Варианты использования комбинации зенапакса и селлсепта для индукции иммуносупрессии после трансплантации почки

Милосердов, Игорь Александрович

Диссертации по медицине → Трансплантология и искусственные органы

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Варианты использования комбинации зенапакса и селлсепта для индукции иммуносупрессии после трансплантации почки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Милосердов, Игорь Александрович Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.41

Автореферат диссертации по медицине на тему Варианты использования комбинации зенапакса и селлсепта для индукции иммуносупрессии после трансплантации почки

На правах рукописи

Р Г Б ОД 1 1 МАР 200/4

МИЛОСЕРДОВ Игорь Александрович

ВАРИАНТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОМБИНАЦИИ ЗЕНАПАКСА И СЕЛЛСЕПТА ДЛЯ ИНДУКЦИИ ИММУНОСУПРЕССИИ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

14.00.41.-Трансплантология и искусственные органы

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва- 2004

Работа выполнена в Клинической больнице ЦМСЧ № 119 Ф "Медбиоэкстрем" МЗ РФ, ГУ Научно-исследовательском институт трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор

Мойсюк Ян Геннадьевич

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук

Тарабарко Николай Васильевич

Доктор медицинских наук

Каабак Михаил Михайлович

Ведущее учреждение:

НИИ Урологии МЗ РФ

Защита состоится "29" марта 2004 г. в 14 часов на заседани! Диссертационного совета Д.208.055.01. при ГУ НИИ Трансплантологии : искусственных органов МЗ РФ (123182, г. Москва, ул. Щукинская, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научно исследовательского института трансплантологии и искусственных органов М! РФ.

Автореферат разослан "_" февраля 2004 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д.208.055.01.

Доктор медицинских наук, профессор Шевченко Ольга Павловна

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Успехи аллотрансплантации трупной почки (АТТП), достигнутые за последние два десятилетия, позволили сделать данный метод рутинным в лечении терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) [Шумаков В.И,2001; Rigg K.M., 1995; Matas AJ.,1994; Flechner S.M.1994], Тем не менее, несмотря на использование различных схем иммуносупрессии, острая реакция отторжения остается трудным, а подчас и непреодолимым барьером, ограничивающим выживаемость почечных трансплантатов (ПТ) и реципиентов [Opelz G., 1997; Basadonna G.P., 1993; Cecka J.M., 1991]. Известно, что немедленная функция трансплантата и отсутствие острой реакции отторжения в первые 6 месяцев после трансплантации почки практически в 2 раза увеличивают период полужизни почечного трансплантата [Matas A.J., 1994]. Соответственно, профилактика острой реакции отторжения является первоочередной задачей в раннем послеоперационном периоде. В последние годы все шире используются новые иммуносупрессанты, такие как Селлсепт и рапамицин, что сопровождается улучшением результатов трансплантации почки [ Kahan B.D., 1997; Solinger H.W., 1995].

Благодаря развитию генно-инженерных технологий для профилактики острой реакции отторжения после трансплантации органов создан новый препарат гуманизированных моноклональных антител - даклизумаб (Зенапакс) -антагонист высокоспецифических IL-2R. Ранее проводившиеся клинические исследования даклизумаба для профилактики острого отторжения показали снижение частоты реакций отторжения в среднем на 20% по сравнению с трехкомпонентной иммуносупрессивной терапией, включающей циклоспорин А (ЦсА), азатиоприн (Аза) и кортикостероиды, а также уменьшение частоты реакций отторжения, резистентных к стероидам [Nashan В., 1999; Vincenti F. 1999]. В дальнейшем были получены результаты клинических исследований использования комбинации даклизумаба и мофетила микофенолата (Селлсепт, MMF) - морфолино-этилового эфира микофеноловой кислоты, который является активным специфическим ингибитором пуринового синтеза, блокирующим

пролиферацию Т- и B-лимфоцитов [Allison A.C., 1993; Morris R.E., 1991 Совместное использование даклизумаба и MMF после трансплантации почк выявило синергизм их иммуносупрессивного действия и дальнейшее снижени частоты эпизодов острого отторжения [VincentiF,, 1999].

На сегодняшний день остаются нерешенными вопросы эффективног применения комбинации Зенапакса и Селлсепта у сенсибилизированны больных, изменения схемы введения Зенапакса и редукции базисно: иммуносупрессии. Особенно актуальным остается вопрос максимального снижения нефротоксического эффекта ЦсА и возможности отсроченного назначения последнего в раннем послеоперационном периоде на фоне тяжелой ишемического повреждения почечного трансплантата, поскольку в связи i постоянно возрастающим дефицитом донорских органов увеличиваете; использование субоптимальных и асистолических доноров [Тарабарко Н.В. 1997; Резник О.Н., 2003]. Несмотря на накопленный клинический опыт i настоящее время отсутствует четкий алгоритм использования комбинации Зенапакса и Селлсепта в различных клинических ситуациях. Кроме того, н; сегодняшний день опыт применения комбинации Зенапакса и Селлсепта i отечественной практике крайне ограничен [Смирнов Ю.В. 2002; Ржевская О.Н. 2002; Каабак М.М., 2003].

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель исследования: оценить клиническую эффективность и безопасность применения Зенапакса и Селлсепта в комбинации с ЦсА и кортикостероидами для предотвращения острого отторжения у пациентов с почечным аллотрансплантатом, оптимизировать режим их совместного применения.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить эффективность комбинации Зенапакса и Селлсепта как средства профилактики эпизодов острого отторжения совместно со средними дозировками ЦсА и кортикостероидами по сравнению со

стандартным протоколом иммуносупрессии, включающим ЦсА, Аза и кортикостероиды.

2. Оценить возможность применения короткого курса Зенапакса у больных низкого иммунологического риска после трансплантации почки.

3. Изучить эффективность комбинации Зенапакса и Селлсепта совместно с ЦсА и стероидами у больных высокого иммунологического риска.

4. Оценить возможность отсроченного назначения ЦсА на фоне введения Зенапакса у больных при отсутствии немедленной функции трансплантата.

5. Проанализировать спектр побочных действий и, соответственно, клиническую безопасность комбинации Зенапакса и Селлсепта (виды, частоту, тяжесть, меры коррекции) в сравнении со стандартным протоколом иммуносупрессии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На наибольшем клиническом материале в отечественной практике для профилактики эпизодов острого отторжения применена комбинация Зенапакса и Селлсепта совместно со средними дозировками ЦсА и кортикостероидами.

Продемонстрирована более высокая эффективность нового иммуносупрессивного режима по сравнению со стандартным протоколом иммуносупрессии: достоверно снижается частота и тяжесть эпизодов острого отторжения, что ведет к меньшему использованию антилимфоцитарных препаратов и внутривенных кортикостероидов.

Обоснована возможность применения короткого курса Зенапакса у больных низкого иммунологического риска после трансплантации почки.

Показана возможность отсроченного назначения ЦсА в раннем послеоперационном периоде на фоне введения Зенапакса у больных при отсутствии немедленной функции трансплантата.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На основе анализа результатов трансплантации почки с использованиед нового дифференцированного иммуносупрессивного режима, включающей комбинацию Зенапакса и Селлсепта совместно со средними дозировками ЦсА I кортикостероидами, предложен алгоритм применения Зенапакса посл< трансплантации почки в зависимости от иммунного статуса реципиента у начальной функции почечного аллотрансплантата. Показана экономическая целесообразность использования Зенапакса и Селлсепта, определяема) снижением затрат на лечение эпизодов отторжения, снижением потребности I проведении гемодиализа и сокращением сроков госпитализации.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 5 ] центральной печати.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на: I \ II Международной научно-практической конференции "Новое в хирургии \ трансплантологии" (Киев, 2002, 2003 гг.); II Всероссийском съезде пс трансплантологии и искусственным органам (Москва, 2002 т.); Юбилейно! конференции, посвященной 30-летию ЦМСЧ № 119 (Москва, 2002 г.); II Южно Российской Юбилейной конференции (Краснодар, 2003 г.); научно практической конференции клинических отделений НИИ трансплантологии 1 искусственных органов МЗ РФ (февраль 2004 г.).

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состой'; из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 9 таблиц, 1( диаграмм, 5 рисунков. Указатель литературы включает 36 отечественных и 13! зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика клинических наблюдений.

В исследование включен анализ результатов 225 аллотрансплантаций трупной почки (АТТП) за период с 1995 г. по 2002 г.

Исследуемую группу, получившую четырехкомпонентную иммуносупрессивную терапию начиная с ноября 1998 года, составили 105 реципиентов почечного аллотрансплантата. Все пациенты исследуемой группы получали базисную иммуносупрессивную терапию, включающую ЦсА, Селлсепт и стероиды и индукционный курс препаратом Зенапакс.

Контрольную группу составили 120 реципиентов, которым АТТП выполнены ранее в период с марта 1995 года по ноябрь 1998 года. Пациенты контрольной группы получали стандартную иммуносупрессивную терапию, состоящую из ЦсА, Аза и стероидов.

Период наблюдения составил 12 месяцев после операции. Исследуемая и контрольная группы пациентов были сопоставимы по полу, возрасту, первичному заболеванию почек, №№ АТТП, времени холодовой ишемии трансплантата, гистосовместимости по системе НЬА и среднему уровню предсуществующих лимфоцитотоксических антител (РИА) (таб.1).

Для изучения клинического течения раннего послеоперационного периода, в зависимости от иммунологического статуса реципиента и схем иммуносупрессивной терапии, пациенты исследуемой группы были распределены на четыре подгруппы.

В первую подгруппу вошли 19 пациентов высокого иммунологического риска с уровнем РИА>20% в анамнезе, получившие полный курс индукционной терапии препаратом Зенапакс и базисную иммуносупрессивную терапию, включающую ЦсА, Селлсепт и стероиды с первого дня послеоперационного периода.

Вторую подгруппу составили 18 пациентов с уровнем Р11А<20% в анамнезе, которые получили полный курс индукционной терапии препаратом

Зенапакс и базисную иммуносупрессивную терапию, включающую ЦсА, Селлсепт и стероиды с первого дня послеоперационного периода.

В третью подгруппу были включены 47 пациентов с уровнем РИА<20% в анамнезе, которые получили короткий курс индукционной терапии препаратом Зенапакс и базисную иммуносупрессивную терапию, включающую ЦсА, Селлсепт и стероиды с первого дня послеоперационного периода вне зависимости от начальной функции почечного трансплантата.

Четвертую подгруппу составил 21 пациент с уровнем РЯА<20% в анамнезе и отсутствием немедленной функции почечного трансплантата в первые сутки после АТТП, которые получили короткий курс индукционной терапии препаратом Зенапакс и редуцированную базисную иммуносупрессивную терапию, включающую Селлсепт и стероиды с первого дня послеоперационного периода при отсроченном назначении ЦсА на 7-10 дней после операции. Все выделенные подгруппы не имели демографических различий, которые могли бы повлиять на результаты АТТП.

Таб. 1. Характеристика пациентов исследуемой и контрольной групп.

Показатели Исследуемая группа, п=105 (%) Контрольная группа, п=120 (%) Р

Возраст (средний) 36,5±3,2 34,7±3,5 >0,05

Пол м/ж 59/46 56,2%/43,8% 68/52 57,5%/42,5% >0,05

Первичное заболевание почек Хр. гломерулонефрит Хр. пиелонефрит Поликистоз Диабетическая иефропатия Другие 73 (69,5%) 10(9,5%) 5 (4,8%) 5 (4,8%) 12(11,4%) 84 (70,0%) 14(11,7%) 5 (4,2%) 6 (5,0%) 11 (9,1 %) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

ЖМЬАТТП первая повторная 88 (83,8%) 17(16,2%) 98 (81,7%) 22(18,3%) >0,05 >0,05

Срок консервации, ч. М±т 17,1±1,3 17,9+1,1 >0,05

Уровень совместимости по HLA(A-B-Dr), M+m 2,1+0,15 1,9+0,2 >0,05

Уровень PRA M+m (мин-макс) 7,2+2,1 (0-60) 6,5±1,8 (0-45) >0,05

В зависимости от решаемой задачи исследования был проведен сравнительный анализ в следующих сериях наблюдений.

В первой серии наблюдений для оценки эффективности профилактики эпизодов острого отторжения и безопасности иммуносупрессивной терапии сравнивали результаты трансплантации почки в исследуемой и контрольной группах.

Во второй серии наблюдений изучалась эффективность укороченного курса индукционной терапии Зенапаксом у пациентов низкого иммунологического риска во второй и третьей подгруппах.

В третьей серии наблюдений проанализированы результаты трансплантации почки у больных высокого иммунологического риска, составляющих первую подгруппу, по сравнению с несенсибилизированными пациентами, включенных во вторую и третью подгруппу.

В четвертой серии наблюдений изучалась возможность редукции базисной иммуносупрессии для снижения ее нефротоксического эффекта и отсроченного назначения ЦсА при отсутствии немедленной функции трансплантата. Для этого проанализирована эффективность препарата Зенапакс у пациентов четвертой подгруппы по сравнению с пациентами второй и третьей подгрупп низкого иммунологического риска, получивших четырехкомпонентную иммуносупрессивную терапию с первого дня после АТТП.

Режимы иммуносупрессивной терапии.

Все пациенты контрольной группы получали ЦсА с момента операции в виде постоянной внутривенной инфузии в дозировке 1-2 мг/кг/сут. После 12-24 часов при возможности перорального приема препаратов назначалась стандартная трехкомпонентная иммуносупрессивная терапия, включающая средние дозировки ЦсА 5-6 мг/кг, азатиоприн в дозе 2 мг/кг и кортикостероиды в дозе 0,5-1,0 мг/кг. Коррекция дозы азатиоприна

производилась в зависимости от количества лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови, функции печени.

Всем пациентам исследуемой группы интраоперационно внутривенно ■ вводился Зенапакс в дозе 1мг/кг в виде 15-минутной инфузии (100-150 мл физиологического раствора, 5% раствора глюкозы) не позднее 2 часов до включения трансплантата в кровоток. Начальная доза Селлсепта была стандартной для всех пациентов, не зависела от веса больного и составляла 2000 мг/сут, разделенная на 2 приема через 12 часов. Коррекция дозы препарата зависела от количества лейкоцитов, развития серьезных желудочно-кишечных осложнений (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит, диарея) и манифестации инфекции. Дозировка стероидов не отличалась в исследуемой и контрольной группах и составляла 0,5-0,8 мг/кг.

В зависимости от иммунологического статуса реципиента и начальной функции трансплантата применялись различные подходы к режиму дозирования Зенапакса и ЦсА.

Пациентам первой и второй подгруппы назначался полный курс Зенапакса, с повторным его введением на 14, 28, 42 и 56 сутки после операции и использованием ЦсА с момента операции соответственно контрольной группе.

Пациентам третьей подгруппы назначался короткий курс Зенапакса, с однократным повторньм его введением на 14 сутки после операции и использованием ЦсА соответственно контрольной группе.

Пациентам четвертой подгруппы назначался короткий курс Зенапакса, с однократным повторным его введением на 14 сутки после операции. Назначение ЦсА откладывали на 7-10 дней после АТТП. Оптимальным терапевтическим диапазоном считался базальный уровень концентрации 150200 нг/мл в первые три месяца после операции.

Клинико-лабораторный мониторинг.

Клинико-лабораторный мониторинг состояния пациента функционального состояния почечного трансплантата (ПТ) в течение первых 3

недель после операции осуществляется в условиях стационара, в последующем -амбулаторно. Систематически исследовались кровь и моча пациентов методами, принятыми в современной клинической биохимии. В комплекс обязательных исследований входили определение концентрации ЦсА в крови, иммунного статуса, параметров характеризующих гемостаз. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) определяли наличие цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса Эпштейн-Барра, вирусов гепатита В и С. Дополнительными методами функциональной диагностики - ультразвуковым и радиоизотопным оценивалось состояние почечного трансплантата. Функциональное состояние трансплантата оценивали по уровню креатинина в плазме крови. В ближайшие сутки после трансплантации в диагностике состояний почечного трансплантата использовали метод пункционной биопсии (ПБ). ПБ выполняли по показаниям, начиная с 1-х суток после операции, а у реципиентов с отсроченным назначением ЦсА по протоколу на 7-10 сутки после АТТП.

Диагностические критерии острого отторжения.

Лечение эпизодов острого отторжения

Кризы отторжения диагностировались на основании данных об остром падении функции ПТ, которое сопровождалось характерными клиническими проявлениями и данными лабораторно - инструментальных методов исследования.

Наибольшие трудности возникали при диагностике острого отторжения на фоне отсроченной функции трансплантата (ОФТ), когда у больного исходно имелся высокий уровень азотемии, олигоанурия. Данный диагноз подтверждался доплеросонографией (ДСГ), сцинтиграфией и ПБ. Отсроченную функцию трансплантата устанавливали в случаях олигоанурии ближайшего послеоперационного периода и потребности в проведении гемодиализа (ГД) в течение первой недели послеоперационного периода.

Лечение первого эпизода отторжения начинали с внутривенной пульс-терапии метилпреднизолоном - 500-750 мг/сутки в течение 3-4 дней. В тех случаях, когда отторжение возникало на фоне низкого уровня ЦсА в крови,

увеличивали базисную иммуносупрессию. При стероидорезистентных реакция отторжения проводили лечение моно- и поликлональными антителами п рекомендуемым схемам. ATG-Fresenius применялся в дозе 4-5 мг/кг веса течение 14 суток, ОКТ-3 в дозе 5-2,5 мг/сутки в течение 10 дней. Мониторинг коррекцию дозы осуществляли по результатам определения субпопуляци лимфоцитов периферической крови, данным ПБ.

Статистическая обработка данных Статистическая обработка полученных результатов проводилась с формированием базы данных и использованием пакета программ SPSS.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Сравнительный анализ эффективности иммуносупрессивной терапии в исследуемой и контрольной группе (I серия наблюдений).

Анализ собственного материала показал, что 1-летняя выживаемость пациентов в исследуемой и контрольной группе достоверно не отличалась и составляла 97 (92,3%) против 103 (85,8%) соответственно (р>0,05). Вместе с тем 1-летняя выживаемость почечных трансплантатов в исследуемой и контрольной группе была несколько ниже, но различия также не достигли статистической значимости и составили 80,9% и 76,6% соответственно (р>0,05) (таб.2.).

В тоже время обнаружено значительное уменьшение частоты развития эпизодов острого отторжения у пациентов исследуемой группы по сравнению с контрольной группой (Диаграмма 1).

Развитие одного эпизода острого отторжения отмечалось у 25 (23,8%) из 105 пациентов исследуемой группы в течение 1 года после операции, тогда как, в контрольной группе 61 (50,8%) пациентов из 120 перенесли один эпизод острого отторжения за тот же период. При этом развитие повторных эпизодов острого отторжения наблюдались у 3 (12%) из 25 пациентов исследуемой группы и у 4 (6,6%) из 61 пациента контрольной группы. Таким образом, частота развития эпизодов острого отторжения в течение 1 года

после трансплантации в исследуемой группе составила 28 (26,7%) в исследуемой группе по сравнению с 65 (54,2%) в контрольной группе и была в 2 раза ниже по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Таб.2. Результаты АТТП через 12 месяцев после операции. *р< 0,05

Показатели Исследуемая группа п=105(%) Контрольная группа п=120 (%)

Выживаемость реципиентов 97 (92,3%) 103 (85,8%)

Выживаемость трансплантатов 85 (80,9%) 92 (76,6%)

Частота эпизодов острого отторжения* 28 (26,6%) 65 (54,2%)

Частота стероидорезистентного отторжения* 7 (6,7%) 34 (28,3%)

Отсроченная функция трансплантата* 41 (39,0%) 81 (67,5%)

Диаграмма 1. Частота острого и стероидорезистентного отторжения.

Острое отторжение Стероидорезистентное

отторжение

□ Исследуемая группа 0 Контрольная группа

Причем, большая часть эпизодов острого отторжения в исследуемой и контрольной группе имели место в течение 3 месяцев после операции. Стероидорезистентный характер имели 6,7% эпизодов острого отторжения в исследуемой группе, что потребовало назначения антилимфоцитарных препаратов, в то время как в контрольной группе частота стероидорезистентных эпизодов острого отторжения была достоверно выше и составила 28,3%, (р<0,05).

Анализ эффективности полного и короткого курса Зенапакса у пациентов низкого иммунологического риска (II серия наблюдений).

При анализе эффективности иммуносупрессивной терапии после АТТП во второй и третьей исследуемых подгруппах не наблюдалось значимых различий в 1-летней выживаемости трансплантатов и реципиентов в сравниваемых подгруппах. Так, 1-летняя выживаемость трансплантатов во второй подгруппе составляла 15 (83,3%) и достоверно не отличалась от данного показателя в третьей подгруппе 38 (80,6%) (р>0,05). При этом, 1-летняя выживаемость реципиентов также была сопоставима во второй и третьей подгруппах и составляла 16 (88,9%) и 44 (93,6%) соответственно (р>0,05) (таб.3.).

Во второй подгруппе 4 (22,2%) пациентов перенесли один эпизод острого отторжения, тогда как этот показатель в третьей подгруппе составил 13 (27,6%). Использование антилимфоцитарных препаратов для купирования стероидорезистентного отторжения потребовалось у 1 (5,6%) пациента второй подгруппы по сравнению с 3 (6,4%) пациентами третьей подгруппы (р>0,05).

Принимая во внимание полученные выше результаты, можно говорить, что короткий курс препаратом Зенапакс на этапе индукции иммуносупрессивной терапии после АТТП у пациентов низкого иммунологического риска обладает сравнимой с полным курсом

эффективностью данного препарата и не ведет к увеличению частоты и тяжести эпизодов острого отторжения.

Таб. 3. Результаты АТТП через 12 месяцев после операции, р>0,05.

Показатели Исследуемая II подгруппа, п=18(%) Исследуемая III подгруппа, п=47 (%)

Выживаемость реципиентов 16 (88,9%) 44 (93,6%)

Выживаемость трансплантатов 15(83,3%) 38 (80,6%)

Частота эпизодов острого отторжения 4 (22,2%) 13 (27,7%)

Повторные эпизоды острого отторжения - -

Частота стероидорезистентного отторжения 1(5,6%) 3 (6,4%)

Отсроченная функция трансплантата 7(38,9%) 16(34,0%)

Анализ эффективности полного курса Зенапакса у больных высокого иммунологического риска (III серия наблюдений).

В результате сравнения исходов АТТП у реципиентов первой подгруппы с реципиентами второй и третьей подгрупп выявлено, что 1-летняя выживаемость трансплантатов составляет 15 (78,9%) и 53 (81,5%) соответственно. Тогда как, 1-летняя выживаемость реципиентов сохраняется на уровне 18 (94,7%) и 60 (92,3%) соответственно (таб.4). При этом обнаружено, что оба показателя статистически достоверно не отличаются (р>0,05).

Частота эпизодов острого отторжения была выше у пациентов первой подгруппы по сравнению с пациентами второй и третьей подгрупп и составила 31,6% и 26,2%, соответственно (р>0,05). В первой подгруппе 2 (10,5%) эпизода острого отторжения были повторными, тогда как во второй и третьей подгруппе повторных эпизодов острого отторжения не наблюдалось.

Обращает на себя внимание увеличение частоты стероидорезистентных эпизодов острого отторжения в первой подгруппе. Использование антилимфоцитарных препаратов потребовалось у 2 (10,5%) пациентов первой подгруппы по сравнению с 4 (6,2%) пациентами второй и третьей подгрупп, а доля стероидорезистентных эпизодов острого отторжения составила 33,3% и 23,5%, соответственно (р>0,05). Следует отметить, что, несмотря на увеличение тяжести эпизодов острого отторжения, утраты трансплантатов в связи с некупируемым отторжением в первой подгруппе не наблюдалось.

Таб.4. Результаты АТТП через 12 месяцев после операции, р>0,05.

Показатели Исследуемая I подгруппа, п=19(%) Исследуемая П+Ш подгруппа, п=65(%)

Выживаемость реципиентов 18(94,7%) 60 (92,3%)

Выживаемость трансплантатов 15 (78,9%) 53 (81,5%)

Частота эпизодов острого отторжения 6(31,6%) 17(26,2%)

Повторные эпизоды острого отторжения 2(10,5%) -

Частота стероидорезистентного отторжения 2(10,5%) 4 (6,2%)

Отсроченная функция трансплантата 5 (26,3%) 23 (35,4%)

Факт увеличения частоты отсроченной функции трансплантата у пациентов второй и третьей подгруппы по сравнению с пациентами первой подгруппы не находит объяснения и, по-видимому, обусловлен небольшим числом наблюдений.

Полученные данные прямо не доказывают эффективность Зенапакса и Селлсепта у высокосенсибилизированных больных, в связи с тем, что развитие острого отторжения у них определяется преимущественно гуморальными механизмами. Тем не менее, статистически значимого увеличения частоты острого отторжения у них не отмечено, а наблюдается

лишь тенденция к его увеличению. По-видимому, у данной категории пациентов для профилактики острого отторжения следует сочетать использование Зенапакса и Селлсепта с проведением сеансов плазмаферреза и/или дополнением иммуносупрессивной терапии коротким курсом поликлональных антител (ПАТ) или циклофосфана.

Сравнительный анализ эффективности короткого курса Зенапакса у больных низкого иммунологического риска при отсроченном назначении ЦсА (IV серия наблюдений).

Так, 1-летняя выживаемость реципиентов составили 19(90,5%) в четвертой подгруппе и 60 (92,3%) во второй и третьей подгруппах, тогда как 1-летняя выживаемость трансплантатов равнялась 17 (80,9%) и 53 (81,5%) соответственно. Несмотря на более высокие показатели во второй и третьей подгруппах, различия являются недостоверными (р>0,05) (таб.5).

Таб.5. Результаты АТТП через 12 месяцев после операции. *р< 0,05

Показатели Исследуемая IV подгруппа, п=21(%) Исследуемая Н+Ш подгруппа, п=65 (%)

; Выживаемость реципиентов 19 (90,5%) 60 (92,3%)

Выживаемость трансплантатов 17(80,9%) 53 (81,5%)

Частота эпизодов острого отторжения 5 (23,8%) 17 (26,2%)

Повторные эпизоды острого отторжения 1 (4,8%) -

Частота стероидорезкстентного отторжения 1 (4,8%) 4 (6,2%)

ПНФТ 2 (9,5%) 5 (7,7%)

Отсроченная функция трансплантата* 17 (80,9%) 23 (35,4%)

Длительность олигоанурии* 6,4±0,57 13,2±0,62

Число ГД на 1 пациента с ОФТ* 3,64±0,23 7,32+0,14

Сгр через месяц 0,17±0,011 0,13+0,015

При использовании Зенапакса на фоне отсроченного назначения ЦсА частота эпизодов острого отторжения у пациентов четвертой подгруппы составила 23,8%, т.е. данное осложнение отмечено у 4 из 21 пациентов, причем развитие повторного эпизода острого отторжения отхмечено у 1 (4,8%) пациента. В тоже время 17 из 65 пациентов второй и третьей подгрупп перенесли эпизод острого отторжения, что составило 26,2%. Следует отметить, что у данной категории пациентов повторных эпизодов острого отторжения не наблюдалось. Различия между этими показателями также являются статистически недостоверными (р>0,05).

Стероидорезистентный характер носил 1 (4,8%) эпизод острого отторжения в четвертой подгруппе, в то время как во второй и третьей подгруппой стероидорезистентное отторжение имело место у 4 (6,2%) пациентов. Таким образом, отсроченное назначение ЦсА на фоне индукции Зенапакса не увеличивает риск развития острого отторжения.

Другим не менее актуальным предметом нашего исследования явилось изучение характера восстановления функции почечного трансплантата у пациентов четвертой подгруппы при отсроченном назначении ЦсА по сравнению с пациентами второй и третьей подгрупп, которые получали стандартную базисную трехкомпонентную иммуносупрессивную терапию с первого дня после операции вне зависимости от начальной функции трансплантата.

Начало использования ЦсА в протоколе иммуносупрессивной терапии у пациентов четвертой подгруппы было дифференцированным, колебалось от 3 до 11 дней после АТТП и в среднем составило 7,1±0,9 суток. Решение о включении ЦсА в иммуносупрессивную терапию принималось в случае начала восстановления водовыделительной и азотовыделительной функции трансплантата и отсутствия потребности в проведении сеансов гемодиализа, а также в случае развития эпизодов острого отторжения. При этом максимальный срок отсроченного назначения ЦсА ограничивался временем получения результатов ПБ, которая выполнялась на 7-10 сутки после АТТП.

В случае морфологического подтверждения диагноза острого канальцевого некроза трансплантата использовались субнефротоксические дозы ЦсА - до 4 мг/кг веса реципиента.

Принимая во внимание, что четвертую подгруппу составили пациенты с олигоанурией в первые сутки после АТТП, частота отсроченной функции трансплантата наблюдалась у 17 (80,9%) пациентов, тогда как только у 23 (35,4%) пациентов второй и третьей подгруппы отмечено развитие отсроченной функции трансплантата (таб.5). Данное различие является статистически достоверным (р<0,05), что свидетельствует о тяжелом ишемическом и реперфузионном повреждении трансплантата у пациентов четвертой подгруппы. Однако, у 4 (19,1%) пациентов четвертой подгруппы, благодаря отсроченному назначению ЦсА в протоколе базисной иммуносупрессивной терапии и снижению нефротоксического эффекта последней, функция трансплантата восстановилась в ближайшие сутки после АТТП без применения сеансов гемодиализа. При отсутствии восстановления функции трансплантата за весь период наблюдения диагностировался первично-нефункционирующий трансплантат (ПНФТ). ПНФТ с одинаковой частотой наблюдались в обеих группах и были диагностированы у 2 (9,5%) пациентов четвертой подгруппы и у 5 (7,7%) пациентов второй и третьей подгруппы (р>0,05).

Динамика восстановления функции трансплантата существенно различалась в сравниваемых подгруппах. При этом не учитывались пациенты, имеющие ПНФТ и пациенты с немедленной функцией трансплантата. Анализ собственного материала показал, что период олигоанурии в обеих группах колебался от 1 до 31 суток, а средняя длительность олигоанурии при отсроченном назначении ЦсА у пациентов четвертой подгруппы составила 6,4±0,57 суток. Тогда как у пациентов второй и третьей подгрупп этот показатель оказался равен 13,2+0,62 суток (р<0,05) (таб.5). В тоже время среднее число сеансов гемодиализа из расчета на 1 пациента с ОФТ в сравниваемых подгруппах оставалось также статистически

различным. Так, среднее число сеансов гемодиализа из расчета на 1 пациента с ОФТ в четвертой подгруппе было 3,6410,23, а во второй и третьей подгруппах возрастало до 7,32+0,14, соответственно (р<0,05) (диаграмма 2).

Диаграмма 2. Среднее количество ГД на 1 пациента с ОФТ.

Несмотря на уменьшение длительности олигоанурии и потребности в проведении сеансов гемодиализа, восстановление азотовыделительной функции трансплантата у пациентов четвертой подгруппы происходило медленнее по сравнению с пациентами первой со второй подгруппами о чем свидетельствует уровень креатинина плазмы (Сгр) через 1 месяц после АТТП (таб.5). У пациентов четвертой подгруппы Сгр через 1 месяц после АТТП оставался на уровне 0,17+0,011, тогда как у пациентов второй и третьей подгрупп этот показатель в среднем не превышал 0,13+0,015, хотя различия между сравниваемыми величинами не являются статистически достоверными (р>0,05). Динамика снижения Сгр у этих групп пациентов представлена на диаграмме 3. Более высокий уровень Сгр через 1 месяц после АТТП в четвертой подгруппе обусловлен изначально более тяжелым ишемическим/реперфузионным повреждением почечного трансплантата.

1П

Количество ГД

□ ГУ подгруппа . ЕЗП+Ш подгруппа

Таким образом, отсроченное назначение ЦсА на фоне отсутствия начальной функции почечного трансплантата не ведет к увеличению частоты эпизодов острого отторжения и способствует снижению периода олигоанурии и потребности в проведении сеансов ГД после АТТП.

Диаграмма 3. Динамика снижении креатинина плазмы.

О 2 5 8 10 12 15 18 20 23 25 28 30

Дни

1У подгруппа -й-П+Ш подгруппа

Клиническая безопасность применения комбинации Зенапакса и Селлсепта.

Частота и тяжесть различных инфекционных осложнений в исследуемой и контрольной группе были сопоставимы (таб.6). Развитие мочевой инфекции отмечено у 40 (38,1%) пациентов исследуемой группы и 36 (30%) пациентов контрольной группы (р>0,05). При этом у 11 (10,5%) пациентов исследуемой группы и 14 (11,7%) пациентов контрольной группы течение мочевой инфекции сопровождалось развитием пиелонефрита. Развитие бактериальной пневмонии зафиксировано у 6 (5,7%) пациентов исследуемой группы и у 13 (10,8%) пациентов контрольной группы (р>0,05). У 3 (2,8%) пациентов исследуемой группы отмечено нагноение послеоперационной раны, тогда как в

0,17

0,13

контрольной группе данное осложнение имело место у 9 (7,5%) пациентов. Тяжелые формы инфекционных осложнений в виде сепсиса наблюдались лишь у 2 (1,9%) пациентов исследуемой группы и у 3 (2,5%) пациентов контрольной группы (р>0,05. Источником сепсиса в исследуемой группе явились по 1 (0,95%) случаю бактериального эндокардита и острого гангренозно-перфоративного аппендицита, тогда как в контрольной группе источником сепсиса в 1 (0,83%) случае была острая перфоративная язва подвздошной кишки. У 2 (1,7%) пациентов контрольной группы источник сепсиса идентифицировать не удалось, что было расценено как криптогенный сепсис.

Таб. 6. Частота инфекционных осложнений. *р> 0,05

Показатели Исследуемая группа п=105 (%) Контрольная группа п=120 (%)

Мочевая инфекция 29 (27,6%) 22(18,3%)

Пиелонефрит 11 (10,5%) 14(11,7%)

Пневмонии 6 (5,7%) 13 (10,83%)

Раневая инфекция 3 (2,8%) 9 (7,5%)

Сепсис 2(1,9%) 3 (2,5%)

Всего: 51 (48,6%) 61 (50,8%)

ЦМВ-виремия наблюдалась у 55 (58,4%) пациентов исследуемой группы и у 62 (51,7%) контрольной группы, тогда как развитие ЦМВ-синдрома у пациентов исследуемой и контрольной групп отмечено в 17 (16,2%) и 21 (17,5%) случаях соответственно (р>0,05) (таб. 7). При этом развития органной ЦМВ-инфекции не наблюдалось, а общая частота ЦМВ-инфекции не превышала 68,6% и 69,2% в обеих группах (р>0,05). Лечение специфическим противовирусным препаратом ганцикдовир начинали только в случаях получения данных о наличие ЦМВ-синдрома. Герпетическая инфекция с одинаковой частотой встречалась в исследуемой и контрольной группе, и

имела место в 4,8% и 6,7% случаев соответственно. Лечебная тактика заключалась в назначении препарата ацикловир в сочетании с дробным снижением дозы Селлсепта и азатиоприна. Кандидоз слизистых наблюдался у 3 (2,9%) пациентов исследуемой и 5 (4,2%) пациентов контрольной группы.

Таб. 7. Частота оппортунистической инфекции.

Показатели Исследуемая группа п=105(%) Контрольная группа п=120(%)

ЦМВ-виремия 55 (52,4%) 62 (51,7%)

ЦМВ-синдром 17(16,2%) 21 (17,5%)

Герпес 5 (4,8%) 8 (6,7%)

Кандидоз 3 (2,8%) 5 (4,2%)

Всего: 80 (76,2%) 96 (80%)

Результаты ранее проводившихся исследований и наши данные свидетельствуют, что Селлсепт является несомненно более эффективным препаратом в составе трехкомпонентной иммуносупрессии по сравнению с азатиоприном. Спектр побочных эффектов Селлсепта сравним с азатиоприном, за исключением более высокой частоты желудочно-кишечных осложнений, которые легко купируются при проведении соответствующей терапии и коррекции дозы препарата. Среди гастроинтестинальных осложнений на первом месте по частоте отмечено развитие диареи, которая встречалась у 13 (12,4%) пациентов. Необходимость временной или полной досрочной отмены препарата возникла не более чем у 9 (8,6%) больных.

Причины утраты трансплантатов и летальных исходов в течение 12 месяцев наблюдения в исследуемой и контрольной группах представлены на диаграммах 4 и 5. Приведенные данные указывают, что существенных различий между группами не наблюдалось. Обращает на себя внимание отсутствие утраты трансплантатов по причине острого отторжения, а также снижение встречаемости первично-нефуикционирующего трансплантата в исследуемой группе с новым режимом иммуносупрессии.

Диаграмма 4. Причины утраты почечного трансплантата. Контрольная группа

4 6,4%

14,3%

4 0,0%

10,7%

21 ,4%

Исследуемая группа

7,2%

1 5,0%

2 0,0% О Острое отторжение ОПНФТ

□ Инфекция

□ Урологические осложнения

□ Смерть с функционирующим транслантатом

2 5,0%

Диаграмма 5. Причины летальных исходов.

Контрольная группа

Исследуемая группа

ЕЗОНМК 0 Инфекция ЕЗЖКК

ЕЗ Разрыв трансплтата

На основании полученных результатов использования комбинации Зенапакса и Селлсепта нами разработан алгоритм дифференцированного дозирования Зенапакса с учетом начальной функции трансплантата и иммунологического статуса реципиента (рис. 1).

Принципиально важными моментами в подходе к дозированию Зенапакса следует считать следующее:

• У реципиентов высокого иммунологического риска (РИА>20%) обязательно использование полного курса Зенапакса (5 введений) в сочетании с базисной иммуносупрессивной терапией, включающей ЦсА, Селлсепт и кортикостероиды с первого дня после АТТП.

• У реципиентов низкого иммунологического риска (РЯА<20%) при наличии немедленной функции трансплантата рекомендуется использование короткого курса Зенапакса (2 введения) в сочетании с базисной иммуносупрессивной терапией, включающей ЦсА, Селлсепт и кортикостероиды с первого дня после АТТП. В случае развития эпизода острого отторжения доказанного ПБ в течение 1 месяца после АТТП и начале антикризовой терапии обязательно выполнение ПБ и продление курса Зенапакса (5 введений).

• У реципиентов низкого иммунологического риска (РЯА<20%) при отсутствии немедленной функции трансплантата в первые сутки после АТТП и наличия факторов риска ишемических/реперфузионных повреждений трансплантата (возраст донора, время холодовой ишемии) рекомендуется использование короткого курса Зенапакса (2 введения) в сочетании с редуцированной базисной иммуносупрессивной терапией, включающей отсроченное назначение ЦсА на 7-10 суток, Селлсепт и кортикостероиды с первого дня после АТТП. Дальнейшая лечебна тактика определяется результатами контрольной ПБ. В случае диагностики острого отторжения проводится антикризовая терапия с назначением ЦсА в дозе 6-8 мг/кг веса реципиента и продлением курса Зенапакса (5 введений). При наличии только ишемических повреждений трансплантата рекомендуется

использование субнефротоксических доз ЦсА до 4 мг/кг веса реципиента и короткого курса Зенапакса (2 введения).

Рис.1. Алгоритм использования Зенапакса.

Алгоритм использования Зенапакса после трансплантации почки

выводы

1. Использование Зенапакса на этапе индукции иммуносупрессии в комбинации с Селлсептом, циклоспорином А и кортикостероидами ведет к двукратному снижению частоты эпизодов острого отторжения почечного трансплантата с 54,2% до 26,6% и частоты стероидорезистентных эпизодов острого отторжения с 28,3% до 6,7% (р<0,05).

2. Эффективность короткого курса Зенапакса сопоставима с эффективностью полного курса у пациентов низкого иммунологического риска. Частота эпизодов острого отторжения и стероидорезистентного отторжения не отличаются и, соответственно,

составляют при коротком курсе 27,7% и 6,4%, и 22,2% и 5,6% при полном курсе.

3. Полный курс Зенапакса эффективен для профилактики эпизодов острого отторжения у пациентов высокого иммунологического риска. Частота острого отторжения составляет 31,6% и сопоставима с этим показателем - 26,2% у пациентов низкого иммунологического риска. Все эпизоды острого отторжения на фоне применения Зенапакса являются обратимыми.

4. У пациентов низкого иммунологического риска с отсутствием начальной функции трансплантата использование Зенапакса позволяет отсрочить назначение циклоспорина А без снижения эффективности иммуносупрессивной терапии. При этом длительность олигоанурии в среднем уменьшается с 13,2±0,62 до 6,4±0,57 суток, а среднее число сеансов гемодиализа на 1 пациента сокращается с 7,32±0,14 до 3,64.±0,23 (р<0,05).

5. По клинической безопасности терапия Зенапаксом и Селлсептом сопоставима с трехкомпонентной иммуносупрессивной терапией, включающей азатиоприн. Более высокая частота гастроинтестинальных осложнений, характерных для Селлсепта, требует отмены препарата у 8,6% пациентов. Зенапакс обладает отличной клинической переносимостью, не имеет нефротоксического эффекта и не увеличивает частоту инфекционных осложнений,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Противопоказанием к назначению Зенапакса является известная гиперчуствительность к даклизумабу или компонентам его растворителя.

2. Использование Зенапакса не требует специальной премедикации, включающей внутривенное введение кортикостероидов и антигистаминных препаратов.

3. У пациентов низкого иммунологического риска используется короткий курс Зенапакса (2 введения) в день операции и на 14 сутки после АТТП.

4. Полный курс Зенапакса (5 введений) следует использовать у пациентов высокого иммунологического риска (PRA>20%).

5. В случае отсутствия начальной функции трансплантата использование Зенапакса предусматривает отсроченное назначение ЦсА до начала восстановления функции, но не более чем на 7-10 дней, когда выполняется ПБ для дифференциальной диагностики патологии трансплантата и определения дальнейшей лечебной тактики.

6. Для оптимизации использования комбинации Зенапакса и Селлсепта в различных клинических ситуациях следует придерживаться предложенного алгоритма.

7. При развитии ЦМВ-виремии на фоне применения Зенапакса и Селлсепта показано назначение специфической противовирусной терапии до развития органной ЦМВ-инфекции.

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Некоторые факторы влияющие на выживаемость почечных трансплантатов. Трансплантология и искусственные органы. 1998 № 1стр. 30. Цветков Д.В., Шаршаткин A.B., Милосердое И.А.

2. Результаты трансплантации почки у реципиентов старше 55 лет. Трансплантология и искусственные органы. 1998 № 4 стр.49.Цветков Д.В., Милосердое И.А.

3. Лечебная тактика у пациентов с первично-нефункционирующим трансплантатом. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2002 № 3 стр.49. Беляев А.Ю., Милосердое И.А.

4. Эффективность комбинации Зенапакса и Селлсепта на этапе индукции после трансплантации почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2002 № 3 стр. 50. Горбунов В.В., Мойсгок Я.Г., Корсаков В.Б., Щербаков В.А., Зорина H.A., Милосердое И.А.

5. Индукционный курс Зенапакса в сочетании с Селлсептом после трансплантации почки. Трансплантология 2002 № 1 стр. 93. Горбунов В.В., Мойсюк Я.Г., Щербаков В.А., Корсаков В.Б., Зорина H.A., Милосердое И.А.

6. Комбинация Зенапакса и Селлсепта как эффективная иммуносупрессивная терапия после пересадки почки. Научные достижения в практическую работу. Сборник работ посвященный 30-летию ЦМСЧ № 119 ФУ "Медбиоэкстрем" № И 2002 стр. 180. Горбунов В.В., Мойсюк Я.Г., Милосердов И.А.

7. Зенапакс и Селлсепт: оптимальная индукционная иммуносупрессия после трансплантации почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2003 № 2 стр. 64. Горбунов В.В., Мойсюк Я.Г., Милосердов И.А.

8. Использование комбинации Зенапакса и Селлсепта после трансплантации почки. Пособие для врачей. Москва 2003. 25 стр. Горбунов В.В., Мойсюк Я.Г., Милосердов И.А.

Оглавление диссертации Милосердов, Игорь Александрович :: 2004 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Некоторые современные аспекты трансплантации почки и подходы к иммуносупрессивной терапии.

1.2. Иммуносупрессанты, используемые на этапе индукции после трансплантации почки.

1.3. Современные представления о клеточных и гуморальных путях развития острого отторжения и схеме иммунного ответа при трансплантации почки.

1.4. Фармакологические свойства Зенапакса.

1.4.1. Химическое строение Зенапакса.

1.4.2. Биологическая активность Зенапакса в культуре клеток человека.

1.4.3. Фармакокинетика Зенапакса на моделях животных и у реципиентов почечного аллотрансплантата.

1.5. Результаты клинического применения Зенапакса.

1.6. Клиническая безопасность Зенапакса и комбинации Зенапакса и

Селлсепта.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2. Режимы иммуносупрессивной терапии.

2.3. Клинико-лабораторный мониторинг.

2.4. Диагностические критерии острого отторжения. Лечение эпизодов острого отторжения.

2.5. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. Варианты использования комбинации Зенапакса и Селлсепта на этапе индукции иммуносупрессии после аллотрансплантации трупной почки.

3.1. Сравнительный анализ эффективности иммуносупрессивной терапии в исследуемой и контрольной группе.

3.2. Анализ эффективности полного и короткого курса Зенапакса у пациентов низкого иммунологического риска.

3.3. Анализ эффективности полного курса Зенапакса у больных высокого иммунологического риска.

3.4. Сравнительный анализ эффективности короткого курса Зенапакса у больных низкого иммунологического риска при отсроченном назначении ЦсА.

ГЛАВА 4. Клиническая безопасность применения комбинации

Зенапакса и Селлсепта.

Введение диссертации по теме "Трансплантология и искусственные органы", Милосердов, Игорь Александрович, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Успехи трансплантации почки, достигнутые за последние два десятилетия, позволили сделать данный метод рутинным в лечении терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) [43, 44, 93, 149, 132]. Повсеместное использование циклоспорина А (ЦсА) привело к увеличению годичной выживаемости почечного аллотрансплантата в среднем на 20-30% [6, 8, 30, 90]. В результате выживаемость почечного аллотрансплантата на фоне современных схем иммуносупрессии в течение первого года после операции составляет 80-90 % [73, 168], а показатели длительной выживаемости остаются ниже 70% [7]. Тем не менее, несмотря на использование различных схем иммуносупрессии, острая реакция отторжения остается трудным, а подчас и непреодолимым барьером, ограничивающим выживаемость почечных трансплантатов и реципиентов. Известно, что немедленная функция трансплантата и отсутствие острой реакции отторжения в первые 6 месяцев после трансплантации почки практически в 2 раза увеличивают период полужизни почечного трансплантата [59, 132]. Соответственно, профилактика острой реакции отторжения является первоочередной задачей в раннем послеоперационном периоде.

Многокомпонентные протоколы иммуносупрессии, позволяющие максимально повысить эффективность иммуносупрессантов без увеличения токсичности и других побочных эффектов последних, в течение длительного времени состояли из циклоспорина А (ЦсА), азатиоприна (Аза) и кортикостероидов, и лишь в определенных случаях дополнялись препаратами поли- и моноклональных гетерогенных антител [17,46, 48]. В последние годы все шире используются новые иммуносупрессанты, такие как Селлсепт (MMF) и рапамицин, что сопровождается улучшением результатов трансплантации почки [24, 89, 114, 169]. Однако, дальнейшее увеличение компонентов базисной иммуносупрессии или дозы отдельных иммуносупрессантов ведет к гипериммуносупрессии и увеличению частоты развития оппортунистической инфекции и злокачественных новообразований в связи с недостаточной специфичностью действия этих препаратов [51, 162, 169, 181]. Кроме того, каждый из используемых сегодня иммуносупрессантов обладает целым рядом побочных эффектов, негативно влияющих на результаты трансплантации почки. В первую очередь необходимо отметить нефротоксический эффект ЦсА как препарата с узким "терапевтическим окном", поэтому поиск оптимальных схем иммуносупрессии в настоящее время продолжается [38, 90, 98, 133, 156].

Изучение процесса острого отторжения подтвердило ключевую роль взаимодействия интерлейкина-2 (Ил-2) с высокоспецифическим рецептором к нему (IL-2R) на поверхности Т- и В-лимфоцитов и последующего развития иммунного ответа на антигены донора [103, 177, 180]. Следует отметить, что экспрессия высокоспецифического IL-2R на поверхности иммунокомпетентных клеток возможна лишь после предварительной активации последних вследствие взаимодействия антигенпредставляющих клеток, несущих на своей поверхности антигены донора связанные с белками I и II классов главного комплекса гистосовместимости (HLA) и антигенспецифического Т-клеточного рецептора (TCR) [164, 180]. Таким образом, учитывая, что только активированные иммунокомпетентные клетки непосредственно вовлечены в процесс острого отторжения, можно предположить целесообразность использования лечебной тактики направленной на их элиминацию или препятствие взаимодействию ИЛ-2 с высокоспецифическим IL-2R. Это позволит проводить эффективную профилактику реакции острого отторжения без угнетения инфекционного, противоопухолевого и других форм иммунитета.

Благодаря развитию генно-инженерных технологий для профилактики острой реакции отторжения после трансплантации органов создан новый препарат гуманизированных моноклональных антител — даклизумаб (Зенапакс) - антагонист высокоспецифических IL-2R. Молекула даклизумаба представляет собой комбинацию мышиного и человеческого иммуноглобулина класса G1 (IgGl) за счет встраивания участка гена человеческого иммуноглобулина в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) клетки миеломы мыши. Гуманизированное моноклональное антитело на 90% соответствует человеческому IgGl, поскольку мышиное происхождение имеет лишь часть Fab-фрагмента, а именно участки, определяющие комплиментарность (гипервариабельные области), которые непосредственно взаимодействуют с молекулой-мишенью и представляют собой не более 10% аминокислотной последовательности мышиного моноклонального антитела анти-Тас [103].

Ранее проводившиеся клинические исследования даклизумаб для профилактики острого отторжения показали снижение частоты реакций отторжения в среднем на 20% по сравнению с трехкомпонентной иммуносупрессивной терапией, включающей ЦсА, Аза и кортикостероиды, а также уменьшение частоты реакций отторжения, резистентных к стероидам [136, 175]. Соответственно снизилась частота использования антилимфоцитарных препаратов и суммарная доза кортикостероидов. Кроме того, при использовании даклизумаба была подтверждена высокая клиническая безопасность лечения и отсутствие увеличения частоты инфекционных осложнений и лимфопролиферативных нарушений. В дальнейшем были получены результаты клинических исследований использования комбинации даклизумаб и мофетила микофенолата (Селлсепт) - морфолино-этилового эфира микофеноловой кислоты, который является активным специфическим ингибитором пуринового синтеза, блокирующим пролиферацию Т- и В-лимфоцитов [13, 20, 52, 129, 169]. Данный препарат прочно вошел в современные схемы иммуносупрессии, заменив в них Аза как более эффективный и менее токсичный иммуносупрессант. Совместное использование даклизумаб и MMF после трансплантации почки выявило синергизм их иммуносупрессивного действия и дальнейшее снижение частоты эпизодов острого отторжения до 12% [176].

На сегодняшний день опубликован ряд работ, в которых показана эффективность короткого курса применения Зенапакса, не превышающего 2-3 введения препарата [75, 81]. Однако, остаются нерешенными вопросы эффективного применения комбинации Зенапакса и Селлсепта у сенсибилизированных больных, изменения схемы введения Зенапакса и редукции базисной иммуносупрессии. Особенно актуальным остается вопрос максимального снижения нефротоксического эффекта ЦсА и возможности отсроченного назначения последнего в раннем послеоперационном периоде на фоне тяжелого ишемического повреждения почечного трансплантата, поскольку в связи с постоянно возрастающим дефицитом донорских органов увеличивается использование субоптимальных и асистолических доноров [37, 31, 32]. Несмотря на накопленный клинический опыт, в настоящее время отсутствует четкий алгоритм использования комбинации Зенапакса и Селлсепта в различных клинических ситуациях. Кроме того, на сегодняшний день опыт применения комбинации Зенапакса и Селлсепта в отечественной практике крайне ограничен [20,33, 35].

Вышесказанное определило актуальность, цели и задачи данного исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ

Цель исследования: оценить клиническую эффективность и безопасность применения Зенапакса и Селлсепта в комбинации с ЦсА и кортикостероидами для предотвращения острого отторжения у пациентов с почечным аллотрансплантатом, оптимизировать режим их совместного применения.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

3. Изучить эффективность комбинации Зенапакса и Селлсепта совместно со средними дозировками ЦсА и стероидами у больных высокого иммунологического риска.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На основе анализа результатов трансплантации почки с использованием нового дифференцированного иммуносупрессивного режима, включающего комбинацию Зенапакса и Селлсепта совместно со средними дозировками ЦсА и кортикостероидами, предложен алгоритм применения Зенапакса после трансплантации почки в зависимости от иммунного статуса реципиента и начальной функции почечного аллотрансплантата. Показана экономическая целесообразность использования Зенапакса и Селлсепта, определяемая снижением затрат на лечение эпизодов отторжения, снижением потребности в проведении гемодиализа и сокращением сроков госпитализации.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты исследования используются в практической деятельности отделений пересадки почки и печени, пересадки почки и поджелудочной железы НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ, отделения по пересадке почки Клинической больницы ЦМСЧ № 119 ФУ "Медбиоэкстрем" МЗ РФ, отделения трансплантации почки РНЦХ РАМН, рекомендуются для внедрения в других трансплантационных центрах РФ.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 5 в центральной печати.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на: I и II Международной научно-практической конференции "Новое в хирургии и трансплантологии" (Киев, 2002, 2003 гг.); II Всероссийском съезде по трансплантологии и искусственным органам (Москва, 2002 г.); Юбилейной конференции, посвященной 30-летию ЦМСЧ № 119 (Москва, 2002 г.); II ЮжноРоссийской Юбилейной конференции (Краснодар, 2003 г.); научно-практической конференции клинических отделений НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (февраль 2004 г.).

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 9 таблиц, 17 диаграмм, 5 рисунков. Указатель литературы включает 45 отечественных и 136 зарубежных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Варианты использования комбинации зенапакса и селлсепта для индукции иммуносупрессии после трансплантации почки"

выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Противопоказанием к назначению Зенапакса является известная гиперчувствительность к даклизумабу или компонентам его растворителя.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Милосердов, Игорь Александрович

1. Александрова Ю.Н., Кашкарова И.В., Лыщев А.А. и соавт. ПЦР-диагностика в лечении цитомегаловирусной инфекции у онкологических и неонкологических больных, перенесших трансплантацию органов и тканей. Вопросы онкологии.- 1996. -Том 42.-№5.-С. 22-25.

2. Аппе К., Бает Р., Шмитт Э., Ницце X. Результаты применения плазмафереза при реакции острого отторжения после трансплантации почек. Урология и нефрология.- 1993.- № 1.- С. 42-44.

3. Арутюнян С.М. Ультразвуковая диагностика отторжения пересаженной почки в ближайшем послеоперационом периоде. Дисс.канд. мед. наук.- М.- 1994.- С. 200.

4. Балкаров А.Г. Медикаментозная противоишемическая защита почечного трансплантата в интраоперационном и раннем послеоперационном преиоде. Дисс. .канд. мед. Наук.- М.- 2000.

5. Баранова Ф.С., Мойсюк Я.Г. Иммунология в клинической аллотрансплантации органов. Иммунодепрессия. Трансплантология. Руководство под редакцией В.И Шумакова,-М,- Медицина 1995.- С. 62-71.

6. Белорусов О.С., Горяйнов В.А., Синютин А.А.Причины потерь аллогенных почек в раннем посттрансплантационном периоде. Трансплантология и искусственные органы.- 1998.- №4.- С. 27

7. Белорусов О.С., Горяйнов В.А. Успехи и перспективы трансплантации почки. Хирургия.- 1986.- №6.

8. Белорусов О.С. Достижения и перспективы в проблеме пересадки почки. Клиническая медицина.- 1992.- С. 5-8.

9. Беляев А.Ю., Мойсюк Я.Г., Ильинский И.М. и др. Клинические аспекты проблемы первично-нефункционирующеготрансплантата почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2000.- № 1.- С. 18-26.

10. Ведяков A.M., Долгих М.С. Полимеразная цепная реакция в диагностике цитомегаловирусной инфекции после аллотрансплантации органов. Терапквтический архив.- 1998.- № 4.- С. 45-48.

11. Игнашин Н.С., Арутюнян С.М. Ультразвуковое исследование пересаженной почки. Мет рекомендации НИИ Урологии, МЗРФСР.- М.- 1989.-С. 18-20.

12. Илжанов М.И., Мойсюк Я.Г. и др. Современные подходы к антилимфоцитарной терапии при трансплантации почки.

13. Трансплантология и искусственные органы.- 1999.- №1.- С. 5051.

14. Ильинский И.М., Розенталь P.JT. Патология почечных аллотрансплантатов.- Рига. 1990.- С. 85-86.

15. Исмагилов Р.З. Диагностика и лечение осложнений при пересадке почки. Дисс.докт. мед. наук.- Алматы.- 1996.

16. Каабак М.М., Горяйнов В.А., Молчанова Е.А. Применение мофетил-микофенолата у реципиентов аллогенных почек в различные сроки после трансплантации. Нефрология и диализ.-2001,-№ 1.-С. 52-57.

17. Каабак М.М., Горяйнов В.А., Агуреева Л.И. и др. Выбор оптимального режима терапии Циклоспорином у реципиентов аллогенных почек в различные сроки после операции. Нефрология и диализ.- 2001.- № 1.- С. 57-61.

18. Каабак М.М., Горяйнов В.А., Дьяченко И.В. Использование плазмафереза для коррекции реперфузионной травмы при пересадке почки. Нефрология и диализ.- 2001,- № 3.- С. 345-354.

19. Корсакова Т.В., Петрова Г.Н., Мойсюк Я.Г. Первый клинический опыт применения мофетила микофенолата у больных после трансплантации почки. Трансплантология и искусственные органы.- 1998,- № 4.- С. 22-23.

20. Ким И.Г. Отдаленные результаты трансплантации почки и факторы риска хронического отторжения. Дисс.канд. мед. наук. -М. 1999.

21. Мойсюк Я.Г. Мультиорганное донорство в клинической трансплантологии. Дисс.докт. мед. Наук.- М 1991.

22. Мойсюк Я.Г., Томилина Н.А., Ким И.Г. и др. Опыт трансплантации почки в свете отдаленных результатов и факторы риска хронической нефропатии. Трансплантология и искусственные органы.- 1999.- №1.- С. 43-45.

23. Подшивалин А.В., Ермоленко А.Е., Тарабарко Н.В., Беляев А.Ю. Оценка кровотока в трансплантированной почке методом динамической сцинтиграфии. Трансплантология и искусственные органы.- 1998.- № 4.- С. 25.

24. Петровский Б.В., Белорусов О.С., Горяйнов В.А. Опыт 800 операций трансплантации почки. Вестн. АМН СССР.- 1987.-№5.- С. 9-19.

25. Резник О.Н., Багненко С.Ф., Мойсюк Я.Г. Асистолические доноры полноценный ресурс ренальной трансплантации. Оптимальный протокол мероприятий. Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2003.- № 4.- С. 3-11.

26. Ржевская О.Н. Комплексный подход к ведению больных группы высокого риска (сенсибилизированных, с сахарным диабетом, сердечной недостаточностью) в ранние сроки после пересадки почки. Автореф. Дисс. . докт. Мед. Наук.- М.- 2003.- С. 19-20.

27. Сандриков В.А., Садовников В.И. Клиническая физиология трансплантированной почки.- М.- 2001.- С. 187-195.

28. Смирнов Ю.В. Тарабарко Н.В., Ржевская О.Н. и др. Опыт применения Зенапакса в профилактике острых кризов отторжения у больных после пересадки почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2001.- № 2.- С. 28.

29. Суслов Д.Н. Прогнозирование и профилактика недостаточности функции почечного трансплантата от асистолического донора в раннем послеоперационном периоде. Дисс. . канд. Мед. Наук.-СПб.- 1999.-С. 135.

30. Тарабарко Н.В. Обеспечение донорскими органами при клинической трансплантации. Дисс.докт. мед. наук.- М.- 1997.

31. Тырин В.В. Диагностика нефротоксического действия циклоспорина А с использованием метода флюоресцирующих антител у больных после аллотрансплантации почки. Дисс.канд. мед. наук.- М.- 1990 С. 220.

32. Шаршаткин А.В. Применение блокаторов кальциевых каналов исрадипина для профилактики реперфузионных повреждений почечного трансплантата. Дисс.канд. Мед. Наук.- М.- 1998.- С. 22.

33. Шмарина Н.В. Особенности ведения больных с хроническими вирусными гепатитами В и С до и после пересадки почки: Дисс. . канд. Мед. Наук,- М.- 2003.- С. 87.

34. Шмарина Н.В., Тарабарко Н.В., Ржевская О.Н. Применение Зенапакса и Симулекта в профилактике кризов отторжения в ранние сроки после пересадки почки. Тезисы VII Национального конгресса "Человек и лекарство". М.- 2000 10-14 апреля.- С. 365.

35. Шумаков В.И., Левицкий Э.А., Порядин Н.Ф., Алексеев Л.П. Синдром отторжения при трансплантации почки.- М,-Медицина.- 1982,- С. 272.

36. Шумаков В.И, Мойсюк Я.Г., Томилина Н.А., Ермакова И.П. Трансплантация почки. Трансплантология. Руководство под редакцией В.И Шумакова.- М- Медицина.- 1995.- С. 183-202.

37. Abbas A.K., Lichmann A.H., Prober J.S. Cellular and molecular Immunology. 2nd ed. Philadelphia. P.A. WB Sanders.- 1994,- P. 337345.

38. Abramovicz D., Goldman M., de Pauw L. et al. The long term effects of prophylactic OKT-3 monoclonal antibody in cadaver kidney transplantation- a single center, prospective, randomized study. Transplantation.- 1992.-Vol. 54,-P. 433-437.

39. Acott P.D., Lawen J.G., Lee S. et al. Basiliximab reduces herpes virus and rejection rate compared to ATG/ALG (abstract 0753). XIX

40. Congress of the Transplantation society, Miami, 25 -30 Aug., 2002.-FL, USA 2002,- P. 236.

41. Alfrey E.J, Friedman A.L., Grossman R.A, et al. A recent decrease in the time to development of monomorphous and polymorphous posttransplant lymphoproliferative disorder. Transplantation.- 1992.-Vol. 54,- P. 250.

42. Allison A.C., Almquist S.J., Muller C.D., et al. In vitro immunosupressive effects of mycophenolic acid and an ester prodrug, RS-61443. Transplant Proc.- Vol. 2.- P. 10-14.

43. Almond P.S., Matas A., Gillingham K. at al. Risk factors for chronic rejection in renal allograft recipients. Transplantation.- 1993.- Vol. 55.- P. 752.

44. Amlot P.L., Rawlings E., Fernando O.N. et al. Prolonged action of a chimeric interleukin-2 receptor (CD25) monoclonal antibody used in cadaveric renal transplantation. Transplantation.- 1995.- Vol. 60.- P. 748.

45. Amlot P.L., Castaigne J., Sweny P. A chimeric CD7 monoclonal antibody (SDZ CHH 380) for organ transplant prophylaxis. Transplant Immunol.- 1991.- Vol. 7.- P. 3.

46. Amlot P. The clinical and experimental use of monoclonal antibodies to the IL-2 receptor. Monoclonal antibodies in transplantation. Ed. Chatenoud L. Austin, TX: RC Landes Co.- 1995.- P. 275- 282.

47. Anasetti C, Martin PJ, Hansen JA, et al. A phase T-TT study evaluating the murine anti-IL-2 receptor antibody 2A3 for treatment of acute graft-versus-host disease. Transplantation.- 1990.- Vol. 50. -P. 49.

48. Azuma H., Poul L.C., Tilney N.L. Insights into acute and chronic rejection. Transplant. Proc.- 1996,- Vol. 28.- P.2081-84.

49. Basadonna G.P., Matas A.J., Gillingham K.J. et al. Early versus late acute renal allograft rejection: impact on chronic rejection. Transplantation.-1993.- Vol. 55.- P. 993.

50. Baron P.W., Ojogho O.N., Sahney S. Et al. Antibody induction therapy use in combination with MMF in pediatric kidney transplantation, (abstract 2346). XIX Congress of the Transplantation society, Miami, 25 -30 Aug., 2002.- FL, USA 2002,- P. 341.

51. Batiuk T.D., Bennett W.M., Norman DJ. Cytokine nephropathy during antilymphocyte therapy. Transplant Proc.- 1993.- Vol. 25 (2) (Suppi I).- P. 27.

52. Blaise D., Olive D., Him M., et al. Prevention of acute GVHD by in vivo use of anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibody (33B3.1): a feasibility trial in 15 patients. Bone Marrow Transplant.- 1991.- Vol. 8.- P. 105.

53. Becker Y.T., Becker B.N., Pirsch J.D., et al. Successful use of rituximab for high-risk transplantation and rejection (abstract 2163). XIX Congress of the Transplantation society, Miami, 25 -30 Aug., 2002.- FL, USA 2002.- P. 286.

54. Воск H.A., Gallati H., Zuricher R.M. et al. A randomized prospective trial of prophylactic immunosuppression with ATG-Fresenius versus OKT-3 after renal transplantation. Transplantation.- 1993.- Vol. 59.-P. 830.

55. Bristow M.R., Gilbert E.M., Renlund D.G. et al. Use of OKT-3 monoclonal antibody in heart transplantation: review of the initial experience. J. Heart Transplant.- 1988.- Vol. 7.- P. 1-11.

56. Brown P.S., Parenteau G.L., Dirbas F.M. et al. Anti-Tac-H a humanized antibody to the interleukin-2 receptor prolongs primate cardiac allograft survival. Proc. Natl. Acad. Sci.USA.- 1991.- Vol. 88.- P. 2663.

57. Bruggemann M., Winter G., Waldmann H., Neuberger M.S. The immunogenicity of chimeric antibodies. J. Exp. Med.- 1989.- Vol. 170.- P. 2153- 2157.

58. Cantarovich D., Le Mauff В., Hounnant M, et al. Prevention of acute rejection episodes with an anti-interleukin 2 receptor monoclonal antibody. I. Results after combined pancreas and kidney transplantation. Transplantation.- 1994.- Vol. 57.- P. 198.

59. Cecka J.M. Early rejection: determing the the fate of renal transplants. Transplant. Proc.- 1991.- Vol. 23.- P. 1263.

60. Cole E., Naimark D., Aprile M., et al. An analysis of predictors of long-term cadaveric renal allograft survival. Clin. Transplantation.-1995.- Vol. 9,- P. 282-288.

61. Cosimi A.B., Colvin R.B., Burton R.C. et al. Use of monoclonal antibodies T-cell subsets for immunologic monitoring and treatment in recipients of renal allografts. N.Engl. J. Med.-1981.- Vol. 305.- P. 308.

62. Cosimi A.B. Future of monoclonal antibodies in solid organ transplantation. Dig. Dis. Sci.- 1995,- Vol. 40,- P. 65-72.

63. Danovitch G. M. Diagnostic and treatment of acute rejection. Handbook of kidney transplantation.3d ed. Lippincott, Williams and Wilkins.- Philadelphia.- 2001.- P. 62-111.

64. Deieroi M.H., Hadson S.L., Gaston R.S. Clinical experience with a two dose regimen of duclizumab in cadaveric renal transplantation (abstract 0224). XVIII International Congress of the Transplantation Society, Rome, 30 Aug., 2000.- Rome, 2000,- P. 186.

65. Depper J.M., Leonard W.J., Robb R.J., Waldmann T.A., Greene W.C. Blockade of the interleukin-2 receptor by anti-Tac antibody: inhibitionof human lymphocyte activation. J. Immunol.- 1983.- Vol. 131.-P. 690.

66. Drummond M.F., Davies L. Economic analysis alongside clinical trials. Int. J. Med. Technol. Assess Health Care.- 1991.- Vol. 1.- P. 561.

67. Dunn J., Golden D., Van Buren C.T., Lewis R.M., Lawen J., Kahan B.D. Causes of graft loss beyond two years in the cyclosporine era. Transplantation.- 1992,- Vol. 49.- P. 349.

68. Eggers P.W. Comparison of treatment costs between dialysis and transplantation. Semin. Nephrol.- 1992,-Vol. 12,- P. 284-292.

69. Ekberg H., Backman L., Tufveson G. et al. Daclizumab prevents acute rejection and improves patient survival post transplantation: 1 year pooled analysis. Transpl. Int.- 2000,- Vol. 13.- P. 151- 159.

70. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil with cyclosporine and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet.- 1995.- Vol. 345,- P. 1321.

71. Faulds D., Goa K.L., Benfield P. Cyclosporin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinrtic properties, and therapeutic use in immunoregulatory disoders. Drugs.- 1993,- Vol. 45.- P. 9531040.

72. Fayer B.E., Soni P.P., Binger M.H. et al. Determination of humanized-anti-TAC in human serum by a sandwich enzyme linked immunosorbent assay. J. Immunol. Methods.- 1995,- Vol. 186.- P. 4754.

73. Ferguson R. Acute rejection episodes: best predictor of long-term primary cadaveric renal transplant survival. Clin. Transplant.- 1994.-Vol. 8.- P. 328.

74. Flechner S.M. Current status of renal transplantation. The Urologic Clinics of North America.- 1994,- Vol. 21.- P.- 265-282.

75. Garcia R., Hanzawa N.M., Machado P.G.P. et al. A calceneurin inhibitor-free regimen for low risk kidney transplant recipient, (abstract 2379). XIX Congress of the Transplantation society, Miami, 25 -30 Aug., 2002,- FL, USA 2002.- P. 326.

76. Giri J.G., Ahdieh M., Eisenman J., et al. Utilization of the beta and gamma chains of the IL-2 receptor by the novel cytokine IL-15. EMBO J.- 1994,- Vol. 13.- P. 2822.

77. Gulanikar A.C., MacDonald A.S., Sungurtekin U., Belitsky P. The incidence and impact of early rejection episodes on graft outcome in recipients of first cadaver kidney transplants. Transplantation.- 1992.-Vol. 53,- P. 323-328.

78. Hale G., Dyer M.S, Clarke M.R., et al. Remission induction in non-Hodgkin lymphoma with reshaped human monoclonal antibody Campath-IH. Lancet.- 1998.- Vol. 2.- P. 1394.

79. Hakimi J., Chizzonite R., Luke D.R. et al. Reduced immunogenicity and improved pharmacokinetics of humanized anti-TAC in in cynomolgus monkeys. J. Immunol.- 1991.- Vol. 147.- P. 1352- 1359.

80. Hakimi J., Mould D., Waldmann T.A. et al. Antibody Theraputics. Development of Zenapax: a humanized anti-TAC antibody. Ed. Hole W.J., Adair J.R. CRC Press.- 1997.- P. 277- 300.

81. Halloran P. Mycophenolate Mofetil in renal allograft recipients. Apooled Efficacy Analysis of Three randomised, double-blind clinical studies in prevention of rejection. Transplantation.- 1997,- Vol. 63,- P. 39-47.

82. Harihan S., Alexander J.W., Schroeder T.J., First M.R. Impact of first acute rejection episode and severity of rejection on cadaveric renal allograft survival. Clin. Transplant.-1996.- Vol. 10.- P. 538

83. Heffron T.G., Smallwood G.A., Davis L. et al. Daclizumab induction in liver transplant receipients (abstract 0236). XVIII International Congress of the Transplantation Society, Rome, 27 Aug-1 Sep., 2000.- Rome, 2000,- P. 67.

84. Helderman J.H. Review and preview of anti- T-cell antibodies. Transplant. Proc.- 1995.- Vol. 27.- P. 8-9.

85. Heinrich G., Gram G., Kocher H.P., et al. In vitro and in vivo characterization of a human T cell specific chimeric antibody (CD7) with human constant and mouse variable regions. J Immunol.- 1990.-Vol. 143.- P. 3589.

86. Hiesse C., Lantz 0., Kria F. et al. Treatment with Lo-Tact-1, a monoclonal antibody to the interleukin-2 receptor, in kidney transplantation. Presse Mod.- 1991.- Vol. 20.-P. 20-36.

87. Iberer F., Tscheliessnigg K.H., Freigassner M. et al. Clinical experience with a monoclonal interleukin-2 receptor antibody (BTA 563) for rejection therapy after orthotopic heart transplantation. Transplant Proc.- 1994.- Vol. 26.- P. 32-37.

88. Janszen M., Buck D., Maino V.C. Functional and molecular properties of CD25 monoclonal antibodies. Leukocyte typing IV. Ed. Knapp W, Dorken B, Gilks WR, et al. Oxford, UK. Oxford University Press.- 1989,-P. 403.

89. Jones P.Т., Dear P.H., Foote J. Replacing the complementery-determing regions in a human antibody with those from a mouse. Nature.- 1986,- Vol. 332.- P. 522-525.

90. Kahan B.D. Sirolimus: a new agent for clinical renal transplantation. Transplant Proc 1997.- Vol. 29,- P. 48.

91. Kirkman R.L., Shapiro M.E., Carpenter C.B. et al. Early experience with anti-TAC in clinical renal transplantation. Transplant Proc.- 1989.- Vol. 21.- P. 1766- 1768.

92. Kirkman R.L., Shapiro M.E., Carpenter C.B. A randomized prospective trial of anti-TAC monoclonal antibody in human renal transplantation. Transplantation.- 1991.- Vol. 51.- P. 107-113.

93. Kirkman R.L., Barrett L.V., Gaulton G.N., Kelley V.E., Ythier A., Strom T.B. Administration of an anti-interleukin 2 receptor monoclonal antibody prolongs cardiac allograft survival in mice. J Exp Mod.- 1985,- Vol. 162,- P. 358.

94. Kovarik J.M., Gerbeau C.m Hall M., Schmidt A.G. Influence of the duration of the IL-2 receptor (IL-2R) blockade on the incidence of acute rejection episodes in renal transplantation. Transplantation.-1998.- Vol. 65.-P 266.

95. Kovarik J., Wolf P., Cisteme J.M., et al. Disposition of basiliximab, an interleukin-2 receptor monoclonal antibody, in recipients of mismatched cadaver renal allografts. Transplantation.-1997.- Vol. 64,- P. 1701.

96. Kovarik J.M., Rawlings E., Sweny P. et al. Prolonged immunosuppressive effect and minimal immunogenicity fromchimeric (CD25) monoclonal antibody SDZ CHI 621 in renal transplantation. Transplant Proc.- 1996,- Vol. 28.- P. 913.

97. Kovarik J.M., Kahan B.D., Rajagopalan M. et al. Population pharmacokinetics of basiliximab (Simulect) in renal transplantation patients (abstract 0102). IX Congress of the ESOT, Oslo, Norway, Jun., 1999.-Oslo, 1999.-P. 114.

98. Kupiec-Weglinski J.W., Diamantstein Т., Tilney N.L. Interleukin 2 receptor-targeted therapy rationale and applications in organ transplantation. Transplantation.- 1988,- Vol. 46.- P. 785.

99. Lazarovits А.1., Rochon J., Banks L. et al. Human mouse chimeric CD7 monoclonal antibody (SDZ CHH 380) for the prophylaxis of kidney transplant rejection. J Immunol.- 1993.- Vol. 150.- P. 5163.

100. LoBuglio A.F., Wheeler R.H., Trang J. et al. Mouse/human chimeric monoclonal antibody in man: kinetics and immune response. Proc Nati Acad Sci USA.- 1989.- Vol. 86.- P. 4220.

101. Morris R.E., Wang J., Blum J.R. et al. Immunosupressive effects of the morpholilnoethyl ester of mycophenolic acid (RS-61443) in rat and nonhuman primate recipients of heart allografts. Transplant. Proc.- 1991.- Vol. 2.- P. 19-25.

102. Morrison S.L., Johnson M.J., Herzenberg L.A., Oi V.T. Chimeric human antibody molecules: mouse antigen-binding domains with human constant region domains. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1984.-Vol. 81.- P. 6851- 6855.

103. Matas A. Chronic rejection in renal transplant recipients: risk factors and correlates. Clin. Transplant.-1994.- Vol. 8.- P. 332.

104. Matas A.J., Gillingham K.J., Payne W.D., Najarian J.S. The impact of an acute rejection episode on long-term renal allograft survival (tl/2). Transplantation.-1994,- Vol. 57,- P. 857.

105. Mayer D.A., Dmitrewski J., Squifflet J-P. et al. Multicenter randomized trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection. Transplantation.- 1997.-Vol. 64,- P.436.

106. Nashan В., Moore R., Amlot P., Schmidt A.-G., Abeywickrama K., Soulillou J.-P. Randomized trial of basiliximab versus placebo for control of acute cellular rejection in renal allograft recipients. Lancet.-1997.-Vol. 350.-P. 1193.

107. Nashan B, Light S, Hardle IR, et al. Reduction of acute renal allograft re|ectlon by daclizumab. Transplantation.- 1999.- Vol. 67.-P. 110-115.

108. Nicol D., MacDonald A.S., LawenJ., Belitsky P. Early prediction of renal allograft loss beyond one year. Transplant Int.-1996.- Vol. 6.-P. 153.

109. Neuhaus P., Berchstein W.O., Blumhardt G., et al. Comparison of quadruple immunosuppression after liver transplantation with ATG or IL-2 receptor antibody. Transplantation.- 1993.- Vol. 55 .- P. 1320.

110. Norman D.J., Kahana L., Stuart F.J. et al. A randomized clinical trial of induction therapy with OKT-3 in kidney transplantation. Transplantation.- 1993,- Vol. 55,- P. 44-50.

111. Oi V.T., Morrison S.L. Chimeric antibodies. BioTechniques.-1986.- Vol. 4.- P. 214-221.

112. Opelz G., Henderson R. Incidence of non-Hodgkin lymphoma in kidney and heart transplant recipients. Lancet.- 1993.- Vol. 342.- P. 1514

113. Ortho Multicentre Transplant Study Group. A randomized clinical trial of OKT-3 monoclonal antibody for the rejection of cadaveric renal transplants. N. Engl. J. Med.- 1985,- Vol. 313.- P. 337-342.

114. Pankewycz O.G., Miao L., Isaacs R. et al. Increased renal tubular expression of transforming growth factor beta in human allografts correlates with cyclosporine toxity. Kidney Int.- 1996.- Vol. 50.- P. 1634- 1640.

115. Ponticelli С., В. Kahan. Principales and practice in renal transplantation. 3d ed. Philadelphia. P.A. WB Sanders.- 2000.- P. 245258.

116. Riechmann L., Clark M., Waldmann H. et al. Reshapinng human antibody for therapy. Nature.- 1988.- Vol. 332,- P. 323-327.

117. Rigg K.M., Renal transplantation: current status, complications and prevention. J. Antimicrob. Chemother.- 1995.- Vol. 36 (suppl. B).- P. 51- 57.

118. Robb R.J., Greene W.C., Ruse C.M. Low and high affinity cellular receptors for interleukin-2: implications for the level of Tac antigen. J. Exp. Med.- 1984.- Vol. 160,- P. 1126.

119. Rubin L.A., Nelson D.L. The soluble interleukin-2 receptor: biology, function and clinical application. An. Intern. Med.- 1990.-Vol. 113,- P. 619.

120. Rubin L.A., et al. Infection complications after kidney transplantation. In Principales and practice in kidney transplantation. 3d ed. Philadelphia. P.A. WB Sanders.- 2000. P. 274-279.

121. Santamaria Saber L.T., Ramos Filho D., et al. Sequential immunosupression with basiliximab in high-risk transplants: cold ischemia time over 30 hs (abstract 2476). XIX Congress of the

122. Transplantation society, Miami, 25 -30 Aug., 2002.- FL, USA 2002.-P. 421.

123. Queen C., Schneider W., Selick H.E. et al. A humanized antibody that binds to the Interleukin 2 receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1989.- Vol. 86,- P. 1029.156. (Sandimmune): an analysis at 10 years. Transplant Proc.-1994.-Vol. 26,- P. 2493.

124. Smith K.A. Interieukin-2: inception, impact, and implications. Science.- 1988.- Vol. 240.- P. 1169.

125. Shield C.F., Edvards E.B., Davies D.B et al. Antilymphocyte induction therapy in cadaver renal transplantation. Transplantation.-1997.- Vol. 63.- P. 1257-1263

126. Simpson M.A., Monaco A.P. Clinical uses of polyclonal and monoclonal antilymphoid sera. Monoclonal Antibodies in transplantation. Ed. Chatenoud L. Landes Co. Austin. Texas.- 1995.-P. 1-19.

127. Solez K., Vincenti F., Filo R.S. Histopathologic findings from two-year protocol biopsies from a U.S. multicenter kidney transplant trial comparing tacrolimus versus cyclosporine. Transplantation.-1999.- Vol. 66.-P. 1736- 1740.

128. Solinger H.W. The US Renal Transplantation Mycophenolate Mofetil Study Group. Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation.-1995.- Vol. 60.- P. 225.

129. Soulillou J.P. Relevant targets for therapy with monoclonal antibodies in allograft transplantation. Kidney Int.- Vol. 46.- P. 225.

130. Stock P.G., Lantz M., Light S., Vincenti F. Invivo (phase I) trial and In vitro efficacy of humanized antl-tac for the prevention in renal transplant .recipients. Transplant. Proc.- 1996. Vol. 28.- P. 915-916.

131. Swinnen L.J., Costanzo-Nordin M.R., Fisher S.G. et al. Increased incidence of lymphoproliferative disorder after immunosuppression with the monoclonal antibody OKT-3 in cardiac-transplant recipients. N. Eng. J. Med.- 1990.- Vol. 323.- P. 1723.

132. Terasaki H.I., Cecka M.G. Clinical Transplants. UCLA 2000. Regents of University of California.- California 2000,- P. 467-481.

133. Tesi R.J., Henry M.L., Elkammas E.A., Ferguson R.M. Predictors of long-term primary cadaveric renal transplant survival. Clin. Transplant.- 1993.- Vol. 7.- P. 345.

134. Thistlrthwaite J.R., Cosimi A.B., Delmonico F.L. et al. Evolving use of OKT-3 monoclonal antibody for treatment of renal allograft rejection. Transplantation.-1984.- Vol. 38.- P. 695.

135. Vincenti F., Lantz M., Bimbaum J., Garovoy M., Mould D., Hakimi J., Nieforth K., Light S. A phase I trial of humanized antl-lnterleukin 2 receptor antibody in renal transplantation. Transplantation.- 1997.- Vol. 63.- P. 33-38.

136. Vincenti F., Kirkman R., Light S., Bumgardner G., Pescovltz M., Halloran P. et al. Interleukin-2-receptor blockade with daclizumab to prevent acute rejection in renal transplantation. New Engl. J. Med.-1998.-Vol. 338,- P. 161-165.

137. Vincenti F. Targeting the interleukin-2 receptor in clinical renal transplantation. Graft.- 1999.- Vol. 2.- P. 56- 62.

138. Vincenti F. Anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibodies in renal transplantation: effectiveness in delayed graft function (abstract 0321). XIX Congress of the Transplantation society, Miami, 25 -30 Aug., 2002,- FL, USA 2002.- P. 235.

139. Uchiyama Т., Broder S., Waldmann T.A. A monoclonal antibody (anti-Tac) reactive with activated and functionally mature human T cells. I. Production of anti-Tac monoclonal antibody and distribution ofTac (+) cells. J Immunol.- 1981.- Vol. 126.-P. 1393.

140. Waldmann T.A. The interleukin-2 receptor. J. Biol. Chem.-1991,- Vol. 266.- P. 2681-2684.

141. Waldmann T.A., Goldman C., Top L. et al. The interleukin-2 receptor: a target for immunotherapy. Adv. Exp. Med. Biol.- 1992.-Vol. 323.- P. 57- 66.

142. Wilkinson A.H., Smith J.L., Hunsicker L.G. et al. Increased frequency of posttransplant lymphomas in patients treated with cyclosporine, azathioprine and prednisone. Transplantation.- 1989.-Vol. 47.-P. 293.

Автореферат диссертации по медицине на тему Варианты использования комбинации зенапакса и селлсепта для индукции иммуносупрессии после трансплантации почки

Оглавление диссертации Милосердов, Игорь Александрович :: 2004 :: Москва

Введение диссертации по теме "Трансплантология и искусственные органы", Милосердов, Игорь Александрович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Милосердов, Игорь Александрович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций