Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Вариабельность синусового ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью с признаками хронической болезни почек

На правах рукописи

Кузнецова Татьяна Евгеньевна

Вариабельность синусового ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью с признаками хронической болезни почек

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 МАР 2015

Нижний Новгород - 2015

005560066

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Боровкова Наталья Юрьевна, Нижегородская государственная медицинская академия, г. Нижний Новгород

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, начальник медицинского факультета Андрюхин Валерий Иванович, ФГКОУ Институт ФСБ России (г. Нижний Новгород)

член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, начальник кафедры терапии усовершенствования врачей Симоненко Владимир Борисович, Медицинский учебно-научный клинический центр им. П.В. Мандрыка, г. Москва

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет, г. Москва

Защита диссертации состоится « у/ 2015 г. в № часов

на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603146, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.3а.

Автореферат разослан «. »2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Ю.А. Орлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является распространенным, тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы (Ю.Н. Беленков, 2013).

На прогноз и исход ХСН большое влияние оказывает функциональное состояние почек (Е.В. Резник и др., 2005; A.M. Шутов, 2012; L.M. Ruilope et. al., 2001). В свою очередь почечная дисфункция может приводить к формированию хронической болезни почек (ХБП).

До настоящего времени механизм развития ХБП у больных ХСН окончательно не изучен. Предполагается роль снижения сердечного выброса в хронической гипоперфузии почек (Е.В. Резник, 2005; А.В. Сторожаков, 2008; С.Н. Терещенко, 2013; D.S.Silverberg, D Wexler, M.Blum et. al., 2004). Однако окончательно связь нарушения систолической функции левого желудочка (ЛЖ) сердца у больных ХСН со снижением СКФ не установлена.

По данным литературы в патогенезе развития ХСН значительная роль отводится нарушениям нейрогуморальных механизмов регуляции кровообращения. Предполагается, что снижение насосной функции сердца при ХСН вызывает активацию симпатической нервной системы (СНС), которая наряду с повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводит к периферической вазоконстрикции, для улучшения перфузии жизненно важных органов, в том числе и почек (L.M. Ruilope at al., 2001). Однако состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных ХСН, имеющих клинические признаки ХБП практически не изучено.

В последние годы по результатам крупных клинических исследований обозначены основные направления лечения больных ХСН, в том числе влияющих на нейрогуморальную регуляцию. Это отражено в Европейских и Национальных рекомендациях (ОССН, 2013; РКО 2013; ЕОК, 2012). Однако дальнейший поиск патогенетических подходов к терапии ХСН, в том числе ассоциированной с ХБП продолжается.

Исходя из изложенного, были определены цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования:

изучить вариабельность синусового ритма сердца, как показателя вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных хронической сердечной недостаточностью с признаками хронической болезни почек.

Задачи исследования:

1. Оценить функциональное состояние почек у больных с ХСН.

2. Изучить особенности клинической картины у больных с ХСН и

ХБП.

3. Проанализировать вариабельность ритма сердца у больных ХСН с

ХБП.

4. Уточнить взаимосвязь показателей вариабельности ритма сердца с

тяжестью ХСН и функциональным состоянием почек.

5. Оценить влияние терапии у больных ХСН с ХБП на показатели

вариабельности ритма сердца и функциональное состояние почек.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ХСН у больных с ХБП протекает более тяжело. У них чаще встречается АГ и гипертрофия ЛЖ сердца с нарушением его систолической и диастолической функции. При ХСН может снижаться функциональное состояние почек. Это выражается в уменьшении СКФ, повышении показателя цистатина С в плазме крови, протеинурии. СКФ, рассчитанная по цистатину С, у больных ХСН имеет более низкие значения. С утяжелением ХСН ухудшается функциональное состояние почек.

2. Для больных ХСН с ХБП характерно снижение регуляторной функции ВНС на сердечно-сосудистую с преобладанием симпатических на фоне угнетения парасимпатических влияний.

3. Нарушение вегетативных влияний на сердце с преобладанием симпатической активности и угнетением парасимпатических влияний сопровождается развитием гипертрофии ЛЖ сердца, ухудшением его систолической функции. Снижение вегетативных воздействий связано с утяжелением ХСН и ухудшением функционального состояния почек. Изменение вагосимпатического баланса в сторону симпатических влияний отрицательно сказывается на функции почек.

4. Проводимая комплексная патогенетическая терапия у больных ХСН с ХБП способствует улучшению клинического состояния,

функциональной способности почек (повышение СКФ, снижение показателя цистатина С в плазме крови, уменьшение протеинурии). Это сопровождается улучшением состояния вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы с достоверной тенденцией к восстановлению вагосимпатического баланса у лечившихся больных.

Научная новизна

Впервые проведена оценка показателей ВРС, отражающих состояние ВНС у больных ХСН, имеющих признаки ХБП.

Проанализированы взаимосвязи показателей ВРС с тяжестью ХСН и функциональным состоянием почек у больных с ХБП.

Выявлено положительное действие патогенетической терапии на состояние вегетативного гомеостаза и улучшение функционального состояния почек у больных с ХСН и ХБП.

Практическая значимость работы

Исследование, кроме мочевины и креатинина, цистатина С в плазме крови с расчетом по нему СКФ, а также определение протеинурии (альбуминурии) у больных ХСН позволяет провести оценку функционального состояния почек и своевременно диагностировать у них ХБП.

Применение анализа ВРС дает возможность выявить нарушения вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных ХСН с ХБП.

Использование результатов показателей вариабельности ритма сердца по данным суточного ЭКГ-мониторирования у больных ХСН с ХБП позволяет объективно оценить эффективность патогенетической терапии.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования используются в практической работе кардиологического отделения ГБУЗ НО Нижегородской областной клинической больницы им. H.A. Семашко и в учебном процессе кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Нижегородской государственной медицинской академии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на П Съезде терапевтов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 2013); VIII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013); Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2014); IX Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2014); Ежегодной конференции «Экстренная кардиология» (Нижний Новгород, 2014); совместном заседании кафедр факультетской и поликлинической и госпитальной терапии НижГМА, 2015.

Публикации

По теме диссертации опубликована 21 научная работа, из них 2 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы содержит 103 источника отечественных авторов и 168 иностранных. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 32 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Настоящая работа проведена на базе кардиологического отделения Государственного бюджетного учреждения Нижегородской области Нижегородской областной клинической больницы им. H.A. Семашко (ГБУЗ НО НОКБ). Исследование одобрено Этическим Комитетом данной клиники (протокол № 26 от 28.11.2013 г.).

Из 200 больных ХСН, находившихся на стационарном лечении были отобраны пациенты, имеющие признаки ХБП. Ими оказались 78 человек (39 %), которые составили основную группу. В качестве контрольной группы сравнения взяли 32 пациента с ХСН без признаков ХБП и 20 здоровых лиц. Средний возраст больных в основной группе составил 64,5±8,1 лет, в группе сравнения - 58,7+10,1.

Всем больным проводились тщательный сбор анамнеза, клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Среди заболеваний, приведших к развитию ХСН у исследуемых больных, были: эссенциальная АГ, ИБС, а также сочетание АГ и ИБС.

Для оценки тяжести клинических проявлений болезни использовалась российская шкала оценки клинического состояния больного ХСН (ШОКС) [в модификации Мареева В. Ю., 2000]. Оценку толерантности к физической нагрузке проводили с помощью теста 6-минутной ходьбы.

Оценка функции почек и верификация наличия ХБП у больных ХСН осуществлялась соответственно современным классификациям (НОНР, 2012; K/DOQI, 2012). Проводилось биохимическое исследование крови с определением содержания мочевины и креатинина. Определяли современный маркер почечного повреждения - цистатин С в сыворотке крови иммунотурбидиметрическим тестом с помощью диагностического набора DiaSys (Германия). Нормальными значениями считали 0,58-1,02 мг/мл (Ноек, 2003), что соответствовало данному диагностическому набору. Рассчитывали СКФ по уровню креатинина крови соответственно по формулам MDRD (2009) и CKD-EPI (2011) с помощью калькулятора

(http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm, а также по уровню цистатина С крови (Hoek et al., 2003).

Для оценки протеинурии использовались диагностические тест-полоски ALBU PHAN (PLIVA-Lachema Diagnostika, Чешская Республика).

Всем больным проводилось суточное ЭКГ - мониторирование с помощью системы холтеровского мониторирования «Астрокард» (Россия) с оценкой вариабельности синусового ритма сердца (ВРС). Анализ производился во временной области и частотной области с вычислением значений SDNN, SDNNi, SDANN, RMSSD, NN50, pNN50, TotP, ULF, VLF, LF, HF, ITH за сутки, день и ночь, а также циркадного индекса (ЦИ).

Для оценки структурно-функциональных показателей левого желудочка сердца у исследуемых проводили эходопплеркардиографию (ЭХО-КГ) ультразвуковой системой «PHILIPS iE33» (Нидерланды) с помощью датчика с частотой 3,5 МГц. Определяли конечный систолический и диастолический размеры JDK - КСР и КДР соответственно, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (T3CJDK) в миниметрах (мм). Расчет массы миокарда

JDK (ММЛЖ) в граммах (г) проводился по формуле, рекомендованной Американским эхокардиографическим обществом (ASE, 2006), индекс массы миокарда JDK (ИММЛЖ) сердца в г/м2 рассчитывался как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Для измерения объемов JDK сердца использовался модифицированный метод Симпсона в B-режиме (R.B. Devereux, 2006; Э. Райдинг, 2012). ФВ рассчитывалась по формуле ФВ = (КДО - КСО) / КДОЮО% (Э. Райдинг, 2012). Для интерпретации полученных показателей ЭХО-КГ ориентировались на нормативные показатели и пороговые значения измерений ЛЖ сердца согласно современным рекомендациям (R.B. Devereux, 2006). Диастолическую функцию ЛЖ оценивали с помощью импульсно-волновой допплерографии, которая визуализировала изменение скорости трансмитрального потока крови. Оценивались два пика трансмитрального потока: пик Е (см/с), который соответствует фазе быстрого раннего наполнения желудочка и пик А (см/с), который совпадает по времени с сокращением предсердия. Рассчитывалось соотношение пиковых скоростей E/A, время замедления пика Е (DT, мс) и определялось время изоволюмического расслабления (IVRT, мс).

Больным с АГ проводили суточное мониторирование АД (СМАД) прибором BPLab (Петр Телегин, Россия) с оценкой средних значений систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД за сутки, день и ночь; показателей «нагрузки давлением» и суточного индекса (СИ).

У всех больных, участвующих в исследовании в соответствии с рекомендациями ОССН использовали традиционную схему лечения ХСН, которая включала: иАПФ (периндоприла аргинин), ББ, при необходимости ивабрадин, АМКР, диуретики при застойных явлениях, начиная со II ФК ХСН. У гипертензивных больных с ХСН мы использовали комбинацию периндоприла аргинина и амлодипина безилата (престанс, производство Лаборатории Сервье, Франция) в дозах 5/5,5/10, 10/10 мг 1 раз в сутки в зависимости от уровня АД.

В исследование не включались больные, перенесшие острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда (давность до 1 года), с мерцательной аритмией, частой экстрасистолией, сахарным диабетом, первичными заболеваниями почек, тремором верхних конечностей, алкоголизмом и психическими заболеваниями.

Результаты исследования были обработаны при помощи пакета программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft, Inc., США). Достоверность различий считалась при величине р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ данных анамнеза заболевания и клинической картины у больных с ХСН и ХБП выявил следующие особенности.

Основными заболеваниями у больных с ХСН и ХБП были: эссенциальная АГ (у 29 человек - 36,8 %), ИБС (у 18 человек - 23,7 %), а также АГ и ИБС (у 31 человек - 39,5 %). При этом АГ в группе больных, имеющих ХБП, встречалась чаще, чем у пациентов без нее (76,3 % против 62,5 %, х2 =4,59; р<0,05).

Больные с ХСН и ХБП имели более выраженные проявления недостаточности кровообращения, чем лица с ХСН при сохраненной функциональной способности почек. Так среди лиц с ХСН и ХБП чаще отмечались: одышка при физической нагрузке (у 91,0 % исследуемых против 71,9 %, х2 = 5,47; р < 0,05), плохая переносимость последней (у 92,3 % против 62,5 %, х2 = 6,42; р < 0,05), быстрая утомляемость и усталость (у 95,8 % против 28,1 %, х2 = 5,66; р < 0,05), увеличение веса более 2 кг в неделю (у 23,1 % против 18,8 %, х2 = 6,16; р < 0,05), сердцебиения (у 57,7 % против 40,6 %, х2 = 4,86; р < 0,05) и тахикардия (у 79,5 % против 31,3 %), %2 = 5,67; р < 0,05).

Более тяжелая недостаточность кровообращения у больных с ХСН и ХБП подтверждалась распределением ФК ХСН среди пациентов. Так среди больных ХСН и ХБП было значимо меньше лиц, имеющих I ФК, чем у исследуемых без нарушения функций почек (3,1 % против 15,6 %; р < 0,05), а по остальным ФК ХСН больные с ХБП превалировали: при II ФК - 39,2 % против 34,4 %, р < 0,05; при III - 47,5 % против 40,6 %, р < 0,05; при IV - 11,2 % против 9,4 %, р < 0,05.

По результатам теста 6-мин ходьбы толерантность к физической была достоверно ниже среди больных с ХСН, имеющих ХБП. Так при I ФК больные ХСН с ХБП проходили в среднем 436,6±13,2 метра (м), а без ХБП 535,5±12,3 м (р = 0,003); при II ФК соответственно 342,8±20,8 и 365,3±18,1 м (р = 0,04) соответственно; при III ФК соответственно 177,9±15,1 м и 267,2±12,3 м (р = 0,007), а при IV ФК - 66,5±11,1 м и 77,6±14,1 м(р = 0,012).

Исследование функционального состояния почек у больных с ХСН и ХБП показало следующее (табл.1).

Признаков хронической почечной недостаточности у обследуемых больных не выявлено. При этом СКФ рассчитанная по уровню креатинина крови по формулам МБШЭ и СКО-ЕР1 была ниже у пациентов с ХБП (соответственно р < 0,043 и р < 0,012).

Таблица 1. Показатели функционального состояния почек у больных ХСН

(М±т)

Показатели Больные ХСН с ХБП (п=78) Больные ХСН без ХБП (п=32) Р

Мочевина крови, ммоль/л 6,7±0,6 [5,1; 7,5] 6,2±0,7 [4,7; 6,8] < 0,026

Креатинин крови, мкмоль/л 92,3± 12,4 [76; 112] 76,8+15,4 [60; 94] <0,051

СКФ по МОКр мл/мин/1,73м2 65,4±11,9 [47,8; 78,2] 88,2+10,3 [68,5; 101,2] <0,043

СКФ по СКО-ЕР1 мл/мин/1,73м2 64,3±9,1 [50.0; 98,2] 89,3+14,4 [68,7; 99,2] <0,012

Цистатин С (мг/л) 1,4±0,3 [0,9; 1,8] 0,61±0,2 [0,4; 0,9] р<0,026

СКФ по формуле Ноек по уровню цистатина С (мл/мин/1,73м2) 57,7±15,2 [42,3; 89,1] 112,0+10,1 [99,8; 102,1] р<0,017

р -достоверность отличия показателей в группах больных

Значения показателя цистатина С у больных с ХСН и ХБП оказались достоверно выше по сравнению с группой контроля (ХСН без ХБП) [р < 0,026]. Получено, что СКФ, рассчитанная с помощью цистатина С была ниже у больных с ХБП (р < 0,017) и имела еще более низкие показатели, чем СКФ, рассчитанная по креатинину крови.

С утяжелением ФК ХСН у больных с ХБП достоверно увеличивался показатель цистатина С (соответственно II, III, IV с I ФК; р < 0,05; р < 0,041; р< 0,017) [рис.1].

I ФК II ФК III ФК IV ФК

Рис. 1. Показатель цистатина С у больных с ХСН и ХБП в зависимости от тяжести ФК.

Данная закономерность подтверждалась снижением СКФ, рассчитанной по трем формулам, с увеличением ФК ХСН (р = 0,01 для

формул MDRD и CKD-EPI и р = 0,001 для формулы по Ноек по цистатину С крови) [табл.2]. Это свидетельствовало о более тяжелом повреждении почек с утяжелением ХСН.

Таблица 2. СКФ, рассчитанная по разным формулам, у больных с ХСН и _ХБП в зависимости от ФК ХСН (М±ш)_

Показатели СКФ Больные ХСН с ХБП Различие показателей

I ФК (п = 2) II ФК (п = 30) III ФК (п = 37) IV ФК (п = 9)

СКФ по MDRD (мл/мин/1,73 2ч М ) 91,1±12,1 [78,2; 104,2] 89,2±14,1 [74,9; 103,7] 66,5+11,2 [54,9; 77,8] 58,2±10,1 [47,8; 68,9] I и II ФК; р = 0,71 I и III ФК; р = 0,01 I и IV ФК; р = 0,01

СКФ по формуле CKD-EPI, мл/мин/1,73м2 85,2± 11,2 [73.9; 98,2] 84,3±13,1 [70,8; 97,3] 63,2+13,1 [50,0; 77,2] 62,2± 11,1 [50,9; 73,5] I и II ФК; р = 0,31 I и III ФК; р = 0,01 I и IV ФК; р = 0,01

СКФ по формуле Ноек (мл/мин/1,73 2ч М ) 73,8±15,1 [58,2; 89,1] 60,3± 11,2 [48,7; 72,3] 55,3+10,1 [44,8; 72,3] 53,3± 11,1 [42,3; 64,7] I и II ФК; р = 0,001 I и III ФК; р = 0,001 I и IV ФК; р = 0,001

р - достоверность различия показателей между больными ХСН с ХБП

Исследование мочи, проведенное с помощью тест—полосок выявило в 29,5 % случаев наличие протеинурии у больных с ХСН и ХБП, в то время как у больных без нарушения функции почек протеинурии не выявлялось.

Анализ структурно-функционального состояния ЛЖ сердца у больных с ХСН и ХБП показал следующее (табл. 5).

У больных с ХСН, имеющих признаки ХБП была выявлена гипертрофия миокарда ЛЖ сердца, по сравнению со здоровыми лицами. Об этом свидетельствовало увеличение КСР (р = 0,037),

MMJDK (p < 0,001), ИММЛЖ (p < 0,001), ТМЖП (p < 0,012) и ТЗСЛЖ (p = 0,001).

Таблица 3. Показатели структурно-функционального состояния ЛЖ _сердца у больных ХСН с ХБП (М±ш) __

Показатели Больные ХСН с ХБП (п = 78) Больные ХСН без ХБП (п = 32) Здоровые лица (п = 20) Pi Р2

КСР, мм 42,3±3,2 [39; 46] 34,7±4,7 [30; 40] 33,3±4,5 [28; 38] 0,70 0,037

ТМЖП, мм 13,3±0,2 [11; 16] 10,5±0,2 [8; 13] 8,1±0,2 [6; 10] 0,33 0,012

ТЗСЛЖ, мм 14,6±0,3 [11;18] 13,9±0,1 [12; 14] 7,3+0,1 [5; 10] 0,026 <0,001

ММЛЖ,г 310,3±32,1 [248; 375] 239,1±44,5 [194; 284] 187,4±34,5 [152; 222] 0,05 <0,001

ИММЛЖ, г/м2 169,5+22,1 [137; 182] 123,2±16,2 [97; 150] 96,6±17,2 [79; 114] 0,01 <0,001

КСО, мл 48,6+27,1 [21; 76] 41,6±22,8 [18; 65] 39,1±12,2 [26; 52] 0,25 0,021

КДО, мл 102,4±49,3 [53; 152] 94,6±42,7 [51; 138] 89,3±34,1 [55; 124] 0,47 0,047

ФВ, % 48,6±3,4 [45; 52] 59,0±4,4 [54; 64] 65,8±8,2 [57; 74] 0,04 <0,001

УО, мл 47,6±14,6 [33; 63] 56,3+21,1 [35; 78] 80,1±15,3 [64; 96] 0,83 0,001

Е, см/с 52,8±6,9 [45; 60] 67,2+6,5 [60; 74] 72,5±7,7 [64; 81] 0,08 0,004

А, см/с 72,3±17,4 [54; 90] 66,3±17,7 [48; 84] 47,6±5,2 [42; 53] 0,35 <0,001

Е/А 0,70±0,03 [0,6; 0,8] 1,10±0,04 [1,0; 1,2] 1,50±0,06 [1,4; 1,6] 0,016 <0,001

ОТ, мс 216,8±54,2 [162; 271] 201,7+59,9 [141;262] 173,1±8,9 [164; 182] 0,35 0,01

1УИТ, мс 98,4+4,5 [93; 103] 93,2+6,2 [87; 100] 87,7±4,2 [84; 92] 0,27 0,037

Р1- достоверность разницы показателей между больными ХСН с ХБП и без ХБП;

рг - достоверность разницы показателей между больными ХСН с ХБП и здоровыми

лицами.

У этих же больных было найдено снижение систолической функции и наличие диастолической дисфункции. Показатели ФВ были ниже у больных ХСН с ХБП по сравнению как со здоровыми лицами (р < 0,001), так и с группой больных без ХБП (р = 0,04). При этом У О также достоверно отличался от показателей здоровых (р = 0,001). Значения объемов ЛЖ сердца КСО и КДО у больных с ХБП превышали показатели здоровых лиц (р = 0,021, р = 0,047 соответственно), что подтверждало возможное влияние их на систолическую функцию. Диастолическая дисфункция у больных с ХСН и ХБП проявлялась снижением отношения пика Е к пику А (Е/А) при сравнении со здоровыми (р < 0,001) и группой контроля (больные с ХСН без ХБП) [р = 0,016].

В свою очередь показатель замедления кровотока раннего диастолического наполнения (ОТ) и времени изоволюмического расслабления ЛЖ сердца (ГУИТ) были достоверно больше у больных с ХСН и ХБП в сравнении со здоровыми (р = 0,01, р = 0,037). Все это свидетельствовало о наличии диастолической дисфункции у больных ХСН с ХБП.

Результаты анализа показателей ВРС, отражающих состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных с ХСН и ХБП позволили выявить следующие особенности (табл. 4).

Таблица 4. Временные показатели ВРС за сутки у больных ХСН с ХБП в _сравнении с группой контроля и здоровыми (М±т)_

Показатели ВРС Больные ХСН с ХБП Больные ХСН без ХБП Здоровые лица

БОШ, мс 115,7±6,7 [106; 122]** 127,6±12,8 [114; 155] 168,7±17,2 [147; 187]

ЗБАШ.мс 106,7±6,6 [98; 115]* 113,8±11,6 [102; 126] 147,1±21,5 [126; 186]

БО^, мс 47,1±3,3 [43; 51] * * 58,6±6,5 [52;66] 77,0±6,5 [70; 84]

1Ш550, мс 17,4+5,5 [11; 23]** 25,6±6,4 [19; 32] 37,2±13,2 [24; 51]

NN50 4843,3±972,5 [2870; 5816] *# 5664,5+2765,3 [2899; 8430] 6085,2±3122,7 [2961; 9208]

pNN50, % 3,1±2,9 [0; 7] * 7,8±3,2 [4; 11] 12,2±5,2 [7; 18]

* - р < 0,05 - отличие показателей у больных ХСН с ХБП и без ХБП;

* - р < 0,01 - отличие показателей у больных с ХСН и ХБП со здоровыми

Все временные значения ВРС (БОт БОАКМ, БОШ!, НМББО, NN50, р№^50) за сутки, а также за периоды дня и ночи у больных с

ХСН и ХБП оказались снижены в сравнении с показателями здоровых (р < 0,01). При сопоставлении этих показателей с группой больных, не имеющих нарушений функции почек, было обнаружено, что показатели SDNN, SDNNi, RMSSD и pNN50 были ниже у больных ХСН с ХБП (р < 0,05) в сравнении с группой контроля (ХСН без ХБП). Полученные изменения временных показателей ВРС свидетельствовали о снижении влияний ВНС на сердечно-сосудистую у больных с ХСН и ХБП с снижением парасимпатических влияний и преобладанием симпатических (относительная симпатикотония).

Найдено снижение временных показателей ВРС с утяжелением ФК ХСН у больных с ХБП. Все временные значения (SDNN, SDANN, SDNNi, RMSSD, NN50, pNN50) были ниже у пациентов IV ФК по сравнению с показателями при I ФК (для всех р < 0,001). SDNN, SDANN, NN50 достоверно уменьшались при III ФК (р < 0,01) и были ниже у больных с IV ФК при сравнении со П ФК ХСН (р < 0,01). Это свидетельствовало об уменьшении влияний ВНС на сердечнососудистую с утяжелением ФК ХСН у больных, имеющих ХБП.

Анализ показателя циркадного индекса (ЦИ) позволил выявить нарушения циркадного ритма у больных с ХСН с ХБП в сравнении со здоровыми (р < 0,001) и больными ХСН, не имеющих функциональные нарушения почек (р < 0,01). Это свидетельствовало о нарушении циркадных ритмов и снижении резервов сердечно-сосудистой системы у этих больных ХСН с ХБП.

Проведенное исследование спектральных показателей согласовывалось с временным анализом ВРС и подтверждало признаки нарушения вегетативного гомеостаза у больных ХСН с ХБП. Все спектральные показатели (TotP, HF, LF, VLF и ULF) у больных ХСН с ХБП оказались достоверно меньшими по сравнению со здоровыми лицами (р < 0,05). Эти же значения (кроме VLF) были ниже у лиц с ХБП, чем у больных с сохраненной функциональной способностью почек (р<0,05).

Корреляционный анализ временных показателей ВРС со структурно-функциональными параметрами JDK сердца у больных с ХСН и ХБП выявлял следующие закономерности (табл. 5).

У больных ХСН с ХБП имелась достоверная отрицательная корреляционная зависимость увеличения КСР и КСО со снижением SDNN (соответственно г = - 0,41, г = - 0,44; р < 0,05) и SDANN (соответственно г = - 0,44, г = - 0,27; р < 0,05). ФВ и УО снижались с уменьшением этих же показателей: SDNN (соответственно г = 0,54 и г

= 0,32; р < 0,05) и БОАКИ (соответственно г = 0,55 и г = 0,37; р < 0,05). ТМЛЖ возрастала при снижении (г = - 0,39; р < 0,05). ФВ

выявляла достоверное снижение с уменьшением этого же показателя (г = 0,34; р < 0,05).

Таблица 5. Корреляционные связи временных показателен ВРС за сутки и структурно - функционального состояния ЛЖ сердца у больных с ХСН и

ХБП

Показатели ВРС Показатели ЭХО-КГ

КСР КДР ксо тмжп ТЗСЛЖ ММЛЖ ФВ УО

БОШ -0,41 * -0,44 * 0,54 * 0,32 *

- - - - 0,39 * - - 0,34 * -

БЭЛЫИ -0,44 * - -0,27 * 0,55 * 0,37 *

ШИББО -0,47 * -0,38 * - - - -

NN50 -0,33 * -0,33 * - - -0,33 * ■ -

рЫ№0 -0,61 * - - -0,28 * - - -

*р < 0,05 - достоверность связи между признаками; - отсутствие связи или ее достоверности

ИМББО и NN50 имели достоверную отрицательную корреляционную зависимость с показателями КСР (соответственно г = - 0,47, г = - 0,38; р < 0,05) и КДР (соответственно г = - 0,33 и г = - 0,33; р < 0,05). Кроме того NN50 имел обратную связь с ММЛЖ (г = - 0,33; р < 0,05), а показатель pNN50 с КСР (г = - 0,61, р < 0,05) и ТЗСЛЖ (г = -0,28; р < 0,05).

Анализ взаимосвязей спектральных показателей ВРС и структурно-функциональных особенностей ЛЖ сердца у больных с ХСН и ХБП согласовывался с результатами временного анализа ВРС.

Так общая мощность спектра ВРС (То1Р) снижалась при уменьшении ФВ ЛЖ сердца (г = 0,43; р < 0,05). Низкочастотный показатель, характеризующий симпатический отдел ВНС (ТЛ7), полученный за сутки наблюдения и за период ночи снижался при

увеличении ТЗСЛЖ (соответственно г = - 0,27, г = - 0,29; р < 0,05), а за период дня с ростом ТМЖП (г = - 0,81; р < 0,05). Показатель очень низких волн спектра (VLF, отражающий влияние симпатического отдела ВНС) за сутки и ночь имел отрицательную корреляционную связь с ТМЖП (соответственно г = - 0,32, г = - 0,41; р < 0,05), а за период дня с ММЛЖ (г = - 0,75; р < 0,05).

Высокочастотный компонент спектра HF, означающий вагальные влияния, уменьшался при увеличении КСР, КДР (г = - 0,46, г = -0,43; р < 0,05), КСО, КДО (г = - 0,35, г = - 0,4; р < 0,05) и ТЗСЛЖ, ММЛЖ (соответственно г = - 0,36, г = - 0,31; р < 0,05) сердца у больных с ХСН и ХБП. HF за период дня и ночи имел обратную связь с показателем ТМЖП сердца (соответственно г = -0,37; г = - 0,22; р < 0,05).

Таким образом, корреляционный анализ ВРС и показателей структурно-функционального состояния ЛЖ сердца у больных ХСН с ХБП свидетельствовал о снижении влияния у них ВНС на сердечнососудистую систему при формировании гипертрофии ЛЖ сердца со снижением его систолической функции.

Был проведен анализ связи состояния ВНС и тяжести ХСН у больных с ХБП. Было получено, что уровень вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы при ХБП снижался с утяжелением ХСН.

Так была обнаружена обратная корреляционная связь временных показателей ВРС (SDNN, SDANN, SDNNi, NN50, RMSSD, pNN50) с тяжестью ФК ХСН (соответственно г = - 0,27, г = - 0,31, г = - 0,26, г = -0,33, г = - 0,37, г = - 0.42; р < 0,05). Спектральные показатели ВРС (VLF, LF) снижались, а индекс вагосимпатического баланса (LF/HF) возрастал у больных, имеющих функциональные нарушения почек снижались с утяжелением ФК ХСН (г = - 0,29, г = 0,53, г = 0,45; р < 0,05).

Анализ взаимосвязей временных значений ВРС и показателей, характеризующих функциональное состояние почек выявил следующее.

СКФ, рассчитанная с учетом креатинина крови по формуле CKD-EPI снижалась с уменьшением показателей SDNN, SDANN, NN50 и pNN50 (соответственно г = 0,60; г = 0,67, г = 0,55; г = 0,40; р<0,05).

Показатель цистатина С крови имел обратную корреляционную связь со всеми временными показателями ВРС: SDNN, SDANN, SDNNi, RMSSD, NN50, PNN50 (соответственно г = - 0,33; г = - 0,32; г = - 0,29; г = - 0,34; г = - 0,33; г = - 0,27; соответственно р<0,05). СКФ, рассчитанная по уровню цистатина С также снижалась с уменьшением

показателей БОНЫ, БОНН!, БРАШ, ИМБвО, NN50 и pNN50 (г = 0,65, г = 0,54, г = 0,83, г = = 0,71, г = 0,59, г = 0,72; соответственно р<0,05) [рис. 2].

_ вош ЭОМЖ щущ РШ50 ни

И

Рис. 2. Взаимосвязь временных показателей ВРС (ЗОМГЧ, 80Ы№, 80АЫЫ: р^50) и СКФ по цистатину С крови у больных с ХСН и ХБП.

Спектральные показатели ВРС согласовывались с данными временных показателей. Общая мощность спектра ВРС (ТЫР) снижалась с ухудшением СКФ, рассчитанной по уровню цистатина С крови (г = 0,34; р < 0,05). При этом показатель вагосимпатического баланса (и/НЯ) возрастал с увеличением уровня цистатина С крови у больных с ХСН и ХБП (г = 0,37; р < 0,05).

Все это свидетельствовало о снижении функциональной способности почек на фоне снижения вегетативных влияний при относительной симпатикотонии.

В настоящей работе была проведена оценка влияния терапии на показатели ВРС у больных с ХСН и ХБП.

В результате лечения было получено увеличение всех временных показателей SDNN (р < 0,01), 8БА№>1 (р < 0,01), (р < 0,05),

ИУ^О (р < 0,01), NN50, (р < 0,05) и р№^50 (р < 0,01) [табл. 6].

Значение высокочастотного спектра (Н!3) ВРС, отражающего состояние парасимпатических влияний на сердце, увеличивалось (р < 0,01). Данная закономерность подтверждалась снижением индекса вагосимпатического баланса (ЦТНР) у больных с ХСН и ХБП на фоне лечения (р < 0,01). Это могло свидетельствовать о снижении активности симпатических и тенденции к восстановлению парасимпатических воздействий на сердечно-сосудистую систему у лечившихся больных.

Таблица 6. Временные показатели ВРС до и после лечения у больных с

ХСН и ХБП

Показатель ВРС Больные с ХСН и ХБП (п=78)

До лечения В результате лечения

ЗОШ, мс 114,5+6,8 [107; 121] 137,2±10,2 [127; 148] *

50АШ,мс 100,7+8,1 [92; 109] 122,5+8,7 [113; 137] *

50Ы№, мс 48,0+2,3 [45; 50] 76,3±7,1 [69; 83] *

1Ш550, мс 16,4+4,2 [12; 21] 28,8+5,1 [23; 34] *

NN50 3853,3±782,1 [3071; 4635] 5745,1±231,2 [5513;5976]'

рШ50, % 2,5+1,9 [0; 7] 7,8+3,2 [4; 11]*

Т^Р, мс2 10873,6+1304,1 15234,5±3456,2

[9569; 12317] [11778; 18690]

уи, мс2 1456,2±342,8 [113; 1798] 1754,3+234,4 [1520; 1988]

мс2 815,2±220,3 [595; 1035] 734,5±124,5 [609; 859]

НИ, мс2 123,1+27,8 [95; 151] 345,2±31,2 [314; 376]*

Ц7НР 3,4±0,3 [3; 4] 1,1±0,1[0; 2] *

* - р < 0,01;' - р < 0,05 - достоверность различий показателей до и в результате лечения

В результате комплексной терапии, включающей фиксированную комбинацию периндоприла аргинина и амлодипина безилата, улучнтдаеь влнмнчсеков состояние больных ХСН с ХБП. Количество баллов по шоке уменьШШШеь с 8,2*1,1 до 4,2±1,3; р < 0,01. Повысилась толерантность к физической нагрузке по тесту 6-мин ходьбы. Пройденная дистанция, увеличивалась с 157,2±24,6 до 320,4±25,2 м (р < 0,05).

Проводимая терапия ХСН оказала положительнее действие на функциональное состояние почек у больных с ХСН и ХБП. Так в результате 2-х месячной терапии показатель цистатина С крови достоверно снизился (с 1,4±0,3 до 0,8±0,2 мг/л; р < 0,05). СКФ, рассчитанная по формуле Ноек с помощью этого показателя, достоверно увеличивалась (с 57,7±15,2 до 78,9±13,4 мл/мин/1,73м2; р<0,05). Уменьшился процент больных с протеинурией (на 42,9 %).

Таким образом, результаты исследования свидетельствовали, что патогенетическая терапия больных ХСН с ХБП положительно влияет на состояние вегетативного гомеостаза и улучшает функциональное состояние почек.

выводы

1. Признаки ХБП у больных с ХСН встречаются в 39 % случаев в виде повышения показателей цистатина С в сыворотке крови, снижения СКФ, в 29,5 % - протеинурии. С утяжелением ХСН показатели функции почек ухудшаются.

2. Для больных ХСН при наличии ХБП характерны прогрессирующее снижение толерантности к физической нагрузке, утомляемость и усталость, увеличение веса более 2 кг в неделю, сердцебиения и тахикардия. В 76,3% у больных ХСН с ХБП имеет место артериальная гипертензия. Для больных ХСН с ХБП также характерна гипертрофия JDK сердца, со снижением его диастолической и систолической функций.

3. Как временные, так и спектральные показатели ВРС свидетельствуют о более значимом снижении влияний ВНС на сердечно-сосудистую систему у больных с ХСН, имеющих признаки ХБП, чем без нарушения функционального состояния почек. На фоне снижения вегетативных влияний отмечается высокий симпатический тонус, нарушение циркадных ритмов, а также преобладание симпатических с угнетением парасимпатических влияний ВНС в ночные часы.

4. У больных с ХСН и ХБП снижение общего воздействия ВНС на сердечно-сосудистую систему, при относительной симпатикотонии, сопровождается развитием гипертрофии ЛЖ сердца с ухудшением его систолической функции. Снижение вегетативных влияний связано с утяжелением ХСН и ухудшением функционального состояния почек. В целом наличие ХБП при ХСН ассоциируется с изменением вагосимпатического баланса в сторону симпатических влияний.

5. Комплексная патогенетическая терапия больных ХСН с ХБП не только обуславливает регресс недостаточности кровообращения, но и улучшает функциональное состояние почек. Это в свою очередь сопровождается достоверной тенденцией к восстановлению вагосимпатического баланса, снижению симпатических и повышению парасимпатических влияний ВНС на сердечно-сосудистую систему.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с ХСН необходимо тщательное обследование для уточнения функционального состояния почек. Использование

показателя цистатина С, расчета с его помощью СКФ и определение протеинурии (альбуминурии) поможет диагностировать у них ХБП на ранних стадиях.

2. При клиническом обследовании необходимо учитывать более тяжелое течение ХСН у больных, имеющих функциональное нарушение почек.

3. Исследование вариабельности ритма сердца позволит получить объективную оценку состояния вегетативной регуляции сердечнососудистой системы у больных ХСН с ХБП.

4. Нарушение функционального состояния почек, вегетативного гомеостаза, гипертрофия миокарда ЛЖ диктуют необходимость раннего начала патогенетической терапии у больных ХСН с ХБП.

5. Для оценки эффективности проводимого лечения целесообразно использовать анализ ВРС у больных ХСН с ХБП.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Овчинникова, Т.Е. Взаимосвязь функционального состояния почек и показателей эхокардиографии у больных с хронической сердечной недостаточностью / Т.Е. Овчинникова, Н.Ю. Боровкова II СО.твзис. VI Конгр, Сердечная Недостаточность. Москва. - 2011. - с. 46.

2. Овчинникова, Т.Е. Связь функционального состояния почек с хронической сердечной недостаточностью у больных гипертонической болезнью и ИБС / Т.Е. Овчинникова, Н.Ю. Боровкова // Матер. 47-й Межрегион, научно-практ. конф. медиц. работа. «Артериальная гипертония: ретроспектива и современность, проблемы выживаемости в 21 веке». Ульяновск. - 2012. - с. 701-702.

3. Овчинникова, Т.Е. Функциональное состояние почек у больных со среднетяжелой хронической сердечной недостаточностью / Т.Е. Овчинникова, Н.Ю. Боровкова, Г.В. Ковалева, И.Ю. Иванченко, А.Р. Вайсберг // Матер. Росс. Нац. Конгр. Кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии». - Москва. -2012.-с. 336.

4. Овчинникова, Т.Е. Взаимосвязь функционального состояния почек и показателей вариабельности ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью с признаками хронической болезни почек / Т.Е. Овчинникова, Н.Ю. Боровкова, Е.О. Обухова, М.Ю. Серопян, М.П. Нистратова // Тезис. Всеросс. Конф. «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы». - Самара. -2012.-е. 147-148.

5. Овчинникова, Т.Е. Цистатин С в диагностике хронической болезни почек у больных сердечной недостаточностью / Т.Е. Овчинникова, Н.Ю. Боровкова, М.Ю. Серопян, М.П. Нистратова // Сб. тезис. Пленума правления научного общества нефрологов России «Проблема кардиоренальных взаимоотношений в современной нефрологии». - Ульяновск. - 2012. - с. 108-109.

6. Овчинникова, Т.Е. Вариабельность ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью с признаками хронической болезни почек / Т.Е. Овчинникова, Н.Ю. Боровкова, Е.О. Обухова, М.Ю. Серопян, М.П. Нистратова //Там же. -с. 110-111.

7. Овчинникова, Т.Е. Цистатин С в диагностике поражения почек у больных хронической сердечной недостаточностью / Т.Е. Овчинникова, Н.Ю. Боровкова, Е.Ю. Иванченко // Сб. матер. VII Нац. Конгр. кардиологов. -Москва. - 2012. - с. 146-147.

8. Овчинникова, Т.Е. Состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой регуляции у больных сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек / Т.Е. Овчинникова, Н.Ю. Боровкова, В.А. Погребецкая, О.В. Хоменко, Н.А. Люлина // Там же. - с. 147-148.

9. Овчинникова, Т.Е. Вариабельность ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью с признаками хронической болезни почек / Т.Е. Овчинникова // Матер. I Всеросс. XII научной сессии молодых ученых и студентов с международным участием «Современные решения актуальных научных проблем в медицине». - 2013. - с.50.

10. Овчинникова, Т.Е. Особенности состояния вегетативной регуляции у больных ХСН с хронической болезнью почек / Т.Е. Овчинникова, Н.Ю. Боровкова, М.С. Глазова, В.А. Погребецкая // Сб. матер. XX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - Москва.- 2013. - с. 120.

11. Овчинникова, Т.Е. Эффективность гипотензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприла аргинина и амлодипина у больных ХСН с хронической болезнью почек / Т.Е. Овчинникова, Н.Ю. Боровкова, В.А. Погребецкая, Е.Ю. Иванченко // Там же. - с. 120.

12. Боровкова, Н.Ю. Фиксированная комбинация периндоприла аргинина и амлодипина в лечении артериальной гипертензии у больных с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек / Н.Ю. Боровкова, Т.Е. Кузнецова, М.П. Нистратова, М.Ю. Серопян, Е.Ю. Иванченко // Сб. тезис. II Съезда терапевтов Приволжского федерального округа. - Нижний Новгород. - 2013. - с. 52.

13. Кузнецова, Т.Е. Суточная динамика артериального давления и вариабельность ритма сердца у больных гипертонической болезнью с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек / Т.Е. Кузнецова // Там же. - с.89-90.

14. Кузнецова, Т.Е. Показатель цистатина С в диагностике ранних стадий хронической болезни почек у больных хронической сердечной недостаточностью / Т.Е. Кузнецова // Сб. матер. VIII Нац. конг. терапевтов. -2013.- с.352-353.

15. Кузнецова, Т.Е. Возможности терапии артериальной гипертензии у больных хронической сердечной недостаточностью с хронической болезнью почек фиксированной комбинацией периндоприла и амлодипина / Т.Е.

Кузнецова, НЛО. Боровкова // Сб. матер. Рос. Нац. Конгр. «Человек и лекарство». - 2014. - с. 67.

16. Кузнецова, Т.Е. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы при хронической сердечной недостаточности с признаками хронической болезни почек / Т.Е. Кузнецова, Н.Ю. Боровкова // Клиническая медицина. - 2014. - Т.92, № 9. - С. 5-9.

17. Кузнецова, Т.Е. Взаимосвязь спектральных показателей вариабельности ритма сердца и суточной динамики артериального давления у гипертензивных больных с хронической сердечной недостаточностью и признаками хронической болезни почек / Т.Е. Кузнецова, Н.Ю. Боровкова // Матер. Рос. Нац. Конгр. кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии». -2014.-е. 272.

18. Кузнецова Т.Е. Анализ временных показателей вариабельности ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью с хронической болезнью почек / Т.Е. Кузнецова, Н.Ю. Боровкова // Тезис. Всерос. Конф. «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы». -Самара. - 2014. - с. 138-139.

19. Кузнецова, Т.Е. Особенности вегетативного баланса у больных хронической сердечной недостаточностью с признаками хронической болезни почек/Т.Е. Кузнецова// Сб. матер. IX Нац. Конг. терапевтов. М., 2014. - с.231-233.

20. Кузнецова, Т.Е. Возможности использования цистатина С в диагностике поражения почек у больных хронической сердечной недостаточностью / Т.Е. Кузнецова, Н.Ю. Боровкова // Там же. - с. 97-98.

21. Кузнецова, Т.Е. Цистатин С в диагностике хронической болезни почек у больных с хронической сердечной недостаточностью в клинической практике / Т.Е. Кузнецова, Н.Ю. Боровкова // Архивъ внутренней медицины. - 2014. - № 6 (20).- С. 38-41.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление

АМКР - антагонисты минералокортикоидных рецепторов

ББ - бета-адреноблокторы

ВНС - вегетативная нервная система

ВРС - вариабельность синусового ритма сердца

ДАД - диастолическое артериальное давление

иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка сердца КДО - конечный диастолический объем левого желудочка сердца КДР - конечный диастолический размер левого желудочка сердца КСО - конечный систолический объем сердца

КСР - конечный систолический размер левого желудочка сердца

ЛЖ - левый желудочек сердца

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка сердца

ОССН - общество специалистов по сердечной недостаточности

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СКФ - скорость клубочковой фиксации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СНС - симпатическая нервная система

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка сердца

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки сердца

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХБП - хроническая болезнь почек

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦИ - циркадный индекс

ЧСС - число сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХО-КГ - эхокардиография

Подписано к печати 28.01.2015г. Объем - 1 п.л.

Тираж 100. Заказ № 110 Отпечатано в типографии ООО < Срочная печать> по адресу: 603000 г Н.Новгород ,ул Новая 36,офис 15 тел.: (831)277-88-88