Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Применение селлсепта для профилактики острого отторжения почечного аллотрансплантанта

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ

На правах рукописи УДК: 616-089.843:612.46

<тз од и а коя из

КОРСАКОВА Тамара Владимировна

ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЛСЕПТА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРОГО ОТТОРЖЕНИЯ ПОЧЕЧНОГО АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА

14.00.41 - Трансплантология и искусственные органы

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ

На правах рукописи УДК: 616-089.843:612.46

КОРСАКОВА Тамара Владимировна

ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЛСЕПТА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРОГО ОТТОРЖЕНИЯ ПОЧЕЧНОГО АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА

14.00.41 - Трансплантология и искусственные органы

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Научно-Исследовательском Институте Трансплантологии и Искусственных Органов МЗ РФ

Научный руководитель:

Зашита состоится 27 сентября 1999 года в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д.074.34.01 при Научно-Исследовательском Институте Трансплантологии и Искусственных Органов МЗ РФ (Москва, 123182, ул. Щукинская, д.1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-Исследовательского Института Трансплантологии и Искусственных

Органов МЗ РФ

доктор медицинских наук

Мойсюк Я.Г.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук Доктор медицинских наук, профессор

Томилина Н.А. Белорусов О.С.

Ведущее учреждение - НИИ Урологии МЗ РФ

Автореферат разослан 26 августа 1999 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета Д.074.34.01, кандидат медицинских наук

Селезнева Е.А.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Каждый год в мире выполняется около 24000 трансплантаций почек. Общепризнанно, что этот метод лечения хронической почечной недостаточности в терминальной стадии наилучшим образом восстанавливает качество жизни пациентов, обеспечивая их полную медицинскую и социальную реабилитацию. Открытие циклоспорина А (СуА) в конце 70-х годов знаменовало начало современной эры в клинической трансплантации почки. Применение СуА в течение последних 20 лет позволило увеличить показатели годичной выживаемости трансплантатов в среднем на 20-30%, что способствовало бурному развитию и распространению метода. На фоне современных иммуносу-прессивных режимов выживаемость трансплантата в течение первого года после операции составляет 80-90% (Шумаков В.И., 1995; Opelz G.,1997; New-stead C.G. et al. 1998). Показатели длительной выживаемости (более 3 лет после проведения операции) ниже 70% (Коуаша Н.,1992). Несмотря на существенное увеличение выживаемости трансплантата острое отторжение остается основной клинической проблемой при трансплантации почки, особенно в ранние сроки. Его предупреждение путем идеального подбора пары донор-реципиент по антигенам гистосовместимости (HLA) практически затруднено, в первую очередь, из-за ограниченного количества доноров. Какой иммуносу-прессивный режим после трансплантации почки является оптимальным, до сих пор неизвестно. Самые распространенные режимы основаны на различных комбинациях СуА, кортикостероидов и азатиопри'на. Применение этих современных схем иммуносупрессии не позволяет предупредить развитие острых реакций отторжения в ранние сроки после операции. И хотя эти эпизоды в подавляющем большинстве случаев оказываются обратимыми с использованием усиленной иммуносупрессии (стероидные гормоны, моноклональные антите-ла-ОКТ-3, поликлональные антитела - АТГ, АЛГ), они оказываются небезразличными для дальнейшей судьбы пациента и трансплантата. Так, в последнее

время убедительно продемонстрирована прямая связь между количеством и тяжестью перенесенных кризов отторжения и вероятностью развития хронического отторжения, обуславливающего преждевременную утрату функции трансплантата (Сеска .1.М. е1 а1.,1989; Уапге1ег§Ьеш У.Р.С., 1995). Также необходимо помнить, что современные иммуносупрессивные режимы могут давать серьезные осложнения. Вышесказанное диктует необходимость оптимизации иммуносупрессии для профилактики развития острого отторжения. Поэтому поиск новых иммуносупрессивных препаратов не утрачивает своей актуальности.

Мофетила микофенолат (селлсспт) - морфолино-этиловый эфир ми-кофеноловой кислоты - новое соединение, применение которого изучается при пересадке органов и лечении ревматоидного артрита. Мофетила микофенолат -является активным и специфический ингибитор пуринового синтеза, блокирующий пролиферацию Т и В лимфоцитов.

Эффективность и безопасность селлсепта в плане профилактики острого отторжения изучались в многочисленных зарубежных исследованиях (БоП^ег Н.\¥„ 1995; Ксо\уп Р., 1995; НаПогап Р., 1997; Ыеу1ап 1. ^ а1., 1998; СагтеШш М., 1999). Анализ результатов показал, что длительное применение селлсепта в комбинации с СуА и кортикостероидами снижает частоту острого отторжения на 20-30% по сравнению со стандартной иммуносупрессией. Соответственно, в группах, получавших селлсспт, высокие дозы кортикосте-роидов и антилимфоцитарных препаратов для лечения отторжения требовались меньшему количеству больных. Имеются данные о более высокой экономической эффективности нового иммуносупрессивного режима, которая достигалась снижением общей стоимости лечения за счет сокращение затрат на купирование кризов отторжения и возобновление гемодиализа (ГД) в случае потери трансплантата (Огиштопс! М.Е, 1991; Е§§егг Р.\У., 1992; КЬоБ1а и.М., 1999).

Остаются открытыми вопросы о длительности применения, дозировках и контроле концентрации препарата. За последнее время была продемонстрирована результативность не только 6-12, но и 3-х месячного курса селлсепта (Behrend М. et al., 1998).

Существует ряд работ, которые продемонстрировали возможность использования селлсепта для лечения первичного острого отторжения, рефрактерного клеточного отторжения, хронического отторжения почечного трансплантата (Weir W.R., Anderson L. et al., 1998, Morris-Stiff G. et al., 1998; Kliem V., 1999). Известны данные об использования селлсепта в качестве основного иммуносупрсссанта с низкими дозами СуА для устранения нефро-токсичности. Имеются весьма противоречивые представления о спектре его побочных эффектов и возможности уменьшения дозировок других компонентов иммуносупрессии. В отечественной трансплантологии применение селлсепта ограничивается единичными центрами с очень небольшим опытом.

Вышеизложенное определило актуальность, цели и задачи данного исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ

Цель исследования: Оценить клиническую эффективность и безопасность применения селлсепта в комбинации с СуА и кортикостероидами для предотвращения острого отторжения у пациентов с почечным аллотрансплантатом, оптимизировать режим его применения.

Для достижения поставленной цели были определены следующие

задачи:

1. Изучить эффективность селлсепта в дозе 2 г в сутки, как средства профилактики эпизодов острого отторжения совместно со средними дозировками СуА и кортикостероидами.

2. Провести сравнительный анализ нового иммуносупрессивного режима, включающего селлсепт, и стандартной схемы иммуносупрессии.

3. Проанализировать спектр побочных действий селлсепта (виды, частоту, тяжесть, меры коррекции).

4. Сравнить клиническую безопасность селлсепта и азатиоприна при назначении трехкомпонентной схемы иммуносупрессии.

5. Проследить отдаленные результаты у больных с пересаженной почкой, принимавших селлсепт в течение 3 месяцев после трансплантации с последующей его конверсией на азатиоприн.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в отечественной практике для профилактики развития острого отторжения почечного трансплантата в комбинации с СуА и кортикосте-роидами применен селлсепт.

Показана большая эффективность применения нового иммуносупрес-сивного режима в раннем послеоперационном периоде для предотвращения острого отторжения по сравнению со стандартным.

На клиническом материале впервые продемонстрировано, что комбинация СуА, стероиды, селлсепт значительно снижает частоту эпизодов отторжения в раннем послеоперационном периоде и, как следствие, ведет к меньшему использованию внутривенных кортикостероидов и антилимфоцитарных препаратов.

Обоснована необходимость и достаточность 3-х месячного курса селлсепта для существенного улучшения результатов трансплантации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Установлены показания и противопоказания к назначению селлсепта. Разработан режим дозирования селлсепта в различных клинических ситуациях и при развитии побочных эффектов.

Предложены меры профилактики и коррекции осложнений, связанных с приемом селлсепта.

Показаны преимущества 3-х месячного курса селлсепта с последующей конверсией на азатиоприн как с клинической, так и с экономической сторон.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты исследования используются в практической деятельности отделений пересадки почки и печени, пересадки почки и поджелудочной железы НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ, отделения пересадки почки больницы МСО №119, рекомендуются для внедрения в других трансплантационных центрах России.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 5 в отечественной печати и 1 за рубежом.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на: Региональной конференции по трансплантации почки (Казань, 1998 г.); Международном нефрологическом симпозиуме (Москва, 1998 г.); I Всероссийском съезде по трансплантологии и искусственным органам (Москва, 1999 г.); Юбилейной конференции, посвященной 30-летию НИИТ и ИО (Москва, 1999 г.); научно-практической конференции клинических отделений НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (1999 г.).

СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит таблиц, диаграмм. Указатель литературы включает работ отечественных и работ зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Общая характеристика клинических наблюдений

В период с сентября 1997 года по март 1999 года в отделении пересадки почки и печени НИИТ и ИО было проведено клиническое исследование, основанное на применении нового имммуносупрессивного режима (селлсепт, СуА, стероиды) для профилактики острого отторжения почечного аллотранс-плантата. Новый иммуносупрессивный режим был применен у 61 пациента (основная группа), прослеженных не менее 12 месяцев после АТП. Селлсепт принимался больными в течении первых 3 месяцев после АТП, в дальнейшем проводилась конверсия на азатиоприн. Контрольную группу (аза группу) составили 55 операций, выполненных ранее в период с сентября 1996 года по сентябрь 1997 года. Пациенты контрольной группы получали стандартную начальную иммуносупрессивную терапию, состоящую из азатиоприна, СуА, стероидов. Таким образом, в настоящей работе приведен анализ 116 клинических наблюдений. Возраст пациентов находился в диапазоне от 13 до 67 лет. Распределение больных по возрасту и полу было одинаковым в обеих группах. Наиболее частой причиной терминальной ХПН, вызвавшей необходимость аллотрансплантации почки, являлся хронический гломерулонефрит. В таблице 1 представлено распределение пациентов по заболеваниям, приведшим к ХПН.

Таблица 1. Распределение больных по характеру основного заболевания.

Диагноз основного заболевания Основная группа, . п=61 Контрольная группа, п=55 Р

Хронический гломсрулонефрит 44 (72,1%) 41 (74,5%) >0,05

Хронический пиелонефрит 6 (9,8%) 7(12,7%) >0,05

Поликистоз 6 (9,8%) 1 (1,8%) >0,05

Врожденная аномалия развития почек 3 (4,9%) 2 (3,6%) >0,05

СКВ — 3 (5,5%) —

Диабетическая нефропатия 2 (3,3%) 1 (1,8%) >0,05

Всего 61 (100%) 55 (100%) >0,05

Среди факторов, влияющих на исходы трансплантации, выделяли

2 группы: иммунологические и неиммунологические факторы (таб. 2,3). В группу неиммунологических факторов были отнесены возраст, пол реципиента, время холодовой ишемии (срок консервации).

Таблица 2. Сравнительная характеристика реципиентов основной и контроль-

ной групп по неиммунологическим факторам.

Критерии сравнения Основная группа, п=61 Контрольная группа, п=55 Р

Возраст Средний возраст 13-67 32,1 ±2,1 13-63 31,9±2,7 >0,05

Пол, муж/жен 39 муж/22 жен 36 муж/19 жен >0,05

Срок консервации, ч 18,8+1,1 18,6+1,3 >0,05

Между группами не было существенных различий по неиммунологи-

ческим факторам.

Группа иммунологических факторов включала в себя титр предсуще-ствующих антител у реципиента, степень совместимости по трансплантационным антигенам, первичной является трансплантация или повторной, схема иммуносупрессии на этапе индукции.

Таблица 3. Сравнительная характеристика реципиентов основной и контроль-

ной групп по иммунологическим факторам.

Критерии сравнения Основная группа, п—61 Контрольная группа, п=55 Р

Уровень предсущест-вующих антител: До 30% 30-50% более 50% 43 (70,5%) 15(24,6%) 3 (4,9%) 43 (78,2%) 10(18,2%) 2 (3,6%) >0,05 >0,05 >0,05

Операция: Первичная Повторная Третья Четвертая 48 (78,7%) 9(14,8%) 3 (4,9%) 1 (1,6%) 43 (78,2%) 9(16,4%) 3 (5,4%) >0,05 >0,05 >0,05

Средний уровень совместимости по НЬА 1,65±0,09 1,67+0,10 >0,05

Трехкомпонентная иммуносупрессия 56 (91,8%) 49(89,1%) >0,05

Четырехкомпонент-ная иммуносупрессия 5 (8,2%) 6(10,9%) >0,05

Ни по одному из названных факторов не было отмечено различий между

группами.

Режимы иммуносупрессин

Вне зависимости от группы в которую включались пациенты, интрао-перационно внутривенно вводилось 500-750 метилпреднизолона. СуА вводился внутривенно в виде постоянной инфузии в зависимости от начальной функции трансплантата в дозе 1-2 мг/кг веса/сутки. После 12-24 часов при возможности перорального приема препаратов назначалась 3-х компонентная имму-носупрессия. В зависимости от функции трансплантата применялся различный подход к дозировкам препаратов. Реципиенты обеих групп, у которых функция пересаженной почки восстанавливалась сразу же после трансплантации, получали средние дозировки СуА - 5-6 мг/кг веса и менее высокие дозы кор-тикостероидных гормонов - не более 0,5 мг/кг веса больного. Больные же с

острым канальцсвым некрозом (ОКН) трансплантата получали преднизолон в дозе 0,8 мг/кг веса, со снижением ее до 0,5 мг/кг веса к моменту нормализации функции. При восстановлении функции пересаженной почки дозу СуА увеличивали. Оптимальным терапевтическим диапазоном концентрации СуА считался 150-200 нг/мл для первых трех месяцев. Пациентам контрольной группы

азатиоприн назначался независимо от начальной функции трансплантата в \

дозе 2 мг/кг веса. Снижение его доз было связано с количеством лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, функцией печени. Начальная доза сел-лсепта была стандартной для всех пациентов, не зависела от веса больного и составляла 2000 мг в сутки. Коррекция дозы препарата (снижение или отмена) зависела от количества лейкоцитов периферической крови, развития серьезных желудочно-кишечных осложнений (язва желудка и 12-п. к., панкреатит, диарея) и манифестации инфекции.

При четырехкомпонентной иммуносупрессии на этапе индукции ЛТС-Рге8епшя назначался в дозе 2-3 мг/кг/сутки минимум на 4 дня и максимум на 10 дней, а ОКТ-3 в дозе 2,5-5,0 мг в сутки в течение 5-14 дней.

Диагностические критерии острого отторжения. Антикризовая терапия

Кризы отторжения, которые развивались в течение первых 3 месяцев после аллотрансплантации почки, рассматривались как ранние, а возникшие по истечении этого срока относили к категории поздних. Они диагностировались на основании данных об остром снижении функции трансплантата, которое сопровождалось характерными клиническими проявлениями и данными лабораторно-инструментальных методов исследования.

Наибольшие трудности возникали при диагностике острого отторжения на фоне ОКН, когда у больного исходно имелся высокий уровень азотемии, олигоанурия. Данный диагноз подтверждался ультразвуковой допплеро-графией, сцинтиграфией и пункционной биопсией. Последняя давала возмож-

ность получить морфологическое подтверждение криза отторжения, оценить его характер и степень тяжести. Для оценки степени тяжести острого отторжения почечного трансплантата использовались модифицированные Banff критерии (1997). Однако в ряде случаев биопсия не производилась. Диагноз острого отторжения основывался на клинико-лабораторных признаках, данных сцинтиграфии, ультразвуковой допплерографии и рассматривался как предполагаемое отторжение. Диагноз предполагаемого отторжения также как и морфологически доказанного диктовал необходимость проведения антикризовой терапии.

Лечение первого эпизода отторжения начинали с внутривенной пульс-терапии метилпреднизолоном - 500-750 мг/сутки в течение 3-4 дней. В тех случаях, когда отторжение возникало на фоне низкого уровня СуА в крови, увеличивали базисную иммуносупрессию. При повторных эпизодах острого отторжения проводилось аналогичное лечение, но при его проведении старались не превышать суммарную дозу метилпреднизолона 5 г.

При стероидорезистентных реакциях отторжения проводили лечение моно- и поликлональными антителами по рекомендуемым схемам. АТГ-Fresenius применялся в дозе 4-5 мг/кг веса в течение 14 суто«, ОКТ-3 в дозе 5 мг/сутки в течение 10 дней. Мониторинг и коррекцию дозы осуществляли по результатам определения субпопуляции лимфоцитов периферической крови, данным контрольной биопсии.

Критерии сравнения исследуемых групп

Эффективность использования селлсепта в сравнении с азатиоприном при профилактике острого отторжения оценивали на основании: - расчета числа всех эпизодов острого отторжения (подтвержденных и неподтвержденных биопсией). Частоту развития острого отторжения определяли как процент больных, перенесших 1 и более кризов отторжения;

определения доли больных, перенесших более одного эпизода отторжения;

расчета среднего количества кризов на одного больного; процента стероидорезистентных кризов от их общего числа; определения доли пациентов, потребовавших назначения антилимфоци-тарных препаратов;

- оценки обратимости стероидорезистентных кризов;

- оценки отдаленных результатов: определения среднего уровня сывороточного креатинина (Сгр) через 6 и 12 месяцев, расчета годичной актуариальной выживаемости трансплантатов.

Клиническую безопасность сравниваемых препаратов оценивали: по частоте и степени тяжести ОКН; по желудочно-кишечным осложнениям; по гематологическим сдвигам; по печеночным дисфункциям; по инфекционным осложнениям.

Для статистической обработки полученных результатов использован пакет программ SPSS.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Частота кризов отторжения

Мы принимали во внимание все случаи острого отторжения, подтвержденные и неподтвержденные биопсией. Морфологическая верификация диагноза в основной группе отмечалась в 75,0% наблюдений, в контрольной группе в 69,4% наблюдений, т.е. значимых различий в морфологическом подтверждении острого отторжения между исследуемыми группами не отмечалось.

Анализ собственного материала показал значительное уменьшение частоты кризов отторжения и их тяжести у пациентов в основной группе по сравнению с контрольной (таб.4, диагр.1).

В селлсепт группе развитие кризов отторжения имело место у 28 (45,9%) из 61 пациента в течение первых 3 месяцев. В контрольной группе в течение этого периода острое отторжение отмечено у 36 (65,5%) из 55 пациентов.

Таким образом, в основной группе частота возникновения кризов отторжения в течение 3 месяцев после трансплантации была в 1,4 раза меньше, чем в контрольной группе.

Таблица 4. Характеристика кризов отторжения в течение первых 3-х мес.

Показатели Основная группа, и=61 Контрольная группа, п=55 Р

Количество больных с кризами 28 (45,9%) 36 (65,5%) <0,05

Количество кризов 31 41 —

Количество кри-зоб на 1 больного 0,51 0,75

Средняя доза в/в метилпреднизоло-на на 1 больного, мг 762,3 1090,9 —

Применение анти- лимфоцитарных препаратов 6 (9,8%) ' 14(25,5%) <0,05

В селлсепт группе отмечалось уменьшение количества кризов на одного больного в полтора раза - 0,51, в отличие от 0,75 в аза группе.

В основной группе лишь у 3 из 28 больных отмечалось развитие двух кризов отторжения, что составляет (10,7%), в то время как в контрольной группе из 36 пациентов два криза имели место у 5 пациентов (13,9%) (диагр. 2).

Диаграмма 1. Частота развития острого отторжения у пациентов исследуемых групп (р<0,05)

80% ; 70% | 60% : 50% : 40% ¡30% 20% 10% : 0% 1

45,9%

□ Селлсепт группа, п=61 ПЛза группа, п=55

Диаграмма 2. Повторяемость кризов у пациентов основной и контрольной групп (р>0,05)

□ Частота развития одного криза отторжения 0 Частота развития двух кризов отторжения

Отмечено снижение в 1,3 раза доли больных, перенесших два эпизода отторжения, среди принимавших селлсепт.

Развитие трех и более кризов отторжения в течение первых 3 месяцев не было отмечено ни в основной, ни в контрольной группах.

Лечение кризов отторжения

В основной группе 28 (45,9%) пациентов получили один полный курс пульс-терапии стероидами, по сравнению с 36 (65,5%) пациентами из контрольной группы (р<0,05). Было назначено 2 курса пульс - терапии стероидами 3 (10,7%) больным из селлсепт группы, в отличии от 5 (13,9%) больных из аза группы.

Обращает на себя внимание значительное снижение использования внутривенных кортикостероидов для лечения кризов отторжения в основной группе, по сравнению с контрольной. Так средняя доза внутривенных стероидов на одного больного в селлсепт группе составляла 762,3 мг, против 1090,9 мг в аза группе.

6 кризов (19,4%) в селлсепт группе носили стероидорезистентный характер и потребовали назначения антилимфоцитарных препаратов. В контрольной группе стероидорезистентных кризов было 14 (34,2%), (р>0,05). В селлсепт группе все кризы были купированы. В контрольной группе было удалено 2 (5,8%) трансплантата, причиной чего явились кортикальный некроз трансплантата и спонтанный разрыв трансплантата вследствие необратимого отторжения на фоне применения антилимфоцитарных препаратов. Таким образом, в основной группе наблюдалась 100% обратимость кризов, в то время как в контрольной группе - 94,2% (р>0,05). Диаграмма 3. Структура ранних кризов отторжения (р>0,05)

Селлсепт группа, п=31 Аза группа, п=41

□ Контроль стероидами ОСтероидорезистентные кризы

□ Необратимое отторжение

Существенным представляется значительно меньшее использование антилимфоцитарных препаратов в основной группе по сравнению с контрольной (9,8% и 25,5%, соответственно), (р<0,05). Таким образом, можно говорить не только об урежении кризов, но и о меньшей их тяжести при использовании селлсепта (диагр.4).

Диаграмма 4. Применение антилимфоцитарных препаратов, (р<0,05)

35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

9,8%

__

□ Селлсепт группа, п=61 О Аза группа, п=55

Отсутствие полной гистосовместимости при пересадке почки обусловливает риск развития острого отторжения, который особенно велик в первые 3 месяца после операции. Иммуносупрессия должна быть наиболее интенсивной в первые 3 месяца. Выше сказанное объясняет использование нами селлсепта именно в этот период. В дальнейшем мы проводили конверсию на азатиоприн. Конверсия должна производиться на фоне удовлетворительной функции трансплантата при стабилизации уровня СуА. Прием селлсепта в течение первых 3 месяцев значительно снизил риск развития раннего отторжения. После последующей конверсии на азатиоприн не наблюдалось увеличения риска развития кризов отторжения в селлсепт группе по сравнению с аза группой, что свидетельствует в пользу возможности ограничения срока применения селлсепта до 3 месяцев (диагр.5).

/

Диаграмма 5. Зависимость частоты острого отторжения от времени

У 3 больных из основной и у 3 из контрольной групп были диагностированы первые поздние кризы отторжения в период от 4 до 12 месяцев. Все кризы были купированы внутривенным введением мстилпреднизолона. Таким образом, к истечению 12 месячного периода, показатели развития кризов отторжения в основной и контрольной группах составили 50,8% и 70,9% соответственно (Р<0,05).

Оценка отдаленных результатов

Диаграмма 6. Актуариальная выживаемость почечных трансплантатов в течение первого года, (р<0,66)

месяцы

При анализе отдаленных до 1 года результатов не наблюдалось значимых различий между группами по выживаемости трансплантатов.

В то же время, у пациентов селлсепт группы наблюдалась некоторая тенденция к улучшению функции трансплантатов через 6 и 12 месяцев после трансплантации (р>0,05). Так, у больных основной группы средний уровень 6 месячного Сгр был 0,128±0,011, контрольной - 0,158±0,014, (р>0,05). Значение Сгр через 12 месяцев было также ниже в селлсепт группе -0,129±0,012, против 0,158±0,014 в аза группе, (р>0,05).

Эти результаты косвенно свидетельствуют о влиянии частоты и тяжести перенесенных кризов отторжения на функциональное состояние трансплантата в отдаленном периоде. Более того, согласно современным представлениям о том, что Сгр через 6 месяцев является надежным предиктором длительной выживаемости трансплантата (Ким И.Г., 1999), можно ожидап. улучшения функции трансплантата и увеличения его выживаемости в отдаленные сроки.

Начальная функция трансплантата

Данные таблицы 5 демонстрируют тип восстановление начальной функции почечного трансплантата.

Таблица 5. Тип восстановления начальной функции трансплантата

Тип восстановления Основная группа, п=61 Контрольная группа, п=55 Р

Немедленный тип функционирования 49 (80,3%) 40 (72,7%) >0,05

ОКН с последующим восстановлением функции трансплантата 10(16,4%) 13 (23,6%) >0,05

Нефункционирующий трансплантат 2 (3,3%) 2 (3,6%) >0,05

Меньшая частота ОКН (статистически недостоверно) в основной группе свидетельствует, безусловно, об отсутствии прямого нефротоксическо-го эффекта селлсепта на пересаженную почку.

При оценке результатов исследования в основной группе не было отмечено существенных различий в периоде восстановления почечной функции. Пациенты с нефункционирующими трансплантатами не учитывались.

Таблица 6. Динамика восстановления функции трансплантата

Основная группа, п=59 Контрольная группа, п=53 Р

День нормализации Сгр 16,0±0,9 18,1±1,8 >0,05

Значение через 3 мес, ммоль/л 0,14±0,014 0,16±0,013 >0,05

Количество ГД/пациент 3,8±0,2 5,3±0,3 >0,05

Длительность госпитализации, день 22,3±2,6 31,3±5,2 >0,05

Полученные результаты можно объяснить как отсутствием прямого токсического действия селлсепта на пересаженную почку, так и значительным снижением кризов отторжения в основной группе. В настоящее время известна прямая зависимость между развитием кризов отторжения и начальной функцией почечного трансплантата (Ким И.Г., 1999).

Немаловажным следует считать сокращение затрат на проведение антикризовой терапии, количества ГД в послеоперационном периоде и, как следствие, уменьшение сроков госпитализации. Это и составляет экономическую эффективность применения селлсепта.

Желудочно-кишечные осложнения

Изучение осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта проводили на клиническом и эндоскопическом уровнях.

Диспептичсские нарушения проявлялись в виде тошноты, рвоты, и как правило, не представляли угрозы для жизни пациента; развивались в течение первых 2-3 дней после операции и одинаково часто встречались в обеих группах (таб. 6).

Таблица 6. Диспептические нарушения.

Тип диспептических нарушений Основная группа, п=61 Контрольная группа, п=55 Р

Тошнота 3 (4,92%) 2 (3,64%) р>0,05

Рвота 3 (4,92%) 2 (3,64%) р>0,05

Всего 6 (9,8%) 4 (7,3%) р>0,05

Таблица 7. Частота и характер патологических процессов пищевода, желудка, 12-п.к. у пациентов основной и контрольной групп (по данным эндоскопиче-

ского исследования).

Характер патологического процесса Основная группа, п=61 Контрольная группа, П=55

Не выявлено изменений 5 (8,2%) 6 (10,9%)

Эзофагит 1 .катаральный (хронический) 2.эрозивный (острый) 1 (1,6%) 2 (3,3%) 1 (1,8%)

Гастрит 1 .поверхностный (хронический, острый) , 2.эрозивный (острый) 26 (42,6%) 14(23,0%) 27 (49,1%) 10(18,2%)

| Язва желудка (острая) 3 (4,9%) 2 (3,6%)

| Дуоденит ! 1.поверхностный (хронический) 2.эрозивный (острый) 5 (8,2%) 7(11,8%) 5 (9,09%) 3 (5,5%)

Язва луковицы 12-п. к. (острая) 3 (4,9%) 1 (1,8%)

Среди гаетроинтестинальных осложнений на первом месте по частоте стоит диарея, которая встречалась у 7 больных (11,5%) из основной группы.

В контрольной группе диарея была отмечена лишь у 1 пациента (1,82%), (р<0,05). При развитии этого осложнения проводилась обязательная симптоматическая терапия, которая часто сочеталась с коррекцией дозы сел-лсепта. Необходимость этих мероприятий была обусловлена развитием недостаточности иммуносупрессии при диарее, так как последняя приводит к критическому снижению уровня СуА в крови. Только у одного пациента селлсепт был отменен в связи с диареей.

Данные таблицы 7 демонстрируют практически одинаковые частоту и виды гастроинтсстинальных нарушений у пациентов основной и контрольной групп.

Для коррекции гастроинтсстинальных осложнений, возникающих при приеме селлсепта, проводили соответствующую симптоматическую терапию, часто в сочетании со снижением дозы препарата. При отсутствии эффекта от снижения дозы препарата, осуществляли отмену селлсепта и производили конверсию на азатиоприн. Язвенные и эрозивные поражение желудка, 12-п.к., пищевода в селлсепт группе регрессировали при назначении или усилении протнвоязвеной терапии. Отмена имела место у 2-х больных.

Гематологические осложнения

Лейкопения (снижение числа лейкоцитов периферической крови ниже 3,0x109/л) с большей частотой встречалась у пациентов аза группы 19 больных (34,6%). В основной группе лейкопения наблюдалась у 12 пациентов (19,7%), (р>0,05).

Для коррекции лейкопении в обеих группах снижали дозировки препаратов. При отсутствии положительного терапевтического эффекта, производили их полную отмену. Наши данные продемонстрировали легкую купируе-мость лейкопении в основной группе. У 10 пациентов (83,4%) доза селлсепта

была уменьшена до 1,5-1,0 г/суткн. И только 2 (16,6%) пациентов преждевременно были выведены из исследования в связи с развитием стойкой лейкопении (<3х109/л), которая не регрессировала даже при снижении дозы селлсепта до 500 мг/сутки. В контрольной группе наблюдался более высокий процент пациентов (21,1%), потребовавших полной отмены азатиоприна в связи с развитием стойкой лейкопении.

Не наблюдалось различия в частоте возникновения анемии у пациентов основной и контрольной групп. Также не было отмечено увеличения случаев стойкой анемии в селлсепт группе по сравнению с аза группой. Тромбо-цитопении не встречалась в селлсепт группе. В аза группе это осложение развилось у 2 больных в течение первого месяца и легко купировалось при снижении дозы препарата.

Итогом наших наблюдений являются утверждения, что:

- характерным для селлсепта гематологическим осложнением является только лейкопения;

- клинически значимая лейкопения с меньшей частотой встречается при приеме селлсепта, легко купируется при снижении дозы препарата и только в единичных случаях требуют его отмены;

- тромбоцитопения и анемия не входят в спектр побочных эффектов селлсепта.

Инфекционные осложнения

При проведении исследования нами не было отмечено случаев серьезной раневой и системной инфекций в исследуемых группах. Частота мочевой инфекции была также одинаковой и составляла 40,9% в основнойгруппе и 40,0% в контрольной (р>0,05). Таблица 8 демонстрирует частоту и виды оппортунистических инфекций, встречаемых в исследуемых группах.

Таблица 8. Оппортунистические инфекции

Оппортунистические инфекции Основная группа, п=61 Контрольная группа, п=55 Р

ЦМВ-синдром, -виремия 42 (68,9%) 38(69,1%) >0,05

Герпес 3 (4,9%) 3 (5,4%) >0,05

Кандидоз 2 (3,2%) 2 (3,6%) >0,05

Анализ нежелательных явлений показал, что частота ЦМВ-виремии, -синдрома при приеме селлсепта была сопоставима с таковой при стандартной терапии и не превышала 70%. Развитие органной манифестной ЦМВ-инфекции не наблюдалось.

Таким образом, между изучаемыми группами не было выявлено значимых различий в частоте развития инфекционных осложнений.

Печеночная дисфункция

При выявлении повышения уровня печеночных проб проводилась обязательная коррекция дозы азатиоприна, которая была уменьшена до 0,5 мг/кг у 5 (9,1%) пациентов.

Таблица 9. Причины преждевременной отмены селлсепта

Диарея 1(1,6%)

Острый панкреатит 1(1,6%)

Острый вирусный гепатит В 1(1,6%)

Острая язва желудка и 12 п.к. 2(3,2%)

Лейкопения 2(3,2%)

Всего 7(11,2%)

В основной группе не было отмечено ни одного случая повышения уровня печеночных ферментов и билирубина, что предполагает отсутствие токсического влияния селлсепта на печень и, соответственно, возможность

приема препарата пациентами с хроническими заболеваниями печени в стадии

ремиссии. Тем не менее, требует выяснения тактика применения селлсепта у

больных с остро развившимися гепатитами.

Вследствие различных осложнений, 11,2% пациентов оказались не толерантными к приему селлсепта и потребовали его досрочной отмены (таб.9).

Выводы:

1. Применение селлсепта в дозе 2 г/сутки в сочетании с циклоспорином А и кортикостероидами в течение 3-х месяцев снижает число кризов отторжения у пациентов с пересаженой почкой по сравнению с использованием стандартной схемы иммуносупрессии (азатиоприн, циклоспорин А, корти-костероиды): острое отторжение в основной группе отмечалось в 45,9% наблюдений, против 65,5% - в контрольной, (р<0,05).

2. Использование селлсепта уменьшает долю стероидорезистентных кризов (19,4%) - селлсепт группа, в отличие от 34,2% - аза группа). При этом отмечается значительное снижение использования антикризовой терапии. В селлсепт группе, лечение антилимфоцитарными препаратами потребовало 9,8% больных, в то время, как в аза группе - 25,5%, (р<0,05).

3. Прием селлсепта в течение первых 3 месяцев снижает риск развития раннего отторжения в 1,4 раза. При последующей конверсии на азатиоприн в сроки до 12 месяцев не наблюдается увеличения риска развития поздних кризов отторжения по сравнению со стандартной иммуносупрессией.

4. Сокращение затрат на лечение кризов отторжения, снижение потребности в проведении сеансов гемодиализа в посттрансплантационном периоде и уменьшение сроков госпитализации обосновывают экономическую эффективность применения селлсепта в раннем послеоперационном периоде.

5. Спектр побочных эффектов селлсепта сравним с азатиоприном, за исключением более высокой частоты желудочно-кишечных осложений, которые легко купируются при проведении соответствующей терапии и коррекции

дозы препарата. Необходимость временной или полной досрочной отмены препарата возникает не более чем у 11,2% больных.

Практические рекомендации

1. Противопоказаниями к назначению ссллсепта следует считать:

лейкопению (количество лейкоцитов в крови менее Зх109/л); острые язвенные поражения пищевода, желудка, 12 п.к.; хронический активный и острый вирусный гепатит; хронический панкреатит

2. Назначение препарата должно сопровождаться проведением противоязвенной терапии, включающей в себя блокаторы Н2 - рецепторов или блокаторы Н+-К+ - АТФазы, антациды.

3. При развитии нежелательных побочных явлений доза может быть дробно уменьшена до 1500 - 500 мг в сутки в зависимости от их выраженности и обратимости. При этом необходимы тщательный мониторинг уровня СуА в крови с коррекцией его дозировки, по показаниям — пункционная биопсия трансплантата.

4. Лечение диареи на фоне приема ссллсепта включает следующие мероприятия: коррекция дозы (дробное уменьшение), коррекция дозы СуА (для поддержания необходимого уровня в крови), симптоматическая терапия.

5. Селлсепт полностью исключается из схемы иммуносупрессии при развитии признаков манифестации ЦМВ-инфекции, некупируемой диареи, стойкой угрожающей лейкопении.

6. При конверсии селлсепта на азатиоприн у больных со стабильной функцией трансплантата начальная доза азатиоприна составляет 2 мг/кг.

7. При дисфункции аллотрансплантата к истечению 3-х месячного срока после трансплантации, рекомендуется выполнение пункционной биопсии для определения возможности конверсии.

Список публикаций по теме диссертации:

1. Применение мофетила микофенолата для профилактики острого отторжения после трансплантации почки // Трансплантология и искусственные органы. №2-3.-1998.-М.-С.62-67 И (соавт. Мойсюк Я.Г., Павлюк A.C.).

2. Использование Мофетила микофенолата для профилактики острого отторжения у больных после трансплантации почки // Материалы Международного нефрологического симпозиума "Современные аспекты- заместительной терапии при почечной недостаточности" -1998.-М.-С.110-111 // (соавт. Мойсюк Я.Г., Павлюк A.C.).

3. Роль препаратов антилимфоцитарных антител в профилактике и лечении острого отторжения пересаженной почки // Трансплантология и искусственные органы. № 4. - 1998.-М.-С.17 // (соавт. Илжаиов М.И., Петрова Г.Н., Кандидова И.Е.).

4. Первый клинический опыт применения Мофетила микофенолата у больных после трансплантации почки // Трансплантология и искусственные органы. № 4. - 1998.-М.-С. 22-23 // (соавт. Петрова Г.Н., Мойсюк Я.Г).

5. Современные подходы к антилимфоцитарной терапии при трансплантации почки // Трансплантология и искусственные органы. № 1. - 1999.-М.-С.50-54 // (соавт. Илжанов М.И., Цветков Д.В., Мойсюк Я.Г.).

6. A new immunosuppressive protocol with MMF in renal transplant recipients. //Abstracts of XXXVI ERA-EDTA Congress Madrid.-1999.-// (co-authors Moisiuk Y.)