Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Вариабельность венозного оттока и реологических свойств крови на фоне антигипертензивной, липидснижающей и реокрригирющей терапии больных артериальной гипертонией в пожилом возрасте

На правах рукописи

СЕМЕНОВА Наталья Евгеньевна

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ ВЕНОЗНОГО ОТТОКА И РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ НА ФОНЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ, ЛИПИДСНИЖАЮЩЕЙ И РЕОКОРРИГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ

14 00.05 - внутренние болезни ÜU3446QOG

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 СЕН 2008

Москва - 2008

003446806

Работа выполнена в Ярославской государственной медицинской академии на кафедре клинической фармакологии

Научный руководитель-

доктор медицинских наук, профессор

ЯКУСЕВИЧ Владимир Валентинович

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор

СИМОНЕНКО Владимир Борисович

доктор медицинских наук, профессор

ДРАПКИНА Оксана Михайловна

Ведущая организация: ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» МЗ и CP РФ

Защита диссертации состоится «28» октября 2008 г в 14 00 часов на заседании диссертационного совета Д 215 009 02 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства Обороны Российской Федерации (107392, г Москва, ул Малая Черкизовская, д 7)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Бакулин И Г.

АГ

АД

ВК1

ВК2

ВКЗ

ВП

ВС1

ВС2

ВСЗ

ВСА

ДЛД

ДЭП

ИА

ИСАГ

ЛПВГ1

ЛПНП

лпонп

ох

ПА

РЭГ

САД

тг

ткдг

УЗДГ

чсс

ЭхоКГ

нь

Шс

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

артериальная гипертония артериальное давление

вязкость крови при высоких скоростях сдвига (т = 1,8 Н/м2) вязкость крови при средних скоростях сдвига (т = 0,9 Н/м2) вязкость крови при низких напряжениях сдвига (т = 0,18 Н/м2) вязкость плазмы при средних напряжениях сдвига (х = 0,9 Н/м2) вязкость суспензии эритроцитов в фосфатном буфере при высоких напряжениях сдвига (т = 1,8 Н/м2)

вязкость суспензии эритроцитов в фосфатном буфере при средних напряжениях сдвига (т = 0,9 Н/м2)

вязкость суспензии эритроцитов в фосфатном буфере при низких

напряжениях сдвига (т = 0,18 Н/м3)

внутренняя сонная артерия

диастолическое артериальное давление

дисциркуляторная энцефалопатия

индекс атсрогенности

изолированная систолическая артериальная гипертония липопротеиды высокой плотности липопротеиды гаской плотности липопротеиды очень низкой плотности общий холестерин позвоночная артерия реоэнцефалография систолическое артериальное давление триглицериды

транскраниальная допплерография ультразвуковая допплерография частота сердечных сокращений эхокардиография уровень гемоглобина, г/л показатель гематокрита

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Сосудистые заболевания головного мозга в большинстве стран стали важнейшей медико-социальной проблемой на фоне увеличения в популяции доли лиц пожилого возраста К 2002 г около 12-15% населения составили люди старше 65 лет, причем эксперты прогнозируют, что к 2020 г их численность возрастет в 2 раза [Дамулин И В, 2002] Соответственно увеличению доли пожилых людей повышается распространенность артериальной гипертонии (АГ) В нашей стране в пожилом возрасте она достигает 40-50% [Кобалава Ж Д, Ко-товская Ю В , 2006]

В современных руководствах по АГ подчеркивается первостепенная важность достижения целевого артериального давления (АД) для улучшения прогноза, особенно в группах высокого риска и у лиц с изолированной систолической артериальной гипертонией (ИСАГ) (ЕСН, ESC, 2007) Более сложной является проблема длительного удержания целевого АД, возможность которого определяется прежде всего приверженностью пациента к лечению и поддержанием оптимального взаимодействия с врачом, что впервые показано в недавно закончившемся исследовании Аргус-2 [Кобалава Ж Д и др , 2007]

В то же время активное лечение АГ у пожилых пациентов может инициировать развитие дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП) и сосудистой демен-ции - нарушение психических функций, проявляющихся первичными нарушениями мышления и памяти, вторичными эмоциональными и поведенческими расстройствами [Верещагин ИВ и др , 1993; Медведев А В , 1998]

Все более широкое распространение деменции является социально-экономической проблемой, так как когнитивные нарушения препятствуют осуществлению профессиональной и социальной деятельности в прежнем объеме, снижают качество жизни пожилого пациента [Fried L, Kronmal R, Newman A, 1999] Профилактика и лечение ДЭП и деменции прежде всего должны включать адекватную коррекцию повышенного АД [Skoog I, Lernfelt В, Landahl S, 1996] Достижение целевого АД обязательно, но темпы его снижения должны быть щадящими [Чазова H Е, 2004]

У многих больных АГ отмечается гиперхолестеринемия, причем сочетание этих двух факторов риска в большей степени повышает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, чем это можно было бы ожидать от вклада каждого из них [Лопатин Ю M, 2006] С возрастом распространенность нару-

шений липидного обмена у пациентов с АГ возрастает [Липовецкий Б М и др, 1988, Страссер Т, 1998, Аронов Д М, 2000]

Гилерхолестерииемия и АГ не могут не влиять на ухудшение текучести крови, которая во многом определяет полноценное кровоснабжение тканей Обратимость симптоматики при АГ определяется своевременной и правильно подобранной антигипертензивной и липидснижающей терапией, корректирующей не только АД и липидный обмен, но и влияющей на текучесть крови Это важно, так как реологические свойства крови определяют эффективность кровотока в тканях при истощении дилатационного резерва сосудов, пораженных атеросклерозом

Большое исследование MONICA (Augsburg, Германия) подтвердило связь между реологическими свойствами крови и кардиоваскулярным риском [Ernst Е , Konig W , Matrai А et al, 1988] Интерес к гемореологическим исследованиям позволил продемонстрировать, что потоковые свойства крови существенно влияют не только на формирование повышенного (АД), но и во многом определяют адекватность (или неадекватность) кровотока, главным образом в системе микроциркуляции [Pirrelli А, 1999]

В настоящее время мало изучено влияние гиполипидемической терапии на состояние мозгового кровотока у пациентов старших возрастных групп В литературе отсутствуют сравнительные данные о влиянии на церебральную гемодинамику и текучесть крови изолированной гипотензивной терапии и в сочетании с гиполипидемическими препаратами

До сегодняшнего дня пожилых пациентов редко включают в кардиологические клинические испытания, поэтому вопросы по тактике их ведения остаются малоизученными Полученные нами результаты могут использоваться практикующими врачами, к которым все чаще обращаются пожилые пациенты с цереброваскулярной патологией

Цель работы: оценить клинические проявления венозной дисциркуляции и степень когнитивных нарушений у пожилых пациентов с артериальной гипертонией, изучить их динамику на фоне терапии гипотензивными, липидсни-жающими и реокорригирующими препаратами и сопоставить с изменениями показателей венозного оттока, тонуса сосудов, величины, скорости и равномерности кровенаполнения, а также текучести крови Задачи исследования:

1 Оценить клинические проявления венозной дисциркуляции у пожилых пациентов с АГ и подтвердить ее наличие с помощью реоэнцефалографии

2 Провести комплексное исследование когнитивных нарушений с помощью нейропсихологических тестов и качества жизни у пожилых больных АГ, сопоставить их с изменением венозного оттока, тонуса сосудов, величины, скорости и равномерности кровенаполнения на реоэнцефалограмме

3 Изучить динамику неврологических жалоб и когнитивных функций на фоне терапии гипотензивными, липидснижающими препаратами и сопоставить с изменениями показателей венозного оттока, тонуса сосудов, величины, скорости и равномерности кровенаполнения

4 Проследить динамику изменений текучести крови под действием анти-гипертензивных препаратов и их сочетания с липидснижающими препаратами, соотнести состояние церебрального кровотока с показателями реологических свойств крови и проследить влияние этой терапии на показатель кислород-транспортной функции крови

5 Проследить реокорригирующие возможности препарата Гинкго билоба (Мемоплант) на уровне макро- и микроциркуляции в эксперименте in vitro в сопоставлении с наблюдаемыми клиническими эффектами у пациентов старших возрастных групп с установленным диагнозом дисциркуляторной энцефалопатии при контролируемой артериальной гипертензии в ходе 12-недельной терапии

Научная новизна

1 В процессе изучения особенностей клиники венозной дисциркуляции у пожилых пациентов с ЛГ исследовано соответствие жалоб, когнитивных нарушений и ухудшения качества жизни больных показателям сниженной церебральной перфузии на реоэнцефалограмме

2 Изучена динамика клинической картины и параметров мозгового кровотока на фоне гипотензивной и липидснижающей терапии и подтверждено, что назначение гипотензивных препаратов не ухудшает церебральную перфузию, а длительное удержание целевого артериального давления приводит к уменьшению количества жалоб, улучшению когнитивных функций и качества жизни пожилых пациентов, что сопровождается стабилизацией церебрального кровотока При включении в терапию статина нормализация клинической картины и параметров церебральной перфузии более выражена

3 Одновременно изучена динамика текучести крови у пожилых пациентов на фоне лечения гипотензивными и липотропными препаратами и выявлено повышение потенциальной кислородтранспортной функции крови, что свидетельствует о более экономичном варианте кровообращения в результаге адекватного лечения

4 Показано, что введение в терапию реокорригирующего препарата Ме-моплант на фоне целевого АД приводит к улучшению текучести крови, стабилизации церебрального кровотока и когнитивных способностей пожилых больных с АГ

Практическая значимость

Установленная позитивная динамика венозного оттока, артериального притока и текучести крови и соответствующее этим изменениям улучшение когнитивных функций и клинической картины у пожилых пациентов с АГ и дисцир-куляторной энцефалопатией позвоаяют своевременно и правильно назначать кардиотроппую и липидснижающую терапию, вовремя проводить профилактику цереброваскулярных осложнений АГ в старших возрастных группах

Оценка потоковых свойств крови позволяет использовать гемореологиче-ские показатели в комплексной оценке развития АГ в лечебной практике, прогнозировать, а следовательно, и профилактировать вязкостные нарушения и проводить целевую коррекцию потокового поведения крови, преимущественно на уровне микроциркуляции

Полученные данные акцентируют внимание практикующих врачей как стационара, гак и поликлинического звена на необходимости комплексного обследования пожилых пациентов, включающего несложные методики диагностики — нейропсихологическое тестирование, опросник качества жизни, РЭГ и оценку гемореологических показателей для подбора терапии и контроля лечения Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику кардиологического отделения Ярославского областного клинического госпиталя ветеранов войн (ЯОКГВВ) - Международного центра «Здоровое долголетие», Ярославского областного кардиологического центра по профилактике артериальной гипертонии, кардиологического отделения Ярославской клинической больницы скорой медицинской помощи им Н В Соловьева, а также в учебный процесс на кафедре клинической фармакологии ЯГМА Основные положения диссертации, выносимые на защиту У пациентов пожилого возраста с длительно текущей артериальной гипертонией развитие когнитивных нарушений ассоциируется с изменениями показателей церебральной перфузии по РЭГ

Длительная антигипертензивная терапия оптимизирует параметры церебрального кровотока и текучести крови, что сопровождается достоверным улучшением когнитивных функций

Комбинированная терапия антигипертензивным препаратом и ста! ином (аторвастатином) приводит наряду с достоверным улучшением показателей липидного спектра крови к положительной динамике параметров церебрального кровотока и оптимизации вязкостных свойств крови

Использование в терапии реокорригирующего препарата Гинкго билоба (Мемоплан) у пациентов с контролируемой АГ улучшает текучесть крови, тем самым повышая эффективность кровотока и способствуя улучшению когнитивных способностей При этом клинические изменения подтверждаются положительными изменениями РЭГ-показателей церебрального кровотока Апробация диссертации.

Основные положения диссертации представлены на юбилейной X Международной научно-практической конференции «Пожилой больной Качество жизни» (Москва, 2005), XII и XIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006), межрегиональной конференции «Женское здоровье» (Ярославль, 2007), VI Международной конференции «Ге-мореология и микроциркуляция» (от молекулярных мишеней к органам и системным изменениям) (Ярославль, 2007)

Диссертационная работа апробирована на межкафедральном совещания кафедр клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ЯГ-МА 31 января 2008г Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 5 - в ведущих рецензируемых научных журналах Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 235 источников (105 отечественных и 130 иностранных авторов) Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 36 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика материала

Исследование было одобрено Этическим комитетом Ярославской государственной медицинской академии Все пациенты, принимавшие участие в программе, были проинформированы о планируемом исследовании и предстоящих процедурах в письменном виде У них были возможность и время для того, чтобы задать интересующие их вопросы и получить дополнительную информацию Затем участники исследования подписали 2 экземпляра добровольного письменного информированного согласия, один из которых выдавался пациенту на руки

Пациенты включались в исследование при соблюдении следующих условий:

• добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании,

• подтвержденная эссенциальная артериальная гипертония (по результатам инструментальных исследований, рекомендуемых стандартами диагностики АГ),

• установленный диагноз дисциркуляторной энцефалопатии по данным ранее проведенного обследования,

• возраст 60 лет и старше

Критерии исключения

В программу не включались пациенты, у которых отмечались

• наличие симптоматической АГ,

• наличие нестабильной стенокардии напряжения,

• неконтролируемая артериальная гипертония,

• клинически выраженные признаки застойной сердечной недостаточности,

• наличие тяжелых нарушений ритма и проводимости,

• клапанные пороки сердца,

• нарушение функции почек и печени в анамнезе

• тяжелая сопутствующая патология, влияющая на реологическое поведение крови (сахарный диабет, онкопатология, тяжелая сердечная недостаточность, значимые нарушения функции печени и почек),

• противопоказания к длительному приему всех применяемых в исследовании препаратов (антагонисты кальция, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, статины, Мемонлант), а также плохая их переносимость или неэффективность (по данным лекарственного анамнеза),

• врожденные аномалии сосудов головы и шеи,

• остеохондроз шейного отдела позвоночника, вызывающий экстравазаль-ную компрессию брахиоцефальных вен,

• все виды деменции,

• энцефалопатия несосудистого генеза,

• перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения,

• невозможность перенести период отмены всех антигипертензивных препаратов в течение 7-10 дней при назначении кардиотропных препаратов короткого действия

Для достижения поставленной в исследовании цели и решения основных задач было отобрано 116 пациентов с АГ в возрасте не моложе 60 лет Из 116 пациентов 14 человек страдали АГ I степени, 85 человек АГ - II степени и 17 человек - АГ III степени согласно классификации степеней АГ по Российским рекомендациям (второй пересмотр, 2004) Длительность АГ у наблюдаемых больных составляла от 2 до 34 лет, в среднем 12,78+0,65 лет Из 116 участников исследования было выявлено 4 курильщика — мужчины

Во всех группах обязательной нозологическои формой была АГ, в 79,3% -в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС) Это два наиболее распространенных заболевания, встречающиеся в клинической практике при лечении больных пожилого и старческого возраста По имеющейся медицинской документации у пациентов выявлялись сопутствующие заболевания, находящиеся в фазе ремиссии (табл 1)

Регулярность лечения пациентов (п=116) до включения в исследование 22 (18,97%) человека лечились регулярно, но препаратами короткого действия (капо ген, анаприлин, нифедипин и др), 63 (54,31%) пациента лечились время от времени и тоже короткодействующими препаратами, 31 (26,72%) человек принимали регулярно современные препараты или их комбинации

Таблица 1

Характеристика исследуемых больных по полу, возрасту и _сопутствующей патологии_

Критерии Количество больных

Всего набрано 116

Мужчины / Женщины 17/99

Возраст 68,58±0,97 лет

ИБС 92 (79,3%)

Сердечная недостаточность 87 (75%)*

Нарушение ритма 9 (7,76%)

Полиостеоартроз 56 (48,28%)

Хронический гастрит 75 (64,66%)

Язвенная болезнь желудка 17 (14,66%)

* выявлялась инструментально, не имела отчетливых клинических проявлений

Исследование было рандомизированно дважды на этапе назначения атор-вастатина и при включении пациентов в субисследование

Дизайн исследования

Общая схема исследования представлена на рис 1,

Исследование включало несколько периодов

• Период отбора пациентов, на котором проводилась беседа о целях и задачах исследования, выяснились их желание и возможность участвовать в исследовании, после этого пациенты подписывали информированное согласие Процедуры скрининга включали подсчет основных неврологических жалоб, уточнение анамнеза, общий осмотр больного с фиксацией жизненно важных функций, регистрацию ЭКГ и УЗДГ сосудов головы и шеи На основании полученных данных, в соответствии с критериями включения/исключения, было отобрано 116 пациентов

• Лекарственную терапию начинали после периода «отмывания», в течение которого больные могли принимать только кардиотропиые препараты короткого действия (капотен, нифедипин, неретардные формы р-блокаторов) Этот период составлял 7-10 дней

• Период титрования дозы препаратов, лечения и наблюдения (3 мес) На визите «неделя 0» объем клинического исследования для всех пациентов включал измерение АД, ЧСС, оценку ЭКГ, нейронсихологическое тестирование, реоэнцефалографию, определение липидного спектра крови, гемореологиче-ских изменений вязкость цельной крови при различных скоростях сдвига, вязкость плазмы и суспензии эритроцитов, уровень гематокрита, показатель агрегации эритроцитов, индекс эффективности транспорта кислорода в ткани После чего назначалась гипотензивная терапия препаратами разных групп

Первоначально назначались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (квинаприл в суточной дозе 10-20 мг или моэксиприл в суточной дозе 7,5-15 мг). Через 1 неделю после визита «неделя 0» при недостижении целевого уровня АД доза препарата увеличивалась до среднетерапевти-ческой Через 2 недели от визита «неделя 0», если уровень САД>140/90 мм рт ст, а ДАД>90 мм рт ст, к терапии при необходимости присоединялся )3-блокатор (метопролол в суточной дозе 50 мг или бисопролол - 5 мг в сутки) На визите «месяц 1» если САД и ДАД не достигали целевых цифр, то к терапии дополнительно назначался гидрохлортиазид 12,5 мг в сутки Затем в ходе исследования нами осуществлялись ежемесячные телефонные контакты с пациен-

тами в целях мониторирования возможных побочных эффектов и оценки переносимости назначенной терапии

По истечении этого периода на визите «месяц 3» было вновь проведено все клиническое обследование (оценка параметров церебрального кровотока, потоковых свойств и липидного спектра крови, а также нейропсихологическое тестирование и заполнялся опросник качества жизни (QLIN-NS)), по результатам которого у 111 человек значения АД достигали целевых (АД<140/90 мм рт ст), при этом 11 (9,91%) человек получали мопотерапию, 69 (62,16%) - терапию двумя гипотензивными препаратами, 31 (27,93%) - получали три препарата Эти 111 пациентов перешли на следующий этап исследования Они были ран-домизированы методом конвертов в соотношении 1 1 на две группы I группа (55 человек) - получали только гипотензивную терапию, II группа (56 человек) - на фоне гипотензивной терапии больным был назначен аторвастатин в суточной дозе 10 мг (Аторис, KRKA) Три человека из I группы отказались принимать препарат У 3 больных из II группы при приеме аторвастатипа возникли побочные эффекты (запор, крапивница), препарат был отменен, 1 человек отказался от дальнейшего участия в исследовании в связи с переездом

Таким образом, в окончательный анализ вошли 104 пациента Учитывая, что не было получено достоверных различий показателей церебрального кровотока и текучести крови на фоне гипотензивной и липидснижающей терапии у пожилых пациентов в группах по десятилетиям, такое разделение не проводилось Через 6 мес наблюдения и лечения на визите «месяц 6» в обеих группах проводилось комплексное обследование больных обеих групп, аналогичное таковому на визите «месяц 3»

Субисследование «Эффективность и безопасность препарата Мемоплант (Dr Willar Schwabe, Германия) у пожилых пациентов с контролируемой артериальной гипертонией и дисциркулпторной энцефалопатией». Субисследование начиналось на визите «месяц 3» На фоне целевых цифр АД было отобрано 80 больных (по 40 человек из I и II групп), которые прошли повторную рандомизацию (визит «W0») Пациенты были разделены на группы «Мемоплант» и «Контроль» в соотношении 3 1 Пациенты группы «Мемоплант» начинали прием препарата в дозе 120 мг в сутки (3 таблетки), пациенты группы «Контроль» продолжали лечение только назначенными антигипертензивными средствами и аторвастатином Образцы крови больных дополнительно инкубировались с субстанцией экстракта Гинкго для изучения его эффектов in vitro

Через 2 недели проводился визит «неделя 2 ^2)», на котором оценивались жизненно важные функции и фиксировались нежелательные лекарственные явления (НЛЯ). При отсутствии последних пациентам группы «Мемо-плант» доза препарата удваивалась (240 мг/сут. - б таблеток). В дальнейшем эта доза не менялась до конца исследования, за исключением 2 случаев, когда НЛЯ мотивировали сё снижение.

Через 8 недель после рандомизации проводился визит «\¥8». Он включал выявление НЛЯ, фиксацию жизненно важных функций, нейропсихологическое тестирование и заполнение опросника качества жизни.

Через 3 мес. лечения Мемоплантом на визите «\\Ч2» в обеих группах выполнялось комплексное обследование, соответствующее визиту «месяц 6» основного исследования (определялись АД, ЧСС, ЭКГ, липидный спектр крови и

реологические показатели, оценивались параметры церебрального кровотока, проводилось нейропсихологическое тестирование и заполнялся опросник качества жизни (QLIN-NS))

Методы исследования

• Измерение АД и ЧСС

• Регистрация ЭКГ в покое, в 12 отведениях на электрокардиографе МАС 500 GE Medical Systems Information Technologies (Germany)

• Оценка неврологических жалоб и когнитивных функций Подсчитыва-лось количество больных, предъявляющих жалобы на головокружение, головную боль, шум в ушах, тяжесть в готовс, снижение памяти Проводилось ней-ропсихологического тестирование (краткая шкала оценки психического статуса, батарея лобных тестов, тест рисования часов, тест 5 слов) Все тесты оцениваются в баллах Кроме того, заполнялся опросник качества жизни (QLIN-NS)

• Липидный спектр оценивали с помощью стандартных наборов на программируемом биохимическом фотометре FP-901M (Labsystems, Финляндия) Липопротеидограмма включала в себя показатели общего холестерина, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, триглицеридов, коэффициента атерогенно-сти Для оценки показателей липидного спектра крови (общего холестерин, холестерина ЛПВП и ЛПНП, ТГ) использовали критерии Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, секция атеросклероза (2004 г) Биохимические анализы проводились из крови, полученной путем пункции локтевой вены натощак с 8 00 до 8 30 после 14-часового голодания

• Состояние церебрального кровотока оценивали с помощью реоэнцефало-графии на диагностическом комплексе «Полирон», установке Рео-Мб (Россия) Мы использовали фронтомастоидальное и окципитомастоидалыюе отведения Определялись реографический индекс, величина скорости периода быстрого наполнения (V6), показатель средней скорости периода медленного наполнения (Vm), межамплитудный показатель диастолической волны (MKd), коэффициент асимметрии (КА)

• Определение реологических показателей Исследовались макро- и микрореологические характеристики крови вязкость крови па разных напряжениях сдвига (ВК1, ВК2, ВКЗ), вязкость плазмы (ВП), гемагокрит (Ht), эффективность доставки кислорода в ткани (Hct/ri), показатель ригидности (Тк) и агрегации (RBCA) эритроцитов

Статистическую обработку результатов осуществляли с применением программы Biostat с использованием дисперсионного анализа и критерия Ньюмена

- Кейлса для множественных сравнений. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95 и 99% интервал. За уровень статистической достоверности принимали р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования ноказ&чи, что назначение гипотензивных препаратов в старших возрастных группах с учетом особенности течения АГ у пожилых больных и немедикаментозное лечение приводит к стойкому снижению повышенного АД до целевых цифр в 95.69% в течение 3 мес. К 6-му месяцу непрерывного лечения отмечалась стойкая нормализация АД, как систолического, так и диастолического, в каждой из групп. Мы не получили достоверных различий по показателям снижения АД у больных, получавших только антигипер-тензивную терапию (I группа) и при сочетании её с аторвастатином (II группа). Этот факт не согласуется с данными тех исследований, в которых было показано, что совместное назначение антигипертензивных средств и статинов обеспечивает более эффективный контроль АД [Ferrier К., Muhlmann M., Baguet G., 2002; Glorioso N., Troffa C., Filigheddu F., 1999; Borghi C., Dormi A., Veronesi M., 2002]. Авторами этих исследований было показано, что терапия статинами больных АГ и гиперхолестеринемией, находящихся на диете и принимающих аптигипертензивные средства, обеспечивает достоверно большее снижение АД по сравнению с пациентами, не принимающими статины [Лопатин Ю.М., 2002].

Дополнительное назначение аторвастатина в нашем исследовании существенно не влияло на динамику АД в течение 3 мес. наблюдения (рис. 2). Возможно, процесс улучшения эндотелийзависимой вазодилатации, свойственный статинам, проявляется при более длительном сроке их применения.

** р < 0.01 к исходному уровню.

Рис. 2. Снижение артериального давления в I и II группах

Мы подтвердили тот факт, что у пожилых больных АГ антигипертензив-ная терапия, предотвращает развитие и прогрессирование дисциркуляторной энцефалопатии. В процессе исследования наблюдалось уменьшение числа больных, предъявляющих жалобы на головокружение, шум в ушах, головную боль, тяжесть в голове, снижение памяти. Однако значимой разницы по группам прослежено не было, что свидетельствует об отсутствии эффекта липидс-нижающего препарата в течение 3 мес. приема и субъективной оценке этих показателей самими больными (рис. 3).

■ снижение памяти - II

■ снижение памяти - 1 С! тяжесть в голове - II ш тяжесть в голове - I

■ шум в ушах - II ЕЗ шум в ушах - I О головная боль - II а головная боль - I ЕЗ головокружение - И И головокружение -1

* р < 0.05, ** р < 0.01 к исходному уровню.

Рис. 3. Уменьшение основных неврологических жалоб по группам

Выявлено также достоверное уменьшение когнитивных расстройств в I группе на фоне приема гипотензивных препаратов и стойкого снижения АД. Однако при назначении аторвастина во II группе результаты были лучше, что, возможно, говорит о положительном влиянии липидснижающей терапии на когнитивные функции пациентов посредством улучшения мозгового кровотока. Это подтверждают данные Ж.Д. Кабалавы и Ю.В. Котовской, что лечение ста-тинами снижает риск развития деменции любой формы у лиц старше 50 лет независимо от уровня гиперлипидемии (рис. 4).

** р < 0.01 к исходному уровню.

Рис. 4. Динамика когнитивных способностей пациентов в группах

Улучшение показателей липидного спектра было продемонстрировано в обеих группах пациентов, участвующих в нашем исследовании. В I группе достоверная динамика общего холестерина, ЛПНП и ИА прослеживалась к 6-му месяцу наблюдения. Позитивные сдвига в отношении параметров липидного обмена у пациентов, получавших только гипотензивные препараты, мы объясняем соблюдением больными рекомендаций по гипохолестериновой диете, а также расширением режима двигательной активности. Во II группе дополнительно к гипотензивной терапии назначался аторвастатин. Более выраженные изменения показателей липидного спектра крови у этих пациентов объяснялись сочетанием немедикаментозных (гипохолестериновая диета, увеличение двигательной активности) и медикаментозных (назначение аторвастатина 10 мг) мероприятий.

* р < 0.05, ** р < 0.01 к исходном}' уровню.

Рис. 5. Снижение показателей липидного спектра крови

Как видно из данных рис 5, позитивная динамика показателей липидного обмена была и в I и во II группах Однако в группе, где пациенты получали ли-пидснижающий препарат, показатели достоверно более низкие, особенно это касается ОХ, ЛПНП и НА Результаты представленного исследования позволяют сделать вывод об эффективности аторвастатина в дозе 10 мг у пожилых больных АГ уже через 3 мес применения Полученные нами данные согласуются с результатами наблюдений других исследователей [Malhotra Н ct al, 2001, Grundy S et al, 2004, Gresser U et al, 2004]

Атеросклероз сосудов головного мозга при АГ в старших возрастных группах приводит к субкортикальной гипоперфузии, изменению белого вещества, развитию и прогрессированию ДЭП По результатам РЭГ у 83,65% (87 чел) выявлялся систолодиастолический тип кривой, указывающий на атеро-склеротическое поражение сосудистой стенки. На таких реограммах трудно дифференцировать систолическую и диастолическую волны из-за невыраженной инцизуры между ними, так как при такой степени ригидности артерий действительная диастолическая волна маскируется множеством дополнительно отраженных волн от жесткой сосудистой стенки всего артериального отдела В нашем исследовании у пациентов обеих групп выявлялись сниженные величина и скорость притока крови в бассейне внутренней сонной и позвоночной артерий, высокий тонус магистральных сосудов (артерий распределения), повышенная резистентность мелких и средних артерий сопротивления Венозный отток был затруднен у 43% пациентов, у 13% межамплитудный показатель диа-столической волны (MKd) был на верхней границе нормы Коэффициент кровенаполнения (КА РИ) изначально был высок у всех пациентов Перечисленные измененные показатели реограммы формируют картину церебрального атеросклероза Полученные нами результаты относительно распространенности ате-росклеротических изменений сосудов головы отражают общее состояние проблемы в группе пациентов старшего возраста

На фоне проводимой терапии показатели мозгового кровотока подвергались значительной динамике ВI и II группах достоверно увеличивалось кровенаполнение в бассейне позвоночной артерии, что, возможно, связано с менее выраженным атеросклерозом в этой системе сосудистого русла Однако более достоверные изменения были прослежены только при приеме аторвастатина в течение 3 мес, что говорит о более эффективной комбинации гипотензивной терапии с липидснижающим препаратом (рис 6)

РИ ртэ РМ Рта ри От б РИ Отс1

* р < 0.05, ** р < 0.01 к исходному уровню.

Рис. 6. Процент увеличения РИ по группам

Улучшение кровенаполнения происходит в основном благодаря снижению повышенного сосудистого тонуса в магистральных, средних и мелких артериях. Так, максимальная скорость периода быстрого наполнения (Уб) - показатель сосудистого тонуса крупных артерий, достоверно увеличилась во II группе, что подтверждает положительное влияние статина на сосудистую стенку. Аторва-статин способствует уменьшению ригидности артерий распределения и увеличению кровенаполнения исследуемых бассейнов ВСА и ПА. В отношении мелких и средних артерий, отвечающих за ауторегуляцию мозгового кровотока, прослеживается такая же тенденция. Средняя скорость периода медленного наполнения (Ум) увеличивалась в обеих группах, особенно в системе ВСА. Мы предполагаем, что кровоток во внутренних сонных артериях быстрее реагирует изменениями скоростных показателей на снижение системного артериального давления и общего периферического сопротивления, нежели аналогичные характеристики по другим сосудам. У пациентов, получавших дополнительно к гипотензивной терапии аторвастатин, наблюдалась более отчетливая тенденция к увеличению Ум. Достоверными были результаты во II группе после 3-месячного лечения комбинацией гипотензивных препаратов с липидснижаю-щим (рис. 7).

* р < 0.05, ** р < 0.01 к исходному уровню.

Рис. 7. Процент улучшения скоростных показателей по группам

Несмотря на то, что абсолютного единства и ясности во мнениях исследователей относительно влияния гипотензивной терапии на мозговой кровоток у пациентов с АГ на сегодняшний день не существует, в большинстве наблюдений подтверждено улучшение скоростных характеристик церебрального кровотока на фоне гипотензивной терапии [Денисова Г.А. и др., 2000; Преображенский Д.В. и др., 2000; Bellissi М. et al., 1998; Dyker A.G. et al., 1997; Kitazono T. et al., 1999; Meyer J. et a!., 1985: Nosomi N. et al., 1999; Patel R. et al., 1996; Zanchetti A. etal., 1998].

РЭГ позволяет провести объективную оценку основных параметров церебральной гемодинамики, в частности венозного оттока, когда УЗДГ имеет определенные ограничения, связанные с утолщением костей черепа в области «окон визуализации» сосудов мозга. Нами прослежено снижение межамплитудного показателя диастолической волны (MKd) в обеих группах, но достоверные результаты были получены только во II группе, что, вероятно, связано с улучшением церебральной гемодинамики в целом под влиянием аторвастатина (рис. 8).

Асимметрия кровенаполнения была высока исходно в обеих группах. К концу исследования тенденция выравнивания притока крови была в обеих системах ВСА и ПА, но достоверной разницы получено не было из-за малого срока наблюдения и выраженной неравномерности распределения кровотока.

о -s -10

-15 -20 -25 -ЗО -35 -АО -45

. Ш I группа ЕЭ II группа

* р < 0.05, ** р < 0.01 к исходному уровню.

Рис. 8. Снижение MKd по группам

В исследовании отмечалась позитивная динамика показателей церебрального кровотока на фоне эффективно проводимой антигипергензивной терапии. Сравнительный анализ эффективности антигипертензивной терапии и комбинированной гипотензивной и липидснижающей терапии показал сопоставимые результаты этих двух режимов лечения в отношении параметров церебрального кровотока и показателей липидного спектра крови у пациентов старших возрастных групп.

Кроме положительной динамики на АД, липидный спектр и когнитивные функции, активное лечение гипотензивными препаратами и сочетанием их со статинами приводило к однонаправленным изменениям основных показателей гемореологического профиля.

Большинство авторов пишут о преимущественно высокой вязкости крови у большинства пациентов с АГ, что в значительной степени ухудшает транспортные возможности крови [Джанашия П.Х. и др.,1997; Муравьев A.B., Шинка-ренко B.C., Баканова И.А., 2000; Chien S., 1986; London M., 1997].

В нашем исследовании на фоне активного лечения АГ вязкость крови достоверно снижалась, более отчетливые результаты были получены в отношении вязкости крови при низких напряжениях сдвига (ВКЗ) (рис. 9).

Как видно из данных рис. 9, во II группе прослеживается более выраженная динамика показателей вязкости крови, что связано с высокой реологической эффективностью аторвастатина.

** р < 0.01 к исходному уровню.

Рис. 9. Динамика вязкости крови на разных напряжениях сдвига по группам

Снижение вязкости крови может быть связано с некоторой компенсацией двух основных, определяющих ее величину, факторов - гематокрита и вязкости плазмы. Н.БКте и .Г.ТЪогр (1985) отмечают, что повышение вязкости плазмы не играет большой роли в магистральном кровотоке, но способно значительно замедлить его в системе микрососудов.

В нашем исследовании вязкость плазмы снижалась в большей степени, чем гематокрит, и достоверная разница также прослеживалась под влиянием ли-нидснижающего препарата (рис. 10).

Таким образом, важным эффектом гипотензивных, препаратов и, особенно, их комбинации со етатином явилось улучшение реологических свойств крови, а также снижение сосудистого тонуса в системах ВСА и ПА.

Это ведет к уменьшению давления в капиллярах и повышению эффективности кислородтранспортной функции крови. В нашем исследовании, благодаря снижению вязкости крови в большей степени, чем гематокрита, индекс эффективности доставки кислорода в ткани (Нс1/т]) увеличивался более отчетливо под влиянием аторвастатина. Корреляционная связь между вязкостью крови и индексом эффективности транспорта кислорода во II группе составила г=0,31 (р=0,026).

вп

Нс1

* р < 0.05 к исходному уровню.

Рис. 10. Динамика вязкости плазмы и гематокрита по группам

Как известно, основной целью лечения артериальной гипертонии является защита органов-мишеней. Степень их поражения во многом определяется адекватностью кровотока в тканевых микрорайонах. В свою очередь, полноценное кровоснабжение на уровне микроциркуляции находится в прямой зависимости от способности красных кровяных клеток преодолевать микрососуды, диаметр которых сопоставим с их собственными размерами, то есть от деформируемости эритроцитов. На фоне проводимого лечения происходило улучшение деформируемости эритроцитов и уменьшение их агрегации, однако гипотензивная терапия в комбинации с аторвастатином оказала влияние только на второй показатель, определяющий вязкость крови при низких напряжениях сдвига и существенно влияющий на текучесть крови и эффективность доставки кислорода к тканям (рис. 11).

р < 0.01 к исходному уровню. Рис. 11. Снижение индекса деформируемости (Тк) и агрегации эритроцитов (1ШСА)

о

-1 о

-2 О -ЗО % ~4 О -5 О -6 О -70 -80

Тк

К ВС А

Полученные данные свидетельствуют о том, что после лечения гипотензивными препаратами текучесть крови и ее компонентов улучшается, а при комбинации их со статинами основные показатели гемореологического профиля нормализуются более отчетливо Непосредственное влияние данных препаратов на реологические параметры может обеспечивать дополнительный анти-гипертензивный эффект [Якусевич В В , 2000] Кроме того, происходит более эффективный транспорт кислорода кровью, следовательно, можно сделать вывод о формировании более экономичного варианта кровообращения в целом у больных в результате адекватного лечения Это может послужить основой для увеличения продолжительности жизни пациентов с АГ и снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы

При изучении эффективности и безопасности препарата Мемоплант у пожилых пациентов с контролируемой АГ и ДЭП мы выявили на фоне приема препарата уменьшение неврологических жалоб и улучшение когнитивных функции в группе «Мемоплант», увеличение объема и скорости притока в исследуемых бассейнах ВСА и ПА, снижение тонуса в артериях распределения и сопротивления, улучшение венозного оттока и более равномерное кровенаполнение Снижение индекса ригидности и значительное уменьшение агрегируемости эритроцитов после применения Мемопланта в нашем исследовании привело к повышению текучести крови, что значительно отразилось па ее транспортных свойствах При исследованиях in vitro также выявлено положительное действие Мемопланта на микрореологические свойства эритроцитов Возможным механизмом реализации этого эффекта является способность их оптимизировать кровоток на уровне микроциркуляции за счет улучшения текучести эритроцитов

Выполненное исследование демонстрирует высокую эффективность и абсолютную безопасность препарата Мемоплант в терапии пациентов с церебральными дисциркуляторными нарушениями

ВЫВОДЫ

1 У пожилых пациентов с артериальной гипертонией наблюдается клиническая картина венозной дисциркуляции, характеризующаяся жалобами на утреннюю головную боль (у 92,3%), тяжесть в голове (у 94,2%), головокружение (у 100%), снижение памяти (у 91,3%) Это подтверждается затруднением венозного оттока по реоэнцефалографии у всех пациентов, участвующих в исследовании, наблюдается высокий межамплитудныи показатель диастолической волны (MKd)

1 Выявленные неврологические жалобы у пожилых пациентов с АГ сопровождались легкими (в 62,5%) и умеренными (в 37,5%) когнитивными нарушениями и снижением качества жизни всех пациентов При этом по реоэнце-фалографии определялся систолодиастолический тип кривой (в 83,65%), указывающий на атеросклеротическое поражение сосудистой стенки и характеризующийся снижением величины и скорости кровотока, высокой резистентностью сосудов и неравномерным кровенаполнением по полушариям

3 Длительная антигипертензивная терапия приводит к позитивной динамике клинической картины и когнитивных функций, что сочетается с однонаправленным изменением параметров мозгового кровотока, характеризующейся улучшением венозного оттока (снижение MKd на 24,2 и 11,5% в системе ВС А по левому и правому полушарию, на 18,6 и 15,16% в системе ПА по полушариям), увеличением величины и скорости кровенаполнения (РИ повысился на 19,7% (р<0,05) и 24,5% (р<0,05) в левом и правом полушарии соответственно), уменьшением тонуса сосудистой стенки крупных и мелких артерий (V6 повысилась на 17,8% (р<0,01) и 19,4% (р<0,01) в левом и правом полушарии в системе ВСА, на 18,4% (р<0,01) и 15,9% (р<0,05) по полушариям в обеих ПА), и более равномерным кровотоком по полушариям

4 На фоне терапии антигипертензивными препаратами одновременно нормализуются реологические свойства крови, что демонстрируется снижением вязкости цельной крови при низких напряжениях сдвига (на 28,2%, р<0,01) Одновременно уменьшается жесткость эритроцитов (на 54,6%, р<0,05) и способность их к агрегации (на 32,9%, р<0,01)

5 Улучшение реологических параметров приводит к повышению потенциальной кислородтранспортной функции крови на 30,82% (р<0,01)

6 Наиболее отчетливое улучшение показателей церебральной перфузии (венозного оттока на 41,3 и 41,1% (р<0,01), скоростных параметров на 17,8 и 19,4% (р<0,01), величины и скорости кровенаполнения на 24,3 и на 26,2% (р<0,01) в системе ВСА, по левому и правому полушарию), а также достоверная положительная динамика потоковых свойств крови (вязкости крови (на 42,9%, р<0,01), плазмы (14,7%, р<0,05), агрегабельности эритроцитов (на 45,1%, р<0,01) отмечается у пациентов, получавших комбинированное лечение анти-гипертензивным и липидснижающим препаратами Выявленная корреляционная связь между вязкостью крови и индексом эффективности транспорта кислорода (r=0,31, Р=0,026) свидетельствует о более экономичном варианте кровообращения под влиянием аторвастатина

7 Введение в терапию реокорригирующего препарата Гинкго билоба (Ме-моплант) у пациентов с контролируемой АГ улучшает текучесть крови как в

эксперименте in vitro, так и in vivo, что приводит к повышению эффективности кровотока в первую очередь за счет снижения агрегабельности эритроцитов (на 45,6%, р<0,05) Это сопровождается нормализацией показателей церебрального кровотока и улучшением когнитивных способностей

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для подбора гипотензивной и липидсиижаюшсй терапии, контроля эффективности лечения и выявления цереброваскулярных нарушений как в стационаре, так и в условиях амбулаторно-поликлинической помощи целесообразно использовать нейропсихологическое тестирование, опросник качества жизни, РЭГ и исследование гемореологических показателей, являющихся важнейшим фактором, определяющим кислородтранспортную функцию крови

2 Всем пациентам пожилого возраста с АГ при выявлении даже начальных атеросклеротических изменений артерий головного мозга показано проведение липидснижающей терапии статинами, целесообразно назначение аторва-статина в дозе 10 мг/сут под контролем липидного спектра крови 1 раз в 3 месяца и показателей активности ферментов (АЛТ, ACT, КФК)

3 Терапия больных артериальной гипертонией и дисциркуляторпой энцефалопатией должна включать назначение реокорригирующих препаратов (Ме-моплапт 240 мг/сут, курсом в течение 3-х мес )

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Медикаментозная коррекция нарушений церебрального кровотока у женщин с артериальной гипертонией в постменопаузе/ЛСардиоваскул тер и профилакт - 2005 - Т 4, - №4 (с прилож). - С 219 (соавт Можейко М Е , Су-дареваН В) **

2 Медикаментозная коррекция нарушений церебрального кровотока у женщин с артериальной гипертонией в постменопаузе//Рацион фармакотер в кардиол - 2005 - №3 - С 4-10 (соавт Якусевич В В , Можейко М Е, Сударева Н В ) *

3 Смешанная гипертоническая и диабетическая энцефалопатия в пожилом возрасте роль антиоксидантов в патогенетической терапии// XII Рос Нац Конгр Человек и лекарство, Тез докл - 2005 - С 543 (соавт Можейко М Е, Шаечкина И К )

4 Смешанная энцефалопатия гипертонического и диабетического генеза в пожилом возрасте роль эспа-липона в патогенетической терапии// Клин герон-тол - 2005. - Т 11 - С 66-70 (Соавт Можейко ME)**

5 Влияние длительной комбинированной терапии ИАПФ эналаприлом и диуретиком индапамидом на структурно-функциональные показатели левого желудочка и церебральную гемодинамику у пациентов, страдающих артериальной гипертензией//Новости здравоохр - 2006 - №1 - С 22-24 (соавт Мо-жейко М Е , Рябихин Е А , Потанина М В , Патрунова О С , Сударева HB)

6 Возрастные аспекты воздействия антагониста кальция амлодипина у больных старших возрастных групп с артериальной гипертонией// Новости здравоохр - 2006 - №2 - С 19-21 (соавт Можейко М Е, Рябихин Е А , Потанина М В , Сударева HB)

7 Индивидуальный подход в лечении артериальной гипертонии у больных, прошедших боевые действия Тез XI Межд науч -практ конф Пожилой больной Качество жизни //Клин геронтол - 2006 - Т 12 - №9 - С 22 (соавт Шечкина И К, Можейко М Е, Сударева HB)**

8 Медикаментозная коррекция нарушении церебрального кровотока у женщин с артериальной гипертонией в постменопаузе//Новости здравоохр -2006 - №1 - С 24-28 (соавт Якусевич В В , Можейко М Е , Сударева Н В , Рябихин Е А)

9 Стратегия индивидуального подхода в лечении артериальной гипертонии у больных, прошедших боевые действия//Кардиоваскул тер и профилакт -2006 - Т 5, №6 (с прилож) - С 335 **

10 Влияние мемопланта на реочогические свойства эритроцитов исследование in vitro// Сб матер VI Межд конф Гемореология и микроциркуляция (от малекулярных мишеней к органным и системным изменениям) - Ярославль, 2007 С 45 (соавт Михайлова С Г, Якусевич В В , Тихомирова И А )

11 Клинические и гемореологичсские эффекты препарата Ginkgo Biloba -мемоплант у пожилых пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией// Сб матер VI Межд конф Гемореология и микроциркуляция (от малекулярных мишеней к органным и системным изменениям) - Ярославль, 2007 С 41 (соавт Якусевич В В , Тихомирова И А , Петроченко АС)

12 Артериальная гипертония и климактерический синдром у женщин в постменопаузе особенности лечения// Клин геронгол - 2008 - Т 14 - №3 -С 25-28 (соавт Можейко М Е, Потанина М В , Сударева Н В , Попова AB)

* - Ведущие рецензируемые научные журналы, входящие в список рекомендуемый ВАК

** - Научные журналы, входившие в список, рекомендуемый ВАК, на момент выхода печатной работы

Отпечатано в ООО «Аверс Плюс» 150040, г Ярославль, пр Октября, 34/21 Тел 97-69-22 Тираж 100 экз Заказ №310 Уел п л 1,75

¿r^l

Актуальность исследования

Сосудистые заболевания головного мозга в большинстве стран стали важнейшей медико-социальной проблемой на фоне увеличения в популяции доли лиц пожилого возраста. К 2002 году около 12-15% населения составили люди старше 65 лет, причём эксперты прогнозируют, что к 2020 году их численность возрастёт, по меньшей мере, в два раза [18]. Соответственно увеличению доли пожилых людей повышается распространенность артериальной гипертонии (АГ). В нашей стране в пожилом возрасте она достигает 40-50% [34]. Особенностью патогенеза АГ у пожилых является развитие систолической АГ вследствие увеличения жесткости аорты и крупных артерий, как результата атеросклероза и возрастного ремоделирования сосудов. Каждый десятый больной АГ в России имеет изолированную систолическую артериальную гипертонию (ИСАГ), доля этих пациентов в пожилом возрасте превышает 20%, что делает актуальным изучение именно указанной формы заболевания в старших возрастных группах [89].

Изменения в артериях крупного калибра при артериальной гипертонии включают утолщение стенки сосудов (утолщение комплекса интима-медиа), увеличение ригидности аорты с уменьшением эластичности стенки сосудов и структурные изменения с повышением содержания коллагена и снижением эластина. Таким изменениям благоприятствует возраст, высокий уровень артериального давления (АД), атеросклероз, метаболические нарушения, факторы риска окружающей среды. Артериальная ригидность и возросшая отраженная пульсовая волна отвечают за повышение систолического артериального давления (САД) и снижение диастолического артериального давления (ДАД). Систолическая артериальная гипертония и артериальная ригидность в настоящее время считаются независимыми предикторами сердечно-сосудистого риска [115,180].

Доказано, что при изолированной систолической АГ риск возникновения кардиоваскулярных и церебральных катастроф увеличивается на 50% по сравнению с теми лицами, у которых систолическое АД меньше 140 мм. рт.ст [136].

Низкая распространенность контролируемой АГ является одной из причин высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в России[87,88]. В современных руководствах по АГ подчеркивается первостепенная важность достижения целевого артериального давления (АД) для улучшения прогноза, особенно в группах высокого риска и у лиц с ИСАГ[67]. Более сложной является проблема длительного удержания целевого АД, возможность которого определяется, прежде всего, приверженностью пациента к лечению и поддержанием оптимального взаимодействия с врачом, что впервые показано в недавно законченном исследовании Аргус-2 [35].

В то же время, активное лечение АГ у пожилых пациентов может инициировать развитие дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП) и сосудистой демен-ции. Известно, что перфузионный порог у таких больных сдвинут в сторону более высоких значений АД, поэтому чрезмерно быстрое снижение АД может привести к снижению перфузии головного мозга (ГМ), и, следовательно, к ишемии белого вещества и базальных ганглиев, развитию очагов демиелиниза-ции, глиоза, лейкоареоза, расширению периваскулярных пространств. В результате нарушаются связи лобных долей ГМ и подкорковых структур, формируется феномен корково-подкоркового разобщения. Таким образом, органическое поражение головного мозга приводит к прогрессированию ДЭП и сосудистой деменции - нарушению психических функций, проявляющихся первичными нарушениями мышления и памяти, вторичными эмоциональными и поведенческими расстройствами [9,52].

Одновременно, артериальная гипертония признается ведущей причиной сосудистой деменции в России, где удельный вес этого заболевания составляет 10-39% от всех случаев деменции[9,52].

Все более широкое распространение деменции является социально-экономической проблемой, так как когнитивные нарушения выражены настолько, что препятствуют осуществлению профессиональной и социальной деятельности в прежнем объеме, снижают качество жизни пожилого пациента. В том случае, если нарушение памяти и внимания не препятствует социальной адаптации человека, говорят о когнитивных нарушениях. Установлено, что наличие деменции повышает смертность в 3 раза, что обусловлено мнестико-интеллектуальным снижением, пациенты не могут оценить тяжесть своего состояния и необходимость лечения, а, в связи с нарушением памяти, часто забывают принимать лекарственные препараты [140].

Известно, что АГ является основным фактором прогрессирования ДЭП и сосудистой деменции. Так исследование SCOPE продемонстрировало, что повышенное АД у пожилых людей приводит к ухудшению когнитивных функций и развитию деменции[172]. Профилактика и лечение ДЭП и деменции, прежде всего, должны включать адекватную коррекцию повышенного АД[212]. Достижение целевого АД обязательно, но темпы его снижения должны быть щадящими [93]. Они зависят от исходных значений АД у данного пациента, длительности и тяжести АГ и сопутствующих заболеваний.

У многих больных с АГ отмечается гиперхолестеринемия, причем сочетание этих двух факторов риска в большей степени повышает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, чем это можно было бы ожидать от вклада каждого из них [48]. С возрастом распространенность нарушений ли-пидного обмена у пациентов с АГ возрастает [3,45,76].

Имеется и ряд сообщений о влиянии липидснижающей терапии на состояние артериальной стенки [189]. В отечественной и иностранной литературе представлены сообщения о позитивном влиянии статинов на реологический профиль крови [24,104,139,231]. Результаты исследования REVERSAL свидетельствуют об эффективности агрессивной липидснижающей терапии (аторва-статином 80мг в сутки) в предотвращении прогрессирования атеросклероза коронарных артерий [186].

Гиперхолестеринемия и АГ не могут не влиять на ухудшение текучести крови, которая во многом определяет полноценное кровоснабжение тканей.

Обратимость симптоматики, значительно ухудшающей качество жизни пожилых больных при артериальной гипертонии, определяет своевременная и правильно подобранная антигипертензивная и липидснижающая терапия, корректирующая не только артериальное давление и липидный обмен, но и влияющая на текучесть крови. Это важно, так как реологические свойства крови определяют эффективность кровотока в тканях при истощении дилятационного резерва сосудов, пораженных атеросклерозом.

Большое исследование MONICA (Augsburg, Германия) подтвердило связь между реологическими свойствами крови и кардиоваскулярным риском [137]. Интерес к гемореологическим исследованиям позволил продемонстрировать, что потоковые свойства крови существенно влияют не только на формирование повышенного артериального давления (АД), но и во многом определяют адекватность (или неадекватность) кровотока [194], главным образом в системе микроциркуляции.

До настоящего времени мало изучено влияние гиполипидемической терапии на состояние мозгового кровотока у пациентов старших возрастных групп. В литературе отсутствуют сравнительные данные о влиянии на церебральную гемодинамику и текучесть крови изолированной гипотензивной терапии и в сочетании с гиполипидемическими препаратами.

До сегодняшнего дня пожилых пациентов редко включают в кардиологические клинические испытания, поэтому вопросы по тактике их ведения остаются малоизученными. Полученные нами результаты могут использоваться практикующими врачами, к которым все чаще обращаются пожилые пациенты с цереброваскулярной патологией.

Цель исследования

Оценить клинические проявления венозной дисциркуляции и степень когнитивных нарушений у пожилых пациентов с АГ; изучить их динамику на фоне терапии гипотензивными, липидснижающими и реокорригирующими препаратами и сопоставить с изменениями показателей венозного оттока, тонуса сосудов, величины, скорости и равномерности кровенаполнения, а также текучести крови.

Задачи исследования:

1. Оценить клинические проявления венозной дисциркуляции у пожилых пациентов с АГ и подтвердить ее наличие с помощью реоэнцефалографии.

2. Провести комплексное исследование когнитивных нарушений с помощью нейропсихологических тестов и качества жизни у пожилых больных с АГ; сопоставить их с изменением венозного оттока, тонуса сосудов, величины, скорости и равномерности кровенаполнения на реоэнцефалограмме.

3. Изучить динамику неврологических жалоб и когнитивных функций на фоне терапии гипотензивными, липидснижающими препаратами и сопоставить с изменениями показателей венозного оттока, тонуса сосудов, величины, скорости и равномерности кровенаполнения.

4. Проследить динамику изменений текучести крови под действием антиги-пертензивных препаратов и их сочетания с липидснижающими; соотнести состояние церебрального кровотока с показателями реологических свойств крови и проследить влияние этой терапии на показатель кислородтранспортной функции крови.

5. Проследить реокорригирующие возможности препарата Гинкго билоба (Мемоплант) на уровне макро- и микроциркуляции в эксперименте in vitro в сопоставлении с наблюдаемыми клиническими эффектами у пациентов старших возрастных групп с установленным диагнозом дисциркуляторной энцефалопатии при контролируемой артериальной гипертензии в ходе 12-недельной терапии.

Научная новизна

Научная новизна работы заключается в том, что в процессе изучения особенностей клиники венозной дисциркуляции у пожилых пациентов с АГ, исследовано соответствие жалоб, когнитивных нарушений и ухудшения качества жизни больных показателям сниженной церебральной перфузии на реоэнцефа-лорграмме.

Изучена динамика клинической картины и параметров мозгового кровотока на фоне гипотензивной и липидснижающей терапии и подтверждено, что назначение гипотензивных препаратов не ухудшает церебральную перфузию, а длительное удержание целевого артериального давления приводит к уменьшению количества жалоб, улучшению когнитивных функций и качества жизни пожилых пациентов, что сопровождается стабилизацией церебрального кровотока. При включении в терапию статина нормализация клинической картины и параметров церебральной перфузии более выражена.

Одновременно изучена динамика текучести крови у пожилых пациентов на фоне лечения гипотензивными и липотропными препаратами и выявлено повышение потенциальной кислородтранспортной функции крови, что свидетельствует о более экономичном варианте кровообращения в результате адекватного лечения.

Показано, что введение в терапию реокорригирующего препарата Мемо-плант на фоне целевого АД приводит к улучшению текучести крови, стабилизации церебрального кровотока и когнитивных способностей пожилых больных с АГ.

Практическое значение

Установленная позитивная динамика венозного оттока, артериального притока и текучести крови и соответствующее этим изменениям улучшение когнитивных функций и клинической картины у пожилых пациентов с АГ и дисцир-куляторной энцефалопатией позволяют своевременно и правильно назначать кардиотропную и липидснижающую терапию, вовремя проводить профилактику цереброваскулярных осложнений АГ в старших возрастных группах.

Оценка потоковых свойств крови позволяет использовать гемореологиче-ские показатели в комплексной оценке развития АГ в лечебной практике, прогнозировать, а, следовательно, и профилактировать вязкостные нарушения и проводить целевую коррекцию потокового поведения крови, преимущественно на уровне микроциркуляции.

Полученные данные акцентируют внимание практикующих врачей, как стационара так и поликлинического звена, на необходимость комплексного обследования пожилых пациентов, включающего несложные методики диагностики — нейропсихологическое тестирование, опросник качества жизни, РЭГ и оценку гемореологических показателей для подбора терапии и контроля лечения.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику кардиологического отделения Ярославского областного клинического госпиталя ветеранов войн (ЯОКГВВ) - Международного центра "Здоровое Долголетие", Ярославского областного кардиологического центра по профилактике артериальной гипертонии, кардиологического отделения Ярославской клинической больницы скорой медицинской помощи им. Н.В.Соловьёва, а также в учебный процесс на кафедре клинической фармакологии ЯГМА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов пожилого возраста с длительно текущей артериальной гипертонией развитие когнитивных нарушений ассоциируется с изменениями показателей церебральной перфузии по РЭГ.

2. Длительная антигипертензивная терапия оптимизирует параметры церебрального кровотока и текучести крови, что сопровождается достоверным улучшением когнитивных функций.

3. Комбинированная терапия антигипертензивным препаратом и статином (аторвастатином) приводит наряду с достоверным улучшением показателей липидного спектра крови к положительной динамике параметров церебрального кровотока и оптимизации вязкостных свойств крови.

4. Использование в терапии реокорригирующего препарата Гинкго билоба (Мемоплант) у пациентов с контролируемой АГ улучшает текучесть крови, тем самым, повышая эффективность кровотока и способствуя улучшению когнитивных способностей. При этом клинические изменения подтверждаются положительными изменениями РЭГ-показателей церебрального кровотока.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на Юбилейной X Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2005), на XII и XIII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006), на Межрегиональной конференции «Женское здоровье» (Ярославль, 2007), на VI Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (от молекулярных мишеней к органам и системным изменениям) (Ярославль, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 5 в ведущих рецензируемых научных журналах, входящих в список, рекомендованный ВАК или входивших в него на момент выхода печатной работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописи в традиционном стиле. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов, главы собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация содержит 25 таблиц и 36 рисунков. Библиографический список включает 235 источник, из них 105 отечественный и 130 иностранных.

выводы

1. У пожилых пациентов с АГ наблюдается клиническая картина венозной дисциркуляции, характеризующаяся жалобами на утреннюю головную боль (у 92,3%), тяжесть в голове (у 94,2%), головокружение (у 100%), снижение памяти (у 91,3%). Это подтверждается затруднением венозного оттока по реоэнцефалографии — у всех пациентов, участвующих в исследовании, наблюдается высокий межамплитудный показатель диастолической волны мка).

2. Выявленные неврологические жалобы у пожилых пациентов с АГ сопровождались легкими (в 62,5%) и умеренными (в 37,5%) когнитивными нарушениями и снижением качества жизни всех пациентов. При этом по реоэнцефалографии определялся систоло-диастолический тип кривой (в 83,65%), указывающий на атеросклеротическое поражение сосудистой стенки и характеризующийся снижением величины и скорости кровотока, высокой резистентностью сосудов и неравномерным кровенаполнением по полушариям.

3. Длительная антигипертензивная терапия приводит к позитивной динамике клинической картины и когнитивных функций, что сочетается с однонаправленным изменением параметров мозгового кровотока, характеризующейся улучшением венозного оттока (снижение МКс! на 24,2% и 11,5% в системе ВСА по левому и правому полушарию, на 18,6% и 15,16% в системе ПА по полушариям), увеличением величины и скорости кровенаполнения (РИ повысился на 19.7%; р<0,05 и 24.5%; р<0,05 в левом и правом полушарии соответственно), уменьшением тонуса сосудистой стенки крупных и мелких артерий (Уб повысилась на 17.8%; р<0,01 и 19.4%; р<0,01 в левом и правом полушарии в системе ВСА, на 18.4%; р<0,01 и 15.9%; р<0,05 по полушариям в обеих ПА), и более равномерным кровотоком по полушариям.

4. На фоне терапии антигипертензивными препаратами одновременно нормализуются реологические свойства крови, что демонстрируется снижением вязкости цельной крови при низких напряжениях сдвига (на 28.2%; р<0,01). Одновременно уменьшается жесткость эритроцитов (на 54.6%; р<0,05) и способность их к агрегации (на 32.9%; р<0,01).

5. Улучшение реологических параметров приводит к повышению потенциальной кислородтранспортной функции крови на 30.82% (р<0,01).

6. Наиболее отчетливое улучшение показателей церебральной перфузии (венозного оттока на 41,3% и 41,1%; р<0,01, скоростных параметров на 17,8% и 19,4%; р<0,01, величины и скорости кровенаполнения на 24,3%) и на 26,2%; р<0,01 в системе ВСА, по левому и правому полушарию), а также достоверная положительная динамика потоковых свойств крови (вязкости крови (на 42,9%; р<0,01), плазмы (14,7%; р<0,05), агрегабельности эритроцитов (на 45,1%; р<0,01) отмечается у пациентов, получавших комбинированное лечение антигипертензивным и липидснижающим препаратами. Выявленная корреляционная связь между вязкостью крови и индексом эффективности транспорта кислорода (г=0,31; р=0,026) свидетельствует о более экономичном варианте кровообращения под влиянием аторвастатина.

7. Введение в терапию реокорригирующего препарата Гинкго билоба (Мемоплант) у пациентов с контролируемой АГ улучшает текучесть крови как в эксперименте in vitro, так и in vivo, что приводит к повышению эффективности кровотока в первую очередь за счет снижения агрегабельности эритроцитов (на 45,6%; р<0,05). Это сопровождается нормализацией показателей церебрального кровотока и улучшением когнитивных способностей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для подбора гипотензивной и липидснижающей терапии, контроля эффективности лечения и для выявления цереброваскулярных нарушений, как в стационаре, так и в условиях амбулаторно-поликлинической помощи, целесообразно использовать нейропсихологическое тестирование, опросник качества жизни, РЭГ и исследование гемореологических показателей, являющихся важнейшим фактором, определяющим кислородтранспортную функцию крови.

2. Всем пациентам пожилого возраста с артериальной гипертонией при выявлении даже начальных атеросклеротических изменений артерий головного мозга показано проведение липидснижающей терапии статинами, целесообразно назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут под контролем липид-ного спектра крови 1 раз в три месяца и показателей активности ферментов (АЛТ, ACT, КФК).

3. Терапия больных артериальной гипертонией и дисциркуляторной энцефалопатией должна включать назначение реокорригирующие препаратов (Мемоплант 240мг/сут, курсом в течение трех месяцев).