Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эндотелиальная дисфункция, нарушение кардиогемодинамики и лечение кораксаном и апровелем при артериальной гипертонии в сочетании с ИБС и сахарным диабетом.

□□34Т32ЭВ

На правах рукописи

ГАИСИНСКАЯ МАРИНА ВИКТОРОВНА

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, НАРУШЕНИЕ КАРДИОГЕМОДИНАМИКИ И ЛЕЧЕНИЕ КОРАКСАНОМ И АПРОВЕЛЕМ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ В СОЧЕТАНИИ С ИБС И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск-2009 2000

003473296

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Прибылова Надежда Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Горшунова Нина Корниловна Мельчннскаи Евгения Николаевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится 2009 г. в/#7Йасов

на заседании диссертационного совета Д 208,039.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Курск, 305041, ул. Карла Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава. Автореферат разослан « » ¿sUC&Jl- 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Маль Г.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Артериальная гипертензия и сахарный диабет - часто встречающиеся заболевания, причем их распространенность постоянно растет [Сторожаков Г.И. с соавт., 2006 г.]. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рассматривать нарушение структуры и функции эндотелия как важный аспект в патогенезе и клинике ЛГ, атеросклероза, СД и их осложнений [Chan N. et al., 2000].

Дисбаланс эндотелиальной системы и процессы сердечно-сосудистого ремоделирования являются необходимым составляющим сердечно-сосудистого континуума [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2002]. Показана тесная связь между высоким уровнем эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови, усилением экспрессии рецепторов ЭТ-1 на поверхности эндотелия легочных сосудов и развитием легочной гипертензии (ЛГ). Это обусловлено тем, что повышенный уровень ЭТ-1 вызывает легочную и системную вазоконстрикцию. ЭТ-1 вырабатывается при увеличении количества эндотелиальных клеток сосудов легких, что отражает пониженную продукцию NO эндотелием. Действие ЭТ-1 на рецепторы поверхности гладкомышечных клеток сосудов вызывает спазм легочных сосудов и гипертрофию их стенки [Прибылова H.H. с соавт., 2006 г.].

Накопленные сведения о роли эндотелия в патогенезе сердечнососудистых заболеваний привели к формированию концепции об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, реализующих сердечно-сосудистые заболевания [Гомазков O.A., 2000].

Данные положения обосновали новое направление фундаментальных и клинических исследований - изучение механизмов участия эндотелия в патогенезе развития АГ и СД, а также способов эффективной терапии его дисфункции. Тем более что только контроль клинических проявлений АГ на фоне СД, без коррекции дисфункции эндотелия не может считаться успешно решенной клинической задачей.

Инновационным направлением является изучение влияния пульсуре-жающей терапии (ингибитор f-каналов ивабрадин, кораксан) на показатели кардиогемодинамики, ЛГ и эндотелиальную дисфункцию (ЭД) у больных ИБС в сочетании с АГ и СД.

Все это определяет проблему диагностики и лечения ЭД, ЛГ и нарушений гемодинамики у больных АГ, ИБС и СД 2 типа как весьма актуальную и значимую с научной и практической точек зрения.

Работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Рос-здрава. Номер государственной регистрации - 0120. 0 801931.

Цель исследования: изучить особенности сердечной и легочной гемодинамики, плазменный уровень ЭТ-1, механизмы формирования и коррекции ЭД кораксаном и апровелем у больных АГ, ИБС в сочетании с СД 2 типа на основании данных клинического и ульграсонографического обследования пациентов.

Задачи исследования

1. Изучип. вазодилатиругощуго функцию эндотелия у больных с АГ II-III степени, ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК и СД 2 типа; сопоставить ее с плазменными концентрациями ЭТ-1.

2. Сравнить параметры внутрисердечной и легочной гемодинамики, толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) и показатели кровотока в сонных артериях (CA) у больных АГ, ИБС и СД с тяжестью дисфункции эндотелия.

3. Провести корреляционный анализ между абдоминальным типом ожирения у больных СД, ИБС и АГ и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), диа-столической дисфункцией (ДД) ЛЖ и систолическим давлением в легочной артерии (СДЛА).

4. Проанализировать влияние терапии ивабрадином (кораксаном) на клиническое проявление коронарной недостаточности, ЛГ, хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в сочетании с АГ и СД 2 типа.

5. Оценить эффективность использования ингибитора If-каналов ивабра-дина (кораксан, Сервье )f антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА II) ир-бесартана (апровель, Sanofi aventis) в сравнении с базисной терапией для коррекции ЭД, нарушений сердечной и легочной гемодинамики у больных АГ, ИБС в сочетании с СД.

Новизна исследования

Впервые с использованием системного подхода оценены парамегры внутрисердечиой и легочной гемодинамики у больных АГ, ИБС и СД, выявлены особенности ЛГ, ДД ЛЖ при коморбидной патологии у больных с абдоминальным типом ожирения.

Впервые проведен анализ нарушений функции эндотелия и содержания ЭТ-1 в плазме больных с АГ, ИБС и СД. Также впервые доказано позитивное влияние ингибитора If-каналов ивабрадина (кораксан, Сервье), АРА II ирбесар-тана (апровель, Sanofi aventis) в сравнении с базисной терапией на легочную гемодинамику, систолическую и диастолическую функцию миокарда и ЭД у больных с микст-патологией при сочетании АГ, ИБС и СД.

Выполнение работы позволило получить новую информацию о путях коррекции ЛГ, нарушений кардиогемодинамики и ЭД у больных АГ, ИБС и СД с помощью ингибитора If-каналов ивабрадина (кораксан, Сервье) и АРА II ир-бесартана (апровель, Sanofi aventis) на фоне базисной терапии.

Практическая значимость

Высокая заболеваемость, частота грозных осложнений при сердечнососудистом континууме, объективные трудности диагностики и лечения больных с микст-патологией при сочетании ИБС с АГ и СД 2 типа объясняют повышенный интерес ученых и практических врачей (кардиологов, эндокринологов, терапевтов, семейных врачей) к данной проблеме.

Учитывая, что одним из патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистого континуума (АГ, ИБС, СД) являются изменения функции эндо-

телня, актуальным становится поиск методов ранней диагностики и коррекции ЭД и ЛГ у этой категории больных.

В клинической и амбулаторной практике у больных с ЛГ, ИБС и СД необходима комплексная оценка показателей легочной гемодинамики, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, ТИМ и показателей кровотока в общих сонных артериях с обязательным использованием эхокардиографического и допплерографического исследования. Выявление ЭД по результатам простой, доступной манжеточной пробы должно использоваться как наиболее ранний диагностический критерий при АГ, ИБС и СД.

Учитывая, что традиционная медикаментозная терапия часто бывает малоэффективной, а некоторые препараты (ß-адреноблокаторы, мочегонные, иАПФ) вызывают различные осложнения и побочные эффекты, перспективным является поиск более совершенного комплексного лечения больных ИБС, АГ и СД, которое действует на все важные этиопатогенетические механизмы развития этих заболеваний.

С целью коррекции ЭД, нарушений систолической и диастолической функции ЛЖ, ЛГ у больных АГ, ИБС и СД необходимо применение If-ингибитора ивабрадина (кораксан, Сервье) и АРА II ирбесартана (апровель, Sanofi aventis) на фоне базисной терапии. Терапия данными препаратами улучшает показатели внутрисердечной гемодинамики и ЭД, уменьшает ЛГ, ивабра-дин дополнительно приводит к снижению ЧСС, как одного из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых осложнений при коморбидной патологии, а апровель нормализует показатели гемодинамики и способствует достижению целевого уровня АД у больных с микст-патологией, улучшает качество жизни больных с ИБС, АГ и СД, препятствует прогрессированию сердечнососудистого континуума.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных АГ в сочетании с ИБС и СД 2 типа диагностируется ЭД у всех пациентов, ассоциированная с резким снижением эндотелийзависимой ва-зодилатации (ЭЗВД), ростом уровня ЭТ-1 в плазме, увеличением ТИМ, нарушением систолической и диастолической скорости кровотока параллельно степени АГ, выраженности ожирения, давности СД, АГ и ИБС.

2. При коморбидной патологии ЭД сочетается с ЛГ, с ДД сердца. Зарегистрирована прямая корреляционная связь между степенью ЭД, величиной СДЛА, ТИМ, функциональным классом ХСН, ИМТ, окружностью талии при сочетании АГ, ИБС и СД.

3. У больных с микст-патологией АГ II-III в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, СД 2 типа под влиянием метаболических и гемодинамических нарушений снижается эффективность базисной комбинированной антигипертензивной и антиишемической терапии, что часто затрудняет достижение целевых уровней АД и снижение приступов стенокардии.

4. При сравнительном анализе курсового лечения If-ингибитором ивабра-дином (кораксан, Servie) на фоне базисной терапии впервые отмечен выраженный клинический эффект с уменьшением приступов стенокардии, исчезновени-

ем тахикардии, Л Г, значительным улучшением функции эндотелия и диастоли-ческой функции миокарда. Терапия кораксаном была метаболически нейтральной.

5. Коррекция АГ у больных ИБС и СД 2 типа с помощью курсового лечения АРА II ирбесарганом (апровель, Sanofi aventis) на фоне базисной терапии приводит к уменьшению ЭД, нормализации СДЛА, уменьшению проявлений ХСН, особенно при длительной двухмесячной терапии.

Внедрение результатов в практику здравоохранении

Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологического, эндокринологического и отделения ультразвуковой диагностики областной клинической больницы г. Курска, в амбулаторной и клинической практике городской больницы № 1 и отделенческой больницы железной дороги станции Курск, в учебном процессе кафедры внутренних болезней факультета последипломного образования КГМУ.

Публикации

По теме диссертации опубликована 12 работа, из них 7 в центральных изданиях, 1 в журнале, определенном ВАК РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на научно-практических конференциях (г. Санкт-Петербург, 2006 г.; г. Курск, 2007,

2008 гг.), на конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2007 г.), на XV и XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009 гг.), на заседании общества кардиологов и терапевтов (2008, 2009 г.), на 74-й итоговой межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной Году молодежи в России (Курск,

2009 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 167 литературных источников, в том числе 34 отечественных и 133 зарубежных. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа проводилась в течение 2006-2009 гг. на базе кардиологического и эндокринологического отделений, отделения ультразвуковой диагностики, клинико-диагностической лаборатории отделения гравихирургии крови Курской областной клинической больницы, на кафедре внутренних болезней факультета последипломного образования ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (зав. кафедрой д.м.н., профессор H.H. Прибылова).

Критериями включения были уровень офисного давления САД от 140 до 200 мм рт.ст. и ДАД от 90 до 110 мм рт.ст., СД 2 типа с удовлетворительными уровнями компенсации (по ВОЗ, 1999), ИБС, стабильная стенокардия напряжения II-III ФК.

Критериями исключения являлись - симптоматическая АГ, СД 1 типа, острые формы ИБС, нарушения ритма и проводимости, нарушения функции печени и почек.

В открытое клиническое проспективное рандомизированное исследование включено 122 пациента, из них 92 больных с АГ II-III степени в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III и сахарным диабетом 2 типа (средний возраст 59,9±15,0), 30 пациентов с той же патологией без СД (средний возраст 58,5±13,3). 25 человек аналогичного возраста составили группу контроля.

Длительность АГ у исследуемых пациентов была 17,1±11,8 года, СД -10,6±6,3, ИБС - 11,4±5,3 года. Средняя частота госпитализаций - 2,1±0,7 в год.

Ожирение III-IV степени диагностировано у 74% больных. Курение в анамнезе выявлено у 31% пациентов, стаж курения - 12±5 лет.

Этическое одобрение для исследования предоставлялось этическим комитетом при КГМУ. Все пациенты дали согласие на основе полной информации для исследований и клинических вмешательств.

Больные получали базисную терапию сахароснижающими препаратами, дезагрегантами, статинами, антигипертензивную терапию иАПФ, антагонистами кальция, мочегонными препаратами.

После обследования больные, включенные в опытную группу для медикаментозного лечения, были разделены методом случайного выбора на 4 иод-группы.

1 группа - контрольная (25 человек), принимала только базисную терапию, включающую иАПФ, антагонисты кальция, диуретики, дезаг-реганты, ста-тины, сахароснижающие препараты и инсулин.

2-й группе больных, страдающих АГ, ИБС и СД 2 типа (60 человек), при поступлении в стационар к предшествующей терапии был добавлен кораксан в дозе 5 мг 2 раза в сутки.

3-я группа - 32 пациента с аналогичным диагнозом - продолжала получать базисную терапию, но иАПФ был заменен на АРА - апровель в дозе 150 мг 1 раз в сутки.

4-я группа - 30 больных, страдающие АГ и ИБС, но без СД, которым к основной терапии также был добавлен кораксаи.

Общее клиническое обследование включало анамнез заболевания, антропометрические параметры, данные офисного измерения АД и ЧСС, биохимический анализ крови, показатели углеводного обмена.

Диагноз ИБС устанавливался согласно рекомендациям ВНОК и МКБ 10, с учетом анамнеза, клиники стенокардии, данных ЭКГ, УЗИ сердца, велоэрго-мстрии. Тяжесть сердечной недостаточности (NYHA, 1964 г.) и её функциональный класс (расстояние в метрах в течение 6 минут ходьбы) определяли согласно классификации, предложенной Обществом специалистов по сердечной недостаточности в 2001 г. [Беленков Ю.Н., 2001 г.].

Эхография осуществлялась на аппаратах «Aloka 1700», «LOGIQ 500» и «LOG1Q 7». Внутрисердечную гемодинамику исследовали по номенклатуре и стандартизации American Society of Echocardiography (ASE). Из морфометриче-ских параметров сердца определяли: диаметр аорты АО) и левого предсердия (ЛГ1), ТЗСЛЖ в систолу (ТЗСЛЖс) и в диастолу (ТЗСЛЖд), толщину межжелудочковой перегородки (МЖПс, МЖПд), конечные диастолический (КДР) и систолический (КСР) размеры ЛЖ, систолическое давление в легочной артерии (СДЛА). Рассчитывали фракцию выброса (ФВ) левого желудочка.

Регистрировали показатели потоков в выносящих трактах желудочков сердца. Оценка трансмитр алыгаго потока включала показатели потоков раннего диастолического наполнения (Е) и предсердного диастолического наполнения (А).

Ультразвуковое исследование сонных артерий было выполнено на аппарате «LOGIQ 7» линейным датчиком с частотой 5-8 МГц. Оценивали диаметры ОСА (мм). ТИМ измеряли на расстоянии 1-1,5 см лроксимальнее бифуркации ОСА по методике P. Pignoii и соавт. (1998 г.). Атеросклеротической бляшкой считали локальное утолщение ТИМ более 1,3 мм [Burke G.L. и соавт., 1995 г.].

Методы оценки системной функции эндотелия у пациентов включали:

- определение уровня ЭТ-1 в плазме с помощью иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов Biomedica (Каталог № 442-0052); в лаборатории отделения гравихирургии крови ОКБ № 1 (зав. отделением -к.м.н. С.11.1 leciepciiKo);

- изучение степени ЭЗВД сосудов при проведении функциональных проб по методике, описанной D.S. Celermajer и соавт. в 1992 г. Линейным датчиком 10 МГц определялась вазомоторная реакция ПА при манжеточной пробе с РГ. На верхнюю треть плеча накладывали манжету, давление в которой нагнетали в среднем до 200 мм рт.ст., что вызывало блокирование кровотока в ПА. Компрессию сохраняли в течение 3 мин, затем производили быструю декомпрессию.

Нормальной реакцией считается дилатапия ПА на фоне РГ более чем на 10% от исходного диаметра, меньшее ее значение или вазоконстрикция считается патологической.

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли на персональном компьютере с использованием пакетов статистических программ Statgraphics Plus for Windows 3.0, Биостатистика для Windows 4.03.

При описании количественных признаков использовались среднее ± стандартное отклонение. Различия между группами пациентов признавали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и их обсуждение 1. Эндотелиальная дисфункция и особенности гипертонического, ишемического и метаболического ремоделирования сердца у больных АГ в сочетании с ИБС и сахарным диабетом

В соответствии с целью и задачами исследования 122 пациента с АГ II-III ст и ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК были разделены на 2 группы. В 1 группу вошли 92 пациента с АГ, ИБС и СД 2 типа, во 2 группу 30 больных АГ, ИБС без СД в возрасте от 45 до 75 лет, находящихся на лечении в кардиологическом и эндокринологическом отделениях ГМУ КОКБ г. Курска. Группы сравнения были рандомизированы по возрасту (59,9±15,0 года в 1 группе и 58,5±13,3 года во 2 группе), по длительности АГ (17,2±11,6 в 1 группе и 16,9±11,5 во 2 группе), по длительности течения ИБС (11,6±4,9 и 9,7±3,6 года соответственно), по величине САД (176,2±17,3 и 158,7± 6,9 мм рт.ст.), ДАД (100,7±9,4 и 95,1±3,б мм рт.ст. соответственно), по ЧСС (82±7 в 1 группе и 80,1±3,5 уд./мин во 2 группе), по показателям общего холестерина (7,1±1,5 и 6,6±0,7 ммоль/л), по степени выраженности ХСН I и II ФК. Отличались группы большей частотой приступов стенокардии в неделю у больных АГ, ИБС и СД (8,0±0,1 в 1 группе и 5,1±0,4 во 2 группе), а также ИМТ (32,5±8,1 кг/м2 и 29,5±5,5 соответственно).

При анализе морфометрических параметров сердца мы установили, что в группе больных с СД отмечается более выраженное, статистически достоверное увеличение ЗСЛЖ в систолу (1,54±0,03 см) и диастолу (1,35±0,03 см), МЖПс (1,6±0,05 см) и МЖПд (1,37±0,01 см), а также более низкие значения ФВ (48±4%), в отличие от пациентов без СД, у которых ФВ была 54±6%. При СД размеры ЛП были достоверно выше (3,95±0,02 см), чем в группе больных без нарушения углеводного обмена (3,5±0,05 см).

Мы констатировали прямо пропорциональную зависимость ГЛЖ от выраженности абдоминального ожирения у больных АГ, ИБС и СД 2 типа. Так, при ИМТ>29-30 кг/м2 ГЛЖ была обнаружена у всех 100% пациентов (65 человек), при ИМТ 25 кг/м2 у 56% больных.

При анализе легочной гемодинамики у больных СД было выявлено достоверное повышение давления в ЛА. СДЛА у больных с нарушением углеводного обмена составляло 34,6± 1,7 мм рт.ст., в группе без СД 23,6±2,1 мм рт.ст., р<0,05 (табл. 1).

Таблица 1

Показатели внутрисердечной гемодинамики при АГ, ИБС и СД

Показатель АГ, ИБС и СД, N=92 АГ и ИБС, без СД, N=30

ЗСЛЖд, см 1,35±0,03 1,25±0,07*

ЗСЛЖс, см ! ,54±0,03 1,49±0,07*

' КДРЛЖ,см 4,85±0,02 5,1±0,03*

КСРЛЖ, см 3,06±0,04 3,2±0,04*

МЖП д, см 1,37±0,01 1,33±0,02

ШКПс, см 1,6±0,05 1,53±0,08

ФВ ЛЖ, % 48±4 54±6

АО, см 3,26±0,03 3,43±0,04

ЛП, см 3,95±0,02 3,5±0,05*

СДЛА, мм рт.сг. 34,6±1,7 23,6±2,1*

Примечание: *р<0,05 - статистически значимые межгрупповые различия по критерию Стью-дента.

Нами установлено, что преобладающим типом нарушения диастолы у пациентов с СД является псевдонормальный диастолический тип (со значительным снижением скорости раннего диастолического наполнения (до 0,69± 0,04 м/с) и ростом позднего диастолического наполнения (0,82±0,07 м/с) и снижением соотношения E/A до 0,84±0,03), вероятно, связанным с развитием легочной гипертензии (СДЛА 34,6±1,7 мм рт.ст.) на фоне формирующейся ДД миокарда ЛЖ.

Развитие структурно-геометрических нарушений стенки ЛЖ приводит к снижению эффективности его систолического сокращения. При этом расширение ЛЖ, особенно при ожирении у больных СД, сопровождается уменьшением его ФВ (до 45,2±1,2%).

У больных с СД, в связи с гиперактивацией нейрогуморальных систем и развитием ЭД, отмечался достоверно более высокий уровень ЭТ-1 (0,86± 0,01 фмоль/мл) в сравнении с группой без СД (0,51±0,03 фмоль/мл, р<0,05).

У пациентов с ожирением концентрация ЭТ-1 достоверно выше (0,88±0,01 фмоль/мл), чем у больных с нормальным ИМТ (0,51±0,01 фмоль/мл, р<0,05) (рис. 1).

1

°.8

3 0,4 ■fr

0,2 о

Рис. 1. Концентрация эндотелина-1 у исследуемых пациентов. Примечание: * - р<0,05 по сравнению с контрольной группой.

0,86*

0.88*

0,25

-гЗг

0,52*

0,51*

rti

У больных с СД недостаточная вазодилатация определялась у 80%, патологическая вазоконстрикция у 20%, нормальной функции эндотелия зарегистрировано не было.

У пациентов без нарушения углеводного обмена в 17% случаев отмечалась нормальная эндотелиальная функция, у 83% - недостаточная вазодилатация. Парадоксальной вазоконстрикции не наблюдалось.

У больных с ожирением отрицательный прирост диаметра ПА регистрировался у 23% больных, без ожирения - у 2%.

При СД зарегистрирован достоверно более низкий показатель ЭЗВД (1,3±0,96% против 9,3±1,1%). У больных с СД отмечены более низкие скорости кровотока в систолу и диастолу (59,2±0,54 см/с и 9,8±0,03 см/с соответственно, р<0,05) в сравнении с пациентами без СД, у которых систолическая скорость составляла 78,2 ±2,02 см/с, диастолическая - 12,9±0,07 см/с. В ответ на пробу с реактивной гиперемией в группе пациентов с АГ, ИБС и СД 2 типа установлено меньшее увеличение скорости кровотока при снятии манжетки (в систолу скорость возросла на 4,9 см/с, в диастолу - на 1,8). В когорте больных, не страдающих СД, - на 8,5 см/с и 2,3 см/с соответственно (табл. 2).

Таблица 2

Оценка сосудодвигательной функции плечевой артерии у больных _АГ, ИБС и СД и пациентов с АГ и ИБС без СД _

Показатель Функция эндотелия

АГ, ИБС и СД, N=92 АГ и ИБС бе! СД, N=30

Эндотелии-1, фмоль/мл 0,86±0,01 0,51 ±0,03*

Исходно

О, мм 4,77±0,05 4,8±0,08

V сист., см/с 59,2±0,54 78,2±2,02*

V диаст., см/с 9,8±0,03 12,9±0,07*

Через 30 с после снятия манжеты

Б, мм 4,9±0,01 5,6±0,02*

V сист., см/с 73,1±1,62 105,1±3,2*

V диаст., см/с 15,05±1,21 30,1±1,32*

Через 60 с после снятия манжеты

О, мм 4,8±0,01 5,3±0,02*

V сист., см/с 68,1±0,82 94,2±2,3»

V диаст., см/с 12,9±0,12 17,5±0,80*

Через 90 с после снятия манжеты

О, мм 4,83±0,03 5,25±0,08*

V сист., см/с 64,1 ±0,74 86,7±2,10*

V диаст., см/с 11,6±0,03 15,2±0,04*

ЭЗВД, % 1,3±0,96 9,3±1,1*

Примечание: *р<0,05 - статистически значимые межгрупповые различия по критерию Стыо-деш-а.

Полученные нами в результате исследования сонных артерий данные свидетельствуют об утолщении ТИМ как у пациентов, страдающих СД (1,12±0,23 мм), так и без СД (1,1±0,22 мм, р<Р,05) .

Среди пациентов с СД нормальные показатели ТИМ (<0,9 мм) имели лишь 15 человек (16% всей группы), наличие атеросклеротической бляшки в ОСА зарегистрировано у 54% больных. Среди пациентов без СД 7 человек (23%) имели ТИМ, соответствующую норме. Атеросклеротическая бляшка с помощью допплеркаротидографии выявлена лишь у 4 пациентов (13%).

Мы проследили зависимость ЭЗВД от концентрации ЭТ-1. У пациентов с вазоконстрикторной реакцией ПА концентрация ЭТ-1 достоверно выше, чем у больных с недостаточной вазодилатацией.

Мы установили, что при длительности СД более 10 лет показатель ЭЗВД самый низкий (-0,34), а у больных со стажем диабета меньше 5 лет - самый высокий (2,26%). От 5 до 10 лет - 1,32%.

СДЛА у больных с ожирением и парадоксальной вазоконстрикцией было достоверно выше (35±1,3 мм рт.ст.), чем у больных с нормальным ИМТ и недостаточной вазодилатацией ПА (33,0±0,1 мм рт.ст.).

Ожирение является одной из основных причин развития СД 2 типа, повышая АД и гиперлипидемию. У больных с ожирением мы констатировали выраженную ГЛЖ, более высокие цифры САД и ДАД (192±0,4 и 103± 0,6 мм рт.ст. соответственно), значительную депрессию отношения Е/А (до 0,82±0,01), что указывало на явную ДД ЛЖ, и мы впервые установили существенную ЛГ у больных с коморбидной патологией (СДЛА 34,6± 1,7 мм рт.ст.).

Мы проанализировали корреляционную связь между ИМТ, ГЛЖ, СДЛА и ЭД, и установили тесную корреляцию между ИМТ и ГЛЖ (г=+0,8, р<0,01), ИМТ и СДЛА (г=+0,7, р<0,01), СДЛА и ЭД (г=+0,8, р<0,01).

Как правило, с ростом ЭД значительно увеличивается ЛГ и ДЦ миокарда.

Оценивая взаимосвязь между тяжестью ХСН и степенью выраженности ЭД мы выявили, что у всех больных АГ, ИБС и СД с ХСН 1-И ФК имела место ЭД, причем её тяжесть увеличивалась при прогрессировании ХСН. Так, пациенты с ХСН I ФК по результатам манжеточной пробы имели неполноценную вазодилатацию ПА (2,0±0,05%), при ХСН II ФК наблюдается у 11 больных по-стокклюзиоиная вазоконстрикция ПА (дилатация ПА -0,2±0,04%).

Уровень ЭТ-1 прогрессивно увеличивался при утяжелении симптомов ХСН, особенно у больных с ожирением (в 3,2 раза), до 0,79±0,01 фмоль/мл при ХСН I ФК и 0,86±0,01 фмоль/мл при ХСН II ФК (в 3,4 раза) по сравнению с нормой 0,25±0,1 фмоль/мл.

У больных, страдающих СД 2 типа, регистрировалась более высокая ЧСС (82±7 уд./мин) по сравнению с пациентами без СД (80,1±3,5 уд./мин). Кроме этого, у больных с АГ, ИБС, СД и ХСН значительно чаще регистрировались приступы ишемии по данным ЭКГ (до 9 раз в неделю), в отличие от пациентов, не страдающих СД (5,1±0,4 приступа в неделю). Отмечена прямая корреляционная связь между ЧСС и частотой приступов стенокардии (г=+0,69, р<0,01); ЧСС и САД (г=+0,68, р<0,01).

Таким образом, выявленные структурно-функциональные изменения миокарда у больных СД 2 типа, с одной стороны, развиваются вследствие диабетической кардиопатии, вызываемой гипергликемией и гиперинсулинемией [Chatham J.C. et al., 2002], а с другой - в результате дополнительного влияния АГ и прогрессирующего ожирения [Bertoni A.G. et al., 2003].

2. Влияние кораксана на показатели кардиогемодинамики, легочную гипертетию и эндотелиальную дисфункцию у больных АГ, ИБС и СД

Результаты нашего исследования позволяют думать, что на способность эндотелия к вазодилатации влияет совокупность факторов, наиболее значимыми среди которых у больных АГ, ИБС и СД 2 типа является длительность СД, АГ, ИБС, ИМТ, ЧСС, СДЛА. Мы установили, что у больных АГ, ИБС и СД та-хисистодия имеет место у всех больных. Увеличение ЧСС коррелирует с более высокими цифрами АД, .выраженностью ИБС, с приступами стенокардии на фоне ЭД II-1II ст., с легочной гипертензией и изменениями ТИМ, что подтверждает необходимость поиска новых оптимальных методов коррекции полимор-бидной патологии.

Из обследованных пациентов, которые были разделены на 2 группы, рандомизированные по полу, возрасту, клиническому течению заболевания. 1 группа (контрольная) состояла из 25 человек, они находились только на базисной терапии, включающей иАПФ (престариум или диротон), антагонисты кальция, дезагреганты, статины, диуретики, сахароснижающие препараты.

Во второй группе (60 человек) исследуемых пациентов с выраженной тахикардией, частыми приступами стенокардии к базисной терапии был добавлен кораксан в дозе 5 мг 2 раза в сутки.

Всеми пациентами было подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Через 14 дней лечения кораксаном в исследуемой группе наблюдалось значительное улучшение состояния: загрудинные боли стали беспокоить гораздо реже (1-2 раза в недедю), уменьшилась одышка, увеличилась толерантность к физическим нагрузкам. Произошло достоверное урежепие ЧСС до 61±3 уд,/мин. Целевого уровня АД достигнуто не было. Переносимость терапии кораксаном в целом была хорошей. Нежелательных реакций отмечено не было, следовательно, отмены препарата не потребовалось пи у одного больного.

Следует отметить, что у больных, получавших только базисную терапию (группа контроля), не отмечалось существенной положительной динамики состояния. Продолжали ежедневно беспокоить ангинозные приступы, наблюдалось незначительное уменьшение ЧСС до 80±2 уд./мин.

При анализе показателей диастрлической функции ЛЖ в группе больных, получавших кораксан, зарегистрирована значительная положительная динамика, проявляющаяся в увеличении скорости раннего диастолического наполнения (VE) (от 0,69±0,04 м/с до 0,81 ±0,03 м/с, р<0,01) и увеличении соотношения Е/А (с 0,84±0,03 до 0,96±0,02, р<0,01) (табл. 3).

Анализируя гемодинамические данные, мы зарегистрировали достоверное уменьшение СДЛА (с 34,6±2,1 до 25,4±1,8 мм рт.ст., р<0,01) и рост фрак. ции выброса ЛЖ (с 48±4 до 52±1, р<0,01) (табл. 3).

Таблица 3

Влияние кораксана на гемодинамику и диастолическую

Показатели Долечеиия, N=60 После лечения, N=60

VE, м/с 0,69±0,04 0,81±0,03*

VA, м/с 0,82±0,07 0,85±0,02

Е/А 0,84±0,03 0,96±0,02*

СДЛА мм рт.ст. 34,6±2,1 25,4±1,8* .

ФВ ЛЖ, % 48±4 52±1*

ЧСС, уд./мин 81±6 61±3*

Эндотелии-1, фмоль/мл 0,86±0,02 0,35±0,03*

Примечание: * р<0,01 - в сравнении с показателями до лечения.

Через 2 недели лечения кораксаном у 40% нормализовалась функция эндотелия, вазоконстрикции зарегистрировано не было, у остальных 60% наблюдалась недостаточная вазодилатация, но процент прироста диаметра ПА увеличился с 1,3±0,96% до 9,5±0,8%. Диагностировано увеличение систолической и диастолической скорости кровотока (исходно и после пробы с реактивной гиперемией).

Через 14 дней лечения кораксаном концентрация ЭТ-1 снизилась в 2,5 раза (0,35±0,03 фмоль/мл), через 2 месяца - в 3,3 раза (0,26±0,01 фмолъ/мл).

14-дневная терапия кораксаном не влияла ни ТИМ, но способствовала увеличению скорости кровотока в ОСА.

Таким образом, применение кораксана в составе комплексной терапии больных ИБС с АГ и СД значительно улучшает клиническое течение ИБС, уменьшает частоту приступов стенокардии, существенно урежает ЧСС, нормализует функцию эндотелия, улучшает показатели внутрисердечной и легочной гемодинамики, а также диастолической функции ЛЖ, что не наблюдалось у пациентов с микст-патологией, получавших только базисную терапию.

По результатам исследования BEAUTIFUL (2008 г.), ЧСС>70 уд./мин у больных ИБС является независимым предиктором инфаркта миокарда (ИМ) и других сердечно-сосудистых осложнений. Согласно исследованию, назначение ивабрадина (кораксана) больным стабильной стенокардией с дисфункцией ЛЖ и ЧСС> 70 уд./мин снижает повышенный риск развития ИМ на 36% и повышает реваскуляризацию миокарда на 30%.

Наши данные также впервые демонстрируют способность кораксана улучшать ЭД, предотвращать прогрессирование атеросклероза, ЛГ и ХСН.

Наше пилотное исследование кораксана в лечении больных АГ с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК и СД 2 типа является особенно актуальным, так как впервые доказано, что пульсурежающий препарат ивабра-дин (кораксан) улучшает показатели функции эндотелия у этих больных с ко-морбидной патологией, приводит к нормализации давления в ЛА, устранению

ЭД, то есть кораксан способствует профилактике сердечно-сосудистого континуума у больных с СД 2 типа.

Несомненно важным, по результатам наших исследований, является и тот факт, что кораксан может комбинироваться с любыми препаратами для лечения ИБС и АГ, в том числе с иАПФ и с антагонистами рецепторов ангиотензина И.

3. Влияние апровеля на показатели кардиогемодиналшки, легочную гипертензию и эндотелиальную дисфункцию у больных АГ, ИБС и СД

Проблема выбора оптимальных антигипертензивных препаратов при сопутствующей кардиальной и экстракардиальной патологии весьма актуальна, несмотря на постоянно обновляемые и расширяющиеся рекомендации по этой проблеме.

В Европейских рекомендациях по лечению АГ 2007 г. обобщены ситуации, обосновывающие выбор в пользу АРА II, так как компонент РААС играет ключевую роль в ремоделировании миокарда, сосудистой стенки и вовлечении во все эти этапы прогрессирования кардиососудистого континуума, в патогенезе которого ведущую роль отводят формированию ЭД - это ХСН, ИМ в анамнезе, ГЛЖ, метаболический синдром, СД, диабетическая нефропатия.

Целью нашего дальнейшего исследования была сравнительная оценка корригирующего влияния ira ЭД, ЛГ у больных АГ, ИБС и СД АРА II ирбесар-тана (апровель, Sanofi Aventis) в дозе 150 мг 1 раз в сутки вместо иАПФ на фоне базисной терапии, так как у 12 больных отмечался кашель и длительный амбулаторный прием иАПФ не позволил достичь целевых уровней АД, вероятно, из-за феномена «ускользания».

Результаты проводимого исследования показали, что апровель на 3 день назначения способствовал стойкому снижению САД (со 183,2±Ю,1 до 135,2±3,1 мм рт.ст., р<0,01) и ДАД (со 110,03±0,4 до 85,4±0,8 мм рт.ст., р<0,01), через 14 дней у всех больных был достигнут целевой уровень САД -125,3±2,6 мм рт.ст. и ДАД 80,2±1,3 мм рт.ст. Количество приступов стенокардии осталось прежним (7,9±0,1 в неделю). Мы констатировали достоверное снижение СДЛА (рис. 2).

Апровельдо Апровель Кораксандо Кораксан лвч. после леч. лвч. после леч.

Рис. 2. Влияние апровеля и кораксапа на АД, ЧСС и СДЛА. Примечание: * - р<0,05 в сравнении с показателями до лечения.

Прием апровеля позволял достичь увеличение VE и снижение VA и существенно увеличить соотношение E/A (от 0,87±0,13 до 1Д4±0Д8, р<0,01), что свидетельствует о нормализации диастолической функции сердца.

Лечение апровеяем приводит к достоверному снижению концентрации плазменного ЭТ-1 (с 0,85±0,01 фмоль/мл до 0,45±0,04 фмоль/мл, р<0,01), особенно при длительной 2-месячной терапии. Сартан вызывал,уменыцение систолической скорости кровотока, при проведении пробы с РГ мы не получили стойкого вазодилата-ционного эффекта по сравнению с группой больных, получающих кораксан (рис. 3).

0 821 Я 60 72 §1 45 Щ 55

80

i 40 •

т Ж ш

дол«"вния Оямамя таралия поражал алромль морамзаи+апромль

ИВазодилатация ПА более 10% С1Вазодилатация манее10% ШПарадоксальиая вазоконстрикция

Рис. 3. Влияние базисной терапии, кораксана и апровеля на функцию эндотелия у больных АГ, ИБС и СД.

Длительная терапия в течение 2 месяцев апровслем (150 мг 1 раз в сутки) приводила на фоне стандартной терапии иАПФ, по данным наших исследований, на небольшой когорте больных (32 человека) при сочетании АГ, ИБС и СД, к уменьшению ГЛЖ, нормализации функции эндотелия на фоне стойкого целевого уровня АД ниже 130/80 мм рт.ст. Дополнительный прием ингибитора If-каналов кораксана способствовал ликвидации тахикардии (с 81±6 до 61±3 уд./мин), профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий и приводил к стойкой депрессии частоты приступов стенокардии (с 8,0±0,1 до 1,5±0,2 в неделю) при микст-патологии.

Резюмируя результаты наших клинических исследований на 122 больных с коморбидной патологией, мы можем рекомендовать сартан (апровель) и ингибитор If-канапов (кораксан) в лечении этой угрожаемой когорты больных для снижения АГ, СДЛА, нормализации ЧСС, уменьшения частоты приступов стенокардии, профилактики и лечения прогрессирования ЭД, систолической и ДД миокарда, что улучшает качество жизни и прогноз пациентов с АГ в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1I-HI ФК и СД 2 типа.

ВЫВОДЫ

1. У больных при сочетании артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа наблюдается легочная гипертензия, выраженная эндотелиальная дисфункция 11-111 сг. с увеличением концентрации эндотелина-1 в плазме крови, большая частота развития гипертрофии левого желудочка по сравнению с больными артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца без патологии углеводного обмена.

2. В группе больных с ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса и сахарным диабетом 2 типа обнаружена диастолическая дисфункция левого желудочка с нарушением скорости диастолического трансмитрального потока наполнения левого желудочка в 1,6 раз чаще, чем у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца без сахарного диабета.

Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о том, что показатели диастолической дисфункции сердца могут расцениваться как информационные предикторы легочной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и эндотелиальной дисфункции у больных при коморбидных состояниях.

3. Установлены тендерные особенности с высокой частотой выраженности диастолической дисфункции левого желудочка у больных артериальной гипертензией,. ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом с абдоминальным ожирением у 72% женщин и 45,1% мужчин в сравнении с группой больных артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом с нормальной массой тела, где диастолическая дисфункция левого желудочка отмечена у 34,9% женщин и 21,8% мужчин. Абдоминальный тип ожирения играет важную роль в развитии структурно-функциональных изменений левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, способствуя формированию концентрической гипертрофии

левого желудочка, развитию выраженной диастолической дисфункции сердца, легочной гипертензии и эндотелиальной дисфункции.

4. В группе больных с ишемической болезнью сердца, артериальной ги-иертеизией и сахарным диабетом обнаружено нарушение диастолической скорости кровотока в центральных артериях с увеличением толщины комплекса интима-медиа, наличием у 54% больных атеросклеротических бляшек в сонных артериях на фоне эндотелиальной дисфункции II-III степени.

5. Впервые доказано позитивное влияние курсовой и длительной терапии ингибитором If-каналов ивабрадином (кораксаном, Servie) на фоне базисного лечения на эндотелиальную дисфункцию с уменьшением уровня эндотелина-1 в плазме крови и улучшением вазодилатирующей функции плечевой артерии на диастолическую дисфункцию сердца, легочную гипертензию со снижением систолического давления в легочной артерии, частоты сердечных сокращений, приступов стенокардии и улучшением качества жизни у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса в сочетании с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

6. Впервые выявлено, что ирбесартан (апровель, Sanofi Aventis) в составе комплексной терапии способствует более эффективной коррекции артериального давления, систолического давления в легочной артерии, улучшает функцию эндотелия с уменьшением концентрации эндотелина-1 в плазме и нормализации вазодилатирующей функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В угрожаемой когорте больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией и сахарным диабетом необходимо углубленное исследование с проведением ультрасонографии общих сонных артерий, определением толщины комплекса интима-медиа и наличия атеросклеротических бляшек в аа. carotis, а также раннее выявление эндотелиальной дисфункции с помощью простой доступной и информативной манжеточной пробы по Celermajer и с расчетом систолического давления в легочной артерии по результатам допплерэхокардиографии.

2. Блокатор If-каналов (ивабрадин - кораксан, Servie) в дозе 5-7,5 мг в сутки является эффективным и безопасным средством лечения больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией. Кораксан на фоне базисной терапии оказывает высокую ангиангинальную и антиишемическую эффективность, снижает частоту сердечных сокращений, легочную гипертензию и способствует уменьшению эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения в сочетании с сахарным диабетом и артериальной гипертензией, особенно при наличии противопоказаний к назначению ß-блокаторов.

■3. Применение ирбесаргана (апровель, Sanofi Aventis) в дозе 150 и 300 мг в сутки рекомендуется для лечения артериальной гипертензии, эндотелиальной дисфункции и легочной гипертензии у больных артериальной гипертензией II и

III степени в сочетании с ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса и сахарным диабетом 2 типа в случаях малой эффективности антагонистов кальция, мочегонных препаратов и иАПФ (феномен «ускользания эффекта»). Этот антагонист рецепторов ангио-тензина II - эффективный и безопасный препарат для лечения артериальной ги-нертензии у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, при длительной терапии отмечается выраженный регресс гипертрофии левого желудочка, легочной гипертензии, хронической сердечной недостаточности.

4. Включение апровеля и кораксана в комплексную терапию больных ишемической болезнью сердца с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 тина при оптимальном снижении частоты сердечных сокращений позволяет обеспечить должный антиишемический, гипотензивный эффект, уменьшить выраженность клинических проявлений ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, легочной гипертензии и способствует нормализации вазодилатирующей функции эндотелия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гайсинская, М.В. Сравнительный анализ вегетативного статуса у лиц с разнонаправленными нарушениями регуляции сосудистого тонуса / М.В. Гайсинская, Д.Б. Темирджанова, О.Н. Хилько // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: сб. тез. к науч.-практ. конф. молодых ученых. -СПб.: СПб. МАПО, 2005.-С. 16-17.

2. Гемодинамические нарушения и их коррекция при сочетании ИБС и ХОБЛ / С.А. Прибылов, И.О. Бойкова, H.H. Курбаков и др. // Сб. материалов науч.-практ. конф. «Молодежная наука и современность». - Ч. 1. - Курск, 2007. - С. 229.

3. Эндотелиальная дисфункция, легочная гипертензия и их коррекция при артериальной гипертензии и постинфарктном кардиосклерозе / H.H. Прибыло-ва, С.А. Прибылов, И.О. Бойкова и др. // Фундаментальные исследования. -2007. -№ 8. -С. 85.

4. Мозговой натрийуретический пептид и эндотелиальная дисфункция при хронической сердечной недостаточности различной этиологии / H.H. При-былова, С.А. Прибылов, М.В. Гайсинская и др. // Фундаментальные исследования. - 2007. -№ 8. - С. 85-86.

5. Влияние длительной терапии ХСН антагонистами альдостерона на эндотелиальную дисфункцию и легочную гипертензию у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом с ХСН / H.H. Прнбылова, С.А. Прибылов, И.О. Бойкова и др. // II конгр. Об-ва специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность - 2007» (5-7 дек. 2007 г., г. Москва): тез. -С. 13.

6. Применение кораксана у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью / H.H. Прибылова, С.А. Прибылов, М.В. Гайсинская

и др. // II конгр. Об-ва специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность - 2007» (5-7 дек. 2007 г.. г. Москва): тез. - С. 46.

7. Гайсинская, М.В. Влияние кораксана на гемодинамику и функцию эндотелия при ИБС в сочетании с артериальной гипертензией и сахарным диабетом / М.В. Гайсинская. С.А. Прибылов // Материалы II Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков: в 3 тт. / КГМУ; Воронеж, гос. мед. акад. им. H.H. Бурденко; Центр.-Чернозем. науч. центр РАМН Рос. акад. мед. наук; Рос. союз молодых ученых. - Курск, 2008. - Т. 2. - С. 52-53.

8. Ивабрадин (кораксан) в лечении больных с микст-вариантами ишеми-ческой болезни сердца с синусовой тахикардией / H.H. Прибылова, С.А, Прибылов, М.В. Гайсинская и др. // Сб. материалов XV Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». ~ М., 2008. - С. 277.

9. Гайсинская, М.В. Влияние кораксана на клиническое течение ишеми-ческой болезни сердца и лёгочную гипертензию / М.В. Гайсинская // Сб, материалов науч.-практ. конф. «Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов». - Курск, 2008. - С. 162.

10. Гайсинская, М.В. Эндотелиальная дисфункция, легочная гипертензия и их коррекция кораксаном у больных ИБС с АГ и СД / М.В. Гайсинская // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2008. - № 2. - С. 68-73.

11. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией и ИБС в сочетании с сахарным диабетом / H.H. Прибылова, М.В. Гайсинская, Е.В. Матушанская и др. // Сб. материалов III Нац. конгресса терапевтов. - Москва, 2008. - С. 200.

12. Влияние апровеля и кораксана на показатели гемодинамики и функции эндотелия у больных 'ИБС в сочетании с АГ и сахарным диабетом / С.А. Прибылов, H.H., Прибылова, М.В. Гайсинская, H.H. Курбаков // Университетская наука: теория, практика, инновации: сб. тр. 74-й науч. конф. КГМУ. -Т. 2.-Курск, 2009.-С. 81-83.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АО - аорта

АРА II - антагонист рецепторов ангиотензина II

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДД - диастолическая дисфункция

иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИМТ - индекс массы тела

КДР - конечный диастоличсский размер

КСР - конечный систолический размер

ЛА - легочная артерия

ЛГ - легочная гипертензия

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МЖП - межжелудочковая перегородка

ОСА - общая сонная артерия

ПА - плечевой артерии

РААС - ренип-ангиотензин-альдостероновая система

РГ - реактивная гиперемия

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа

ФВ - фракция выброса

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭТ-1 - эндотелии-1

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 14.05.2009 г. Подписано в печать 15.05.2009 г. Формат 30х42'/в. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 77 А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД)- часто встречающиеся заболевания, причем их распространенность постоянно растет.

Более того, сочетание СД и АГ наблюдается в клинической практике достоверно чаще, чем это можно предполагать, учитывая только распространенность каждого из них. Так, АГ выявляют у больных СД в 2 раза чаще, чем у больных, не имеющих этого заболевания. С другой стороны, у больных АГ выше риск развития сахарного диабета 2 типа. Согласно результатам статистического анализа взаимосвязь СД и АГ не зависит от возраста или массы тела больных [30].

По данным экспертов Всемирной Организации здравоохранения, на сегодняшний день в мире насчитывается свыше 100 млн. людей, страдающих сахарным диабетом, при этом каждые 10-15 лет это число увеличивается в 2 раза. По данным Дедова И.И., частота встречаемости СД среди населения Западных стран составляет 2-5%, а в развивающихся достигает 10-15%. В России СД болеют около 8 млн. человек.

По данным Международной федерации по диабету, до 10% средств национальных фондов здравоохранения расходуется на решение вопросов, связанных с проблемой СД причем более половины тратится на лечение его сердечнососудистых осложнений [2].

Среди причин смерти диабет занимает третье место после сердечнососудистых заболеваний и онкопатологии.

Проблема артериальной гипертонии (АГ) стала одной из наиболее актуальных в современной медицине [14, 31,33]. Она наблюдается у 15-25% взрослого населения и существенно влияет на состояние здоровья, продолжительность и качество жизни пациентов, так как является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений [31].

Ожидаемая продолжительность жизни нелеченных больных с АГ на 14-16 лет меньше, чем лиц с нормальным АД [23]. Согласно результатам обследования российской национальной представительной выборки, каждый третий россиянин среднего возраста страдает АГ, а распространенность АГ в возрастной группе старше 60 лет достигает 62% у мужчин и 72,6% — у женщин [7].

АГ часто встречается у пожилых, однако повышение АД не является частью нормального процесса старения [18]. Конец XX века ознаменовался не только интенсивным развитием фундаментальных представлений об АГ, но и критическим пересмотром ряда положений о причинах, механизмах развития и лечении этого заболевания [14].

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают дисбаланс между факторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов [10].

Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рассматривать нарушение структуры и функции эндотелия как важный аспект в патогенезе и клинике АГ, атеросклероза, СД и их осложнений [59].

Дисбаланс эндотелиальной системы и процессы сердечно-сосудистого ре-моделирования являются необходимым составляющим сердечно-сосудистого континуума [2].

Показана тесная связь между высоким уровнем эндотелина-1 в плазме крови, усилением экспрессии рецепторов эндотелина-1 на поверхности эндотелия легочных сосудов и развитием легочной гипертензии. Это обусловлено тем, что повышенный уровень эндотелина-1 вызывает легочную и системную вазоконстрикцию. Эндотелии-1 вырабатывается при увеличении количества эндотелиальных клеток сосудов легких, которое отражает пониженную продукцию NO эндотелием. Действие эндотелина-1 на рецепторы поверхности гладкомышечных клеток сосудов вызывает спазм легочных сосудов и гипертрофию их стенки [28].

По мнению О.А.Гомазкова (2000 г), накопленные сведения о роли эндотелия в патогенезе сердечно — сосудистых заболеваний привело к формированию концепции об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих сердечно-сосудистые заболевания.

Точками приложения терапии ЭД является ограничение действия одних эн-дотелиапьных медиаторов и компенсация дефицита других.

По данным А.И.Мартынова, Г.А. Романовской, нитраты восстанавливают дефицит NO; ингибиторы АПФ (ИАПФ) блокируют синтез AT II и препятствуют разрушению кининов; антагонисты кальция тормозят активность AT II и эндотели-на в гладких мышцах сосудов, усиливая вазодилатирующий эффект NO; ингибиторы эндотелинпревращающего фермента и блокаторы эндотелиновых рецепторов тормозят действие этого пептида. Однако в настоящее время не существует специфических препаратов для коррекции ЭД. В связи с этим большой интерес представляют данные о влиянии разных лекарственных средств на функциональное состояние эндотелия.

Имеются данные Li Р, Fukuhara М (2000 г), что при применении ирбесартана у больных АГ повышается активность NO-синтазы в плазме и эритроцитах и увеличивается концентрация стабильных метаболитов NO.

Barton М, Kiowski W. (2001 г.) предполагают, учитывая важную роль эндоте-лина-1 в развитии ЭД и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, что статины могут использоваться при патологических процессах, сопровождающихся повышением образования эндотелина.

Т.о., наиболее перспективными фармакологическими средствами, способствующими реверсии ЭД, сегодня представляются ИАПФ, блокаторы ангиотензино-вых рецепторов и статины.

Инновационным направлением является изучение влияния пульсурежающей терапии (ингибитор If-каналов кораксан) на нарушение гемодинамики, легочную гипертензию и эндотелиальную дисфункцию у больных артериальной гипертензи-ей в сочетании с сахарным диабетом.

Данные положения обосновали новое направление фундаментальных и клинических исследований -изучение механизмов участия эндотелия в патогенезе развития АГ и СД, а также способов эффективной терапии его дисфункции. Тем более, что только контроль клинических проявлений АГ на фоне сахарного диабета, без коррекции дисфункции эндотелия нельзя считать успешно решенной клинической задачей.

Перспективным представляется изучение вазопротективных эффектов препаратов, традиционно используемых в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, что позволит разработать методы дифференциальной терапии АГ в сочетании с СД. Все выше сказанное, определило цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования: изучить особенности сердечной и легочной гемодинамики, плазменный уровень эндотелина-1, механизмы формирования и коррекции эндотелиальной дисфункции кораксаном и апровелем у больных артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом на основании данных клинического и ультрасонографического обследования пациентов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить вазодилатирующую функцию эндотелия у больных с артериальной гипертензией II-III ст, ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК и сахарным диабетом 2 типа; сопоставить ее с плазменными концентрациями эндотелина-1.

2. Сравнить параметры внутрисердечной и легочной гемодинамики, толщину комплекса интима-медиа и показатели кровотока в сонных артериях у больных АГ, ИБС и СД с тяжестью дисфункции эндотелия.

3. Провести корреляционный анализ между абдоминальным типом ожирения у больных СД, ИБС и АГ и ГЛЖ, диастолической дисфункцией ЛЖ и СДЛА.

4. Проанализировать влияние терапии ивабрадином (кораксаном) на клиническое проявление коронарной недостаточности, ЛГ, ХСН у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в сочетании с АГ и СД 2 типа.

5. Оценить эффективность использования ингибитора If-каналов ивабра-дина (кораксан, Сервье), антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана (апровель, Sanofi aventis) в сравнении с базисной терапией для коррекции дисфункции эндотелия, нарушений сердечной и легочной гемодинамики у больных АГ, ИБС в сочетании с сахарным диабетом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые с использованием системного подхода оценены параметры внутрисердечной и легочной гемодинамики у больных АГ, ИБС и СД, выявлены особенности легочной гипертензии, диастолической дисфункции ЛЖ при коморбидной патологии у больных с абдоминальным типом ожирения. Впервые проведен анализ нарушений функции эндотелия и содержания эндотелина

I в плазме больных с АГ, ИБС и СД. Также доказано позитивное влияние ингибитора If-каналов ивабрадина (кораксан, Сервье), антагониста рецепторов ан-гиотензина II ирбесартана (апровель, Sanofi aventis) в сравнении с базисной терапией на легочную гемодинамику, систолическую и диастолическую функцию миокарда и эндотелиальную дисфункцию у больных с микст патологией при сочетании АГ, ИБС и СД.

Выполнение работы позволило получить новую информацию о путях коррекции легочной гипертензии, нарушений кардиогемодинамики и эн-дотелиальной дисфункции у больных АГ, ИБС и СД с помощью ингибитора If-каналов ивабрадина (кораксан, Сервье) и антагониста рецепторов ангиотензина

II ирбесартана (апровель, Sanofi aventis) на фоне базисной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Высокая заболеваемость, частота грозных осложнений при сердечнососудистом континууме, объективные трудности диагностики и лечения больных с микст патологией при сочетании ИБС с АГ и сахарным диабетом 2 типа объясняют повышенный интерес ученых и практических врачей (кардиологов, эндокринологов, терапевтов, семейных врачей) к данной проблеме.

Учитывая, что одним из патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистого континуума (АГ, ИБС, СД) являются изменения функции эндотелия, актуальным становится поиск методов ранней диагностики и коррекции эндотелиальной дисфункции и легочной гипертензии у этой категории больных.

В клинической и амбулаторной практике у больных с АГ, ИБС и СД необходима комплексная оценка показателей легочной гемодинамики, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, толщины комплекса интима-медиа и показателей кровотока в общих сонных артериях с обязательным использованием эхокардиографического и допплерографического исследования. Выявление эндотелиальной дисфункции по результатам простой; доступной'манжеточной пробы должно использоваться как наиболее ранний диагностический критерий при АГ, ИБС и СД:

Учитывая, что традиционная! медикаментозная терапия- часто бывает малоэффективной; а некоторые препараты ф-адреноблокаторы,. мочегонные, иАПФ) вызывают различные осложнения и побочные эффекты, перспективным является поиск более совершенного комплексного лечения больных ИБС, АГ и СД; которое действует на все важные этиопатогенетические механизмы развития-этих заболеваний:

С целью коррекции эндотелиальной дисфункции, нарушении систолической-и-диастолической-функции ЛЖ, легочной*гипертензии у больных АГ,. ИБС и СД необходимо применение If-ингибитора ивабрадина (кораксан, Сер-вье) и антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана (апровель, Sanofi aventis) на фоне базисной терапии. Терапия данными препаратами улучшает показатели внутрисердечной гемодинамики и эндотелиальной дисфункции, уменьшает легочную гипертензию, ивабрадин дополнительно приводит к снижению ЧСС, как одного из важнейших факторов риска* сердечнососудистых осложнений при коморбидной патологии-, а апровель нормализует показатели гемодинамики и* способствует достижению целевого уровня* АД у больных с микст патологией, улучшает качество жизни больных с ИБС, АГ и СД, препятствует прогрессированию сердечно-сосудистого континуума.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ

Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологического, эндокринологического и отделения ультразвуковой диагностики областной клинической больницы г. Курска, в амбулаторной и клинической практике городской больницы № 1 и отделенческой больницы железной дороги станции Курск, в учебном процессе кафедры внутренних болезней факультета последипломного образования КГМУ.

По теме диссертации опубликована 12 работа, из них 7 в центральных изданиях, 1 в журнале, определенном ВАК РФ.

Результаты проведенных исследований излагаются в курсах лекций по внутренним болезням, кардиологии, эндокринологии на кафедре внутренних болезней факультета последипломного образования Курского государственного медицинского университета.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на научно-практических конференциях (г. Санкт-Петербург, 2006 г.; г. Курск, 2007, 2008 гг.), на конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2007 г.), на XV и XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009 гг.), на заседании общества кардиологов и терапевтов (2008, 2009 г.), на 74-й итоговой межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной Году молодежи в России (Курск, 2009 г.).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 135 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 167

ВЫВОДЫ

1. У больных при сочетании артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа наблюдается легочная гипертензия, выраженная эндотелиальная дисфункция II-III ст. с увеличением концентрации эндотелина-1 в плазме крови, большая частота развития гипертрофии .левого желудочка по сравнению с больными артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца без патологии углеводного обмена.

2. В группе больных с ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса и сахарным диабетом 2 типа обнаружена диастолическая дисфункция левого желудочка с нарушением скорости диастолического трансмитрального потока наполнения левого желудочка в 1,6 раз чаще, чем у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца без сахарного диабета.

Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о том, что показатели диастолической дисфункции сердца могут расцениваться как информационные предикторы легочной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и эндотелиальной дисфункции у больных при коморбидных состояниях.

3. Установлены тендерные особенности с высокой частотой выраженности диастолической дисфункции левого желудочка у больных артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом с абдоминальным ожирением у 72% женщин и 45,1% мужчин в сравнении с группой больных артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом с нормальной массой тела, где диастолическая дисфункция левого желудочка отмечена у 34,9% женщин и 21,8% мужчин. Абдоминальный тип ожирения играет важную роль в развитии структурно-функциональных изменений левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, способствуя формированию концентрической гипертрофии левого желудочка, развитию выраженной диастолической дисфункции сердца, легочной гипертензии и эндотелиальной дисфункции.

4. В группе больных с ншемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и сахарным диабетом обнаружено нарушение диастолической скорости кровотока в центральных артериях с увеличением толщины комплекса интима-медиа, наличием у 54% больных атеросклеротических бляшек в сонных артериях на фоне эндотелиальной дисфункции II-III степени.

5. Впервые доказано позитивное влияние курсовой и длительной терапии ингибитором If-каналов ивабрадином (кораксаном, Servie) на фоне базисного лечения на эндотелиальную дисфункцию с уменьшением уровня эндотелина-1 в плазме крови и улучшением вазодилатирующей функции плечевой артерии на диастолическую дисфункцию сердца, легочную гипертензию со снижением систолического давления в легочной артерии, частоты сердечных сокращений, приступов стенокардии и улучшением качества жизни у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса в сочетании с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

6. Впервые выявлено, что ирбесартан (апровель, Sanofi Aventis) в составе комплексной терапии способствует более эффективной коррекции артериального давления, систолического давления в легочной артерии, улучшает функцию эндотелия с уменьшением концентрации эндотелина-1 в плазме и нормализации вазодилатирующей функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В угрожаемой когорте больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией и сахарным диабетом необходимо углубленное исследование с проведением ультрасонографии общих сонных артерий, определением толщины комплекса интима-медиа и наличия атеросклеротиче-ских бляшек в аа. carotis, а также раннее выявление эндотелиальной дисфункции с помощью простой доступной и информативной манжеточной пробы по Celermajer и с расчетом систолического давления в легочной артерии по результатам допплерэхокардиографии.

2. Блокатор If-каналов (ивабрадин - кораксан, Servie) в дозе 5-7,5 мг в сутки является эффективным и безопасным средством лечения больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией. Кораксан на фоне базисной терапии оказывает высокую антиангинальную и антиишемическую эффективность, снижает частоту сердечных сокращений, легочную гипертензию и способствует уменьшению эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения в сочетании с сахарным диабетом и артериальной гипертензией, особенно при наличии противопоказаний к назначению Р-блокаторов.

3. Применение ирбесартана (апровель, Sanofi Aventis) в дозе 150 и 300 мг в сутки рекомендуется для лечения артериальной гипертензии, эндотелиальной дисфункции и легочной гипертензии у больных артериальной гипертензией II и III степени в сочетании с ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса и сахарным диабетом 2 типа в случаях малой эффективности антагонистов кальция, мочегонных препаратов и иАПФ (феномен «ускользания эффекта»). Этот антагонист рецепторов ангиотензина II - эффективный и безопасный препарат для лечения артериальной гипертензии у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, при длительной терапии отмечается выраженный регресс гипертрофии левого желудочка, легочной гипертензии, хронической сердечной недостаточности.

4. Включение апровеля и кораксана в комплексную терапию больных ишемической болезнью сердца с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа при оптимальном снижении частоты сердечных сокращений позволяет обеспечить должный антиишемический, гипотензивный эффект, уменьшить выраженность клинических проявлений ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, легочной гипертензии и способствует нормализации вазодилатирующей функции эндотелия.