Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Пересадка почки у больных с повышенным риском утраты трансплантанта

На правах рукописи

СМИРНОВ Юрий Викторович

ПЕРЕСАДКА ПОЧКИ У БОЛЬНЫХ С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ УТРАТЫ ТРАНСПЛАНТАТА

14.00.41 - Трансплантология и искусственные органы

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена в Научно - исследовательском институте трансплантологии и искуственных органов МЗ РФ.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук

Тарабарко Н.В.

Научный консультант: Кандидат медицинских наук

Морозов Б.Н.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук

Мойсюк Я. Г. Перлин Д.В.

Ведущее учереждение - Научный центр хирургии РАМН

Защита состоится 25 марта 2002 г. в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д.208.055.01 при Научно-исследовательском Институте трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (Москва, 123182, ул. Щукинская, д.1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института трансплантологии и искусственных органов

МЗРФ

Автореферат разослан " 26 " февраля 2002 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д.208.055.01, кандидат медицинских наук

Селезнева Е.А.

/

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Наиболее перспективным методом лечения больных с хронической почечной

недостаточностью (ХПН) терминальной стадии, на сегодняшний день, является__________

-операция - аллотрансплатациятрупншУ почки (АТТП), после которой не только наилучшим образом восстанавливается качество жизни пациентов, но и происходит их медицинская и социальная реабилитация. Ежегодно в мире выполняется более 25 тысяч подобных операций, а годовая выживаемость почечных аллотрансплантатов (ПАТ) достигает 80-90%, реципиентов 93% [Шумаков В.И. и соавт, 1995: Newstead C.G. et al, 1998]. Основой этого служит, главным образом, усовершенствование иммуносупрессивной терапии, в том числе включение в базовую супрессию циклоспорина A [Ballardie F.W. et al, 1991].

Однако, до сего времени, отторжение является основной причиной потери функции ПАТ. Эта проблема остается актуальной в связи с неуклонным ростом в «листе ожидания» на операцию АТТП количества больных с повышенным риском утраты ПАТ в следствие высокой иммунологической реактивности. Данная категория пациентов отличается сенсибилизацией в результате предшествующих трансплантаций, гемотрансфузий, предыдущих беременностей у женщин, что выражается выявлением в процессе ожидания операции АТТП предсуществующих анта-HLA антител [Erasca С. et al, 1991; Kappuran S. et al, 1992]. Это определяет повышенный риск утраты ПАТ в связи с высокой вероятностью манифестации стероид-резистентной острой реакции отторжения в ранние сроки после операции АТТП [Казимиров В.Г. и соавт, 1997; Kappuran S. et al, 1992].

Различают интерстициальпую, сосудистую и смешанные формы острой реакции отторжения ПАТ. Считается, что интерстициальная форма острой реакции отторжения более благоприятна, так как она может быть подавлена путем увеличения дозы иммуносупрессивных препаратов, т.е. в большинстве случаев этот тип отторжения чувствителен к стероидной, АТГ-, АЛГ-терапии. При сосудистой или смешанной формах острой реакции отторжения прогноз хуже, поскольку увеличение дозы иммуносупрессивной терапии и использование антилимфоцитарных препаратов в 20-40% случаев не предотвращает прогрессирование отторжения, что ведет к необратимому прекращению функции ПАТ [Аппе К. и соавт, 1993; Agarwal S. et al, 1992].

У сенсибилизированных реципиентов в патогенетическом механизме развития сосудистой или смешанной реакции отторжения ПАТ участвуют циркулирующие антитела, циркулирующие иммунные комплексы, направленные к эндотелиальным, HLA - или другим почечным антигенам [Sumitran S. et al, 1997]. Поражение ПАТ при данном типе отторжения заключается в оседании антител или иммунных комплексов на эндотелии артерий, артериол и капилляров трансплантата и повреждении их при непосредственном контакте. В результате этого наступает нарушение микроциркуляции органа, что ведет к потере его функции.[Disney А., 1991].

Учитывая вышеизложенное, лечение сосудистой и смешанной форм отторжения ПАТ должно состоять в устранении факторов агрессии, таких как циркулирующие антитела и иммунные комплексы и в эффективном подавлении не только Т-клеточного, но и B-клеточного (гуморального) звена иммунного ответа, ответственного за выработку этих факторов.

Для достижения этой цели вот уже более 20 лет с успехом применяется плазмаферез (ПФ), и как самостоятельный метод терапии в комбинации с базовой иммуносупрессией, и в комбинации с базовой иммуносупрессией и антилимфоцитарными препаратами. Так, результаты ряда исследователей демонстрируют эффективность ПФ в сочетании с базовой иммуносупрессией при купировании эпизодов стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ в 50% - 80% случаев.[Серняк B.C. и соавт, 1989; Erasca G., 1997]. Лучшие результаты были достигнуты при комбинации базовой иммуносупрессии, антилимфоцитарных препаратов и ПФ, соответственно в 80% и 100% случаев у реципиентов каждой из групп наблюдения было отмечено благополучное разрешение эпизодов стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ [Фассбиндер В. и соавт, 1986; Kleinman S. et а], 1998], причем последняя схема признается большинством авторов оптимальной. Однако, антилимфоцитарные препараты очень дороги, в связи с чем приобрести их может не каждый трансплантационный центр. Поэтому в настоящем исследовании был продолжен поиск альтернативных иммуносупрессивных режимов лечения стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ.

В последние годы достигнуты значительные успехи в лечении быстропрогрессирующих вариантов нефритов в рамках системных заболеваний. В частности, высокой эффективности лечения тяжелых вариантов нефритов на фоне системной красной волчанки (СКВ) при комплексном использовании ПФ и "пульсов"циклофосфана (ЦФ), когда устраненяются неблагоприятные последствия истощения антител, так называемый "antibody rebaund" - ангительный рикошет -активизация синтеза антител в ответ на быстрое удаление циркулирующих антител. Этот механизм нашел теоретическое, экспериментальное и клиническое подтверждение [Краснова Т.Н. и соавт, 1998; Lewis Е., et al, 1992]. Последствием подобного рикошета может быть обострение СКВ после ПФ. Опираясь на схожесть патогенетических механизмов сосудистого поражения почек при СКВ и при сосудистом или смешанном вариантах криза отторжения ПАТ, а также на значительные результаты коллег в лечении волчаночных нефритов, нами был разработан комплексный подход к лечению стероид-резистентного криза отторжения нефротрансплантата с назначением пульс-терапии метипредом, пульс-терапии ЦФ и проведением сеансов ПФ

Для снижения риска развития стероид-резистентного криза отторжения ПАТ в раннем послеоперационном периоде у сенсибилизированных реципиентов нами был предложен комплексный подход к профилактике данного осложнения, который заключается в проведении интраоперационного ПФ и назначении укороченного курса лечения антилимфоцитарными препаратами.

Кроме того, с целью поиска новых возможностей иммуносупрессивной терапии профилактики ранних кризов отторжения ПАТ у сенсибилизированных реципиентов, нами был апробирован препарат "Зенапакс", который представляет собой моноклональные рекомбинантные гуманизированные антитела к рецепторам интерлейкина -II (IL-II).

Таким образом, разработка и/или апробация новых режимов комплексной иммуносупрессивной терапии, направленных как на профилактику так на лечение стероид-резистентных кризов отторжения с целью улучшения показателей выживаемости ПАТ у реципиентов с повышенным риском утраты трансплантата в ранние послеоперационные сроки по иммунологическим причинам определяет актуальность настоящего исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящей работы является разработка и внедрение в клиническую

практику комплексного подхода к профилактике и лечению острого отторжения------------

почечного аллотрансплантата ^сенсибилизированных реципиентов.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить результаты трансплантаций почек при использовании комплексного подхода к профилактике острого отторжения почечного аллотрансплантата с проведением интраоперационного плазмафереза и назначением укороченного курса антилимфоцитарных препаратов.

2. Оценить результаты трансплантаций почек при назначении с этапа индукции иммуносупрессии рекомбинантных гуманизированных антител к рецепторам интерлейкина - II ("Зенапакс").

3. Сравнить результаты трансплантаций почек при использовании первых 2-х изучаемых режимов индуктивной иммуносупрессии с результатами классической схемы индуктивной иммуносупресии (полный курс антилимфоцитарных препаратов).

4. Изучить результаты трансплантаций почек при назначении комплексного подхода к лечению стероид-резистентного криза отторжения почечного аллотрансплантата посредством пульс-терапии метипредом, пульс-терапии пиклофофаном и сеансов плазмафереза.

5. Сравнить результаты трансплантаций почек при использовании комплексного подхода к лечению стероид-резистентного криза отторжения почечного аллотрансплантата посредством пульс-терапии метипредом. пульс-терапии циклофосфаном и сеансов плазмафереза с результатами классической схемы лечения данного осложнения (полный курс антилимфоцитарных препаратов).

6. Выявить характерные осложнения, возникающие у реципиентов при использовании каждого из режимов иммуносупрессивной терапии, предложить пути их профилактики и лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Разработан комплексный подход к профилактике острого отторжения ючсчиого аллотрансплантата с проведением интраоперационного плазмафереза и «значением укороченного курса антилимфоцитарных препаратов у ;енсибилизированных реципиентов.

С целью профилактики острого отторжения почечного аллотрансплантата трименен препарат "Зенапакс"(новое поколение моноклональных рекомбинантных уманизированных антител к рецепторам интерлейкина-И) у сенсибилизированных >ещтиентов

Разработан, научно обоснован и клинически апробирован комплексный юдход к лечению стероид-резистентного криза отторжения почечного шлотрансплантата, посредством пульс-терапии метипредом и пульс-терапии щклофофаном в комбинации с сеансами плазмафереза у сенсибилизированных >еципиентов.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Показана высокая эффективность комплексного подхода к профилактике острого отторжения почечного аллотрансплантата с проведением интраоперационного плазмафереза и назначением укороченного курса антилимфоцитарных препаратов у сенсибилизированных реципиентов.

Проанализированы результаты трансплантаций почек при назначении с этапа индукции иммуносупрессии рекомбинантных гуманизированных антител к рецепторам интерлейкина -II ("Зенапакс") у сенсибилизированных реципиентов

Продемонстрирована высокая обратимость стероид-резистентных кризов отторжения почечного аллотрансплантата при использовании комплексного подхода к лечению данного осложнения посредством пульс-терапии метипредом и пульс-терапии циклофосфаном в комбинации с сеансами плазмафереза у сенсибилизированных реципиентов.

Предложены пути профилактики и лечения осложнений, возникающих при использовании изучаемых режимов иммуносупрессивной терапии.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные положения и материалы диссертации внедрены в клиническую практику отделения пересадки почки и поджелудочной железы, НИИ трансплантологии и искусственных органов, отделения пересадки почки больницы МСО № 119, рекомендуются для внедрения в других трансплантационных центрах России.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, из них 3 работы в центральной печати.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Фрагменты материалов и основных положений работы доложены и обсуждены на:

1.Научно-практическом семинаре «Результаты внедрения современных иммуносупрессантов в трансплантологии» (Москва, 2000г.);

2.Межрегиональном научно-практическом семинаре «Новые режимы иммуносупрессивной терапии в трансплантологии» (Москва, 2001г.).

Основные материалы и положения работы доложены и обсуждены на:

3. Научно-практической конференции клинических отделений НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (2002г.)

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 15 таблиц, 12 диаграмм и 2 рисунка. Указатель литературы включает 49 работ отечественных и 153 работ зарубежных авторов.

МЕСТО ВЫПОЛНЕНИЯ РАБОТЫ

Работа выполнена в НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (директор - академик Шумаков Валерий Иванович), в соответствии с планом научных работ НИИТ и ИО.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика клинических наблюдений

Нами было исследовано 112 случаев клинического течения раннего послеоперационного периода у сенсибилизированных реципиентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) после аллотрансплантации трупной почки (АТТП), выполненных в НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ с 1996 по 2001 гг., когда основное внимание уделялось разработке комплексной патогенетической терапии профилактики и лечения стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ у данной категории больных.

Из 112 реципиентов, находящихся под нашим наблюдением, у 83(74,18%) операция АТТП выполнялась впервые, а у 29(25.9%) - повторно. У 83(100%) реципиентов с первичными и у 29(100%) с повторными аллопрансплантациями в процессе ожидания и подготовки к операции на протяжении не менее 3-7 месяцев отмечался повышенный уровень предсуществующих антител (от 10 до 90%), однако на момент операции у всех наблюдаемых определялась отрицательная перекрестная проба с лимфоцитами донора, а уровень предсуществующих антител у 88(78,6%) реципиентов находился в пределах от 10% до 30%, у 13(11,6%) реципиентов от 30 до 50% и у 11(9,8%) реципиентов от 50% и выше.

Для оценки эффективности профилактической защиты ПАТ от развития кризов отторжения, а также эффективности лечения при развитии данного осложнения с помощью исследуемых иммуносупрессивных режимов, все реципиенты были поделены на две серии наблюдений.

I). В первой серии наблюдений изучались результаты трансплантаций почек при использовании 3-х режимов индуктивной иммуносупрессии в сформированных нами 3-х группах реципиентов. Общим в режимах индуктивной иммуносупрессии у реципиентов 3-х групп было интраоперационное внутривенное болюсное введение метилпреднизолона и внутривенное введение СуА в виде постоянной инфузии на сутки. Далее назначался базовый 3-х компонентный протокол иммуносупресии (циклоспорин, селл-септ или азатиоприн, преднизодон).

Отличия в режимах индуктивной иммуносупрессии, лежащие в основе деления реципиентов на группы, заключались:

а) в комплексном применении интраоперационного ПФ и укороченных курсов антилимфоцитарных препаратов - АТГ-Fresenius или ОКТ-3 (от 1 до 7 введений) в I группе (п=19);

б) в назначении рекомбинантных гуманизированных антител к рецепторам интерлейкина-И ("Зенапакс") во II группе (п=23);

в) в назначении полного курса антилимфоцитарных препаратов (от 10 до 21 введений) в III (контрольной) jpynne (п=24).

Клинические результаты, полученные у реципиентов в I и II группах исследовались и сравнивались с результатами реципиентов III группы, именуемой далее в тексте как контрольная.

Реципиенты I, II и контрольной групп были сопоставимы по основным заболеваниям, приведшим к ХПН терминальной стадии. Так, наиболее частой причиной, вызвавшей необходимость аллотрансплантации почки, являлся хронический гломерулонефрит. В таблице № 1 представлено распределение пациентов по заболеваниям, приведшим к ХПН.

Таблица № 1.

Распределение больных по характеру основного заболевания.

Диагноз основного заболевания I группа, п=19 II группа, п=23 Контрольная группа, п=24

Хронический гломерулонефрит 12(63,2%)* 14(60,9%)** 13(54,2%)

Хронический пиелонефрит 3(15,8%)* 4(17,4%)** 5(20,8%)

Диабетическая нефропатия 2(10,5%)* 3(13%)** 3(12,5%)

Поликистоз, гемморагический васкулит,волчаноч-ный нефрит и др. 2(10,5%)* 2(8,7%)** 3(12,5%)

* р>0,05 в сравнении с контрольной группой **р > 0,05 в сравнении с контрольной группой

Среди факторов, влияющих на исходы трансплантации, выделяли 2 группы: иммунологические и неиммунологические.

В группу неиммунологичесих факторов были отнесены возраст, пол реципиента, срок пребывания на гемодиализе, время холодовой ишемии (срок консервации). В таблице № 2 отражена характеристика реципиентов сравниваемых групп по неиммунологическим факторам.

Таблица № 2.

Сравнительная характеристика реципиентов Г, II и контрольной

групп по неиммунологическим факторам.

Критерии сравнения I группа, п=19 II группа, п=23 Контрольная группа, п=24

Возраст Средний возраст 19-56 35,2+/-2,3* 22-61 37,4+/-2,6** 20-58 34,8+/-2,1

Пол Муж. 11(57,9%)* 14(60,9%)** 13(54,2%)

Жен. 8(42,1%)* 9(39,1%)** 11(45,8%)

Срок консервации, ч 19,2+\-1,2* 19,6+/-1,3** 18,9+/-1,5

Срок пребывания на гемодиализе, мес 21,6+/-2,2* 23,1+/-2,5** 22,7+/-2,7

* р> 0,05 в сравнении с контрольной группой

** р> 0,05 в сравнении с контрольной группой

Как видно из результатов представленной таблицы между группами не было различий по неиммунологическим факторам.

Группа иммунологических факторов включала в себя разброс уровня предсуществующих антител и уровень предсуществующих антител от 50 и выше в процессе ожидания донорской почки, уровень предсуществующих антител на момент трансплантации, степень совместимости по транспланта-ционным антигенам, первичной является трансплантация или повторной.

В таблице № 3 отражена характеристика реципиентов по иммунологическим факторам.

Таблица №3.

Сравнительная характеристика реципиентов I, II и контрольной групп по

______иммунологическим факторам._____

¡ Л группа,II группа, ] Контрольная _____п=19___|_ п=23___^ группа, п=24

! Критерии сравнения-

Уровень прелсуществуюших I антител в процессе ожидания донорской почки от 10% до 90%. Уровень предсуществующих антител в процессе ожидания донорской почки от 50% и выше. Уровень предсуществукицих антител на момент операции:

19(100%) | 23(100%)

24(100%)

11(57,9%)* ; 10(43,5%)** '< 13(54,2%)

от 10% до 30% • 8(42,1%)* 23(100%) 11(45,9%)

от 30% до 50% 1 5(26,3%)* --- 8(33,3%)

от 50% и выше. | 6(31,6%)* 5(20,8%)

Трансплантация почки: 1

Первичная : 12(63,2%)* 19(82,6%) 15(62,5%)

Повторная 1 4(21%)* 3(13%) 7(29,2%)

Третья \ 2(10,5%)* 1(4,4%) 2(8,3%)

Четвертая 1 1(5,3 %)*

Средний уровень совместимости по НЬА.

1М+/-0,и* I 1,69+/-0,121

1,67+/-0,16

* р > 0,05 в сравнении с контрольной группой **р> 0,05 в сравнении с контрольной группой

При сравнении иммунологических факторов статистически значимых различий в группах, кроме меньшего количества повторных трансплантаций и меньшего уровня предоперационной сенсибилизации во II группе, обнаружено не было.

II). Во второй серии наблюдений изучались результаты трансплантаций почек при использовании 2-х иммуносупрессивных режимов лечения стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ соответственно в 2-х группах реципиентов. Общим в режимах индуктивной иммуносупрессии у реципиентов 2-х групп было интраоперационное внутривенное болюсное введение метилпреднизолона и внутривенное введение СуА в виде постоянной инфузии на сутки. В дальнейшем использовалась базовая 3-х компонентная схема (циклоспорин, селл-септ или азатиоприн. преднизолон).

Особенности иммуносупрессивных режимов лечения стероид-резистентных кризов отторжения, лежащие в основе деления реципиентов на группы, заключались:

а). в комплексном применении пульс-терапии метипредом, пульс-терапии ЦФ и сеансов ПФ в I группе (п=23);

б), в назначении короткой пульс-терапии метипредом и полного курса лечения антилимфоцитарными препаратами - АТГ-Ргезешиэ или ОКТ-3 (от 10 до 21 введений) во II (контрольной) группе (п=24).

I

Реципиенты I группы и II группы, именуемой далее в тексте как контрольная, были сопоставимы по основным заболеваниям, приведшим к ХПН терминальной стадии. В таблице № 4 представлено распределение пациентов по заболеваниям, приведшим к ХПН.

Таблица № А.

Распределение больных по характеру основного заболевания.

Диагноз основного заболевания I группа, п=23 Контрольная группа, N=24 Р

Хронический гломерулонефрит 15(65,2%) 16(66,7%) >0,05

Хронический пиелонефрит 3(13%) 3(12,5%) >0,05

Диабетическая нефропатия 2(8,8%) 3(12,5%) >0,05

Поликистоз, гемморагический васкулит.волчаноч-ный нефрит и др.' 3(13%) 2(8,3%) >0,05

Среди факторов, влияющих на исходы трансплантации, как и у реципиентов первой серии наблюдений, выделяли 2 группы: иммунологические и неиммунологические.

В группу неиммунологичесих факторов были отнесены возраст, пол реципиента, срок пребывания на гемодиализе, время холодовой ишемии (срок консервации). В таблице № 5 отражена характеристика реципиентов сравниваемых групп по неиммунологическим факторам.

Таблица № 5.

Сравнительная характеристика реципиентов I и контрольной групп по

неиммунологическим факторам.

Критерии сравнения I группа, п=23 Контрольная группа, п=24 Р

Возраст Средний возраст 20-52 37,2+/-2,5 18-57 39,4+/-2,7 >0,05

Пол Муж. 15(65,2%) 14(58,3%) >0,05

Жен. 8(34,8%) 10(41,7%)

Срок консервации, ч 20,3+\-1,4 19,8+/-1,6 >0,05

Срок пребывания на гемодиализе, мес 19,4+/-2,1 22,9+/-2,2 >0,05

Между группами не было различий по неиммунологическим факторам.

Группа иммунологических факторов включала в себя разброс уровня предсуществующих антител реципиентов в процессе ожидания донорской почки, уровень предсуществующих антител в процессе ожидания донорской почки от 50% и выше и уровень предсуществующих антител на момент трансплантации, степень совместимости по трансплантационным антигенам, первичной является трансплантация или повторной.

В таблице № 6 отражена характеристика реципиентов по иммунологическим факторам.

Таблица № 6.

Сравнительная характеристика реципиентов I и контрольной групп по __иммунологическим факторам.__

I Критерии сравнения

Уровень предсуществующих | антител в процессе ожидания донорской почки от 10% до 90%. 1 Уровень предсуществующих ! антител в процессе ожидания донорской почки от 50% н выше.

Iгруппа, ¡Контрольная , р п=23 : группа, п=24 ;____

23(100%)

24(100%)

6(26%)

7(29,1%) : >0,05

Уровень предсуществующих антител на момент операции: от 10% до 30%

23(100%)

24(100%)

Трансплантация почки: Первичная Повторная 18(78,3%) 5(21,7%) 20(83,3%) 4(16,6%) >0,05 >0,05

Средний уровень совместимости по НЬА. 1,66+/-0,11 1,69+/-0,12 >0,05

Между группами не было различий по иммунологическим факторам.

Донорами почечных трансплантатов у реципиентов первой и второй серии наблюдений стали лица в возрасте от 18 до 59 лет, причиной смерти которых явились необратимые изменения головного мозга вследствие черепно-мозговой гравмы или нарушения мозгового кровообращения. Забор почек с их последующей перфузией и консервацией раствором Евроколлинз или Кустодиол проводился по стандартной методике у доноров после остановки сердца. Селекция пар донор-реципиент осуществлялась по результатам прямой перекрестной пробы и тканевого типирования по системе Н1.А (А, В, Бг). Операция осуществлялась по общепринятой методике у пациентов обеих групп. Сосуды трансплантата анастомозировались с подвздошными сосудами реципиента, целостность мочевыводягцих путей достигалась путем анастомоза мочеточника трансплантата с мочевым пузырем реципиента.

Режимы иммуносупрессии.

Ранний послеоперационный период у сенсибилизированных больных характеризуется неустойчивой функцией трансплантированной почки вследствие повышенной аллореактггвности. Целью лечения в этом периоде явилось назначение максимальной иммуносупрессии для предотвращения острого отторжения ПАТ.

Общим в шгдуктивной иммуносупресии для реципиентов всех групп первой и второй серии наблюдений было: интраоперационное внутривенное болюсное введение 500 - 1000 мг. метилпреднизолона и внутривенное введение в виде постоянной инфузии СуА в дозировке 2-3 мг/кг веса в сутки.

После 12-24 часов при возможности перорального приема препаратов назначалась базовая 3-х компонентная схема иммуносупрессии (СуА, селл-септ или азатиоприн, преднизолон).

В зависимости от функции трансплантата, общего количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, функциональных показателей печени применялся

различный подход к дозировкам препаратов базовой иммуносупресии. Реципиенты, у которых функция пересаженной почки восстанавливалась сразу же после трансплантации, получали СуА (Неорал или Биорал ) из расчета 8-10 мг/кг веса в сутки. Больные же с отсроченной функцией трансплантата получали СуА из расчета 5-6 мг/кг веса. При восстановлении функции пересаженной почки дозу СуА увеличивали. Оптимальным терапевтическим диапазоном концентрации СуА крови считали: 200-250 нг/мл для первичной и 150-200 нг/мл для отсроченной функций трансплантатов в течение первого месяца. Как правило, такая концентрация достигалась ко 2-3 п/о суткам и далее поддерживалась путем мониторирования и корректировки дозы приема препарата. В течение последующих нескольких месяцев, при условии удовлетворительного функционирования трансплантата, концентрация поддерживалась в пределах 150200 нг/мг.

Преднизолон назначался в дозе 0,8-1,0 мг/ кг веса в сутки, к концу первого послеоперационного месяца, при условии удовлетворительного функционирования трансплантата, доза составляла не более 0,4-0,5 мг/кг веса в сутки.

В качестве третьего компонента базовой иммуносупрессии реципиенты получали азатиоприн в дозе 2 мг/кг веса в сутки или селл-септ 2 гр в сутки не зависимо от веса больного. Корректировку доз препаратов связывали с количеством лейкоцитов и тромбоцитов, функцией печени.

Перечень использованных индуктивных режимов иммуносупрессии, лежащий в основе деления реципиентов на группы первой серии наблюдений с целью профилактики кризов отторжения ПАТ представлен в таблице № 7.

Таблица № 7.

Перечень использованных индуктивных режимов иммуносупрессии с целью профилактики кризов отторжения ПАТ у реципиентов сравниваемых групп.

Режимы иммуносупрессии в исследуемых группах. I группа, п =19 П группа, п=23 Контрольная Группа, п=24

Первичная ЛТТП. Повторная ЛТТП Первичная ЛТТП Повторная ЛТТП Первичная ЛТТП Повторная ЛТТП

Интраоперационный ПФ в сочетании с антилнмфоцитарным и препаратами (АТГ-Ргезешив или ОКТ-3) в течение 1-7 дней. * 12 7 - - - -

Зенапакс - антитела к рецепторам 1Ь - II. * - - 19 4 _

Антилнмфоцитарные препараты (АТГ-Гге5епш5 или ОКТ-3) в течение 10-14 дней.* - - - - 15 9

Общее количество наблюдений. 66

* Интраоперационно болюсно метипред и СуА в виде постоянной инфузии на сутки.

1). Комплексное применение интраоперационного ПФ и укороченного курса антилимфоцитарных препаратов + интраоперационно: метипред и СуА (I группа, п=19). _ _____________________________

__Антилимфоцитарные препаратьг (АТГ ^ Fresenius в дозе 3-5 мг/кг/сут или

ОКТ-3 в дозе 5 мг/сут) вводили (от 1 до 7 раз), начиная с интраоперационного этана, когда процедура ПФ подходила к завершению, но до пуска трансплантата в кровоток. При этом ОКТ-3 вводили внутривенно болюсно в течение 1 минуты, а АТГ - Fresenius разводили на 200 мл. физиологического раствора и вводили внутривенно капельно в течение 15-30 минут. Метипред вводили во время процедуры ПФ, а инфузию СуА начинали после ее завешения.

2). Во II группе реципиентов (п=23) применялись рекомбинантные гуманизированные антитела к рецепторам IL-II (Зенапакс) + интраоперационно: метипред и СуА. Согласно рекомендованной схеме, препарат назначался из расчета 1мг/кг веса в 0, 14, 28, 42 и 56 п/о сутки. Препарат вводили в соответствии с инструкцией лишь в том случае, если в промежутках между введениями не выявлялись клинико-лабораторные признаки криза отторжения ПАТ. В том случае, если назначалась антикризовая терапия (полный курс пульс-терапии метипредом в случаях стероид-чувствительного отторжения; назначение короткой пульс-терапии метипредом и антилимфоцитарных препаратов или комбинирование короткой пульс-терапии метипредом и пульс-терапии ЦФ с процедурами ПФ - в случаях стероид-резистентного отторжения), то очередное введение Зенапакса отменялось.

3). В контрольной группе реципиентов (п=24) применялись интраоперационно: метипред и СуА + антилимфоцитарные препараты (АТГ - Fresenius в дозе 3-5 мг/кг/сут или ОКТ-3 в дозе 5 мг/сут). Антилимфоцитарные препараты назначались в течение 10-14 дней. Первое введение выполнялось с момента начала операции, но до пуска трансплантата в кровоток (при этом ОКТ-3 вводили внутривенно болюсно в течение 1 минуты, а АТГ - Fresenius разводили на 200 мл. физиологического раствора и вводили внутривенно капельно в течение 30-60 минут).

Следует заметить, что антилимфоцитарные препараты во многом решают проблему отторжения ПАТ, резистентного к стероидной терапии,. но в силу объективных причин обеспечить ими всех нуждающихся центры, выполняющие трансплантации почек, не в состоянии; кроме того, у многих реципиентов, ожидающих повторную пересадку ночки, данные препараты уже применялись при лечении острой реакции отторжения предыдущего трансплантата, что исключает возможность их повторного применения.

Все вышеизложенное побудило нас к разработке и использованию на практике комплексного подхода к лечению стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ, с использованием пульс-терапии метипредом, пульс-терапии ЦФ и проведением сеансов ПФ.

Перечень использованных иммуносупрессивных режимов лечения стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ, лежащий в основе деления реципиентов на группы второй серии наблюдений, представлен в таблице № 8.

Таблица № 8.

Перечень использованных иммуносупрессивных режимов при лечении

стероид-резнстентных кризов отторжения ПАТ у реципиентов _сравниваемых групп._

Режимы иммуносупрессии в исследуемых группах. I группа, п=23 Контрольная группа, п =24

Первичная АТТП Повторная АТТП Первичная АТТП Повторная АТТП

Пульс-терапия метипредом и пульс-терапия ЦФ в сочетании с сеансами ПФ (3-7 сеансов) 18 5 • -

Короткая пульс-терапия метипредом и антилимфоцитарные препараты (АТГ-Ргевешив или ОКТ-3) в течение 10 -21 дней - - 20 4

Общее кол-во наблюдений 47

1). Пульс-терапия метипредом, пульс-терапия ЦФ и проведение сеансов ПФ (I группа, п=23)

При лечении стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ применялась следующая схема: выполнялся ПФ с максимальным забором плазмы (40 мл/кг), после этого вводился ЦФ из расчета 10-12 мг/кг веса в сутки и далее в той же дозировке до 3 - 5 раз с последующим переводом на поддерживающую дозу по 3-5мг/кг веса в сутки 2-3 раза в неделю в течение 21-30 дней. Следует заметить, что пульс-терапию метипредом доводили до 2,5-4 гр. (5-6 введения). ПФ проводили в количестве от 3 до 7 процедур с интервалом в 1-3 дня. ЦФ вводили после процедуры ПФ для препятствия ресинтеза удаленных цитотоксических антител.

2). В контрольной группе реципиентов (п=24) применялись антилимфоцитарные препараты (АТГ - Fresenius в дозе 3-5 мг/кг/сут или ОКТ-3 в дозе 5 мг/сут) в течение 10-21 дней. Первое введение выполнялось после неэффективной короткой пульс-терапии метипредом (1-1,5 гр.). ОКТ-3 вводили внутривенно болюсно в течение 1 минуты с предварительной премедикацией, а АТГ - Fresenius разводили на 400 мл. физиологического раствора и вводили внутривенно капельно в течение 6 часов также с предварительной премедикацией.

У некоторых реципиентов контрольной группы при лечении стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ сочетали антилимфоцитарные препараты (АТГ - Fresenius или ОКТ-3) с сеансами ПФ.

Критерием эффективности профилактики и лечения кризов отторжения ПАТ у реципиентов первой и второй серий наблюдения явилось отсутствие или адекватное купирование клинико-лабораторных признаков иммунологического воспаления пересаженной почки.

Клинико-лабораторный мониторинг

Клинико-лабораторный мониторинг включал в себя динамическую оценку состояния пациента и функции трансплантата на основе клинических наблюдений, лабораторных данных, а также оценку адекватности иммуносупрессии. В общеклиническом наблюдении особое внимание уделялось диагностике острого отторжения ПАТ, в том числе острого отторжения на фоне острого канальцевого некроза (ОКИ) трансплантата в фазу олиго-анурии.

Состояние ПАТ оценивали с учетом его азотовыделительной и водовыделительной функций. Клинический мониторинг самого трансплантата производили ежедневно путем его пальпации с целью определения размеров, плотности, болезненности окружающих тканей, измерению объема диуреза;

Клиническому анализу подвергали температурную реакцию реципиента, —динамическое наблюдение за арюриальным давлением.

В ближайшем послеоперационном периоде проводили систематическое определение следующих показателей:

¡.общий анализ крови;

2. мочевина плазмы крови;

3. креатинин плазмы крови;

4. билирубин сыворотки крови;

5. трансаминазы (АЛТ, ACT) сыворотки крови;

6. электролиты плазмы крови:

7. кислотно-щелочное состояние крови;

8. коагулограмма;

9. радионммунологическое определение концентрации СуА в цельной крови с использованием моноклональных антител;

10. иммунологический статус (цитоиммунограмма крови);

11 .иммуноцитофлюометрическое определение субпопуляций лимфоцитов (CD3, CD2, CD4, CD20) с использованием моноклональных антител при назначении антилимфоцитарных препаратов;

12.исследование на вирусы ЦМВ (ДНК ЦМВ-метод полимеразной цепной реакции; JgM, JgG), герпеса, гепатита В и С;

13. общий анализ мочи, посевы мочи.

Особое внимание уделяли результатам ультразвукового исследования (УЗИ) ПАТ (аппарат SONOD1AGNOST - 360 фирмы "Philips", Япония). При помощи УЗИ мониторнровались размеры ПАТ. параренадьные скопления жидкостей (гематомы, лимфоцеле и мочевые затеки). При необходимости проводилась прицельная пункция образования.

Очень информативным диагностическим мероприятием являлось радиоизотопное исследование - динамическая сцинтиграфия (ДСГ). Основными преимуществами данного метода являются: неинвазивность, простота и оперативность получения информации, возможность неоднократного применения. ДСГ проводилась с целью изучения функциональной способности п уродинамики ПАТ с конца первых суток после операции, в дальнейшем с целью динамического контроля 1-2 раза в неделю в течение всего времени пребывания больного в стационаре.

В настоящее время для динамической сцинтиграфии пересаженной почки применяются: Тс-99м Д'ГПА, Тс-99м технемаг-МАГЗ. Эти радиофармпрепараты (РФП) вводились болюсно внутривенно в объеме 0,5-1,0 мл, регистрацию данных осуществляли в 2 серии,- каждую секунду в течение 40 секунд и каждые 20 секунд в течение 20 минут. Запись информации проводили на сцинтиляццонной гамма-камере BASI-CAM (Siemens. Германия) при положении пациента лежа на спине. Детектор центрировали со стороны живота так, чтобы в поле зрения попадали: аорта, трансплантат, мочевой пузырь. Системная обработка данных выполнялась с помощью программ фирмы ГОЛД-РАДА (Россия).

При визуальной оценке сцинтиграммы после просмотра всех записанны кадров определялось положение ПАТ, его форма, характер распределени активности в почечной паренхиме.

В случаях удовлетворительной (немедленной) функции трансплантата, ПА' имел бобовидную форму, изображение в сосудистую и накопительную фазы был контрастным и равномерным. В процессе компьютерной обработки данны сцшггиграфического исследования оценивались: высота, конфигурация, подъем : спад, амплитудно-временные соотношения графических кривых, отражающи основные параметры гемодинамики, секреции и экскреции пересаженной почю В частности, с помощью компьютерной обработки оценивались следующи параметры почечной гемодинамики:- индекс перфузии (ИП), характеризующи] отношение максимумов ангиографических кривых над аортой и трансплантатом, норме 0,64 - 1,16; - объемный почечный кровоток (ОПК) - расчет по формуле: Q -Атах максимум радиоактивности области проекции почки (имп./сек) / (удельна радиоактивность крови аорты (имп./см3/с.) х tmax время достижения максимум; радиоактивности (с), в норме 700 ± 60 мл/мин;- внутрипочечный сосудистый объе? (ВСО) - расчет по формуле : Р = Атах почки/удельная радиоактивность кров) аорты, в норме 70 ± 8 см3; - удельный кровоток (УК) - расчет по формуле q = Q/V масса почки (г), в норме 4,6 ± 0,3 мл/мин/г.

Пункционную биопсию (ПБ) выполняли при затруднении i дифференциальной диагностике ОКН и криза отторжения в олигоанурическун фазу функционирования ПАТ, при клинико-лабораторных признаках острой отторжения первично функционирующего ПАТ в начале антикризовой терапии Полученные результаты гистологического, гистохимического i иммуноморфологического исследований позволяли определить причин; дисфункции ПАТ: ОКН, реакция отторжения, смешанная патология, чт< определяло тактику дальнейшего терапевтического (коррекция иммуносупрессии или хирургического (трансплантатэктомия или трансплантатэктомия \ одномоментная ретрансплантация) ведения больного.

Диагностические критерии острого отторжения.

Кризы отторжения диагностировались на основании данных об остро,-» падении функции ПАТ, которое сопровождалось характерными клинически"« проявлениями и данными лабораторно-инструментальных методов исследования.

Симптомами отторжения были: увеличение и уплотнение ПАТ болезненность, снижение диуреза, нередко лихорадка и артериальная гипертензия Важным лабораторным признаком острого отторжения функционирующего ПАТ являлось увеличение уровня креатинина в плазме крови. Наибольшие трудность возникали при диагностике острого отторжения на фоне ОКН, когда у больного исходно имелся высокий уровень азотемии, олигоанурия. Данный диагно: подтверждался клиническими симптомами перечисленными выше, за исключением диуреза, данными инструментальных методов исследования: УЗИ и ДСГ. Окончательно диагноз подтверждался по результатам ПБ.

ОКН диагностировали в случаях олигоанурии ближайшегс послеоперационного периода и потребности в проведении ГД в течение первой недели послеоперационного периода.

В случаях отсроченной функции ПАТ, в связи с ОКН при проведении ДСГ и визуальной оценке сцинтиграфической картины отмечалось снижение накопления РФГ1 в трансплантате, отсутствие его накопления в лоханке и мочевом пузыре. Как правило, ОКН ПАТ выражался не только сниженными показателями почечной гемодинамики, но и резким снижением экскреторно-секреторной функции.

Выполнение ДСГ к исходу первых суток после операции было особенно важно при отсроченной функции ПАТ, поскольку первоначальные показатели служили эталоном для сравнения с последующими при повторных процедурах.

При развитии криза отторжения ПАТ на фоне ОКН по данным ДСГ происходило дальнейшее снижение показателей почечного кровотока, что отражалось на нефросцинтиграмме резким снижением сосудистого сегмента и отсутствием подъема кривой. Ангиограмма приобретала характерный вид, при котором не определялся четкий спад кривой после максимального ее подъема из-за повышенного сосудистого сопротивления. Визуально накопление РФГ1 в почке еще больше снижалось, носило неравномерный характер, размеры радиографического силуэта ПАТ увеличивались.

При развитии острого отторжения на фоне немедленной функции ПАТ происходили аналогичные изменения, кроме того, значительно снижалось накопление индикатора в чашечно-лоханочной системе (ЧЛС) почки и мочевом пузыре, что было связано с резким ухудшением секреторно-экскреторной функции. Клинически это выражалось снижением темпа диуреза вплоть до олигоанурии.

При УЗИ размеров ПАТ при отторжении выявлялись следующие признаки: увеличение размеров почки, шаровидная форма трансплантата (передне-задний размер почки в среднем сегменте равен поперечнику или превышает половину длины почки), увеличение размеров и снижение эхогенности почечного синуса, утолщение или двухконтурность стенки чашечно-лоханочной системы почки. Последние два признака были весьма специфичными для оггоржения.

Об отторжении ПАТ могли косвенно судить анализируя параметры коагулограмм. В подавляющем большинстве выявлялась гипсркоагулеми-ческая коагулопатия: резкое снижение активированного частично тромбированного времени (АЧТВ), увеличение протромбпнового индекса (ПИ), нарастание фибриногена с продуктами его деградации (РКФМ, ПДФ).

Так же еженедельно анализировались показатели цитоиммунограмм. Определяли показатели клеточного (абсолютное и % содержание лейкоцитов Т-лимфоцитов и их субпопуляций) и гуморального (абсолютное и % содержание В-лимфоцитов, концентрация 1§ класса б, А, М и уровнь ЦИК) звена иммунитета.

Пункционная биопсия (ПБ) давала возможность получить морфологическое подтверждение криза оггоржения ПАТ, оценить его характер и степень тяжести. ПБ по-прежнему остается «золотым стандартом» в диагностике ранней дисфункции нефротрансплантата. ПБ должна проводиться всегда, когда есть подозрение на криз отторжения. Однако, в ряде случаев. ПБ не выполнялась, в таких случаях диагноз ставился на основании клинико-лабораторных данных и рассматривался, как предпологаемое отторжение. Частота морфологически верифицированных эпизодов острого отторжения ПАТ будет рассматриваться у реципиентов каждой из групп наблюдений при анализе результатов трансплантаций почек с применением изучаемых режимов иммуносупрессии.

Таким образом, диагноз острого отторжения основывался на клинико-лабораторных признаках, УЗИ, ДСГ и ПБ.

Критерии сравнения исследуемых групп.

Клиническую эффективность и безопасность иммуносупрессивных режимов у реципиентов сравниваемых групп, направленных на профилактику кризов отторжения ПАТ (1-я серия наблюдений) и лечение стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ (2-я серия наблюдений) оценивали на основании:

а). У реципиентов 1-ой серии наблюдений

- сравнения частоты развития острого отторжения ПАТ при использовании 3-х режимов индуктивной иммуносупресии у реципиентов I, II и контрольной групп;

сравнения частоты отсроченной функции ПАТ у реципиентов I, II и контрольной групп;

- сравнения гематологических и инфекционных осложнений у реципиентов I, II и контрольных групп;

- оценки полугодовой выживаемости реципиентов и трансплантатов.

б). У реципиентов 2-й серии наблюдений

- оценки частоты обратимости первичных и повторных эпизодов стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ у реципиентов I и контрольной групп;

- сравнения гематологических и инфекционных осложнений у реципиентов I и контрольной групп;

оценки полугодовой выживаемости реципиентов и трансплантатов.

Для статистической обработки полученных результатов использован пакет программ SPSS. Во всех случаях статистического анализа различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАНСПЛАНТАЦИЙ ПОЧЕК ПРИ 3-Х РЕЖИМАХ ИНДУКТИВНОЙ ИММУНОСУПРЕССИИ.

Частота и варианты лечения кризов отторжения.

Анализ собственного материала показал статистически достоверное (р<0,05) уменьшение частоты развития кризов отторжения ПАТ у реципиентов I группы, где режим индуктивной иммуносупрессии дополнялся комплексным назначением интраоперационного ПФ и укороченного курса антилимфоцитарных препаратов (1-й режим), при сравнении с контролем (реципиенты III группы, у которых режим индуктивной иммуносупрессии дополнялся полным курсом антилимфоцитарных препаратов - 3-й режим). У реципиентов II группы, где индуктивная иммуносупрессия дополнялась препаратом «Зенапакс» (2-й режим), отмечалось статистически не достоверное (р>0,05) увеличение частоты развития кризов отторжения ПАТ при сравнении с аналогичными показателями III (контрольной) группы.

Так, в течение периода госпитализации при использовании 1-го и 2-го режимов индуктивной иммуносупрессии развитие криза отторжения ПАТ имело место у 5(26,3%) из 19 реципиентов (1-й режим) и у 11(47,8%) из 23

реципиентов (2-й режим). В контрольной группе острое отторжение ПАТ отмечалось у 9(37,5%) из 24 реципиентов (3-й режим).

Диаграмма № 1. Сравнение частоты развития острого отторжения ПАТ при использовании первых 2-х режимов индуктивной иммуносупрессии у реципиентов I и II групп с частотой развития острого отторжения ПАТ-при использовании 3-го

реж1!\Га1шдуктивной иммуносупрессии у реципиентов III группы (контроль).

j [ i группа, п = 19 | | II группа, п = 23

[Я III группа, в = 24

(контроль)

Таким образом, частота развития кризов отторжения ПАТ у реципиентов I и II групп по сравнению с контролем (III группа) в течение периода госпитализации была: - в 1,43 раза меньше (в I группе, р<0,05); - в 1,27 раза больше (во II группе. р>0,05).

Частота морфологическими верифицированных эпизодов кризов отторжение ПАТ: в I ipynrie 4 из 5 -80%; во II группе 7 из 11 -63,6%; в Ш группе 6 из 9 -66,7%.

Диаграмма № 2 Режимы антикризовой терапии и частота их использования у реципиентов 1 группы (п=19).

Безкризовое течение, п = 14.

Аитикршовая терапия:

Короткая пульс-терапия метипредом и повторный полный курс лечения антплимфоцитариыми препаратами (индукция - ОКТ-3, лечение криза - АТГ-Гтепшч), п= 2.

Полные курсы лечения антилимфоцитарными препаратами с этапа индукции (АТГ-Ггеяепшв или ОКТ-3), в сочетании с дополнительными сеансами ПФ, п= 3.

Из 19 реципиентов I группы, где применялся 1-й режим индуктивной имуносупрессии, острое отторжение ПАТ мы наблюдали у 5 реципиентов, причем у 3 из них острое отторжение ПАТ было отмечено на 1-й неделе п/о периода, в связи с чем изначально профилактическое лечение было продолжено с целью купирования криза отторжения ПАТ. Для этого проводились полные курсы лечения антилимфоцитарными препаратами (АТГ-Ргсзепшз или ОКТ-3), назначенными с этапа индукции, что сочеталось с дополнительными сеансами ПФ (от 3 до 5 сеансов ПФ, включая интраоперационный).

Еще у 2-х реципиентов криз отторжения ПАТ был диагностирован на 4 неделе п/о периода, в связи с чем проводилась короткая пульс-терапия метипредом без клинического эффекта, после чего назначались повторные полные курсы лечения антилимфоцитарными препаратами (АТГ-Ргезепшв), (на этапе индукции применялся препарат ОКТ-3 у одного реципиента в течение 5 дней у другого - 7 дней). Отсугствие возможности повторного использования препарата ОКТ-3 для лечения стероид-резистентного криза отторжения ПАТ было связано с выработкой у реципиентов антител к данному препарату.

Во всех 5-х случаях развития острого отторжения ПАТ, выбранная тактика лечения позволила справиться с данным осложнением. Больные были выписаны с удовлетворительной функцией трансплантатов.

Диаграмма № 3. Причины утрат ПАТ и их частота среди реципиентов I группы (п=19) в течение первого полугодия.

Диаграмма № 4. Режимы антикризовой терапии и частота их использования у реципиентов II группы (п=23).

89.4%

Хроническое отторжение, п= 2

104%

52,2%

| | Безкризовое течение, п =12 Антикризовая терапия:

Пульс-терапия метипредом, п = 7.

Пульс-терапия метипредом,

ЕЯ ПФ, п = 2.

ЩЩ пульс-терапия ЦФ, сеансы

30,4%

Коротпая пульс-терапия

□

□ метипредом, полный курс аитилимфо-цитарных препаратов, п=2

Во II группе реципиентов состоящей из 23 человек, где применялся 2-й режим индуктивной иммуносупрессии, острое отторжения ПАТ мы отмечали у 11 из них, причем в 7-и случаях криз отторжения ПАТ удалось купировать полным

----курсом - пульс-терапии - метипредомг а в 4-х случаях-острое~~отторжениё~ПАТ

оказалось стероид-резистентным, что потребовало: у 2 реципиентов продолжения пульс-терапии метипредом и назначения пульс-терапии ЦФ в сочетании с сеансами ПФ, еще у 2 реципиентов назначения короткой пульс-терапии метипредом и полного курса антилимфоцитарных препаратов.

Во всех 11-й случаях развития острого отторжения ПАТ. выбранная тактика лечения позволила справиться с данным осложнением. Больные были выписаны с удовлетворительной функцией трансплантатов.

Диаграмма № 5.Причины утрат ПАТ и их частота среди реципиентов II группы (п=23) в течение первого полугодия.

Диаграмма № 6. Режимы антикризовой терапии и частота их использования у реципиентов III (контрольной) группы (п=24). _

Безкризовос течение, п =15 ы,5% ___________Антикрнзован терапия:

Пульс-терапия метипредом, 4

Пульс-терапия метипредом с сеансами ПФ, п = 2

12,5%

|6 "°4_ Короткая пульс-терапия

ЕЯ метипредом, повюрный полный курс антилимфоцитарных препаратов, п = 3

Из 24 реципиентов III группы (контроль), где применялся 3-й режим индуктивной иммуносупрессии, развитие острого отторжения ПАТ мы наблюдали у 9 реципиентов, причем в 3-х случаях отторжение оказалось чувствительным к гормональной терапии, а в 6-и случаях резистентным. Из 6 реципиентов, у которых, несмотря на профилактическое применение антилимфоцитарных препаратов, развилось острое отторжение ПАТ резистентное к гормональной терапии, данное осложнение было купировано у 4-х из них: у 3 реципиентов назначением повторного полного курса поликлональных антилимфоцитарных препаратов - АТГ-Fresenius (на этапе индукции применялись моноклональные антилимфоцитарные препараты -ОКТ-3) и в 1-м случае благодаря проведению 5 сеансов ПФ.

В 2-х случаях ПАТ были удалены в связи с их разрывами на фоне некупируемых кризов отторжения: у 1 реципиента на 4-й день от начала развития острого отторжения и пульс-терапии метипредом, а у 2-го реципиента, при отсутствии эффекта от полного курса пульс-терапии метипредом, было проведено 3 сеанса ПФ, однако на следующий день после 3-го сеанса ПФ и на 8 день от начала острого отторжения ПАТ был удален.

Таким образом, в 9-и случаях развитие острого отторжения ПАТ, выбранная тактика лечения позволила справиться с данным осложнением у 7 реципиентов, в последствии они были выписаны с удовлетворительной функцией трансплантатов. В 2-х случаях не удалось купировать острое отторжение ПАТ, в результате чего трансплантаты были удалены.

Диаграмма № 7. Причины утрат ПАТ и их частота среди реципиентов III группы (п=24) в течение первого полугодия.

Частота отсроченной функции ПАТ.

С целью снижения частоты отсроченной функции нами применялась комплексная медикаментозная схема противоишемической защиты ПАТ, разработанная и применяемая в нашем НИИТ и ИО, состоящая из препаратов разных фармакологических групп, обладающих антиоксидантной и метаболической активностью, таких как : витамин Е, аскорбиновая кислота, рибоксин, кокарбоксилаза.

Анализ собственного материала показал статистически достоверное (р<0,05) уменьшение частоты ОКН ПАТ у реципиентов, где применялся 2-й режим индуктивной иммуносупрессии по сравнению с контролем (3-й режим). У реципиентов, где применялся 1-й режим индуктивной иммуносупрессии по сравнению с контролем (3-й режим) статистически достоверного различия в частоте возникновении ОКН выявлено не было.

Так, среди реципиентов, где использовались 1-й и 2-й режимы индуктивной иммуносупрессшш, отсроченная функция ПАТ в связи с ОКН была отмечена у 8(42,1%) из 19 реципиентов (1-й режим), и у 7(30,4%) из 23 реципиентов (2-й режим). В контроле отсроченная функция ПАТ в связи с ОКН отмечалось у 13(45,8%) из 24 реципиентов (3-й режим).

| | Острое отторжение, п= 2.

Хроническое отторжение, п = 1.

4,2%

Диаграмма № 8. Сравнение частоты ОКН ПАТ при использовании первых 2-х режимов индуктивной иммуносупрессии у реципиентов I и II групп с частотой ОКН ПАТ у реципиентов контрольной группы, где применялся 3-й режим индуктивной иммуносупрессии.--------------------------------------------

-4ДЛ%-----------45-8%-----------J

MWI л 111.1 < Я

I 2

Таким образом, во II группе реципиентов, где с целью профилактики острого отторжения ПАТ использовался препарат Зенапакс, частота ОКН ПАТ по сравнению с частотой ОКН ПАТ у реципиентов III группы (контроль) была статистически достоверно меньше в 1,5 раза (р<0,05). Статистически достоверного различия в частоте ОКН ПАТ у реципиентов I группы в сравнении с

контрольной выявлено не было.

Учитывая, что во всех 3-х группах не было отличий в протоколе базовой иммуносупрессии, качестве трансплантационного материала и характеристике реципиентов, уменьшение частоты ОКН IIAT в группе реципиентов, получавших Зенапакс, возможно, связано с меньшим нефротоксическим эффектом данного препарата по сравнению с моноклональным антилимфоцитарным препаратом -ОКТ-3, применявшимся у реципиентов 2-х других групп, нефротоксический эффект которого связан с высвобождением патологических цитокинов, усиливающих исходные ишемические повреждения Г1АТ.

Гематологические осложнения.

Спектр гематологических осложнений, который мы наблюдали у части исследуемых реципиентов, состоял из:

1. лейкоцитопении (снижение числа лейкоцитов периферической крови ниже 3,0x1 О/л);

2. тромбоцитопении (снижение числа тромбоцитов периферической крови ниже 100000х10/л);

3. анемии (снижение гемоглобина до 60 г/л и ниже)

4. панцитопения (сочетанное снижение лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина ниже указанных показателей).

Частота и виды гематологических осложнений у реципиентов 3-х исследуемых групп, отражены в таблице № 9.

Гематологические осложнения._Таблица № 9.

Гематологические осложнения I группа, п=19 II группа, п=23 Контрольная группа, п=24

Лейкопения 6(31,6%)* 4(17,4%)** 8(33,3%)

Тромбоцитопения 5(26,3%)* 3(13%)** 5(20,8%)

Анемия 5(26,3%)* 3(13%)** 5(20,8%)

Панцитопения 5(26,3%)* 3(13%)** 5(20,8%)

* р > 0,05 в сравнении с контрольной группой **р> 0,05 в сравнении с контрольной группой

Проанализировав полученные результаты, мы посчитали некорректным однозначно трактовать генез гематологических осложнений при использовании каждого из 3-х режимов индуктивной иммуносупрессии, так как во всех 3-х группах имелось определенное количество реципиентов, у которых п/о период осложнился развитием острого отторжения ПАТ, в связи с чем исходные режимы иммуносупрессии менялись в соответствии с назначениями тех или иных иммуносупрессантов, отличающихся по механизму действия и относящихся к разным фармакологическим группам. Поэтому, выявить зависимость между гематологическими осложнениями и только лекарственной токсичностью каждого из 3-х режимов индуктивной иммуносупресии не представлялось возможным.

Тем ни менее, итогом наших наблюдений являются заключения что:

1. При назначении рекомбинантных гуманизированных антител к рецепторам 1Ь-П ("Зенапакс") у реципиентов II группы отмечалось статистически недостоверное (р>0,05) снижение частоты панцитопении по сравнению с частотой панцитопении в контрольной группе -13% против 20,8%.

2. Применение антилимфоцитарных препаратов в целях профилактики или лечения острого стероид-резистентного отторжения ПАТ в течение 14 и более дней часто приводило к панцитопении. Данное осложнение мы наблюдали у 11 реципиентов (у 5(26,3%) реципиентов I группы, у 1(4,3%) реципиента из II группы и у 5(20,8%) реципиентов контрольной группы);

3. Лечение острого стероид-резистентного отторжения ПАТ пульс-терапией метипредом и ЦФ (когда суммарная терапевтическая доза ЦФ превышала 4-4,5 грамма), в сочетании с сеансами ПФ, также привело к развитию панцитопении у 2(8,7%) реципиентов II группы;

4. Усугубление гематологических осложнений у реципиентов, при лечении стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ происходило, как правило, за счет присоединения ЦМВ-инфекции, что требовало назначения противовирусных препаратов - ганцикловира и / или цитотека;

5. Если гематологические осложнения наступали после купирования эпизодов острого отторжения ПАТ, то корректировка их предусматривала снижение или временную отмену цитостатиков базовой иммуносупрессии и проведение симптоматической терапии; в случаях возникновения гематологических осложнений на фоне лечения криза отторжения ПАТ также проводилась симптоматическая терапия, но выбранный режим иммуносупрессии не менялся до исчезновения признаков отторжения.

Симптоматическая терапия могла заключаться:

а), в переливании плазмы, обогащенной лейкоцитами и / или

тромбоцитами в случаях нарастания лейкопении и / или тромбоцитопении;-----------

------б)гв переливанйиотмытых эритроцитов в целях коррекции анемии;

в), в назначении курса лечения человеческим нормальным иммуноглобулином для укрепления общего неспецифического иммунитета в целях профилактики и лечения инфекционных осложнений;

г), в назначении антибиотиков широкого спектра действия, противовирусных и противогрибковых препаратов также в целях профилактики и лечения вирусно-бактериальных и грибковых осложнений.

Инфекционные осложнения.

При анализе результатов собственных исследований, нами не было зафиксировано у реципиентов септических состояний и серьезной раневой инфекции. В основном инфекционные осложнения были представлены 2-я видами инфекций: мочевая и оппортунистическая (ЦМВ-инфекция, представленная ЦМВ-виремией, -синдром; герпетическая инфекция и кандидоз).

Частота мочевой инфекции у реципиентов 3-х исследуемых групп, отражена в таблице № 10.

Частота мочевой инфекции._Таблица № 10.

1 ( Мочевая инфекция I группа, п=19 II группа,п=23 | Контрольная группа, п=24

| 1 ¡1(57,9%)* | 11(47,8%)** ; _ _1. 13(54,2%)

* р> 0,05 в сравнении с контрольной группой

**р > 0,05 в сравнении с контрольной группой

Как видно из таблицы, частота мочевой инфекции в I и II группах при сопоставлении с частотой мочевой инфекции в контрольной группе была идентичной и составила соответственно 57,9%, 47,8% и 54,2% (р>0,05). При постановке диагноза мочевой инфекции мы полагались на данные бактериологического исследования мочи и общего анализа мочи.

Лечение проводилось путем назначения соответствующей антибактериальной терапии, с учетом чувствительности патогенной флоры.

Частота и виды оппортунистических инфекций у реципиентов 3-х исследуемых группах отражены в таблице №11.

Оппортунистические инфекции. Таблица № 11.

Оппортунистические Инфекции I группа, п=19 II группа,п=23 Контрольная группа, п=24

ЦМВ-виремия 14(73,7%)* 14(60,9%)** 19(79,2%)

ЦМВ-синдрош 5(26,3%)* 3(13%)** 5(20,8%)

Герпес 2(10,5%)* 3(13%)** 2(8,3%)

Кандидоз 3(15,7%)* 4(17,4%)** 4(16,7%)

* р> 0,05 в сравнении с контрольной группой

**р> 0,05 в сравнении с контрольной группой

Как видно из результатов представленной таблицы частота ЦМВ-виремии, ЦМВ -синдрома была статистически недостоверно ниже во II группе по сравнению с частотой ЦМВ-виремии,-синдрома в контрольной группе (60,9% против 79,2% и 13% против 20,8%, р>0,05). Частота ЦМВ-виремии, -синдрома в I и контрольной группах была идентичной и составила соответственно 73,7% против 79,2% и 26,3% против 20,8%, р>0,05. Кроме того, обращает на себя внимание, корреляция между частотой ЦМВ-синдрома и частотой панцитопении во всех 3-х группах среди реципиентов, где с целью купирования стерод-резистентного отторжения ПАТ, применялись антилимфоцитарные препараты в течение 14-и и более дней или проводилась пульс-терапия ЦФ (в суммарной терапевтической дозе более 4-4,5 грамм) в сочетании с сеансами ПФ. Герпетическая и грибковая инфекция также встречалась среди реципиентов с сочетанными гематологическими осложнениями.

Лечебная тактика при выявлении ЦМВ-инфекции заключалась:

1. При бессимптомной ЦМВ-виремии, с целью элиминации вируса и профилактики развития ЦМВ-синдрома и органной манифестной ЦМВ-инфекции, парентерально вводился ганцикловир в дозе от 250 до 500мг/сут;

2. В случае развития ЦМВ-синрома доза вводимого ганцикловира могла увеличиваться до 750-1000 мг/сут.

Развитие ЦМВ-синдрома происходило, как правило, на фоне гематологических осложнений после проведенной антикризовой терапии по поводу острого отторжения ПАТ, поэтому в целях профилактики сочетанной вирусно-бактериальной органной инфекции, помимо увеличения дозы противовирусных препаратов, проводилась антибактериальная терапия, а в целях укрепления неспецифического иммунитета вводился нормальный человеческий иммуноглобулин. Подобная тактика позволила избежать развития органной манифестной ЦМВ-инфекции и самого грозного ее проявления ЦМВ пневмонии у реципиентов всех 3-х исследуемых групп. По поводу грибковых инфекций с положительным эффектом применялись препараты флуконазолового ряда.

Оценка полугодовой выживаемости реципиентов и трансплантатов.

Диаграмма № 9. Актуариальная выживаемость ПАТ в течение первого полугодия у реципиентов 3-х исследуемых групп: 89,5% в I группе, 91,3% во II группе и 87,5% в III (контрольной) группе, (р>0,05).

Месяцы

Летальных исходов среди реципиентов 3-х исследуемых групп в течение первого полугодия отмечено не было.

РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАНСПЛАНТАЦИЙ ПОЧЕК ПРИ 2-Х ИММУНОСУПРЕССИВНЫХ РЕЖИМАХ ЛЕЧЕНИЯ СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНЫХ КРИЗОВ ОТТОРЖЕНИЯ.---------------------

Оценка частоты обратимости первичных и повторных эпизодов стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ при 2-х режимах иммуиосупрессии у реципиентов I и контрольной групп.

Анализу подверглись результаты трансплантаций почек при использовании 2-х иммуносупрессивных режимов лечения стероид-резистентных кризов отторжения у реципиентов 2-х групп второй серии наблюдений. Причем результаты при использовании 1-го (изучаемого) режима иммуиосупрессии у реципиентов I груттпы, сравнивались с результатами у реципиентов контрольной группы, где в целях лечения стероид-резистентных кризов отторжения применялись антилимфоцитарные препараты (2-й режим иммуиосупрессии).

Среди 23 реципиентов I группы исследуемый режим иммуиосупрессии (комплексное назначение пульс-терапии метипредом, пульс-терапии ЦФ и проведение сеансов ПФ) применялся по поводу первичного стероид-резистентного криза отторжения ПАТ.

В результате анализа частоты обратимости стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ у реципиентов I группы посредством использования 1-го режима иммуиосупрессии выяснилось что, при лечении у 23 реципиентов первичного стероид-резистентного отторжения ПАТ, частота обратимости кризов составила -87% (20 эпизодов первичного отторжения ПАТ из 23 было купировано),

У 3(13%) из 23 реципиентов при развитии первичного острого отторжения ПАТ не наблюдалось эффекта от применения 1-го режима иммуиосупрессии, в связи с чем данное осложнение было купировано у 1(4,3%) реципиента путем назначения полного курса лечения антилимфоцитарным препаратом (АТГ-Ргезешиэ), а у 2(8,7%) реципиентов была выполнена трансплантатэктомия на фоне некупируемого отторжения.

У 4(20%) из 20 реципиентов было отмечено развитие повторного стероид-резистентного отторжения ПАТ, разрешенного в 3-х случаях (15%) с помощью повторного комплексного использования пульс-терапии метипредом, пульс-терапии ЦФ и проведением сеансов ПФ, и еще в 1-м случае (5%) удовлетворительный эффект был достигнут после назначения полного курса лечения антилимфоцитарным препаратом (ОКТ-3).

Таким образом, из 27 первичных и повторных эпизодов острого стероид-резисчешного отторжения ПАТ, выявленных у 23 реципиентов I группы, посредством применения 1-го режима иммуносупрессии, удалось купировать 23 из них, что составило - 85,2%.

Среди 24 реципиентов контрольной группы, где применялся 2-й режим иммуносупрессии (короткая пульс-терапия метипредом и полный курс лечения антилимфоцитарными препаратами), купировать первичное стероид-резистентное отторжение ПАТ удалось у 21 (87,5%) реципиентов.

В 3(7,4%) случаях при неудовлетворительном эффекте от проводимой терапии антилимфоцитарными препаратами первичного стероид-резистентного отторжение ПАТ, дополнительно проводились сеансы ПФ, в результате чего в

одном случае криз отторжения был купирован, в друх других была выполненг трансплантатэктомия.

Повторное стероид-резистентное отторжение ПАТ, выявленное у 3(14,3%' из 21 реципиентов после применения 2-го режима иммуносупрессии, былс купировано в 2-х случаях повторным курсом лечения антилимфоцитарнымг препаратами - АТГ-РгеБешш (первые эпизоды отторжения купировались -ОКТ-3) г еще в одном случая с помощью интенсивного протокола ПФ (7 сеансов за 2 недели).

Таким образом, из 26 первичных и повторных эпизодов острого стероид-резистентного отторжения ПАТ, выявленных у 24 реципиентов контрольно? группы, посредством применения 2-го режима иммуносупрессии удалою купировать 23 из них, что составило - 88,5%.

Итогом нашего исследования является заключение об одинаково высоко! частоте обратимости первичных и повторных эпизодов острого стероид резистентного отторжения ПАТ при использовании 1-го и 2-го режимо! иммуносупрессивной терапии (в I группе - 85,2%, в контрольной - 88,5%, р>0,05).

Диаграмма № 10. Частота обратимости первичных и повторных эпизодо! острого стероид-резистентного отторжения ПАТ при использовании 1-го и 2-гс режимов иммуносупрессии у реципиентов I и контрольной групп.

Частота морфологически верифицированных первичных и повторны: эпизодов кризов отторжение ПАТ: В I группе 18 из 27 - 66,7% в контрольной группе 17 из 26 - 65,4%.

Гематологические осложнения.

Спектр гематологических осложнений, который мы наблюдали у част] реципиентов основной и контрольной групп, состоял из:

1. лейкоцитопении (снижение числа лейкоцитов периферической крови ниж 3,0х10/л);

Контрольная группа,

п = 24

I группа, п= 23

2. тромбоцитопении (снижение числа тромбоцитов периферической крови ниже 100000x10/л);

3. анемии (снижение гемоглобина до 60 г/л и ниже);_______________________________

4Г~панцитопения (снижение лейкоцитов, тромбоцитов н гемоглобина ниже указанных величин).

Частота и виды гематологических осложнений у реципиентов исследуемых групп, отражены в таблице № 12.

Гематологические осложнения._Таблица № 12.

I Гематологические ! осложнения

I группа, п-23

Контрольная группа,п-24

Р

Лейкопения

15(65,2%)

10 (43,5%)

<0,05

Тромбоцитопении

8(34,8%)

7(29,2%)

>0,05

Анемия

11(47,8%)

9(37,5%)

>0,05

Панцитопения

8(34,8%)

7(29,2%)

>0,05

Анализ собственного материала показал, что среди реципиентов I и контрольной групп отмечалась высокая частота гематологических осложнений, в том числе сочеганных, но среди реципиентов I группы, где применялся исследуемый режим иммуносупресспи, статистически достоверным оказалось увеличение частоты лейкопении при сравнении с аналогичными показателями реципиентов контрольной группы (65,2% против 43,4%, р>0,05). Кроме того, у реципиентов исследуемых групп лейкопения, помимо лекарственной токсичности, могла усиливаться от присоединения ЦМВ-инфекции.

Итогом наших наблюдений являются заключения что:

1. Применение антилимфоцитарных препаратов в целях лечения острого стероид-резистентного отторжения ПАТ в течение 14 и более дней вызывало у большинства реципиентов либо к концу лечения, либо в течение недели от завершения терапии развитие панцитопении. В этот промежуток времени проводилась симптоматическая терапия. Восстановление исходного количества лейкоцитов и тромбоцитов наступало спустя 10-12 суток от начала развития гематологических осложнений. Панцитопению мы наблюдали у 7(29,2%) реципиентов контрольной группы;

2. Лечение острого стероид-резистентного отторжения ПАТ - пульс-терапией метипредом, пульс-терапией ЦФ в сочетании с сеансами ПФ (в случаях, когда суммарная терапевтическая доза ЦФ превышала 4 - 4,5 грамма), приводило к развитию панцитопении через 5-7 суток после «набора» критической дозы. Во время гематологических осложнений также проводилась симптоматическая терапия, восстановление исходного количества лейкоцитов и тромбоцитов наступало спустя 12-15 суток от начала развития гематологических осложнений. Данное осложнение мы наблюдали у 8(34,8%) реципиентов основной группы.

Специфическим осложнением ЦФ-терапии считается токсическая аллопеция, которую мы наблюдали у 5(21,7%) реципиентов, когда «набор» дозы ЦФ превышал 5-5,5 грамма. Аллопеция наступала спустя 14-18 суток после «набора» критической дозы, а рост волос возобновлялся спустя 1-1,5 месяца.

Следует заметить, что эти реципиенты были из числа реципиентов с сочетанными гематологическими осложнениями;

3. Усугубление гематологических осложнений у реципиентов, при лечении стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ происходило, как правило, за счет присоединения ЦМВ-инфекции, что требовало назначения противовирусных препаратов - ганцикловира и / или цитотека;

4. Если гематологические осложнения наступали после купирования эпизодов острого отторжения ПАТ, то корректировка их предусматривала снижение или временную отмену цитостатиков базовой иммуносупрессии и проведение симптоматической терапии; в случаях возникновения гематологических осложнений на фоне лечения криза отторжения ПАТ также проводилась симптоматическая терапия, но выбранный режим иммуносупрессии не менялся до исчезновения признаков отторжения.

Инфекционные осложнения

При анализе результатов собственных исследований, нами не было зафиксировано у реципиентов основной и контрольной групп септических состояний и серьезной раневой инфекции. В основном инфекционные осложнения, как и среди реципиентов первой серии наблюдений, были представлены 2-я видами инфекций: мочевая и оппортунистическая (ЦМВ-инфекция, представленная ЦМВ-виремией, -синдром, ЦМВ-пневмония; герпетическая инфекция и кандидоз).

Частота мочевой инфекции у реципиентов основной и контрольной групп отражена в таблице № 13.

Таблица № 13.

Частота мочевой инфекции.

Мочевая инфекция I группа, п=23 Контрольная группа, п=24 Р

N (%) 14(60,9%) 13(54,2%) >0,05

Как видно из таблицы, частота мочевой инфекции в исследуемых группах была идентичной и составила соответственно 60,9% и 54,2%, р>0,05.

Частота и виды оппортунистических инфекций у реципиентов основной и контрольной групп отражены в таблице № 14.

Таблица № 14.

Оппортунистические инфекции.

Оппортунистические Инфекции I группа, п=23 Контрольная группа, п=24 Р

ЦМВ-виремия 20(87%) 19(79,2%) >0,05

ЦМВ-синдром 8(34,8%) 7(29,2%) >0,05

ЦМВ-пневмония 2(8,7%) 1(4,2%) >0,05

Герпес 3(13%) 4(16,7%) >0,05

Кандидоз 4(17,4%) 4(16,7) >0,05

Как видно из результатов представленной таблицы, среди реципиентов I и контрольных групп, отмечался высокий процент больных с ЦМВ-виремией, ЦМВ-синдромом. Обращает на себя внимание, корреляция между частотой - клинически значимых проявлений ЦМВ-инфекцйй (ЦМВ-синдрома,- пневмонии) и частотой тяжелых гематологических сочетанных нарушений: 8(34,8%) в I группе и 7(29,2%) в контрольной группе Тяжелые сочетанные гематологические осложнения (панцитопения), как правило, возникали после массивной, длительной антикризовой терапии (короткая пульс-терапия метипредом , и назначение антилимфоцитарных препаратов в течение 14 и более дней; пульс-терапии метипредом и пульс-терапия ЦФ в суммарной терапевтической дозе более 4,5 грамм, в сочетании с сеансами ПФ) и были тем фоном, на котором появлялись клинически значимые формы ЦМВ-инфекции. Герпетическая и грибковая инфекция также встречалась, в основном, среди реципиентов с сочетанными гематологическими осложнениями.

Несмотря на высокую частоту ЦМВ-инфекции, тактика профилактического и лечебного назначения курсов противовирусных и антибактериальных препаратов, на всем протяжении применения агрессивной иммуносупрессивной терапии, позволила, в подавляющем большинстве случаев, справиться с данным осложнением (из 3-х случаев ЦМВ-пневмонии у реципиентов исследуемых групп, только I закончился летальным исходом).

Оценка полугодовой выживаемости реципиентов и трансплантатов.

Диаграмма 2. Актуариальная выживаемость ПАТ в течение первого полугодия у реципиентов I и контрольной групп: 82,6% против 83,3%, р>0,05

100%

♦ I группа, п - 23

-О—Контрольная !

группа, п - 24

Частота летальных исходов среди реципиентов была идентичной и составила 8,7% в 11рунпе и 8,3% в контрольной, р>0,05.

Так, среди реципиентов основной группы было зафиксировано 2(8,7%) летальных исхода: 1 реципиент умер от интерстициальной ЦМВ-пневмонии, 2 реципиент погиб от тромбоэмболии. Среди реципиентов контрольной группы также отмечено 2(8,3%) летальных исхода: у 1 по причине острого инфаркта миокарда, у 2 от развившегося аррозивного кровотечения из артерии ПАТ.

ВЫВОДЫ:

1. Применение у сенсибилизированных реципиентов комплексного подхода к профилактике острого отторжения почечного аллотрансплантата с назначением интраоперационного плазмафереза и укороченного курса антилимфоцитарных препаратов уменьшает частоту кризов отторжения в сравнении с контролем (полный курс антилимфоцитарных препаратов с этапа индукции иммуносупресии) в 1,47 раза (26,3% против 37,5%), р<0,05. Кроме того, меньшее использование антилимфоцитарных препаратов определяет экономическую целесообразность комплексной индуктивной иммуносупрессии.

2. Назначение у сенсибилизированных реципиентов рекомбинантных гуманизированных антител к рецепторам интерлейкина-Н - препарата «Зенапакс» - не позволяет снизить частоту кризов отторжения почечного аллотрансплантата в сравнении с контролем (полный курс антилимфоцитарных препаратов с этапа индукции иммуносупресии) (47,8% против 37,5%, р>0,05).

3. Назначение у сенсибилизированных реципиентов рекомбинантных гуманизированных антител к рецепторам интерлейкина-Н - препарата «Зенапакс» - приводит к уменьшению частоты отсроченной функции почечного аллотрансплантата в сравнении с контролем (полный курс антилимфоцитарных препаратов с этапа индукции иммуносупресии) в 1,5 раза (30,4% против 45,8%, р<0,05) и к уменьшению частоты сочетанных гематологических осложнений и клинически значимых форм цитомегаловирусной инфекции: ЦМВ-синдрома и ЦМВ-пневмонии (13% против 20,8%, р>0,05).

4. Результаты трансплантаций почек у сенсибилизированных реципиентов при использовании комплексного подхода к лечению стероид-резистентного острого отторжения почечного аллотрансплантата с применением пульс-терапии метипредом, пульс-терапии циклофосфаном и сеансов плазмафереза в сравнении с результатами при использовании контрольного режима иммуносупрессии (короткая пульс-терапия метипредом и полный курс лечения стероид-резистентного отторжения антилимфоцитарными препаратами), показали одинаково высокую частоту обратимости первичных и повторных эпизодов острого стероид-резистентного отторжения почечного аллотрансплантата (85,2% против 88,5%, р>0,05).

5. Длительная антикризовая терапия (короткая пульс-терапия метипредом и полный курс антилимфоцитарных препаратов в течение 14 и более дней или пульс-терапия метипредом и пульс-терапия циклофосфаном [в суммарной терапевтической дозе превышающей 4-4,5 грамма] в сочетании с сеансами плазмафереза), значительно увеличивает риск развития сочетанных гематологических осложнений (лейкопении, тромбоцитопении и анемии) и присоединения цитомегаловирусной инфекции, в том числе клинически значимых ее форм: ЦМВ-синдрома и ЦМВ-пневмонии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для достижения оптимальных результатов трансплантаций почек у сенсибилизированных реципиентов необходимо применение комплексного подхода к профилактике острого отторжения почечного аллотрансплантата с назначением интраоперационного плазмафереза и укороченного курса антилимфоцитарных препаратов.

2. Для улучшения результатов трансплантаций почек у сенсибилизированных реципиентов с целью профилактики острого отторжения почечного аллотрансплантата целесообразно назначение рекомбинантных гуманизированных антител к рецепторам интерлейкина -II - препарата «Зенапакс», учитывая отсутствие нефротоксического эффекта и меньшую частоту гематологических и вирусных осложнений при его назначении.

3. При лечении стероид-резистентного острого отторжения почечного аллотрансплантата у сенсибилизированных реципиентов рекомендовано использование комплексного подхода к коррекции данного осложнения с назначением пульс-терапии метипредом, пульс-терапии циклофосфаном и сеансов плазмафереза.

4. При лечении острого отторжения почечного аллотрансплантата целесообразно, не дожидаясь клинических признаков вирусно-бактериальной и грибковой инфекции, назначать противовирусные, антибактериальные и противо!рибковые препараты в течение всего периода антикризовой терапии, а с целью укрепления неспедафического иммунитета проводить курсы лечения нормальным человеческим иммуноглобулином.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДАННОЙ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Опыт применения циклофосфана в комплексной терапии при лечении острых кризов отторжения у больных после пересадки почки в ранние послеоперационные сроки. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2000. № 4. стр.15-18. (соавт. Тарабарко Н.В., Ржевская О.И.,

Сускова B.C., Богданова Н.Б.)

2. Применение плазмафереза в комплексной терапии острых кризов отторжения после пересадки почки. // Урология. М. Медицина. 2001. № 6. стр. 28-31. (соавт. Тарабарко Н.В., Ржевская О.Н., Морозов Б.Н.,

Сускова B.C., Сторожев Р.В., Богданова Н.Б., Максимова H.A.)

3. Опыт применения зенапакса в профилактике острых кризов отторжения у больных после пересадки почки. Н Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2001. № 2. стр. 28-31. (соавт. Тарабарко Н.В., Ржевская О.Н., Сторожев Р.В., Шмарина Н.В.)

4. Медикаментозная коррекция функции почечного трансплантата в раннем послеоперационном периоде. // Тезисы докладов на II Российском конгрессе по патофизиологии. Москва. 10-12 октября. 2000. (соавт. Тарабарко Н.В., Балкаров А.Г., Валов A.JI., Бебешко Е.В)

Таким образом, разработка и / или апробация новых режимов комплексной иммуносупрессивной терапии, направленных как на профилактику так и на лечение стероид-резистентных кризов отторжения с целью улучшения показателей выживаемости ПАТ у реципиентов с повышенным риском утраты трансплантата в ранние послеоперационные сроки по иммунологическим причинам определяет актуальность настоящего исследования.

Цель работы

Разработать и внедрить в клиническую практику комплексный подход к профилактике и лечению острого отторжения почечного аллотрансплантата у сенсибилизированных реципиентов.

Задачи исследования:

1. Изучить результаты трансплантаций почек при использовании комплексного подхода к профилактике острого отторжения почечного аллотрансплантата с проведением интраоперационного плазмафереза и назначением укороченного курса антилимфоцитарных препаратов.

2. Оценить результаты трансплантаций почек при назначении с этапа индукции иммуносупресии рекомбинантных гуманизированных антител к рецепторам интерлейкина -II ("Зенапакс").

3. Сравнить результаты трансплантаций почек при использовании первых 2-х изучаемых режимов индуктивной иммуносупрессии с результатами классической схемы индуктивной иммуносупресии (полный курс антилимфоцитарных препаратов).

4. Изучить результаты трансплантаций почек при назначении комплексного подхода к лечению стероид-резистентного криза отторжения почечного аллотрансплантата посредством пульс-терапии метипредом, пульс-терапии циклофосфаном и сеансов плазмафереза.

5. Сравнить результаты трансплантаций почек при использовании комплексного подхода к лечению стероид-резистентного криза отторжения почечного аллотрансплантата посредством пульс-терапии метипредом, пульс-терапии циклофосфаном и сеансов плазмафереза с результатами классической схемы лечения данного осложнения (полный курс антилимфоцитарных препаратов).

6. Выявить характерные осложнения, возникающие у реципиентов при использовании каждого из режимов иммуносупрессивной терапии, предложить пути их профилактики и лечения.

Научная новизна

Разработан комплексный подход к профилактике острого отторжения почечного аллотрансплантата с проведением интраоперационного плазмафереза и назначением укороченного курса антилимфоцитарных препаратов у сенсибилизированных реципиентов.

С целью профилактики острого отторжения почечного аллотрансплантата применен препарат "Зенапакс" (новое поколение моноклональных рекомбинантных гуманизированных антител к рецепторам интерлейкина -II) у сенсибилизированных реципиентов.

Разработан, научно обоснован и клинически апробирован комплексный подход к лечению стероид-резистентного криза отторжения почечного аллотрансплантата, посредством пульс-терапии метипредом, пульс-терапии циклофосфаном в комбинации с сеансами плазмафереза у сенсибилизированных реципиентов.

Практическое значение работы

Показана высокая эффективность комплексного подхода к профилактике острого отторжения почечного аллотрансплантата с проведением интраоперационного плазмафереза и назначением укороченного курса антилимфоцитарных препаратов у сенсибилизированных реципиентов.

Проанализированы результаты трансплантаций почек при назначении с этапа индукции иммуносупрессии рекомбинантных гуманизированных антител к рецепторам интерлейкина -II ("Зенапакс") у сенсибилизированных реципиентов.

Продемонстрирована высокая обратимость стероид-резистентных кризов отторжения почечного аллотрансплантата при использовании комплексного подхода к лечению данного осложнения посредством пульс-терапии метипредом и пульс-терапии циклофосфаном в комбинации с сеансами плазмафереза.

Предложены пути профилактики и лечения возможных осложнений, при использовании изучаемых режимов иммуносупресии.

Реализация результатов работы

Основные положения и материалы диссертации внедрены в клиническую практику отделения пересадки почки и поджелудочной железы, НИИ трансплантологии и искусственных органов, отделения пересадки почки больницы МСО № 119, рекомендуются для внедрения в других трансплантационных центрах России.

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, из них 3 работы в центральной печати.

Апробация работы

Фрагменты материалов и основных положений работы доложены и обсуждены на:

1 .Научно-практическом семинаре «Результаты внедрения современных иммуносупрессантов в трансплантологии» (Москва, 2000г.);

2.Межрегиональном научно-практическом семинаре «Новые режимы иммуносупрессивной терапии в трансплантологии» (Москва, 2001 т.}.

Основные материалы и положения работы доложены и обсуждены на:

3. Научно-практической конференции клинических отделений НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (2002г.)

Структура работы

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 15 таблиц, 12 диаграмм и 2 рисунка. Указатель литературы включает 49 работ отечественных и 153 работ зарубежных авторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Благодаря значительному расширению арсенала препаратов базовой иммуносупрессии, за последние 20 лет трансплантация почки стала методом выбора для большинства больных с терминальной почечной недостаточностью^, 10]. Это стало возможным вследствие роста показателей выживаемости ПАТ в течение 1-го года после операции до 80-90%. [49,151,154].

Так, широкое внедрение в 80-х годах циклоспорина А (СуА) позволило увеличить показатели годичной выживаемости ПАТ в среднем на 20-30%. Были предложены различные варианты его использования: монотерапия [11], в сочетании с преднизолоном [93], в схеме тройной терапии - СуА, преднизолон и азатиоприн [48]. По мере накопления опыта работы с СуА выяснилось, что помимо снижения риска иммунологических осложнений, препарат отличается нефротоксичностью и способен у ряда реципиентов вызывать как ранние так и поздние дисфункции ПАТ [11,48,199].

В последние годы появился целый спектр новых иммуносупрессантов, отличающихся не меньшей чем у СуА эффективностью в профилактике острого отторжения ПАТ, но менее нефротоксичных. Среди них:

- Препарат Програф (FK - 506, Такролимус), который представляет собой антибиотик из группы макролидов. Большинство исследователей рекомендуют применять его вместо СуА при развитии дисфункции ПАТ на фоне хронической СуА нефротоксичности или с целью снижения активности острого или хронического отторжения [127,137,138,141];

- Препарат Селлсепт (Мофетила микофенолат), относящийся к антиметаболитам пуринового обмена, избирательно воздействует на пролиферацию Т- и В- лимфоцитов [175] и способен улучшать показатели выживаемости ПАТ, при внесении его в протокол базовой иммуносупрессии вместо азатиоприна, за счет снижения риска иммунологических осложнений [17,26,105].

Несмотря на постоянное совершенствование протоколов базовой иммуносупрессии и достигнутые успехи в общей структуре годичной выживаемости ПАТ, у сенсибилизированных реципиентов процент годичной выживаемости ПАТ значительно ниже и составляет, в зависимости от уровня сенсибилизациии перед операцией, от 54 до 80% [131,165].

Значительно улучшить показатели годичной выживаемости ПАТ у сенсибилизированных реципиентов стало возможным при использовании моно- и поликлональных антилимфоцитарных препаратов за счет высокой обратимости стероид-резистентных кризов ПАТ [23,25,68]. Так, в группах реципиентов, где с целью купирования стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ применялись антилимфоцитарные препараты, годичная выживаемость трансплантатов составляла от 70 до 85%), а в группах, где антилимфоцитарные препараты назначались с этапа индукции, годичная выживаемость ПАТ доходила до 90% [25,38,90,101,106].

Учитывая, что у сенсибилизированных реципиентов составляющей патогенетического механизма развития стероид-резистентной отторжения ПАТ являются циркулирующие антитела, циркулирующие иммунные комплексы, направленные к эндотелиальным, HLA - или другим почечным антигенам [33,37,97,182], лечение данного осложнения, помимо применения антилимфоцитарных препаратов, может дополняться сеансами ПФ. Подобная тактика приводила к обратимости стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ в 80 - 100%) случаев, а годовая выживаемость трансплантатов доходила до 92% [42,67,106,128].

В нашем исследовании, с целью поиска новых возможностей иммуносупрессивной терапии и снижения риска развития стероид-резистентного криза отторжения ПАТ в раннем послеоперационном периоде, были исследованы 3 режима индуктивной иммуносупрессии соответственно в 3-х группах реципиентов. Общим для реципиентов всех групп наблюдений было - интраоперационное болюсное введение метипреда и назначение СуА с 0 дня в виде постоянной инфузии на сутки. Отличия в режимах индуктивной иммуносупрессии легли в основу деления реципиентов на группы: а). I группу (п=19) составили реципиенты, у которых применялся комплексный подход с назначением интраоперационного ПФ и укороченного курса антилимфоцитарных препаратов (от 1 до 7 введений). б). II группу (п=23) составили реципиенты, у которых 4-й компонент иммуносупрессии был представлен препаратом "Зенапакс" (моноклональные рекомбинантные гуманизированные антитела к рецепторам IL-II). в).III группу (контроль,п=24) составили реципиенты, которым проводился полный курс антилимфоцитарных препаратов (от 10 до 21 введений).

Анализ собственного материала показал:

1). Статистически достоверное (р<0,05) уменьшение частоты развития кризов отторжения ПАТ у реципиентов I группы при сравнении с контролем (III группа). Статистически не достоверное (р>0,05) увеличение частоты развития кризов отторжения ПАТ у реципиентов II группы при сравнении с аналогичными показателями у реципиентов III группы (контроль).

Так, в течение периода госпитализации при использовании 1-го и 2-го режимов индуктивной иммуносупрессии развитие криза отторжения ПАТ имело место у 5(26,3%) из 19 реципиентов (1-й режим) и у 11(47,8%) из 23 реципиентов (2-й режим). В контрольной подгруппе в течение этого периода острое отторжение ПАТ отмечалось у 9(37,5%) из 24 реципиентов (3-й режим).

Частота развития кризов оггоржения ПАТ у реципиентов I и II групп по сравнению с контролем (III группа) в течение периода госпитализации была: - в 1,43 раза меньше (в I группе, р<0,05);

- в 1,27 раза больше (во II группе, р>0,05).

Частота морфологически верифицированных кризов отторжение ПАТ в I группе 4 из 5 -80%; во II группе 7 из 11 -63,6%; в III группе 6 из 9 -66,7%.

2). Статистически достоверное (р<0,05) уменьшение частоты ОКН ПАТ у реципиентов II группы, по сравнению с контролем (III группа);

При использовании 1-го и 2-го режимов индуктивной иммуносупрессиии, отсроченная функция ПАТ в связи с ОКН была отмечена у 8(42,1%) из 19 реципиентов (1-й режим), и у 7(30,4%) из 23 реципиентов (2-й режим). В контроле отсроченная функция ПАТ в связи с ОКН отмечалось у 13(45,8%)) из 24 реципиентов (3-й режим);

Частота ОКН ПАТ во II группе реципиентов, где с целью профилактики острого отторжения ПАТ использовался препарат «Зенапакс», по сравнению с частотой ОКН ПАТ у реципиентов III группы (контроль) была в 1,5 раза меньше (р<0,05). Статистически достоверного различия в частоте ОКН ПАТ у реципиентов I и контрольной групп выявлено не было.

Уменьшение частоты ОКН ПАТ в группе реципиентов, получавших Зенапакс, возможно, связано с меньшим нефротоксическим эффектом данного препарата по сравнению с моноклональным антилимфоцитарным препаратом - ОКТ-3, применявшимся у реципиентов 2-х других групп, нефротоксический эффект которого связан с высвобождения патологических цитокинов, усиливающих исходные ишемические повреждения ПАТ.

3).Частоту развития сочетанных гематологических осложнений (панцитопении) у реципиентов 3-х групп (26,3% в I группе, 13% во II группе и 20,8% в контрольной группе).

4). Частоту мочевой инфекции в 3-х группах; частота мочевой инфекции в I и II группах при сопоставлении с частотой мочевой инфекции в контрольной группе была идентичной и составила соответственно 57,9%, 47,8% и 54,2% (р>0,05);

5). Высокую частоту ЦМВ-виремии у реципиентов 3-х групп (73,7% в I группе, 60,9% во II группе и 79,2% в контрольной группе, р>0,05).

Во II группе, где использовался Зенапакс, отмечено статистически недостоверное уменьшение сочетанных гематологических осложнений и ЦМВ-инфекции в сравнении с данными показателями контрольной группы.

Была отмечена корреляция между частотой ЦМВ-синдрома и частотой панцитопении у реципиентов во всех 3-х группах. Тяжелые сочетанные гематологические осложнения, как правило, возникали после массивной, длительной антикризовой терапии (антилимфоцитарные препараты в течение 14 и более дней; пульс-терапия метипредом, пульс-терапия ЦФ [в суммарной терапевтической дозе более 4,5 грамм], в сочетании с сеансами ПФ) и были тем фоном, на котором появлялись клинически значимые формы ЦМВ-инфекции.

6). Высокую частоту полугодовой выживаемости трансплантатов у реципиентов 3-х групп (89,5% в I группе, 91,3%) во II группе и 87,5% в контрольной группе, р>0,05).

7). Летальных исходов среди реципиентов 3-х исследуемых групп в течение первого полугодия отмечено не было.

Таким образом, во всех 3-х группах, использованные режимы индуктивной иммуносупрессии, позволили избежать развития острого отторжения ПАТ в течение периода госпитализации у 73,7%) реципиентов

I группы, у 52,2%) реципиентов II группы и у 62,5% реципиентов контрольной группы. Высокая частота безкризового п/о течения у реципиентов 3-х групп, по-видимому, определила высокую частоту полугодовой выживаемости трансплантатов (89,5%) в I группе, 91,3% во

II группе и 87,5% в контрольной группе).

Отсутствие летальных исходов на фоне возникших у ряда реципиентов сочетанных гематологических и инфекционных осложнений, мы объясняем тактикой профилактического назначения курсов противовирусной, антибактериальной и противогрибковой терапии на протяжении всего периода интенсивной иммуносупрессивной терапии, и, по показаниям, к' ^сов лечения нормальным человеческим иммуноглобулином.

Кроме того, в нашем исследовании, с целью поиска новых возможностей иммуносупрессивной терапии и снижения риска утраты ПАТ в результате необратимых стероид-резистентных кризов отторжения в раннем послеоперационном периоде, были исследованы результаты при использовании 2-х режимов антикризовой терапии. У реципиентов I (исследуемой) группы в целях лечения стероид-резистентного отторжения применялся 1-й режим иммуносупрессии, представленный комплексным назначением пульс-терапии метипредом, пульс-терапией ЦФ и сеансов ПФ. У реципиентов контрольной группы с целью лечения стероид-резистентного отторжения ПАТ применялись короткая пульс-терапия метипредом и полный курс лечения антилимфоцитарными препаратами.

Анализ результатов собственных исследований показал:

1) Одинаково высокую частоту обратимости первичных и повторных эпизодов острого стероид-резистентного отторжения ПАТ при использовании 1-го и 2-го режимов иммуносупрессивной терапии (в I группе -85,2%, в контрольной - 88,5%, р>0,05).

Частота морфологически верифицированных первичных и повторных эпизодов кризов отторжение ПАТ: в I группе 18 из 27 - 66,7%; в контрольной группе 17 из 26 - 65,4%.

2) Высокую частоту сочетанных гематологических осложнений (в I группе- 34,8%, в контрольной- 29,2% р>0,05), а частота лейкопении была достоверно выше в I группе (в I группе-65,2%, в контрольной-43,5%,р<0,05).

Специфическое осложнение ЦФ-терапии - токсическая аллопеция выявлена у 5(21,7%) реципиентов, при «наборе» дозы ЦФ выше 5-5,5 грамм.

4) Высокую частоту мочевой инфекции в I и контрольной группах -60,9% и 54,2% (р>0,05);

5) Высокую частоту оппортунистических инфекций, в основном представленной ЦМВ-инфекцией (в I группе ЦМВ-виремия - 87%, в контрольной группе - 79,2%, р>0,05). Обращает на себя внимание корреляция между частотой клинически значимых проявлений

ЦМВ-инфекции (ЦМВ-синдрома, -пневмонии) и частотой тяжелых гематологических сочетанных нарушений у реципиентов исследуемых групп. Тяжелые сочетанные гематологические осложнения, как правило, возникали после длительной антикризовой терапии (короткая пульс-терапия метипредом и антилимфоцитарные препараты в течение 14 и более дней; пульс-терапия метипредом, пульс-терапия ЦФ [в суммарной терапевтической дозе более 4,5 грамм], в сочетании с сеансами ПФ) и были тем фоном, на котором появлялись клинически значимые формы ЦМВ-инфекции.

6) Высокую частоту полугодовой выживаемости трансплантатов (в I группе - 82,6% , в контрольной - 83,3%), р>0,05).

6) Частота летальных исходов в течение первого полугодия была идентичной (в I группе - 8,7%, в контрольной - 8,3%, р>0,05).

Таким образом, среди реципиентов I и контрольных групп, при лечении стероид-резистентных кризов отторжения ПАТ, отмечена высокая частота обратимости как первичных так и повторных эпизодов острого отторжения (в I группе - 85,2%, в контрольной - 88,5%), р>0,05), что определило, по-видимому, высокую частоту полугодовой выживаемости трансплантатов (в I группе - 82,6 % , в контрольной - 83,3%, р>0,05).

Высокая частота тяжелых сочетанных гематологических осложнений, коррелировала с высокой частотой длительного применения антикризовой терапии у реципиентов I и контрольных групп, что, по-видимому, определило риск развития ЦМВ-инфекции, особенно, клинически значимых ее форм - ЦМВ - синдрома и - пневмонии.

Тем ни менее, несмотря на высокую частоту ЦМВ-инфекции, тактика профилактического и лечебного назначения курсов противовирусных и антибактериальных препаратов, на всем протяжении применения агрессивной иммуносупрессивной терапии, позволила, в подавляющем большинстве случаев, справиться с данным осложнением (из 3-х случаев ЦМВ-пневмонии у реципиентов исследуемых групп, только 1 закончился летальным исходом).