакция стромы На фоне проводимой терапии не было отмечено существенных колебаний массы тела и антропометрических показателей Биохимические параметры жирового и углеводного обмена существенно не изменялись, за исключением достоверного снижения среднего значения триглицеридов (р<0,05) Данные литературы подтверждают положительные эффекты парентерального вида терапии у женщин с ожирением, как в отношении эндометрия, так и влияния на биохимические параметры крови [ЯфЬ^еп РЕ,2000]

Средний возраст обследованных женщин в постменопаузе (5 группа) составил 53±0,5 года Длительность постменопаузы в среднем - 3 года У 31 (80%) обследованных женщин отмечалась аменорея, 8 (20%) пациенток обратились в стационар по поводу кровяных выделений в постменопаузе При гистологическом исследовании эндометрия у 4 женщин выявлены полипы эндометрия, у 2- простая ГПЭ, у 2 - пролиферативный эндометрий, у

всех остальных (п=31) - атрофичный эндометрий Отличия по антропометрическим показателям в 5 группе были обусловлены выделением в качестве особого объекта исследования пациенток с МС (56 группа)

В результате терапии 17рЕ2+ДС выраженность нейровегетативных и психоэмоциональных расстройств подверглась значительной редукции через 6 месяцев лечения У 23 (60%) пациенток 56 группы с высоким уровнем АД уже к 3 месяцу терапии отмечалось снижение систолического АД, в среднем на 10 мм рт ст и диастолического АД, в среднем на 6-7 мм рт. ст На фоне лечения 17рЕ2+ДС лишь в 4% случаев наблюдались кровотечения прорыва (гипоплазия эндометрия), в 96% - аменорея Через 6 месяцев терапии 17РЕ2+ДС мы не наблюдали рецидивов ГПЭ и полипов эндометрия ни в одном случае, что согласуется с данными литературы [Archer D F, Thorneycroft IН, Foegh М et al, 2005] Снижение массы тела на фоне терапии 17РЕ2+ДС у пациенток 5а группы оказалось незначительным, в среднем 1,2 кг к концу года наблюдения У больных с МС уменьшение массы тела достигло в среднем 5,9 кг к концу первого года терапии У всех пациенток 5 группы было отмечено снижение уровней ОХС (р<0,05), ХС ЛНП (р<0,05), ТГ (р<0,0001), индекса НОМА (р<0,0001) У женщин с МС указанные изменения были более выражены, очевидно, из-за большей степени редукции массы тела в данной группе больных Полученные результаты согласуются с данными литературы [Зайдиева Я 3 ,2007, Rubig А ,2003]

Таким образом, проведенное нами изучение ведения женщин группы риска по развитию ГПЭ в климактерическом периоде показало, что лечение должно быть индивидуальным с учетом эстрогенного статуса женщин, морфологической характеристики эндометрия и наличия метаболического синдрома На основании изучения результатов различных методов лечения менопаузальных расстройств и ГПЭ, нами разработан алгоритм дифференцированного подхода к ведению женщин группы риска по развитию ГПЭ в климактерии (рисунок 4)

Климактерический период

Патология, обусловленная избытком эстрогенов:

дмк

Сочетание ДМК и климактерического синдрома

Патология, обусловленная

дефицитом эстрогенов: климактерический синдром, урогенитальные нарушения, ос геопороз

РДВ цервнкалыюго канала и стенок полости матки под контролем гистероскопии

Кровяные выделения в постменопаузе

Атипическая

гпэ

Оперативное лечение

Сложная ГПЭ в

отсутствии факторов риска (впервые выявленная)

Сложная

ГПЭ +факторы риска ГПЭ

Атрофия эндометрия

Простая ГПЭ

Простая ГПЭ

Пролиферативный —» ЩЕ2+ДС

эндометоий

Консервативное лечение в зависимости от метаболического ста!уса

МПА1-2 раза в неделю в течение 6 месяцев

Линестренол, норэтистерон, в циклическом режиме

Нормальная масса тела

Дидрогестерон с 16 по 25 день м/п

Е2В+ЛНГ

Избыточная масса тела

17рЕ2+ДГ

Ожирение

ЛНГ-ВМС

17РЕ2(ТД)+ЛНГ-ВМС

Рисунок 4. Алгоритм дифференцированного подхода к ведению женщин группы риска по развитию ГПЭ в климактерии

ВЫВОДЫ:

1 В развитии атипической гиперплазии эндометрия факторы риска рака эндометрия имеют достоверно большую значимость, чем в развитии простой ГПЭ В отношении простой ГПЭ имеют значение такие факторы риска как отсутствие родов в анамнезе, наличие метаболического синдрома, отсутствие приема КОК

2 Достоверно более высокая частота рецидивов простой гиперплазии у пациенток, не получавших гормональной терапии (72,1%), по сравнению с теми, кто получал гормональное лечение (26%) (р<0,001), диктуют необходимость индивидуального подбора гормонального лечения при ГПЭ Частота рецидивов полипов эндометрия у женщин на фоне проведения гормональной терапии (32,7%) и без нее (29,1%) достоверно не различается

3 У женщин с ДМК и простой ГПЭ в пременопаузе на фоне избыточной массы тела и ожирения использование ЛНГ-ВМС, приводит к снижению длительности менструальной кровопотери (с 9 до 3 дней к концу 6 месяца терапии), вплоть до развития аменореи к концу первого года терапии (р<0,001) Атрофия желез и децидуальная реакция стромы, выявляемые при морфологическом исследовании уже через 6 месяцев терапии, эффективно предупреждают риск возникновения и рецидивирования ДМК и ГПЭ у данной категории женщин Отсутствие значимого влияния на параметры метаболизма, делает этот вид терапии наиболее приемлемым для женщин с ДМК и ГПЭ на фоне избыточной массы тела и ожирения

4 У женщин с симптомами КС и ДМК использование комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела приводит к уменьшению количества и выраженности вазомоторных и психоэмоциональных симптомов вплоть до полного их исчезновения (р<0,001) Низкая частота рецидивов простой гиперплазии эндометрия (5,7%) (р<0,001) и отсутствие прогрессирования патологического процесса на фоне

данного вида терапии, свидетельствуют о безопасности ее использования у пациенток с ДМК и ГПЭ в перименопаузе У женщин с нормальной массой тела не отмечено негативного влияния комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела на метаболизм

5 У пациенток с симптомами КС на фоне избыточной массы тела применение комбинации 17(3 эстрадиола и дидрогестерона эффективно купирует симптоматику КС (р<0,001) Отсутствие случаев возникновения и рецидивирования ГПЭ на фоне низкой дозы эстрадиола (1 мг) в сочетании с дидрогестероном, обуславливает безопасность терапии в отношении эндометрия у женщин группы риска по развитию ГПЭ На фоне данного вида терапии наблюдается тенденция к снижению массы тела, преимущественно за счет висцерального жира (уменьшение ОТ и соотношения ОТ/ОБ (р<0,05)), достоверное уменьшение соотношения ХС-ЛНП/ХС-ЛВП (р<0,001), ОХС/ХС-ЛВП (р<0,05), инсулина натощак и индекса НОМА (р<0,001)

6 У женщин с симптоматикой КС на фоне ожирения использование комбинации 17|3 эстрадиола (трансдермальная форма) и ЛНГ-ВМС приводит к значительному снижению симптоматики климактерических расстройств (р<0,001) Атрофия желез эндометрия и децидуальная реакция стромы, выявляемые на фоне данного вида терапии, обуславливают надежную защиту эндометрия Отсутствие влияния на показатели жирового и углеводного обмена при проведении парентеральной ЗГТ, за исключением снижения уровня триглицеридов (р<0,05) является ожидаемым и позитивным эффектом терапии у больных, страдающих ожирением

7 У женщин в постменопаузе выраженность нейровегетативных и психоэмоциональных расстройств подвергается значительной редукции через 6 месяцев терапии комбинацией 170 эстрадиола и дроспиренона (р<0,001) Непрерывный режим использования комбинации 17(3 эстрадиола и дроспиренона приводит к атрофии

эндометрия, предотвращая рецидивы ГПЭ у женщин группы риска На фоне данного вида терапии отмечено достоверное снижение уровней ОХС, ХС - ЛНП (р<0,05), триглицеридов и индекса НОМА (р<0,0001) у женщин, как с нормальными показателями метаболизма, так и с метаболическим синдромом. У пациенток с метаболическим синдромом указанные изменения наиболее выражены, из-за большей степени редукции массы тела на фоне проводимой терапии (р<0,0001)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 Возникновение ДМК у женщин группы риска по развитию ГПЭ в перименопаузальном периоде требует обязательной гистологической верификации диагноза, и при отсутствии атипии, а также сочетанной маточной патологии, требующей оперативного лечения - назначения гормональной терапии, направленной на предупреждение рецидивов заболевания

2 Выбор препарата и режима терапии ДМК и ГПЭ в перименопаузе зависит от сочетания морфологической характеристики эндометрия, метаболических параметров организма, сопутствующей патологии и противопоказаний

3 У больных с ДМК и ГПЭ, страдающих ожирением, использование ЛНГ-ВМС обеспечивает надежную защиту эндометрия при отсутствии значимого влияния на параметры метаболизма При этом целесообразно проведение мероприятий, направленных на снижение массы тела и повышение чувствительности тканей к инсулину, снижающих риск развития и рецидивирования ГПЭ

4 Подход к выбору препарата для ЗГТ в перименопаузе у женщин с интактной маткой, должен предусматривать влияние на различные параметры гомеостаза, в том числе, на состояние эндометрия и показатели метаболизма

5 При сочетании ДМК с симптоматикой КС, возможно использование препаратов для ЗГТ, в состав которых входит сильный гестаген — левоноргестрел При этом происходит купирование симптоматики КС и одновременно, предупреждение развития ГПЭ Наличие полипов и простой гиперплазии эндометрия не является основанием для отказа от подобного вида терапии С точки зрения метаболизма, данный вид лечения предпочтителен для женщин с нормальной массой тела и показателями метаболизма, не выходящими за пределы нормы

6 Для лечения КС у женщин с избыточной массой тела и риском ГПЭ более предпочтительно использование комбинации низкой (1 мг) дозы 17р эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, которая купирует симптомы КС, эффективно предупреждал развитие ГПЭ В указанной дозе дидрогестерон не уменьшает положительного влияния эстрогенов на биохимические параметры крови

7. Больным с ожирением, в виду высокого риска тромбоэмболических осложнений и сердечно — сосудистых заболеваний, для лечения КС наиболее эффективно и безопасно применение парентеральных форм гормональных препаратов Добавление к ЛНГ-ВМС эстроген содержащего пластыря, позволяет эффективно бороться с признаками менопаузального синдрома, не усугубляя метаболических расстройств и предупреждая возможность возникновения патологии эндометрия

8 Для купирования менопаузальных расстройств в постменопаузе оптимально допустимой дозой эстрогена является 1 мг в день Использование с этой целью комбинации 17Р эстрадиола и дроспиренона может оказаться довольно перспективным, учитывая низкую дозировку эстрогенного компонента (1 мг) с одной стороны, и благоприятное влияния как эстрадиола, так и дроспиренона на метаболические параметры крови с другой Дополнительным преимуществом данной комбинации является надежная защита эндометрия от развития ГПЭ, а также нормализация показателей АД

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Кузнецова И В, Якокутова М В Использование ВМС - Мирены у женщин группы риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузальном периоде // Материалы 8-го Всероссийского научного форума - М Меди экспо - 2006 -с 421-422

2 Кузнецова И В, Якокутова М В., Вельхиева Р А Факторы риска гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе // Проблемы репродукции Специальный выпуск Медиа Сфера - 2006-с 118

3 Якокутова М В Дифференцированный подход к противорецидивной терапии дисфункциональных маточных кровотечений в пременопаузе // Сборник научных работ молодых ученых Российской медицинской академии последипломного образования,- М, 2006 -с 50-51

4 Якокутова М В, Кузнецова И В Применение Климонорма в качестве противорецидивной терапии дисфункциональных маточных кровотечений в пременопаузе //Проблемы репродукции Специальный выпуск Медиа Сфера - 2006 -с. 260-261

5. Кузнецова И В, Якокутова М В Влияние различных режимов заместительной гормональной терапии на показатели углеводного и липидного обмена // Гинекология -№5-6 -том 8/2006 - с 8-11

6 Кузнецова И В, Якокутова М В. Применение Климонорма в качестве противорецидивной терапии дисфункциональных маточных кровотечений в пременопаузе // Гинекология -№2 -том 8/2006 - с 27-29

7 Кузнецова И В, Вельхиева Р А, Якокутова М. В Рецидивы гиперпластических процессов эндометрия у женщин в пременопаузе (ретроспективное исследование) // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя» Казань - 2007.- с 277

8 Кузнецова И В , Якокутова М В Выбор метода лечения менопаузальных расстройств в зависимости от метаболических особенностей организма //

Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя» -Казань - 2007 - с 278-279

9 Якокутова М В, Кузнецова И В Влияние заместительной гормональной терапии на параметры метаболизма и состояние эндометрия у женщин в постменопаузе // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» - М Меди экспо - 2007 - с 584-585

10 1 Kuznetsova, М Yakokutova Differentiated approach to menopausal disorders treatment depending on parameters of metabolism (abstract) // Congress book of 7th Congress ofthe European Society of Gynecology - Paris - 2007 - p 121

11 Кузнецова И В, Якокутова М В Комплексный подход к терапии женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и ожирением // Акушерство и Гинекология -2007 -№6 -с 59-63

Подписано в печать 24 12 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 1085 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 чгигиг аиЬя^ега! ги

Климактерий является периодом наибольшей социальной активности женщины, накопившей определенный жизненный опыт, который она с пользой может отдать обществу. В этот отрезок времени, возникают изменения, характеризующиеся постепенным угасанием функции яичников. I

В1 процессе этого угасания сначала выключается овуляторная функция, а затем' снижается эстрогенпродуцирующая функция. Поэтому патология; которая-формируется в. климактерии, связана в более молодых возрастных группах с относительным эстрогенным избытком, а в более старших- с дефицитом эстрогенов.

Поскольку гиполтотеинизм, и ановуляция на разных этапах закономерно сопровождают угасание функции яичников, нет ничего удивительного в частом возникновении рецидивов >ДМК. По данным Роузвиа (2004) дисфункциональные маточные кровотечения в 50% случаев встречаются среди пациентов от 40 до 50' лет. Риск ГПЭ обуславливает необходимость проведения противорецидивной терапии пациенткам с пременопаузальными ДМК. Варианты такой терапии достаточно многообразны. При этом большие трудности вызывает консервативное лечение больных с ДМК на фоне обменно-эндокринных нарушений.

Среди эндокринно — метаболических расстройств, свойственных 6070% больным' с гиперпластическими процессами и раком эндометрия; ожирение представляет наибольший интерес, поскольку увеличение массы жировой ткани является результатом- суммации многих сдвигов, определяемых в энергетическом гомеостате этих больных. В то же время; ожирение считается независимым фактором риска гиперплазии и рака эндометрия. В жировой ткани происходит ароматизация андростендиона в эстрон, увеличивающаяся с возрастом, а эстрон активно превращается в эстрадиол [89]. С другой стороны, при ожирении происходит снижение

-■'.'• ' 6 синтеза в печени половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ) и протеинов, связывающих инсулиноподобный фактор роста (ИФРСП), вследствие чего повышается био доступность эстрадиола и* инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1) [146]. В результате в эндометрии значительно усиливаются пролиферативные процессы, что и составляет основу его гиперплазии [15].

Таким образом, видна существенная роль, эндокринно-обменных нарушений в организме, обуславливающих развитие гиперпластических, изменений, а при дополнительном? воздействии неясного в настоящее время фактора — возникновение на этом фоне неопластической трансформации. В тоже время, существует реальная возможность профилактики ГПЭ и рака* эндометрия! путем нормализации нарушенных функций в репродуктивной системе (восстановление овуляции) и компенсации метаболических нарушении* [:1б].,'

Прогестины являются эффективным? методом лечения, ГПЭ [163].

Однако, во всех случаях, когда женщине с метаболическим синдромом

• * требуется гормональная терапия в связи с ГПЭ, выбор препаратов весьма ограниченный; поскольку большинство из них не удовлетворяют критерию метаболической инертности и способствуют более быстрому прогрессированию метаболического синдрома во время и после лечения [52]. Важно, что при сохранении к моменту завершения ; курса консервативной терапии обменно-эндокринных нарушений «гарантирован» быстрый рецидив гиперплазии эндометрия [52]. Возможно^ что одним из путей разрешения^ данной проблемы окажется' использование ЛНГ-ВМС, эффективной- с позиций лечения ГПЭ» и обладающей-минимальным влиянием на метаболизм ввиду парентерального пути введения [216]:

С течением времени повышенный интерес к изучению патогенеза и результатов лечения КС не утрачивает своей актуальности. Это связано-прежде всего, с медико-социальными проблемами, возникающими в возрасте, старше 45 лет и с огромной популяцией женщин этого возраста, которые по данным ВОЗ, к 2015 году составят 46%.

Частота климактерического синдрома по данным Крымской М. JI. (1989г.) составляет 40-65%. В 35% случаев МС одновременно возникает с наступлением менопаузы [63]. Острые проявления КС подвергаются самостоятельному обратному развитию в течение 1 года с момента их возникновения только у 18% женщин, у 82% этот период составляет до 5 лет и более, при этом в 51% случаев отмечается тяжелое,течение заболевания [18].

Высокая распространенность климактерических нарушений, связь эстрогенного дефицита с заболеваниями, являющимися основной причиной смерти в старших возрастных группах, выраженное нарушение качества жизни - все это определяет актуальность проблемы лечения менопаузальных расстройств [45]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что ЗГТ является основным методом лечения климактерического синдрома.

В тоже время, одним из аргументов против гормональной терапии является отсутствие полной информации об эффектах половых гормонов на функциональные системы организма. В действительности, несмотря на большое количество проводимых исследований, проблема системных эффектов гормонов нуждается в дальнейшем изучении. По данным L. Speroff и других авторов (1998), разные свойства, дозы, режимы, способы применения препаратов отличают их позитивное и негативное влияние на различные органы и ткани, и каждое лекарственное средство должно оцениваться не только по действию на симптомы заболевания, но и по иным параметрам, в частности влияния на метаболизм и состояние эндометрия. Поэтому, среди актуальных вопросов гинекологии, сегодня, имеет большое значение оптимальное проведение гормональной терапии у женщин группы риска по развитию гиперплазии и рака эндометрия. .

Цель исследования

Оптимизировать тактику ведения женщин группы риска по развитию гиперплазии и рака эндометрия в климактерии.

Задачи исследования

1. Определить факторы риска гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе.

2. Определить показания к проведению гормональной терапии у женщин группы риска по развитию гиперплазии эндометрия в перименопаузе.

3. Оценить влияние различных видов и режимов гормональной! терапии на состояние эндометрия.

4. Оценить влияние различных видов и режимов гормональной терапии на метаболические параметры организма.

5. Обосновать, принципы индивидуального подбора гормональной терапии у женщин группы риска по развитию гиперплазии и рака эндометрия в климактерии.

Научная новизна

Подтверждена значимость выявления и коррекции метаболических нарушений как фактора риска развития гиперплазии и рака эндометрия. В работе впервые проведена характеристика состояния эндометрия при наличии или отсутствии метаболического синдрома. Впервые произведена комплексная оценка влияния гормональной терапии на эндометрий и параметры метаболизма у женщин группы риска по развитию гиперплазии эндометрия в перименопаузе. Обоснованы и разработаны принципы индивидуального подбора препаратов для гормональной терапии при сочетанном риске гиперплазии эндометрия, рака эндометрия и метаболических нарушений в перименопаузе.

Практическая значимость

Сформулирован принцип выявления и коррекции метаболических нарушений как фактора риска развития гиперплазии и рака эндометрия. Сформулированы показания и сроки назначения гормональной терапии у женщин в перименопаузе. Оптимизированы режимы проведения гормональной терапии у женщин с риском гиперплазии и рака эндометрия в перименопаузе. Разработан принцип максимально индивидуального подбора препаратов гормональной терапии при сочетанном риске гиперплазии, рака эндометрия и метаболических нарушений в перименопаузе.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу ГКБ №72 г. Москвы, поликлинического отделения клиники акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева ММА им. И. М. Сеченова, городской поликлиники № 195 г. Москвы, представлены в методических руководствах и лекционном курсе по гинекологической эндокринологии кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Апробация работы и публикации

Основные положения работы доложены на 7 конгрессе Европейского общества гинекологов (Париж, 2007); на 3-м Международном научном конгрессе «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» (Санкт — Петербург, 2007). Апробация диссертация прошла на заседании кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава 20 сентября 2007 года.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

По результатам исследования опубликовано 11 научных работ — из них 1 в центральной печати.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Факторы риска ГПЭ должны учитываться при выборе метода гормональной коррекции у женщин в климактерии.

2. При ГПЭ у женщин на фоне избыточной массы тела и/или ожирения, одним из предпочтительных методов гормональной терапии является парентеральный способ введения гормональных препаратов (ЛИГ-ВМС).

3. Заместительная гормональная терапия у женщин группы риска по развитию ГПЭ и рака эндометрия должна учитывать влияние, как на метаболические параметры организма, так и на состояние эндометрия.

Структура и объем диссертации

Диссертация выполнена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики пациенток, описания методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 220 источников (77 отечественных и 143 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 39 таблицами и 34 рисунками.

ВЫВОДЫ:

1. В развитии атипической гиперплазии эндометрия факторы риска рака эндометрия имеют достоверно большую значимость, чем в развитии простой ГПЭ. В отношении простой ГПЭ имеют значение такие факторы риска как отсутствие родов в анамнезе, наличие метаболического синдрома, отсутствие приема КОК.

2. Достоверно более высокая частота рецидивов простой гиперплазии у пациенток, не получавших гормональной терапии (72,1%), по сравнению с теми, кто получал гормональное лечение (26%) (р<0,001), диктуют необходимость индивидуального подбора гормонального лечения при ГПЭ. Частота рецидивов полипов эндометрия у женщин на фоне проведения гормональной терапии (32,7%) и без нее (29,1%) достоверно не различается.

3. У женщин с ДМК и простой ГПЭ в пременопаузе на фоне избыточной массы тела и ожирения использование ЛНГ-ВМС, приводит к снижению длительности менструальной кровопотери (с 9 до 3 дней к концу 6 месяца терапии), вплоть до развития аменореи к концу первого года терапии (р<0,001). Атрофия желез и децидуальная реакция стромы, выявляемые при морфологическом исследовании уже через 6 месяцев терапии, эффективно предупреждают риск возникновения и рецидивирования ДМК и ГПЭ у данной категории женщин. Отсутствие значимого влияния на параметры метаболизма, делает этот вид терапии наиболее приемлемым для женщин с ДМК и ГПЭ на фоне избыточной массы тела и ожирения.

4. У женщин с симптомами КС и ДМК использование комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела приводит к уменьшению количества и выраженности вазомоторных и психоэмоциональных симптомов вплоть до полного их исчезновения (р<0,001). Низкая частота рецидивов простой гиперплазии эндометрия (5,7%) (р<0,001) и отсутствие прогрессирования патологического процесса на фоне данного вида терапии, свидетельствуют о безопасности ее использования у пациенток с ДМК и ГПЭ в перименопаузе. У женщин с нормальной массой тела не отмечено негативного влияния комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела на метаболизм.

5. У пациенток с симптомами КС на фоне избыточной массы тела применение комбинации 17(3 эстрадиола и дидрогестерона эффективно купирует симптоматику КС (р<0,001). Отсутствие случаев возникновения и рецидивирования ГПЭ на фоне низкой дозы эстрадиола (1 мг) в сочетании с дидрогестероном, обуславливает безопасность терапии в отношении эндометрия у женщин группы риска по развитию ГПЭ. На фоне данного вида терапии наблюдается тенденция к снижению массы тела, преимущественно за счет висцерального жира (уменьшение ОТ и соотношения ОТ/ОБ (р<0,05)), достоверное уменьшение соотношения ХС-ЛНП/ХС-ЛВП (р<0,001), ОХС/ХС-ЛВП (р<0,05), инсулина натощак и индекса НОМА (р<0,001).

6. У женщин с симптоматикой КС на фоне ожирения использование комбинации 17(3 эстрадиола (трансдермальная форма) и ЛНГ-ВМС приводит к значительному снижению симптоматики климактерических расстройств (р<0,001). Атрофия желез эндометрия и децидуальная реакция стромы, выявляемые на фоне данного вида терапии, обуславливают надежную защиту эндометрия. Отсутствие влияния на показатели жирового и углеводного обмена при проведении парентеральной ЗГТ, за исключением снижения уровня триглицеридов (р<0,05) является ожидаемым и позитивным эффектом терапии у больных, страдающих ожирением.

7. У женщин в постменопаузе выраженность нейровегетативных и психоэмоциональных расстройств подвергается значительной редукции через 6 месяцев терапии комбинацией 17р эстрадиола и дроспиренона (р<0,001). Непрерывный режим использования комбинации 17р эстрадиола и дроспиренона приводит к атрофии эндометрия, предотвращая рецидивы ГПЭ у женщин группы риска. На фоне данного вида терапии отмечено достоверное снижение уровней ОХС, ХС - ЛНП (р<0,05), триглицеридов и индекса НОМА (р<0,0001) у женщин, как с нормальными показателями метаболизма, так и с метаболическим синдромом. У пациенток с метаболическим синдромом указанные изменения наиболее выражены, из-за большей степени редукции массы тела на фоне проводимой терапии (р<0,0001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДА]

Я1515

1. Возникновение ДМК у женщин группы риска по развитию гиперплазии эндометрия в перименопаузальном периоде требует обязательной гистологической верификации диагноза, и при отсутствии атипии, а также сочетанной маточной патологии, требующей оперативного лечения — назначения гормональной терапии, направленной на предупреждение рецидивов заболевания.

2. Выбор препарата и режима терапии ДМК и ГПЭ в перименопаузе зависит от сочетания морфологической характеристики эндометрия, метаболических параметров организма, сопутствующей патологии и противопоказаний.

3. У больных с ДМК и ГПЭ, страдающих ожирением, использование ЛНГ-ВМС обеспечивает надежную защиту эндометрия при отсутствии значимого влияния на параметры метаболизма. При этом целесообразно проведение мероприятий, направленных на снижение массы тела и повышение чувствительности тканей к инсулину, снижающих риск развития и рецидивирования ГПЭ.

4. Подход к выбору препарата для ЗГТ в перименопаузе у женщин с интактной маткой, должен предусматривать влияние на различные параметры гомеостаза, в том числе, на состояние эндометрия и показатели метаболизма.

5. При сочетании ДМК с симптоматикой КС, возможно использование препаратов для ЗГТ, в состав которых входит сильный гестаген — левоноргестрел. При этом происходит купирование симптоматики КС и одновременно, предупреждение развития ГПЭ. Наличие полипов и простой гиперплазии эндометрия не является основанием для отказа от подобного вида терапии. С точки зрения метаболизма, данный вид лечения предпочтителен для женщин с нормальной массой тела и показателями метаболизма, не выходящими за пределы нормы.

6. Для лечения КС у женщин с избыточной массой тела и риском ГПЭ более предпочтительно использование комбинации низкой (1 мг) дозы 17Р эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, которая купирует симптомы КС, эффективно предупреждая развитие ГПЭ. В указанной дозе дидрогестерон не уменьшает положительного влияния эстрогенов на биохимические параметры крови.

7. Больным с ожирением, в виду высокого риска тромбоэмболических осложнений и сердечно — сосудистых заболеваний, для лечения КС наиболее эффективно и безопасно применение парентеральных форм гормональных препаратов. Добавление к ЛНГ-ВМС эстроген содержащего пластыря, позволяет эффективно бороться с признаками менопаузального синдрома, не усугубляя метаболических расстройств и предупреждая возможность возникновения патологии эндометрия.

8. Для купирования менопаузальных расстройств в постменопаузе оптимально допустимой дозой эстрогена является 1 мг в день. Использование с этой целью комбинации 17(3 эстрадиола и дроспиренона может оказаться довольно перспективным, учитывая низкую дозировку эстрогенного компонента (1 мг) с одной стороны, и благоприятное влияния как эстрадиола, так и дроспиренона на 1 метаболические параметры крови с другой. Дополнительным преимуществом данной комбинации является надежная защита эндометрия от развития ГПЭ, а также нормализация показателей артериального давления.