Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Варианты поражения сердечно-сосудистой системы у новорожденных, рожденных женщинами с сифилисом

На правах рукописи

004605586

Захарова Людмила Алексеевна

Варианты поражения сердечно-сосудистой системы у новорожденных, рожденных женщинами с сифилисом

Специальность 14.01.08 - Педиатрия

14.01.05 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о ИЮН 2010

Москва 2010

004605586

Работа выполнена на кафедре детских болезней медицинского факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (ГОУ ВПО РУДН) и на базе отделения инфекционной кардиологии и дневного стационара Детской инфекционной клинической больницы № 6 УЗ CAO г. Москвы.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор,

Елена Александровна Дегтярева

Наталья Павловна Котлукова Давид Мейерович Аронов

Ведущая организация: Государственное учреждение Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук

Защита диссертации состоится " (Л;[/) Л _ 2010 г в ^ ^

< л

часов на заседании Диссертационного совета Д.850.018.01 при Научно-практическом Центре Интервенционной Кардиоангиологии Департамента здравоохранения города Москвы по адресу: 101000 Москва, Сверчков переулок, дом 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-практического Центра Интервенционной Кардиоангиологии Департамента здравоохранения города Москвы по адресу: 101000, Москва, Сверчков переулок, д. 5

Автореферат разослан "_"_2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

кандидат медицинских наук И. Е. Чернышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

В мире ежегодно регистрируется от 50-70 миллионов случаев заболевания сифилисом. В период с 1988 по 1996 годы заболеваемость сифилисом в России, включая сифилис беременных и ранний врождённый сифилис (РВС), увеличилась в 62 раза, приняла эпидемический характер. Положительные эпидемиологические тенденции наметились только с 1998 года, когда заболеваемость сократилась на 19% (Борисенко К.К. с соавт, 1999; Арбузова И.А., 2001; Доля О.В., 2001; Кондратьева Е.М., 2004; Макаренко A.B., 2007; Enders M. Et al.,2006). Тем не менее, в силу объективных социально-экономических проблем, увеличения процессов миграции населения, число новорожденных детей, рожденных женщинами с сифилисом, госпитализированных в Детскую клиническую больницу № 6 УЗ CAO г. Москвы за последнее пятилетие увеличилось более чем в 4 раза (Рис. 1 ).

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

РИС. 1 Поступление детей, рожденных женщинами с сифилисом в ДИКБ №6 г. Москвы

Классические клинические и морфологические исследования прошлых лет характеризуют поражение сердечно-сосудистой системы при сифилисе генерализованным васкулитом, сифилитическим аортитом с последующим развитием аортальной недостаточности, аневризм аорты, специфических коронариитов, стенозированием коронарных артерий, реже

миокардиодистрофией, миокардитом (Н.И. Энгельгард, 1873; Райц М.М., 1927; Плетнев Д.Д. , 1928г ; Коган - Ясный В.М. с соавт., 1930; Короткий Н.Г., с соавт., 1999; Туманова ЕЛ, 2004 ; Virchow ,1859г. ; Wilks, 1863г.; Hertz, 1873г ; Backhaus, 1897г.; Simon, 1900г).

Данные о частоте поражения сердечно - сосудистой системы при раннем

врождённом сифилисе немногочисленны и противоречивы, все исследования

проводились у детей старше 1 года. Большинство авторов отмечает их

редкость, чаще описываются миокардиты, которые по ряду данных

наблюдаются в 12,5% случаев (Молочков В.А. с соавт, 1999; Рассказов Н.И. с

соавт, 1999; Brown M.D. et al, 2006). Клинически неуловимые в ранний

период варианты кардио-васкулярного сифилиса обусловлены

генерализованным васкулитом. Экспериментально установленный патогенез

специфических васкулитов достаточно сложен и, помимо непосредственного

воздействия на интиму кровеносного русла с последующим нарушением ряда

эндотелий-зависимых процессов, уже на инициальных этапах процесса

включает и иные механизмы (Григорьев П.С, 1938.; Зенин А. С, 1939.; Эльман

Б. А, 1939 ; Яковлев М.В. с соавт, 2001 Thomas D.D., 1988 г. ; Riley B.S. et all,

1994) Так, наличие на поверхности бледной трепонемы белка

Тр0751,обеспечивает избирательную адгезию спирохеты к компоненту

экстрацеллюлярного матрикса( Cameron С.Е, 2003 г.),активация моноцитов

липопротеином наружной мембраны спирохет (Radotf J.I, 1995) и стимуляция

антигеном бледной трепонемы массой 47 kDa экспрессии рецепторов адгезии

(ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина), ведут к прогрессированию лимфоцитарно-

макрофагальной инфильтрации (Riley U.S., 1992 ; Lee M.G, 2000 ) с запуском

каскада иммуновоспалительных реакций, с синтезом провоспалительного

цитокина интерлейкина-1, усиливающего эндогелий-зависимую коагуляцию

(Родионов А.Н, 1997 г. ; Alder J.D, Friess L, Tengowski M, 1990.), нарушением

элименационных процессов, ведет к развитию ряда клинических проявлений, в

том числе специфических васкулитов и периваскулитов (Борисенко К.К,

Лезвинская Е.М. 1984 ; Brause B.D, Roberts R.B, 1978 ). Развитие 4

сифилитического, преимущественно интерстициального миокардита сочетается с дегенеративно-дистрофическими и ишемическими процессами в миокарде всилу токсико-инфекционного воздействия инфекции на мышцу сердца, инфекционно-коронарогенного повреждения в результате поражения коронарных сосудов (острого васкулита сосудов миокарда по П. Е. Лукомскому), а также повреждения вследствие нарушения нейроэндокринной регуляции и обменных процессов Даштаянц А.Г.,Фришман Н.П.,1976.; Neuburgery R., Terplan С.К., 1923; Brown W.H., Pearce L., 1926; Jordan H.F., 1986). Появились указания на возможность достоверного прижизненного выявления донозологических признаков миокардита при раннем сифилисе у взрослых по чувствительным электрокардиографическим признакам изменения электрогенеза миокарда левого желудочка сердца, по изменению фазовых показателей систолы, снижению вариабильности сердечного ритма, даже если формально эти показатели укладываются в границы референтных значений. Показана возможность диагностики ранних сифилитических васкулитов на основании обнаружения признаков эндотелиальной дисфункции и нарушений эндотелиально-тромбоцитарного гомеостаза (Шейх - Заде К.Ю., 2001; Яковлев М.В. с соавт., 2001 Катханов A.M. с соавт., 2004; Туманова E.JI., 2004).

В периоде новорождённости поражение сердечно - сосудистой системы при раннем врождённом сифилисе не изучалось. И, хотя , в последние годы установлена параллельная и взаимообусловленная активация (в том числе инфекционными агентами) структурных и регуляторных генов иммунного ответа (провоспалительных цитокинов ФНО-а и IL-1, 4, 5) и факторов гипертрофического ответа миокарда (генов атриального и мозгового натрийуретических пептидов - ANP и BNP), лежащая в основе патологического ремоделирования и миокардиальной дисфункции (Hunter J.J. et al., 1999; Molkentin J.D., 2000; Zaichuk T.A. et al., 2004; Kevin O. et al„ 2008 ) оценка информативности повышения биохимических маркеров повреждения миокарда (тропонинов и натрийуретических пептидов) является принципиально новой проблемой детской кардиологии.

Целью исследования явилась комплексная оценка сердечно-сосудистой системы у детей, рожденных женщинами с сифилисом, на основании клинико-функциональных и новых биохимических критериев в сопоставлении с наличием специфического лечения во время беременности. Задачи исследования.

1. Комплексное изучение функционального состояния сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей, рожденных женщинами с сифилисом.

2. Биохимический скрининг ферментативных маркеров миокардиального повреждения: ЛДГ и ЛДГ 1,2, КФК и КФК-МВ, уровня Тропонина I, уровня мозгового натрийуретического пептида (NT- pro BNP), как раннего маркера сердечной недостаточности.

3. Сопоставление данных функционального обследования и биохимических критериев миокардиального повреждения с наличием специфического лечения матери во время беременности.

4. Изучение различий в частоте и характере сердечно-сосудистой патологии у детей с манифестным ранним врожденным сифилисом (РВС) и при пассивном переносе антител от матери.

5. Разработка рекомендаций по диспансерному кардиологическому наблюдению детей, рожденных женщинами с сифилисом.

Научная новизна. Впервые, при комплексной оценке функционального

состояния сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей, рожденных

женщинами с сифилисом, установлена достоверно большая частота

врожденных пороков сердца , малых сердечных аномалий, заболеваний,

опосредованных внутриутробным васкулитом ( врожденных гемморагических

поражений ЦНС, конъюнктивитов, флебитов). Показано отсутствие

достоверных различий в частоте и характере сердечно-сосудистой патологии

при манифестном раннем врожденном сифилисе (РВС) и при пассивном

переносе антител от матери. Впервые в нашей стране у новорожденных детей

проведен расширенный биохимический скрининг ферментативных маркеров

миокардиального повреждения с изучением уровня Тропонина I и уровня 6

мозгового натрийуретического пептида (NT- pro BNP), позволившие установить донозологическое повреждение миокарда у детей, серопозитивных по сифилису. Установлено, что именно сифилитическая инфекция вносит максимальный вклад в повышение маркеров общего и миокардиального повреждения. Доказано, что адекватное специфическое лечение матери во время беременности достоверно снижает частоту сердечно - сосудистой патологии у новорожденных.

Практическая значимость. Реализована новая модель первичного и диспансерного наблюдения детей, рожденных женщинами с сифилисом, включающая комплексное кардиологическое обследование, включающее морфо-функциональные исследование и расширенный биохимический скрининг маркеров миокардиального повреждения. Обоснована необходимость изменения существующих протоколов и пролонгирования наблюдения детей с пассивным переносом антител от матери не только венерологами, но и детскими кардиологами. Полученные данные могут быть использованы при разработке стандартов обследования и кардипротекции для детей, серопозитивных по сифилису в периоде новорожденности.

Реализация результатов работы. Результаты исследования внедрены в работу отделений для недоношенных и новорожденных детей и дневного стационара, отделения инфекционной кардиологии ДИКБ №6 УЗ CAO г. Москвы (гл. врач проф. Е.А Дегтярева), в педагогический процесс кафедры детских болезней РУДН. В практику рутинного обследования и лечения детей, серопозитивных по сифилису, помимо стандартов (Методические рекомендации МЗ РФ 98/273, 1999) внедрены биохимический скрининг изучения маркеров повреждения миокарда, протоколы кардиоцитопротекции.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на объединенной научной конференции кафедры детских болезней РУДН и НПЦ «Кардиоангиология» г. Москвы, Материалы доложены на Всероссийских конгрессах «Детская кардиология 2008»; на Конгрессах «Соматические

аспекты инфекционной патологии у детей, 2008 и 2010»; на Конгрессе педиатров России 2010г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, в том числе 1 в центральной печати.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 136 отечественных и 77 иностранных источников. Работа изложена на 126 страницах машинописи, из них 106 страниц текста, содержит 23 таблицы и 17 рисунков.

Автор выражает благодарность своему научному руководителю, коллективу кафедры детских болезней РУДН, коллективу Детской клинической больницы № 6 УЗ САО г. Москвы, руководству клинико-биохимической лаборатории ГКБ №70 г. Москвы, КВД№ 13 САО г. Москвы за содействие в организации исследований.

Материал и методы.

С целью изучения частоты поражения сердечно - сосудистой системы у детей, рожденных женщинами с сифилисом, в периоде новорожденности, обследовано 216 новорожденных детей в возрасте 7-28 дней (8.3±0,4), рожденных женщинами с сифилисом, составивших основную группу (гр.1). Дети, 117 (54.2%) мальчиков и 99 (45.8%) девочек, 6 двоен, госпитализировались в стационар из родильных домов в возрасте 7-28 дней (8.3 ±0.4 суток) с гестационным возрастом от 28 до 41 недели, ( 35.74±0.62), с массой тела при рождении от 1270.0 до 4600.0 г. ( 1860.75±154 г.), длиной тела от 36 до 57 см (ср. 47.53±2,52). Обследование проведено в период с 20062008г. (Табл.1).

В группу сравнения (гр. И) были включены 72 новорожденных ребенка идентичного возраста от матерей без сифилиса. В основной группе были выделены 2 подгруппы. В 1.1 подгруппу были включены 24 ребенка, матери которых получили специфическое лечение сифилиса во время беременности в

полном объёме, в подгруппу 1.2 вошли 192 ребенка, рожденные женщинами с сифилисом, не получавшими (или получившими в неполном объеме) специфического лечения во время беременности.

Табл.1.

Клиническая характеристика детей основной и контрольной групп

Основная I п=216 Контрольная II п=72

Возраст детей при поступлении в стационар 8. 3 суток ± 0.4 5.3 суток ±0.6

Гестационный возраст 35. 74 недель ± 0,62 36. 26 недель ± 0,25

Масса тела при рождении 1860.75 гр. ± 154гр. 1970 гр. ± 226гр.

Длина тела 47. 53 см ±2.52 48. 24 см ± 3.22

Кроме того в возрасте от 2-х до 10 лет обследованы 40 детей, рожденных женщинами с сифилисом, проходивших лечение в периоде новорожденности в той же клинике в период 1996-2006 г. (гр. III) и , в качестве группы сравнения, 30 детей идентичного возраста от здоровых матерей (гр. IV).Изучались медико-социальные характеристики женщин, больных сифилисом, анамнез заболевания. Комплексное обследование всех детей помимо общеклинических исследований включало осмотры венеролога, детского кардиолога, невролога, окулиста, отоларинголога, нейросонографию, и рентгенографию трубчатых костей. Регистрировалась ЭКГ в 12 стандартных отведениях. ЭХО-кардиография с изучением морфологических характеристик, показателей насосной и сократительной функции миокарда была проведена 150-ти детям основной и 72-м детям контрольной группы.

Проводились серологические исследования крови и ликвора на сифилис

и биохимический скрининг ферментативных маркеров миокардиального

повреждения: ЛДГ и ЛДГ1,2, КФК и КФК-МВ, уровень Тропонина I

измерялся в нг/ мл методом иммунохромотографии (Сопрыкин Д.Б.,1982;

Pesce М.А.,1982) . Уровень мозгового натрийуретического пептида (NT- pro

BNP), как раннего маркера сердечной недостаточности измерялся в пг/мл

методом непрямой (конкурирующей) иммунофлюоресценции и оценивался с

9

учетом указаний, что в качестве нижней границы нормы для N7- рго ВОТ в популяции приняты значения 125 пг/ мл, хотя в качестве пороговых фигурируют и значения от 4-х до 450 пг/ мл., конкретные значения для новорожденных детей в норме и при патологии в литературе не приведены. Результаты оценивались с использованием методов параметрической и непараметрической статистики, адекватных поставленным задачам, по критериям Стьюдента, %2 Манна-Уитни.

Результаты и их обсуждение.

Проанализированы медико-социальные характеристики 210-ти матерей, серопозитивных по сифилису, из которых 101(48.1%) женщина проживала в Москве и Московской области, 24 (11.4%) -в других городах России и 85 (40.5%) в ближнем зарубежье (Украина, Молдавия, Белоруссия, республики Закавказья и др.). Среди матерей, болевших сифилисом, по сравнению с матерями детей контрольной группы, было достоверно (х2=9.96(с1Г=Т); р=0.0016) больше женщин младше 18 лет, соответственно 38 (18%) и 2 (2.8%), и женщин с более ранним началом половой жизни ( соответственно с 16.4±0,3 и с 18.8±0,7 лет). Матери, больные сифилисом были социально дезадаптированы: курили 102 (48.5%), злоупотребляли алкоголем - 51 (24.3%), употребляли наркотики - 36 (17.1%) . Впервые во время родов сифилис был диагностирован у 152 (72.4%) женщин, во время беременности у 15 (7.1%), сифилис до начала беременности диагностирован у 43 (20.5%) женщин. Специфическое лечение в полном объёме к моменту родов получили только 24 (11.4%) женщины, 186 (89%) женщин не наблюдались в женской консультации и не были 3-х кратно обследованы на сифилис, что предусмотрено в качестве меры, предохраняющей плод от инфекции .

Из 216 новорождённых основной (I) группы недоношенными родились 104 (48%), с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) 67 (31%). В контрольной группе (II) из 72 детей недоношенными родились 33(45.8%), со ЗВУР по гипотрофическому типу 11(15,3%). Таким образом среди детей, рожденных матерями с сифилисом было достоверно больше детей со ЗВУР 10

(X2=6.98(df=l);p=0.0092). Все дети перенесли перинатальную гипоксию различной степени тяжести. Клинических неонатальных судорог не было выявлено ни в одном из наблюдений. При нейросонографии (НСГ), проведенной в первые дни, в среднем на 5.8±0.32 сутки жизни, геморрагические изменения- внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) II степени были выявлены у 33 (15.3%) в основной группе и у 6 (8.4%) детей в контрольной группе, ишемические поражения у 151(69.9%) и у 53 (73.6%) , смешанные ишемически-геморрагические поражения у 29 (13.4%) и у 9 (12.5%) детей основной и контрольной групп соответственно. Таким образом, в целом группы не различались по тяжести перинатальных поражений ЦНС, но среди детей, рожденных матерями с сифилисом, было достоверно больше детей с геморрагическим поражением ЦНС {¿=222 (df=l);p=0.1359), что может являться дополнительным прижизненным свидетельством вазотропности возбудителя . Сопутствующие гнойно - септические заболевания достоверно чаще встречались у детей в основной группе. Омфалит был диагностирован у 95 (43.8%) детей и у 22 (30,5%) в контрольной группе (x2=4.04(df=l); р=0.0446), флебит пупочной вены у 28 (12.9%) детей в основной группе и не наблюдался в контрольной группе детей (Х2= 10.34(df= 1 );р=0,0013). Гнойный конъюнктивит наблюдался у 26 (12%) детей в основной группе и у 5 (6.9%) детей в контрольной группе (%2= 1.46 (df=l); р=0.2273), сочетание малых гнойных инфекций (конъюнктивита с омфалитом) отмечено у 21(9.7%) в основной и у 4 (5,5%) детей в контрольной группе (x2=1.18(df=l); р=0.2768). Это подтвердило наше предположение о течении внутриутробного васкулита и данные других исследователей, указывающих на специфическое поражение не только артерий (Молочков В.А, Кряжева С.С, 1999; Катханов A.M., Шейк-Заде К.Ю., 2000; Riley B.S. et all, 1994; Carranza N. Jr. el al, 1997), но и вен в виде специфического флебита venae saphenae, venae poplítea, реже вен верхних конечностей у взрослых (D.D. Thomas и соавт, 1988). Пневмония наблюдалась у 9 (4.2%) детей основной и у 4 (5.5%) детей контрольной группы Ранний неонатальный сепсис у 2-х (0.92%) детей и гнойный врожденный менингит у 1

И

(0.46%) ребёнка наблюдались только в основной группе (х2=0.33(<1Г=1); р=0.056). На основании клинических данных и серологического обследования РВС был диагностирован у 19 (8.8%) детей и пассивный перенос антител от матери с титрами от 1:16 до 1:320 у 197 (91.2%) детей. Наиболее частыми клиническими симптомами РВС инфекции в наших наблюдениях были костные изменения в виде остеохондрита 1-2 степени у 12 (63.1%) детей и периостита у 5-ти (26.3%) детей. Сифилитическая пузырчатка наблюдалась у 9-ти (47.3%), сифилитический ринит у 4-х (21%), сифилитический гепатит был диагностирован у 7-и (36.8%) детей, сифилитический менингит у 3-х (21%) детей. Специфическое лечение и профилактика врожденного сифилиса во всех случаях проводилась согласно методическим указаниям ( МЗ РФ №98/273, 1999). Негативация положительных серологических реакций (РИФ, РИБТ, РПГА) в группе детей с пассивным переносом антител от матери отмечалось у 23 (19,1%) детей до 3 месяцев, у 56 (46,7%) детей до 6 месяцев, у 41 (34,2%) детей от 6 месяцев до 1 года. Лечение сопутствующей патологии в обеих группах, включая этиотропную, иммунотропную терапию, проводилось по принятым в неонатологии стандартам. Для метаболической цитопротекции парентерально вводились сукцинат-содержащие препараты и макроэрги( растворы реамберина и цитофлавина, неотона, БЬ- карнитина, калий-магниевых препаратов) орально назначались Ь- карнитина, убихинона и глютаминовой кислоты).

Негативация положительных серологических реакций в группе детей с пассивным переносом антител к сифилитической инфекции от матери отмечалось у 23 (19.1%) детей до 3 месяцев, у 56 (46.7%) детей до 6 месяцев, у 41 (34.2%) детей от 6 месяцев до 1 года.

При клинической оценке состояния сердечно-сосудистой системы проводимой у детей основной и контрольной групп в первые сутки после поступления из родильного дома (на 3-5 день жизни) область сердца визуально была не изменена. Окраска кожных покровов была обычной, периоральный цианоз наблюдался у 14(6.5%) детей в основной группе и у 2(2.8%) детей в 12

контрольной группе, общего цианоза, видимой пульсации в ярёмной и

эпигастральной области ни в одном случае не отмечалось. Одышка с частотой

дыхания более 60 в минуту, отмечалась у 34(15.7%) детей в основной группе и

у 4(5.5%) детей в контрольной группе, соответственно ср. (72 ±5.2) и (68±4.8).

Патологической пульсации или ослабления пульсации на сосудах не

определялось. Увеличение печени от 2.5 до 4-х см. наблюдалось у 38(17.6%)

детей в основной группе и у 2(2.8%) детей в контрольной группе, увеличение

печени от 4-х до 5-ти см. наблюдалось у 6(2.8%) детей только в основной

группе. Пастозность тканей, как проявление отёчного синдрома недоношенных

детей наблюдалась у 49(22.6%) детей в основной группе и у 14(19.4%) детей в

контрольной группе. Отёки, обусловленные НК отсутствовали. Аускультативно

тоны сердца были звучными у всех обследованных детей, ритмичными у

197(91.2%) детей в основной группе и у 70(97.2%) детей в контрольной группе.

У 19(8.8%) детей в основной группе и у 2(2.8%) детей в контрольной группе

наблюдалась аритмия с частотой сердечных сокращений от 80 до 120 в минуту.

Синусовая тахикардия с частотой сердечных сокращений более 160(ср.170±3.8)

в минуту наблюдалась у 44(20.4%) детей в основной группе и у 5(6.9%) детей в

контрольной группе. У 178(84.7%) детей в основной группе и у 49(68%) детей

в контрольной группе над областью сердца выслушивался систолические

шумы различной локализации, позволявшие судить о характере и топике

патологии. При ЭКГ- исследовании, проведенном в первые сутки после

поступления детям основной и контрольной групп, у всех детей помимо

характерных особенностей неонатальной легочной гипертензии, отмечались

выраженные изменения реполяризации с депрессией или подъемом сегмента БТ

( не более 1,5/^м), уменьшением амплитуды или инверсией зубца Т в левых и

правых грудных отведениях. По количеству детей с низковольтажным ЭКГ

группы не различались, соответственно 121 (56 % наблюдений) в основной и

36 (50 % наблюдений) в контрольной группах. Изменения ЭКГ при ВПС,

диагностированных впоследствии, были неспецифичными. В динамике на фоне

идентичной терапии, включая метаболическую, признаки электрической

13

нестабильности миокарда, энергетического дефицита, изменения реполяризации уменьшались достоверно медленнее у детей в основной группе.

При ЭХО-кардиографическом исследовании сердечно-сосудистой системы в возрасте до 1 месяца гемодинамически значимые ВПС отмечались только у 3-х детей в основной группе : ДМЖП -8мм в сочетании с ДМПП-бмм и стенозом ЛА с градиентом 40 мм РТ ст ; ДМЖП-бмм в сочетании с ДМПП-8 мм и ОАП и ДМЖП-7 мм, врожденная недостаточность митрального клапана с регургитацией 3+ и ОАП). Врождённые пороки сердца (ВПС) небольшой гемодинамической значимости (небольшие межжелудочковые и межпредсердные дефекты до 5 мм, изолированный умеренный стеноз лёгочной артерии с градиентом 20-25 мм рт.ст. и сочетание данных ВПС наблюдались достоверно чаще в основной группе у 17 (11.3%) детей и лишь у 2-х (2,8%) детей в контрольной группе (х2=6,07^=1); р=0.0137). Табл.2.

Табл.2.

Результаты эхокардиографического исследования сердечно-сосудистой

системы новорожденных детей основной и контрольной групп.

Всего Основная (п=150) Контрольная (п=72) Chi-square (df=l)

ВПС 20(13.3%) 2(2.7%) x"=6.07(df=l); р=0.0137

Фетальные коммуникации 102(68%) 63(87.5%) X2=9.69(df=l);p=0.0019

МСА 20(13.3%) 3(4.1%) X2=4.40(df=l);p=0.0359

КТИ 0.52 ± 0.025 0.53± 0.027 X2=5.39(df=l); p=0.0621

ФВ ЛЖ 69.00±5.31% 74 ±4.07% X2=7.40(df=l); p=0.0781

НКО 124 (82.7%) 70 (97.2%) X2=4.02(df=l); p=0.0274

НКI-II 26(17.3%) 2 (2.8%) X2=6.03(df=l); p=0.00124

Число малых сердечных аномалий (МСА) в группе детей, рожденным женщинами с сифилисом также было достоверно более высоким. Напротив, частота персистирующих фетальных коммуникаций была достоверно выше в контрольной группе. ( Табл.2). При анализе частоты патологии сердца у новорожденных в зависимости от проводимого специфического лечения матери во время беременности оказалось, что в целом частота сердечной стигматизации, включая ВПС и МСА, не различалась по подгруппам, хотя отмечена тенденция, не достигающая степени статистической значимости (вероятно из-за малой выборки) к увеличению частоты ВПС в группе детей, матери которых не получали специфического лечения во время беременности. Однако, при сравнении с контрольной группой II в подгруппе детей 1,2, матери которых не получали специфического лечения во время беременности, количество ВПС (соответственно 14.8% и 2.8% , %2 =7.14 (df=l); р=0.007) и МСА (соответственно 13.3% и 4.1% ; х2 =4.14 (df=l); р=0.04 ) было достоверно более высоким. (Табл. 3).

Важным фактом явилось относительное увеличение частоты более раннего (в возрасте 21.3 ± 5.3 дней) закрытия артериального протока в группе новорожденных, матери которых не получали специфического лечения во время беременности, что так же , возможно, обусловлено течением раннего васкулита с повышением адгезивных свойств сосудистой стенки, спонтанной и индуцированной тромбоцитарной агрегацией и коллаген-индуцированной гиперагрегацией при развитии эндотелиальной дисфункции, обусловленной специфическим инфицированием возбудителем, тропным к сосудистой стенке, т.е. ранним васкулитом. При анализе частоты МСА и ВПС в группах детей с РВС и при пассивном переносе AT от матери оказалось, что достоверные различия в частоте поражения сердца отсутствуют, что подтверждает значимость специфической инфекции у матери для развития фетопатий независимо от последующей реализации сифилитической инфекции у плода. При оценке результатов биохимического скрининга в I и II группах детей

показатели ACT и AJ1T в среднем были умеренно повышены в обеих группах, но были достоверно выше у детей основной группы.

Табл.3.

Виды пороков сердца

Вид ВПС Всего Основная группа I N=150 Контрольная группа II п=72

1.1 п=22 1.2 N=128

Всего 20 (13,3%) 1 (4,5%) 19 (14,8%) 2 (2,7%)

ДМЖП 3 нет 3 1

Стеноз ЛА 3 нет 3 нет

ДМПП 2 нет 2 нет

ДМЖП+ДМПП 1 1 нет нет

Стеноз ЛА+ОАП 2 нет 2 нет

ДМЖП+ОАП 3 нет 3 1

ДМПП+ОАП 2 нет 2 нет

ДМЖП+ Bp. митр, недостаточность +ОАП 1 нет 1 нет

ДМЖП+ДМПП+ Стеноз ЛА 2 нет 2 нет

ДМЖП+ДМПП+ Стеноз ЛА+ОАП 1 нет 1 нет

Показатели общей ЛДГ и КФК и их сердечных изоферментов ЛДГ 1,2, и КФК-МВ, превышали нормальные значения в обеих группах, при индивидуальном сопоставлении отражали тяжесть общего инфекционного процесса и наличие инфекционных очагов и также были достоверно выше у детей основной группы, рожденных женщинами с сифилисом. В среднем, 16

значения Тропонина I и мозгового натрийуретического пептида (NT- pro BNP) были в пределах нормы в обеих группах. Учитывая отсутствие кардиомегалии (КТИ в группах I и II соответственно 0.52±0.025 и 0.53±0.027) и нормальные значения насосной функции миокарда (ФВ ЛЖ в группах I и II соответственно 69.0%±5.31 и 74.0%±4.07), это казалось бы исключало наличие манифестного врожденного миокардита. Тем не менее значения характерных, но недостаточно специфичных, для миокардиального повреждения маркеров ЛДГ1.2., КФК-МВ, в основной группе были не только повышены по сравнению с нормальными, но и достоверно превышали таковые в контрольной группе детей. Высоко специфичные для миокардиального повреждения показатели Тропонина I и натрийуретического пептида, не превышали нормальных значений, но достоверно (не менее, чем в 2- 3 раза) превышали таковые в группе контроля, подтверждая донозологические миокардиальное повреждение (миокардит) в группе детей, рожденных женщинами с сифилисом (Табл.4).

Табл.4.

Биохимический скрининг и маркеры повреждения миокарда у детей основной (1) группы и контрольной (II) групп. _

Анализ/ Группа Основная п= 216 Контрольная n=72

Media п St. err Confidence Media n St. err Confidence

-95% +95% -95% +95%

ACT 45.00 3.17 47.77 60.31 37.25 2.28 35.95 45.07 0.00

АЛТ 35.00 3.49 33.48 47.25 22.00 2.04 23.32 31.47 0.00

лдг 50.36 17.64 581.31 650.85 412.35 20.89 376.33 462.21 0.00

АД Г 1,2 198.70 13.40 194.37 247.20 111.30 7.22 102.24 131.93 0.02

КФК 182.30 11.88 193.25 240.10 140.40 10.27 128.60 170.86 0.01

КФК-МВ 34.30 3.15 35.22 47.67 25.60 3.50 23.19 37.58 0.01

Тропонин I нг/мл 0.02 0.00 0.02 0.02 0.01 0.00 0.00 0.01 0.00

NT- pro BNP пг/мл 21.1 0.00 20.9 30.4 10.3 0.00 10.1 10.9 0.00

*(Mann-Whitney U test) р- level<0,05

При анализе биохимических показателей с использованием различных группирующих признаков мы попытались оценить тенденцию к повышению высоко специфичных маркеров повреждения миокарда (Тропонина I и натрий-уретического пептида NT- рго BNP) в зависимости от вклада сифилитической инфекции в общий инфекционный процесс. В основной группе детей (I) были выделены подгруппы : IA- куда были включены дети с висцеральным РВС без сопутствующей инфекции (n=7); IB, куда были включены дети с РВС в сочетании с неспецифической генерализованной инфекцией (п=6) и 1С , куда были включены дети с пассивным переносом антител от матери в сочетании с неспецифической генерализованной инфекцией (п=11). В результате проведенного исследования было установлено, что в подгруппе детей IA с висцеральным РВС без сопутствующей неспецифической инфекции значения ЛДГ, ЛДГ 1,2 КФК, КФК-МБ, Тропонина I и натрий-уретического пептида NT- рго BNP, достоверно в 2 - 3 раза превышали таковые в группе детей с пассивным переносом антител от матери и генерализованной инфекцией (1С) (Табл.5.)

Табл.5.

Маркеры повреждения миокарда у детей подгруппы IА (с РВС без сопутствующей инфекции) и 1С ( с пассивным переносом антител от матери в сочетании

Анализ/ Группа Группа IA п=7 Группа 1С n=l 1 *

Median St. err Confidence Median St. err Confidence

-95% +95% -95% +95%

ACT 74.00 37.20 54.25 265.92 57.00 16.70 33.39 107.82 0.01

АЛТ 50.00 80.25 215.79 474.79 37.00 9.63 23.08 66.02 0.02

ЛДГ 720.00 204.13 62.28 169.35 446.00 42.01 376.59 564.83 0.04

ЛДГ 1,2 336.00 163.60 227.75 1180.08 104.20 27.21 8.85 202.15 0.04

КФК 207.80 177.79 433.28 1096.68 180.85 22.49 101.73 201.97 0.03

КФК-МВ 43.20 33.23 79.98 206.05 1.40 5.00 12.64 34.94 0.00

Тропонин I мг/мл 0.02 0.00 0.02 0.03 0.01 0.00 0.01 0.03 0.01

NT-pro BNP пг/мл 60.1 0.00 42.0 90.3 20.0 0.00 10.01 20.1 0.00

*(Mann-Whitney U test)p-level<0.05

В подгруппе детей с РВС и генерализованной инфекцией несифилитической этиологии (IB) значения КФК и ЛДГ в 1,5 раза, значения КФК-МВ, ЛДГ 1,2 в 3 раза, а значения Тропонина 1и натрий-уретического пептида NT- pro BNP в 2 раза превышали таковые в группе детей с пассивным переносом антител от матери и генерализованной инфекцией (1С) (Табл.б.)

Табл.6

Маркеры повреждения миокарда у детей подгруппы I В (с РВС в сочетании с неспецифической генерализованной инфекцией и 1С (с пассивным переносом антител от матери в сочетании с неспецифической генерализованной инфекцией).

Анализ/ Группа Группа IB n=6 Группа 1С n=ll

Media n St. err. Confidence Media n St. err. Confidence

-95% +95% -95% +95%

ACT 68.75 69.89 30.52 323.69 57.00 16.70 33.39 107.82 0.23

АЛТ 49.25 99.20 72.69 437.32 37.00 9.63 23.08 66.02 0.78

ЛДГ 855.12 110.99 596.74 116.37 446.00 42.01 377.59 564.83 0.04

ЛДГ 1,2 430.65 87.29 273.09 721.90 104.20 27.21 80.85 202.15 0.12

КФК 204.05 10.48 64.36 616.97 180.85 22.49 101.73 201.97 0.55

КФК-МВ 64.50 31.94 2.24 166.49 18.40 5.00 12.64 34.94 0.01

Тропони н I нг/мл 0.02 0.03 0.03 0.16 0.01 0.00 0.01 0.03 0.03

NT- pro BNP пг/мл 60.41 0.00 5.05 70.25 20.14 0.00 10.21 20.32 0.00

*(Mann-Whitney U test) p-level<0,05

Таким образом, полученные результаты позволяют считать вклад

сифилитической инфекции в повышение маркеров общего и миокардиального

повреждения наиболее значимым. Ранее в работах Катханова А.М.,2000;

Шейх-Заде К.Ю. с соавт., 2001; Яковлева М.В. с соавт., 2001 на основании

фазового анализа кардиоцикла, вычисления межфазовых индексов

19

сократимости и работы левого желудочка были установлены донозологические

признаки миокардиального повреждения при скрытом сифилисе у женщин, так

как большинство показателей, находясь в пределах нормальных

(физиологических), имели достоверные отличия от контрольных значений. Это,

по мнению авторов, с одной стороны, подтверждало наличие миокардиального

повреждения на любой стадии заболевания сифилисом, но с другой

свидетельствовало о компенсированном (доклиническом) течении миокардита.

Достоверное повышение показателей «внутри нормальных» отражало, по

мнению авторов, «напряжение регуляции» сердца и работы по поддержанию

нормального сердечного выброса на фоне доказанного ими снижения

электрогенеза, сократимости и систолического объема желудочков с

компенсаторными тахикардией и увеличением конечно-диастолического

объема сердца, связанного с мобилизацией миогенного механизма Франка-

Старгинга. Наши данные согласуются с позицией вышеперечисленных

авторов и подтверждают наличие внутриутробного донозологического

(скрытого) сифилитического повреждения миокарда (миокардита), углубляя

представления о его механизмах на основании новых биохимических

критериев. Последнее может служить основой для дальнейших исследований

физиологии сердца и изучения доклинических состояний сердечной мышцы,

что ранее декларировалось цитируемыми авторами. Следует подчеркнуть, что

сравнение частоты выявления кардиальной патологии, морфофункциональных

показателей, и значений маркеров повреждения миокарда у детей,

серопозитивных по сифилису ( как при РВС, так и при пассивном переносе

антител от матери) в периоде новорожденности не выявило достоверных

различий (р>0,05). Результаты наших исследований обосновывают

необходимость изменения существующих протоколов и пролонгирования

сроков наблюдения детей с пассивным переносом антител от матери с

сифилитической инфекцией и необходимость эпидемиологической

регистрации случаев пассивного переноса антител от матери с сифилитической

инфекцией, не получавшей лечения во время беременности, как принято в 20

зарубежной практике и рекомендовалось исследованиями Макаренко A.B. (2007).

Для оценки особенностей развития в отдаленные сроки в возрасте от 2-х до 10 лет (ср. возраст 4.3±0.22 лет) обследовано 40 детей (III гр.), которые ранее в периоде новорожденное™, до начала настоящего исследования ( в период 1996-2006г.) были серопозитивными по сифилису , наблюдались с диагнозом « пассивный перенос антител от матери» и получали профилактическое специфическое лечение в ДИКБ №6 г. Москвы. РВС ни у кого не диагностировался и после проведенного профилактического специфического лечения, эти дети были выписаны под наблюдение КВД по месту жительства. В возрасте одного года дети были сняты с учёта в КВД, в поликлинике их анамнез был не известен, должное диспансерное наблюдение не проводилось. Анализ анамнестических данные показал, что часто болеющими (более 10 раз в год) были 17 (42.5%) детей, кардиальные жалобы предъявляли 5(12.5%) детей, жалобы невротического характера (тревоги, страхи, нарушения сна) наблюдались у 6-ти(15%.) детей. При оценке физического развития и его гармоничности (по шкалам Стюарта и индексам ДюРанта-Лайнера отставали в физическом развитии 22(55%) ребёнка. Синдром соединительно-тканной дисплазии (ССТД) вообще встречался у 38(95%) детей в III группе и у 16(53.3%) детей в IV группе, выраженная дисплазия соединительной ткани (III степени, с числом стигм более 5-ти) у 18 (45%) детей в III группе и только у 4-х(13.6%) детей в группе сравнения ( гр. IV). Наиболее частыми фенотипическими проявлениями СТД, были патология кожи, черепа и опорно-двигательного аппарата, т.е. фенотип CSC (cutis, skeleton, cranium), что является маркером возможной сердечно-сосудистой патологии (T.Bonnet et.al. 1988 ; D. Barr et. al. 1991). К моменту нашего обследования только 2 (5%) ребёнка были осмотрены кардиологом, ЭКГ-исследование было проведено 8-ми (20%) детям, ЭХО-кардиологическое исследование не проводилось ни в одном случае. В группе сравнения (гр. IV) из 30-ти здоровых детей, идентичного возраста от 2-х до 12-ти лет (средний

21

возраст 4.8±0.34лет), рождённых здоровыми (по данным медицинской документации) женщинами, все дети были в удовлетворительном состоянии, « часто болеющих» (более 10 раз в году ) было достоверно меньше - 5(16.6%) детей. Дети не отставали в физическом развитии, выраженная СТД(Ш ст.) наблюдалась только у 4-х(13.6%) детей.

При анализе результатов кпинико-функционального исследования сердечно - сосудистой системы детей III и IV групп в отдаленные сроки оказалось, что частота ВПС и МСА была достоверно выше у детей, рождённых серопозитивными по сифилису женщинами. Врождённые пороки сердца небольшой гемодинамической значимости (межжелудочковые и межпредсердные дефекты до 5 мм наблюдались у 5( 12.5%) детей в III группе (в 2-х случаях обнаруживались ДМЖП-4-5мм, в одном случае ДМПП-4мм, в 2-х случаях сочетание этих пороков) и только у 1 (3%) ребёнка в IV группе (ДМЖП-5мм). МСА в виде дополнительных трабекул левого желудочка сердца, аневризм МПП, ПМК наблюдались достоверно чаще у 36( 87%) детей в III группе и лишь у 8 (27%) детей в IV группе детей. Следует подчеркнуть, что в 100% наблюдений в III группе детей отмечалась та или иная сердечная патология, в то время, как в IV группе у 70% детей патологии сердца не наблюдалось. Следует подчеркнуть, что обследование сердечно - сосудистой системы в отдаленные сроки в других группах пациентов подтвердили ранее выявленные нами закономерности и воспроизводимость клинических эффектов сифилитической инфекции у матери для развития впоследствии патологической стигматизации.

К сожалению, после выписки из стационара, по ряду объективных и

субъективных причин, наблюдение за детьми всех групп было

неудовлетворительным, 77 (39%) детей в последующем не состояли на учете в

кожно-венерологическом диспансере (КВД) по месту регистрации. Дети с

пассивным переносом антител снимались с диспансерного наблюдения в КВД в

возрасте одного года, а врачам детских поликлиник был неизвестен анамнез

детей, рожденных женщинами с сифилисом ввиду соблюдения врачебной 22

тайны, и кардиологическое обследование в динамике впоследствии отсутствовало.

Таким образом, на основании новых комплексных объективных критериев тяжести внутриутробного миокардиального повреждения показана возможность своевременной диагностики и эффективность применения дифференцированной кардиопротекции при донозологических формах миокардитов новорожденных, серопозитивных по сифилису.

ВЫВОДЫ.

1.Отмечено достоверное увеличение частоты и тяжести сопутствующей врожденной инфекционной патологии, включая патологию, опосредованную васкулитами (омфалиты, флебиты пупочной вены) у детей, рожденных женщинами с сифилисом, по сравнению с группой контроля, соответственно у 173 (80.1%) и у 35(48.6%).

2,Обнаружено достоверное увеличение частоты ВПС и малых сердечных аномалий у детей, рожденных от матерей с сифилисом, по сравнению с группой контроля ( ВПС были диагностированы у 13.3% и у 2.7% детей , МСА у 13.3% и у 4.1% детей в основной и контрольной группах, соответственно). 3.Отсутствие адекватного специфического лечения матери во время беременности сопровождается достоверным увеличением частоты ВПС и малых сердечных аномалий у новорожденных детей, серопозитивных по сифилису, причем частота ВПС увеличивалось до 14,8% и число МСА до 13,3% по сравнению с 2,8% и 4,1% в контрольной группе.

4. Достоверные различия в клинической картине и частоте поражения сердца в группах детей с манифестным ранним врожденным сифилисом (РВС) и при пассивном переносе AT от матери отсутствуют.

5. Получены достоверные иммуно-биохимические критерии внутриутробного донозологического повреждения сердечно-сосудистой системы в виде миокардита при сифилитической инфекции в виде достоверного повышения Тропонина I и мозгового натрийуретического пептида NT- pro BNP по

сравнению с контрольной группой сравнения ( соответственно 21.1пг/мл и 10.1пг/мл, р=0.00 ).

6. На основании анализа по различным группирующим признакам установлено, что у новорожденных, серопозитивных по сифилису, с сопутствующей неспецифической инфекцией, именно сифилитическая инфекция вносит максимальный вклад в повышение маркеров повреждения миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1 .Рекомендуем использовать разработанную нами новую модель комплексного кардиологического обследования с изучением морфо-функциональных параметров и расширенного биохимического скрининга маркеров миокардиального повреждения (Тропонина I и мозгового натрийуретического пептида NT- pro BNP) для первичного обследования в стационаре и для диспансерного наблюдения детей, рожденных женщинами с сифилисом, 2.Эффективные индивидуальные протоколы кардиопротекции и терапии инфекционной патологии миокарда у новорожденных, серопозитивных по сифилису, должны базироваться на объективных критериях тяжести внутриутробного миокардиального повреждения.

3.Рекомендуем провести междисциплинарное обсуждение врачами-венерологами, педиатрами, кардиологами, организаторами здравоохранения обоснованную нами необходимость изменения существующих протоколов для документального пролонгирования сроков наблюдения детей с пассивным переносом антител от матери с сифилитической инфекцией.

4.Рекомендуем провести междисциплинарное обсуждение врачами-венерологами, педиатрами, кардиологами, организаторами здравоохранения вопроса о необходимости эпидемиологической регистрации случаев пассивного переноса антител от матери с сифилитической инфекцией, не получавшей лечения во время беременности (как это принято в зарубежной практике), так как клиническая картина и частота поражения сердца в группах детей у этих детей не отличается от таковой при РВС.

5. Полученные данные могут быть использованы при разработке стандартов обследования и кардипротекции для детей, серопозитивных по сифилису в периоде новорожденное™.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1) Дегтярева Е.А.; Захарова Л.А. Кардиальная патология у детей с ранним неонатальным сифилисом.// Тезисы Всероссийской научно -практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», 19-20 мая 2008 г., Москва., С 158-159

2) Дегтярева Е.А,; Захарова Л.А. Функциональная оценка и иммунобиохимический скрининг сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей, рожденных женщинами с сифилисом.// Тезисы V Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2008», 6-7 июня 2008 г., Москва.

3) Дегтярева Е.А.; Захарова Л.А., Мурый В.И., Шокин A.A. Состояние сердечно - сосудистой системы у новорождённых детей, рожденных женщинами с сифилисом. // Вопросы практической педиатрии, том 5, №2, 2010 г., С.24-28.

4) Захарова Л.А.; Дегтярева Е.А. Новые критерии внутриутробного поражения сердечно - сосудистой системы у новорождённых детей, рождённых женщинами с сифилисом //Материалы Всероссийской научно - практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», 19-20 мая 2010 г., Москва, С.

Заказ № 38-а/05/10 Подписано в печать 07.05.2010 Тираж 200 экз. Усл. пл. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 1..4 ш«!'. с/г. ги; е-таИ:т/о@с/г. ги

Актуальность проблемы. Заболеваемость сифилисом в мире носит эпидемический характер и ежегодно регистрируется от 50-70 миллионов случаев заболевания [7, 17, 37, 54]. Объективные социально-экономические проблемы, увеличение процессов миграции населения в последние десятилетия привели к увеличению заболеваемости сифилисом беременных женщин и, соответственно к увеличению случаев раннего врожденного сифилиса (РВС).

Несмотря на наметившиеся с 1998 года, в России положительные эпидемиологические тенденции, число новорожденных детей, рожденных женщинами с сифилисом, госпитализированных в Детскую клиническую больницу №6 УЗ САО г. Москвы за последнее десятилетие увеличилось более, чем в 4 раза. Поражение сердечно-сосудистой системы при сифилисе по данным классических клинических и морфологических исследований прошлых лет характеризуется генерализованным васкулитом, сифилитическим аортитом с последующим развитием аортальной недостаточности, аневризм аорты, специфических коронариитов, стенозированием коронарных артерий, реже миокардиодистрофией, миокардитом [52, 56, 90]. Данные о частоте поражения сердечно -сосудистой системы при раннем врождённом сифилисе немногочисленны и противоречивы, все исследования проводились у детей старше 1 года. Большинство авторов отмечает их редкость, чаще описываются миокардиты, которые по ряду данных наблюдаются в 12,5% случаев [75, 92, 138].

Вместе с тем появились указания на возможность достоверного выявления донозологических признаков миокардита при раннем сифилисе у взрослых по чувствительным электрокардиографическим признакам изменения электрогенеза миокарда левого желудочка сердца, по изменению фазовых показателей систолы, снижению вариабильности сердечного ритма , даже если формально эти показатели укладываются в границы референтных значений [46, 111, 124]. Существует возможность диагностики ранних сифилитических васкулитов на основании обнаружения признаков эндотелиальной дисфункции и нарушений эндотелиально-тромбоцитарного гомеостаза [46, 129]. В исследованиях последних лет установлена параллельная и взаимообусловленная активация (в том числе инфекционными агентами) структурных и регуляторных генов иммунного ответа (провоспалительных цитокинов ФНО-а и IL-1, 4, 5) и факторов гипертрофического ответа миокарда (генов атриального и мозгового натрийуретических пептидов — ANP и BNP; гена инсулиноподобного фактора роста), лежащая в основе патологического ремоделирования [155, 163, 185].

В периоде новорождённости поражение сердечно - сосудистой системы при раннем врождённом сифилисе не изучалось. Оценка информативности повышения биохимических маркеров повреждения миокарда и сердечной недостаточности (тропонинов и натрийуретических пептидов) у детей является принципиально новой проблемой детской кардиологии [33, 157]. Вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.

Целью исследования явилась комплексная оценка сердечнососудистой системы у детей, рожденных женщинами с сифилисом, на основании клинико-функциональных и новых биохимических критериев в сопоставлении с наличием специфического лечения во время беременности. Задачи исследования.

1. Комплексное изучение функционального состояния сердечнососудистой системы у новорожденных детей, рожденных женщинами с сифилисом.

2. Биохимический скрининг ферментативных маркеров миокардиального повреждения: ЛДГ и ЛДГ1,2, КФК и КФК-МВ, уровня Тропонина I, уровня мозгового натрийуретического пептида (NT- pro BNP), как раннего маркера сердечной недостаточности.

3. Сопоставление данных функционального обследования и биохимических критериев миокардиального повреждения с наличием специфического лечения матери во время беременности.

4. Изучение различий в частоте и характере сердечно-сосудистой патологии у детей с манифестным ранним врожденным сифилисом (РВС) и при пассивном переносе антител от матери.

5. Разработка рекомендаций по диспансерному кардиологическому для детей, рожденных женщинами с сифилисом.

Научная новизна. Впервые, при комплексной оценке функционального состояния сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей, рожденных женщинами с сифилисом, установлена достоверно большая частота врожденных пороков сердца и малых сердечных аномалий . Показано отсутствие достоверных различий в в частоте и характере сердечно-сосудистой патологии при манифестном раннем врожденном сифилисе (РВС) и при пассивном переносе антител от матери. Впервые в нашей стране у новорожденных детей проведен расширенный биохимический скрининг ферментативных маркеров миокардиального повреждения с изучением уровня Тропонина I и уровня мозгового натрийуретического пептида (NT- pro BNP), позволившие установить донозологическое повреждение миокарда у детей, серопозитивных по сифилису. Установлено, что именно сифилитическая инфекция вносит максимальный вклад в повышение маркеров общего и миокардиального повреждения. Доказано, что адекватное специфическое лечение матери во время беременности достоверно снижает частоту сердечно - сосудистой патологии у новорожденных.

Практическая значимость. Реализована новая модель первичного и диспансерного наблюдения детей, рожденных женщинами с сифилисом, включающая комплексное кардиологическое обследование, включающее морфо-функциональные исследование и расширенный биохимический скрининг маркеров миокардиального повреждения.

Обоснована необходимость изменения существующих протоколов и пролонгирования наблюдения детей с пассивным переносом антител от матери не только венерологами, но и детскими кардиологами.

Полученные данные могут быть использованы при разработке стандартов обследования и кардипротекции для детей, серопозитивных по сифилису в периоде новорожденное™.

Реализация результатов работы: Результаты исследования внедрены в работу отделений для недоношенных и новорожденных детей и дневного стационара, отделения инфекционной кардиологии ДИКБ №6 УЗ С АО г. Москвы (гл. врач. проф. Е.А Дегтярева), в педагогический процесс кафедры детских болезней РУДН, кафедры госпитальной педиатрии Московского факультета РГМУ, кафедры педиатрии №3 РГМУ. В практику рутинного обследования и лечения детей, серопозитивных по сифилису, помимо стандартов (Методические рекомендации МЗ РФ 98/273, 1999) внедрены биохимический скрининг изучения маркеров повреждения миокарда, протоколы кардиоцитопротеции.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на объединенной научной конференции кафедры детских болезней РУДН и НТТГТ «Кардиоангиология» г. Москвы. Материалы доложены на Всероссийских конгрессах «Детская кардиология 2008»; на Конгрессе « Соматические аспекты инфекционной патологии у детей, 2008», на Конгрессе педиатров России 2010г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, в том числе 1 в центральной печати.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 136 отечественных и 77 иностранных источников.

выводы.

1. Отмечено достоверное увеличение частоты и тяжести сопутствующей инфекционной патологии у детей, рожденных женщинами с сифилисом (173 (80.1%) соответственно и 35(48.6%) в контрольной группе).

2. Обнаружено увеличение частоты ВПС и малых сердечных аномалий у детей, рожденных от матерей с сифилисом, по сравнению с группой контроля (ВПС 20(13.3%) и 2(2.7%) x2=6,07(dfH);p=0,0137, МСА соответственно 20(13.3%) и 3(4.1%) x2=4,40(df=l);p=0,0359) и у новорожденных детей, серопозитивных по сифилису, в зависимости от наличия адекватного специфического лечения матери во время беременности. ВПС (соответственно 14,8% и 2,8% , (%2=7,14 (df^l); р=0,007) и МСА (соответственно 13,3% и 4,1% ;( %2=4,14 (d£=l) ; р=0,04).

3. Достоверные различия в клинической картине и частоте поражения сердца в группах детей с манифестным ранним врожденным сифилисом (РВС) и при пассивном переносе AT от матери отсутствуют.

4. Получены достоверные иммуно-биохимические критерии внутриутробного донозологического повреждения сердечно-сосудистой системы в виде миокардита при сифилитической инфекции в виде достоверного повышения Тропонина I (0.02нг/мл) и мозгового натрийуретического пептида NT- pro BNP (21.1 пг/мл) по сравнению с детьми группы сравнения соответственно (0.01нг/мл) ,р=0.00 и (10.1 пг/мл), р=0.00).

5. На основании анализа по различным группирующим признакам установлено, что у новорожденных с сопутствующей неспецифической инфенцией, серопозитивных по сифилису, именно сифилитическая инфекция вносит максимальный вклад в повышение маркеров повреждения миокарда (Тропонина I 0.02нг/мл и мозгового натрийуретического пептида NT- pro BNP 60.41 пг/мл в группе детей с РВС и соответственно о.о1нг/мл, р=0.03; 20.14пг/мл, р=0.00 в группе детей без сифилиса).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Рекомендуем использовать разработанную нами новую модель комплексного кардиологического обследования с изучением морфо-функциональных параметров и расширенного биохимического скрининга маркеров миокардиального повреждения (Тропонина I и мозгового натрийуретического пептида NT- pro BNP) для первичного обследования в стационаре и для диспансерного наблюдения детей, рожденных женщинами с сифилисом,

2. Эффективные индивидуальные протоколы кардиопротекции и терапии инфекционной патологии миокарда у новорожденных, серопозитивных по сифилису должны базироваться на объективных критериях тяжести внутриутробного миокардиального повреждения.

3.Рекомендуем провести междисциплинарное обсуждение врачами венерологами, педиатрами, кардиологами, организаторами здравоохранения обоснованную нами необходимость изменения существующих протоколов для документального пролонгирования сроков наблюдения детей с пассивным переносом антител от матери с сифилитической инфекцией.

4.Рекомендуем провести междисциплинарное обсуждение врачами венерологами, педиатрами, кардиологами, организаторами здравоохранения необходимость эпидемиологической регистрации случаев пассивного переноса антител от матери с сифилитической инфекцией, не получавшей лечения во время беременности (как это принято в зарубежной практике), так как клиническая картина и частота поражения сердца в группах детей у этих детей не отличается от таковой при РВС.

5. По лученные данные могут быть использованы при разработке стандартов обследования и кардипротекции для детей, серопозитивных по сифилису в периоде новорожденности.