Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-эпидемиологоческие и иммунологические аспекты течения различных форм раннего врожденного сифилиса"

ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения

Российской Федерации

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ РАННЕГО ВРОЖДЕННОГО

СИФИЛИСА

14.01.08 - педиатрия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нап] ш

КУЗНЕЦОВА НАТАЛЬЯ ФЕДОРОВНА

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Мартынова Галина Петровна, доктор медицинских наук, профессор Прохоренков Виктор Иванович

Красноярск - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений.........................................................................4

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................6

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................................13

1.1. Сифилис и беременность на современном этапе...........................13

1.2. Клинико-эпидемиологическая характеристика раннего врожденного сифилиса........................................................................................20

1.3. Иммунологические аспекты сифилиса..................................................35

ГЛАВА II. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.............................44

2.1. Объект исследования...........................................................44

2.2. Методы исследования...............................................................47

2.2.1. Клинико-лабораторные методы исследования...................49

2.2.2. Серологические методы исследования.............................51

2.2.3. Иммунологические методы исследования...........................53

2.2.4. Статистическая обработка результатов............................55

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАЕМЫХ

БОЛЬНЫХ..............................................................................56

3.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика беременных женщин больных или получивших лечение по сифилису......................................................................56

3.2. Течение беременности и родов у матерей, родивших детей с ранним врожденным сифилисом.........................................75

3.3. Клиническая характеристика детей, рожденных от матерй больных или получивших лечение по сифилису......................................................................86

3.4. Клиническая характеристика детей с различными формами раннего врожденного сифилиса........................................99

3.5. Характеристика изменений лабораторных показателей у наблюдаемых детей с различными формами раннего врожденного сифилиса...................................................114

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА У ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ РАННЕГО ВРОЖДЕННОГО СИФИЛИСА..................................................................................138

4.1. Состояние иммунной системы у детей с полисимптомным течением раннего врожденного сифилиса в остром периоде заболевания и период реконвалесцнции.....................................................139

4.2. Состояние иммунной системы у детей с моносимптомным течением раннего врожденного сифилиса в остром периоде заболевания и период реконвалесцнции.........................................................149

4.3. Состояние иммунной системы у детей со скрытым течением раннего врожденного сифилиса в остром периоде заболевания и период реконвалесцнции...................................................................157

4.4. Сравнительная характеристика изменений иммунной системы у детей с различными формами раннего врожденного сифилиса в остром периоде и периоде реконвалесценции............................................................166

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................................................174

ВЫВОДЫ...................................................................................189

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...............................................191

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................193

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК - антигенпредставляющие клетки

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВС - врожденный сифилис

ВУИ - внутриутробные инфекции

ЕКК - естественные киллерные клетки (NK-клетки)

ИД, ИРИ - индекс дифференцировки, иммунорегулеторный индекс

ИЛ - интерлейкин

ЗППП - заболевания, передаваемые половым путем ИФА - иммуноферментный анализ

«КККВД №1» - «Красноярский краевой кожно-венерологический диспансер №1»

КЛ - клетки Лангерганса

КСК - клинико-серологический контроль

КСР - комплекс серологических реакций

ПП - перинатальное поражение

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РВС - ранний врожденный сифилис

РИТ (РИБТ) - реакция иммобилизации бледных трепонем

РИФ - реакция иммунофлюоресценции

РМП - реакция микропреципитации

РИГА - реакция пассивной гемагглютинации ТРРА (Treponema pallidum particles assay)

PCK - реакция связывания комплемента РФ - Российская Федерация

ПМЯ-лимфоциты - полиморфноядерные лейкоциты МНС - главный комплекс гистосовместимости СМЖ - спиномозговая жидкость СОЭ - скорость оседания эритроцитов

CP - серологическая резистентность ССС - сердечно-сосудистая система ТАР-белки - Transporter for Antigen Presentation VDRL - Venereal Disease Research Laboratory ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЦНС - центральная нервная система

ЭСВС - «эпидемиологический случай врожденного сифилиса» ЭП - энцефалопатия

TROMP-белки - Treponema Rare Outer Membrane Protein, англ. Jg - иммуноглобулин RW - реакция Вассермана

Tr. pallidum - (Treponema pallidum) - бледная трепонема

HLA-DR антиген - лимфоидные элементы, экспрессирующие HLA-DR

антиген

ВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время пристальное внимание Всемирной организации здравоохранения, Американского центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Правительства Российской Федерации (РФ) привлечено к проблеме ликвидации и борьбе с инфекционной патологией [218, 219, 261, 317, 331].

Сифилис - инфекционное заболевание, представляющее одну из серьезных проблем медицины, характеризующееся достаточно высоким числом регистрируемых больных, эпидемическим подъемом заболеваемости, медико-социальной значимостью, а также определенными трудностями в диагностике и лечении [113, 207, 211, 245, 252, 314, 323, 327]. Ежегодно в мире сифилисом инфицируется 12 млн. человек, из них 2 млн. - беременные женщины [317, 336], у которых рождается более 1 млн. детей с врожденным сифилисом (ВС) [299].

На протяжении нескольких десятилетий показатели заболеваемости сифилисом в России более чем в 30 раз превышают аналогичные показатели европейских стран [10, 107]. Пик заболеваемости зафиксирован в 1997 г. -276,1 случая на 100 000 населения [103]. Постепенно он снижался, и в 2006 г. составил 61,5 случая на 100 000 населения, это в 11,4 раза выше, чем в 1990г. [7]. По данным ряда авторов, отмечается значительное омоложение сифилиса и увеличение частоты встречаемости его у детей в 5 раз [47, 185], главным образом за счет ВС [6, 78, 90].

Несмотря на то, что, за последние 5 лет, заболеваемость сифилисом в Красноярском крае снизилась в 1,5 раза, эпидемиологическая ситуация остается по-прежнему неблагополучной. Так, в 2007 году показатель заболеваемости в 1,1 раза превзошел данные по РФ (70,0 на 100 000 населения против 63,1). Нарастает удельный вес беременных, по отношению к общему количеству инфицированных женщин (в 1,7 раза за 2004-2008 гг.).

Только в 2008 г. выявлено 187 беременных с впервые установленным диагнозом [3], что повышает риск рождения детей с ВС.

Актуальность проблемы ВС обусловлена сохраняющимся стабильно высоким уровнем заболеваемости, тяжелой мультиорганной патологией у детей и высокой летальностью у новорожденных [12, 61, 142, 194, 220, 247, 264, 266, 278, 306, 320, 329, 333]. В России в 2004 г. число случаев раннего ВС (РВС) в сравнении с 1994 г. возросло в 4,5 раза [34], в 2005 г. показатель заболеваемости составил 1,5 случая на 100 000 детского населения [31, 62].

ВС может приводить к тяжелым и продолжительным заболеваниям с серьезными отдаленными последствиями в виде психоневрологических и соматических нарушений, инвалидизации детей, значительному снижению качества их жизни, а также повышает смертность их от этих болезней [81, 132, 139, 150, 165, 225]. При этом случай ВС является дорогостоящим для системы здравоохранения и наносит значительный социально-экономический урон, даже если не оценивать ущерб от летальных исходов, возможности инвалидизации ребенка и последующего обслуживания в поликлинических учреждениях [153, 310, 317]. В настоящее время недостаточно глубоко изучен катамнез детей, перенесших РВС и его влияние на развитие ребенка, отсутствуют единые критерии и подходы к лечению больных с негладким течением заболевания, а также при стойко положительных серологических реакциях.

Механизм развития инфекционного процесса при сифилисе окончательно не установлен, но очевидно, что в его формировании важная роль принадлежит иммунной системе [89, 109]. Известно, что развитие РВС в большей степени зависит не от цитодеструктивного действия трепонемы, а от иммунного ответа плода [133, 139, 142]. Углубленное изучение иммунопатогенеза ВС, определением вариантов иммунного ответа и роли отдельных звеньев иммунитета у новорожденных, позволит на ранних этапах определить тяжесть, прогноз и характер дальнейшего течения инфекции, совершенствовать терапию больных с различными формами заболевания.

Цель исследования: Изучить клинико-эпидемиологические особенности и параметры клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, а также фагоцитарной активности нейтрофилов у детей с различными формами врожденной сифилитической инфекции для оптимизации диагностики и лечения в остром периоде болезни и в периоде реконвалесценции.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эпидемиологические особенности различных форм врожденной сифилитической инфекции с учетом стадии заболевания у матери, объемов и сроков проведенного ей специфического и профилактического лечения.

2. Определить характер и степень выраженности клинических проявлений врожденной сифилитической инфекции, клинических и серологических лабораторных данных у детей, в зависимости от формы и тяжести инфекционного процесса.

3. Изучить состояние клеточного, гуморального звена иммунной системы, а также фагоцитарной активности нейтрофилов у детей с ранним врожденным сифилисом, выявить взаимосвязь между характером иммунологических нарушений и клинической формой врожденной сифилитической инфекции, определить наиболее чувствительные и специфичные критерии оценки тяжести и характера течения заболевания.

4. Выявить взаимосвязь между характером иммунологических нарушений и клинической формой заболеваний в остром периоде врожденной сифилитической инфекции и в период реконвалесценции.

5. Определить комплекс клинико-иммунологических показателей, на различных этапах развития врожденной сифилитической инфекции, способных прогнозировать характер течения и исход заболевания.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное исследование, включающее изучение

эпидемиологических, клинических, гематологических, серологических,

8

благоприятные условия для развития тяжелого и негладкого течения заболевания.

3. Иммунологические изменения у детей с различными формами РВС характеризуются развитием недостаточности клеточного и фагоцитарного звеньев иммунной системы, зависят от клинической формы заболевания и отражают тяжесть инфекционного процесса.

4. Нарушения показателей иммунного гомеостаза при манифестных формах РВС по окончании специфической терапии не восстанавливаются до контрольных значений, являются дополнительным критерием оценки излеченности, указывают на необходимость продолжения наблюдения и оптимизации терапии у детей с РВС.

Внедрение результатов исследования:

Результаты исследования внедрены в практику работы инфекционного стационара МБУЗ «Городской детской клинической больницы №1» г. Красноярска, инфекционные отделения Красноярского края. Результаты работы представлены в докладах на научно-практических конференциях и семинарах для работников здравоохранения г. Красноярска и Красноярского края.

Теоретические и практические положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры детских инфекционных болезней с курсом ПО Красноярского государственного медицинского университета, используются при чтении лекций по дисциплинам «Детские инфекции» студентам педиатрического факультета и курсантам ИПО по специальности «Инфекционные болезни» и «Педиатрия».

По материалам диссертации разработано учебное пособие для врачей «Ранний врожденный сифилис» (2013), утвержденное в УМО по методическому образованию ВУЗов России в качестве пособия для врачей, обучающихся по специальности 040106 - «Инфекционные болезни» (№ 511/05.05-20 от 12.12.2012 г.), которое внедрено в практику лечебно-профилактических учреждений города и края.

инструментальных параметров, показателей клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы у детей с различными формами врожденной сифилитической инфекции.

Впервые проведено исследование клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы у детей с ранним врожденным сифилисом в остром периоде заболевания и в периоде реконвалесценции, определены наиболее чувствительные и специфичные иммунологические маркеры для каждой формы заболевания. Установлено, что изменение иммунологических показателей у детей с ранним врожденным сифилисом зависит от клинической формы болезни и наиболее выражено в группе больных с полисимптомной формой раннего врожденного сифилиса.

Впервые выявлено, что у детей с врожденной сифилитической инфекцией нарушения в иммунной системе носят комбинированный характер и претерпевают изменения в динамике заболевания. Установлено, что при манифестных формах врожденной сифилитической инфекции большинство исследуемых иммунологических показателей не восстанавливаются до контрольных значений по окончании курса специфической терапии.

На основании проведенного комплексного мониторинга разработаны критерии диагностики клинических форм врожденной сифилитической инфекции на различных этапах течения заболевания, что позволяет усовершенствовать диагностические и терапевтические подходы, как в остром периоде болезни, так и в период реконвалесценции.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-лабораторные проявления различных форм врожденной сифилитической инфекции зависят от стадии заболевания у матери, сроков и объема проведенного ей специфического и профилактического лечения.

2. Формирование различных вариантов течения и тяжести РВС

обусловлены сочетанием ряда неблагоприятных факторов, которые

способствуют нарушению иммунной реактивности организма и создают

9

Личный вклад автора:

Личный вклад автора заключается в формировании рабочей гипотезы, разработке программы и плана проведения исследования; в самостоятельном сборе информации об объектах исследования и её обработке; в проведении осмотра и динамического наблюдения за пациентами с различными формами раннего врожденного сифилиса; в выполнении диагностического обследования с использованием клинико-эпидемиологических, серологических, иммунологических и инструментальных методов исследования; в разработке по основным положениям диссертации алгоритма диагностики и рекомендаций, направленных на оптимизацию медицинской помощи детям с врожденной сифилитической инфекцией; в обосновании выводов и предложений для практического здравоохранения; написания учебного пособия для врачей.

Работа выполнена в рамках научной темы «Современные технологии изучения заболеваемости и предотвратимых потерь здоровья детского населения, проживающего на территории Красноярского края» (№ государственной регистрации 01200902284).

Апробация работы:

Основные положения диссертации и результаты проведенного

исследования были представлены на Всероссийской научно-практической

конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных

заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской научно-

практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у

детей» (Санкт-Петербург, 2007); Юбилейной научно-практической

конференции по актуальным проблемам детских инфекционных болезней

(Красноярск, 2007); I, II, III и V Ежегодных Всероссийских Конгрессах по

инфекционным болезням (Москва, 2009, 2010, 2011, 2013); Всероссийских

конгрессах «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение,

профилактика» (Санкт-Петербург, 2009, 2010, 2011; 2012); научно-

практической конференции «Старые» и «новые» инфекции у детей в

11

современных условиях» (Санкт-Петербург, 2011); Краевой научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Красноярск, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Красноярск, 2012); на проблемной комиссии по педиатрии Красноярского государственного медицинского университета (Красноярск, 2013).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 41 печатная работа, из них 5 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 1 учебное пособие для врачей, получено 2 патента на изобретения: №2402775 от 27.10.2010 г. «Способ диагностики раннего врожденного сифилиса манифестного» и №2421730 от 20.06.2011 г. «Способ диагностики раннего врожденного сифилиса скрытого», зарегистрировано и получено 5 удостоверений на рационализаторские предложени