Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Вакцины "Pneumo-23" и "Act-HIB" в профилактике и лечении хронических заболеваний легких у детей

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

РЫЖОВ АЛЕКСЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

ВАКЦИНЫ «PNEUMO-23» и «Act-ШB» В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ

14.00.36 - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН и НИИ педиатрии НЦЗД РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор М.П. Костинов

доктор медицинских наук И.К. Волков

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор В.Б. Гервазиева

доктор медицинских наук, профессор Р.Г. Артамонов

Ведущая организация:

Государственный научный центр РФ - институт иммунологии Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при Минздраве России

Защита диссертации состоится 22 апреля 2004 год в 14-00 на заседании диссертационного совета Д 001,035.01. в государственном учреждении научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН по адресу г. Москва, Малый Казенный пер., д. 5а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН

Автореферат разослан 21 марта 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

И.В. Яковлева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ; Проблема хронических болезней органов дыхания является одной из наиболее актуальных в современной клинической медицине в целом, и в педиатрии в частности. Многочисленные статистические данные последних лет выявили угрожающе быстрый рост хронических воспалительных заболеваний легких (ХВЗЛ) у взрослых и детей во всем мире. По прогнозам специалистов заболеваемость населения хроническими воспалительными заболеваниями легких с каждым годом будет возрастать на 3% (Каганов С.Ю., 1992). К ХВЗЛ относятся хроническая пневмония, хронический бронхит, врожденные пороки развития бронхов и легких, муковисцидоз, бронхиальная астма, альвеолиты и другие.

Наиболее частым возбудителем хронических воспалительных заболеваний легких являются Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae. H. influenzae у детей, больных ХВЗЛ преимущественно выделялась в монокультуре (41%) и в ассоциации с S. pneumoniae (30%). Для S. pneumoniae более характерна ассоциация с Н. influenzae (30%), в монокультуре S. pneumoniae выделялся только у 20% больных хронической пневмонией. Доля H. influenzae и S. pneumoniae в мокроте детей, больных хроническими воспалительными заболеваниями легких, каждый год варьирует в пределах 5-10%, но тем не менее частота их выделения не меняется - Н. influenzae занимает первое место, S. pneumonide второе (Катосова Л.К. с соавт., 1983).

В последние годы опубликованы работы, свидетельствующие о положительном влиянии иммуномодуляторов на основе бактериальных лизатов на клиническую картину ХВЗЛ. Применяемые в настоящее время комплексные методы лечения острых и хронических воспалительных заболеваний легких, включающие антибиотики широкого спектра действия, муколитические и отхаркивающие средства, физиотерапию и ЛФК, к сожалению, дают непродолжительный эффект.

У 20-40% больных отмечается наклонность к затяжному течению острых заболеваний и хронизации процесса, а многократно повторяемые курсы базисной терапии вызывают снижение чувствительности микрофлоры к антибиотикам и различные побочные эффекты. Помимо этого у многих детей уже имеются морфологически необратимые измененш " {

нарушены естественные механизмы защиты легких (Страчунский Л.С., 2000, РачинскийС.В.,2002).

Введение Бронхо-мунала (Орлова О. И. с соавт., 1992), так же, как и «ВП-4» (Егорова H^. с соавт., 1997), больным ХВЗЛ оказывает положительное влияние на клиническое течение заболевания, которое выражается в снижении частоты обострений и случаев ОРЗ. Однако ни в одной из работ нам не удалось найти данных о влиянии этих препаратов на микробный пейзаж бронхо-легочного аппарата и уровень гуморального иммунного ответа к компонентам, входящим в состав препаратов. К тому же, остается не изученным влияние таких профилактических вакцин как «Pneumo-23» и «Act-HIB» на вышеуказанные показатели, и возможность использования данных препаратов в терапии заболеваний бронхо-легочного аппарата.

ЦЕЛЬ - оценить возможность применения бактериальных вакцин у детей, больных хроническими воспалительными заболеваниями легких, с профилактической и терапевтической целью.

ЗАДАЧИ;

1. Оценить безопасность и клинический эффект применения вакцин «Pneumo-23», «Act-HIB» и «ВП-4» у детей, больных ХВЗЛ.

2. Определить влияние вакцин «Pneumo-23» и «Act-HIB» на микробный пейзаж мокроты (или трахеального аспирата или бронхиальных смывов).

3. Исследовать динамику уровней IgM и IgG антител (AT) к полисахаридам S. pneumoniae и Н. influenzae тип Ь у детей, больных ХВЗЛ в процессе вакцинации «Pneumo-23» и «Act-НТВ».

4. Оценить неспецифическое действие вакцин «Pneumo-23» и «Act-HIB» на спектр условно-патогенных бактерий у детей, больных ХВЗЛ.

5. Разработать практические рекомендации по применению бактериальных вакцин у детей, больных ХВЗЛ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые показана возможность терапевтического действия вакцины «Pneumo-23» у детей, больных ХВЗЛ, которое проявлялось в элиминации S. pneumoniae и Я, influenzae со слизистых оболочек нижних дыхательных путей и/или перехода микробной ассоциации в монокультуру в результате вакцинации, проведенной после завершения курса антибактериальной терапии.

Впервые дана оценка динамики уровней IgG антител (AT) к полисахариду Я. influenzae тип Ъ у детей, больных ХВЗЛ, в процессе вакцинации «Act-HIB», где выявлен синтез IgG AT к данному полисахариду (ПС) через 1 месяц и через 1 год после вакцинации.

Впервые показан иммуностимулирующий эффект вакцины «Pneumo-23» у детей, больных ХВЗЛ на продукцию IgG AT к ПС трех серотипов S. pneumoniae, наиболее часто встречающихся в России.

Впервые, на основании динамики уровней IgG AT к антигенам клеточной стенки (КС) условно-патогенных бактерий, дана оценка неспецифического иммуномодулирующего действия вакцин «Pneumo-23» и «Act-HIB», выражающегося повышением уровней AT к Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus и в снижении уровней AT к Streptococcusspp., Pseudomonas aeruginosa и Esherichia coli.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Однократная вакцинация препаратами «Pneumo-23» и «Act-HIB» или проведение 1 курса «ВП-4» по традиционной назально-оральной схеме сразу после завершения курса антибактериальной терапии приводит к снижению частоты обострений основного заболевания и эпизодов присоединения ОРЗ, вследствие чего увеличивается период ремиссии и снижается потребность в антибактериальной терапии и стационарном лечении.

Внедрение в комплекс лечебно-профилактических мероприятий у детей, больных ХВЗЛ, бактериальных вакцинных препаратов не требует больших финансовых затрат. Разработанные рекомендации с указанием конкретных сроков, доз и методов введения вакцинных препаратов, позволят широко применять эти вакцины участковыми педиатрами.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ: Разработанная методика вакцинации детей с ХВЗЛ используется в работе лаборатории вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний при ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН и в отделении пульмонологии НИИ педиатрии НЦЗД РАМН. Материалы диссертации включены в программу курса лекций для повышения квалификации врачей на курсах «Современные технологии вакцинации детей, в том числе детей с хронической патологией» на МПФ ППО при ММА им. И.М. Сеченова.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ И ПУБЛИКАЦИИ:

Материалы диссертации доложены на конференции молодых ученых НИИВС им. И. И. Мечникова РАМН (2001 и 2002гг.), на 4 Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических иммунологов в 2001г., на региональных научно-практических конференциях по проблемам вакцинопрофилактики в гг. Н-Новгород, Ульяновск, Владивосток, Ю-Сахалинск, Красноярск. Основные положения диссертации изложены в 9 печатных работах, в 2 практических руководствах для врачей.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Материалы диссертации изложены на 112 страницах машинописного текста, иллюстрированы 19 таблицами и состоят из введения, обзора литературы, глав результатов собственных исследований, Обсуждения результатов, выводов и списка использованной литературы, включающего /22_ источника.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Вакцинация препаратом «Pneumo-23» детей, больных ХВЗЛ в начале периода ремиссии способствует достоверной элиминации S. pneumoniae и Н. influenzae и/ или переходу ассоциации микробов в монокультуру.

2. Применение препаратов «Рпешпо-23» и «Act-HIB» у детей, больных ХВЗЛ, приводит к повышению уровня IgG AT к S. pneumoniae и Н. influenzae тип Ъ соответственно, что клинически проявляется снижением частоты обострений ХВЗЛ и случаев ОРЗ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В течение 2000-2002гг. обследовано 98 детей в возрасте от 4 до 16 лет с различными ХВЗЛ. Больных наблюдали в отделении пульмонологии НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей (НЦЗД) РАМН (зав. отд. д.м.н. Волков И.К.). Нозологические формы ХВЗЛ у обследованных детей представлены в таблице 1.

Таблица 1

Нозологические формы ХВЗЛ

Нозологическая форма Число больных

п %

Хроническая пневмония 55 56

Врожденные пороки развития легких (ВПРЛ) 25 25,5

синдром Картагенера 13 13,5

Муковисцидоз 5 5

Всего 98 100

МАТЕРИАЛЫ

Для вакцинации детей, больных ХВЗЛ и здоровых, использовали следующие препараты:

- «Pneumo-23» - полисахаридам поливалентная пневмококковая вакцина производства фирмы Авентис Пастср (Франция), содержит очищенные калсульные ПС S. pneumoniae 23 серотипов, 1 шприц содержит 1 дозу вакцины - 0,5 мл.

- «Act-HIB» - конъюгированная вакцина производства фирмы Авентис Пастер (Франция), содержит ПС Н. influenzae тип Ъ, конъюгированный со столбнячным анатоксином, 1 флакон с 1 дозой + шприц с растворителем.

- Поликомпонентная вакцина «ВП-4» (Иммуновак «ВП-4») - разработана в ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН, содержит ассоциированный с белком липополисахарид, выделенный из Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, протеогликан Klebsiella pneumoniaeл а также тейхоевые кислоты, полисахаридные и лабильные белковые антигены Staphylococcus aureus, 1 флакон.

Статистическая обработка результатов исследований проведена с использованием параметрических методов на персональном компьютере IBMPC 586.

МЕТОДЫ

Диагноз ставили на основании комплекса диагностических мероприятий, включающего в себя клинические и параклинические методы исследования.

Для установления объема и локализации бронхо-легочного процесса проведено рентгено-бронхографическое исследование в отделении ультразвуковых и рентгенологических исследований НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

У 43 больных с лечебно-диагностической целью под общей анестезией проведена трахеобронхоскопия, выполненная руководителем отд. пульмонологии д.м.н. Волковым И.К.

Выделение и идентификация этиологически значимого возбудителя проводилась на основании бактериологического исследования мокроты (или трахеального аспирата или бронхиальных смывов) в лаборатории микробиологии НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, руководитель д.б.н., проф. Катосова Л.К.

Вакцинацию детей проводили по согласованию с родителями, зав. отделением, куратором и лечащим врачом и в соответствии с законом об иммунопрофилактике.

Забор крови для исследования проводили с согласия родителей, с соблюдением всех правил асептики и антисептики в процедурном кабинете одноразовым инструментарием в стерильные пробирки. Сыворотки получали путем центрифугирования цельной крови, их замораживали и хранили при t -20°С.

За вакцинированными детьми проводилось углубленное клиническое наблюдение в течение 12 и более месяцев, чтобы оценить влияние вакцинации на течение основного заболевания и частоту присоединения ОРЗ.

Объем клинико-лабораторных методов обследования детей был практически аналогичен проводимому до вакцинации.

Перед введением вакцины, через 1 месяц и через 1 год после вакцинации у большинства детей исследовали уровни IgG и IgM AT к ПС S. pneumoniae, входящим в состав вакцины «Pneumo-23», и к ПС различных серотипов S. pneumoniae, уровни IgG AT к ПС Н. influenzae тип b, уровни IgG AT к КС условно-патоненных бактерий определяли методом ИФА в лаборатории иммунохимической диагностики ГУ НИИВС им. ИЛ. Мечникова РАМН, зав. лаб. к.м.н. Ястребова H.E.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для изучения влияния бактериальных вакцин «Pneumo-23», «Act-HIB» и «ВП-4» на течение основного заболевания мы оценивали клиническое течение раннего поствакцинального периода, частоту обострений ХВЗЛ и присоединение ОРЗ; проводили бактериологическое исследование мокроты (или трахеального аспирата или промывных вод бронхов) и определяли некоторые показатели гуморального иммунитета у детей, больных ХВЗЛ, вакцинированных «Pneumo-23» и «Act-HIB».

Вакцинацию проводили в стационаре после окончания курса базисной терапии сразу после достижения периода клинической ремиссии за 2-3 дня до выписки и в соответствии с законом о вакцинопрофилактике.

Критерием выбора вакцины служили результаты исследования микробного пейзажа мокроты (или трахеального аспирата или промывных вод бронхов). Детям, которые выделяли S. pneumoniae в ассоциации с Я. influenzae, вводили «Pneumo-23» (25 чел.), а детям, которые выделяли Я. influenzae в монокультуре, - «Act-HIB» (13 чел.) или «ВП-4» (т.к Е. coli К 100 имеет перекрестные А.Г с Я. influenzae тип b) (10 чел).

«Рпешпо-23» и «Act-HIB» вводили однократно внутримышечно, а «ВП-4» по назально-оральной схеме. Курс «ВП-4», состоящий из 3 назальных и 7 оральных введений препарата, начинали в стационаре в те же сроки, а завершали в амбулаторных условиях.

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРИМЕНЕНИЯ ВАКЦИН «PNEUMO-23», «ACT-HIB» И «ВП-4» У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ.

Все дети в поствакцинальном периоде находились под наблюдением врача. Проводился общий осмотр, контроль температуры тела. Практически у всех больных ранний и поздний поствакцинальный период протекал без особенностей. Результаты наблюдений представлены в таблице 2.

Как видно только в 4 (8%) случаях в раннем поствакцинальном периоде мы наблюдали легкие общие и местные реакции. После введения препарата «Pneumo-23» у 2 больных был зафиксирован подъем температуры тела до 37°С и сохранялся в течение 1 дня. После введения вакцины «Act-HIB» у 1 ребенка отмечалась болезненность, гиперемия и уплотнение (диаметром до 2-х см) в месте введения. После эндоназального введения «ВП-4» у 1 больного отмечалась заложенность носа.

Все вышеперечисленные прививочные реакции не нуждались в медикаментозной терапии и прошли самостоятельно.

У 2 детей на протяжении первого месяца после вакцинации «Pneumo-23» было зарегистрировано ОРЗ. В первом случае заболевание началось на 7-8 день от введения вакцины, протекало без осложнений и разрешилось через 10 дней на фоне симптоматической терапии. У другого ребенка первые симптомы ОРЗ появились на 16 день от момента вакцинации. Заболевание сопровождалось повышением температуры тела до 38°С и катаральными явлениями. Обострений основного заболевания и развития сопутствующих болезней в течение 1 месяца после вакцинации зафиксировано не было.

Таблица 2

Клиническая характеристика течения поствакцинальиого периода у детей, больных ХВЗЛ в течение 1 месяца после вакцинации

Характеристика течения раннего поствакцинального периода у детей, больных ХВЗЛ

«Рпеигао-23» (п=25) «Ай-ШВ» (п=13) «ВП-4» (п=10)

Поствакцинальные реакции ОРЗ Поствакцинальные реакции ОРЗ Поствакцинальные реакции ОРЗ

Общие: у 2 детей повышение 1до37,5°С; Местные: не отмечены 2 случая Общие: ве отмечены Местные: У 1 - инфильтрат (<1<2см) нет У 1- заложенность носа нет

Клинический эффект бактериальных вакцин оценивали по частоте обострений ХВЗЛ и присоединений ОРЗ за 1 год до и 1 год после вакцинации. Было установлено, что введение вакцины «Pneumo-23» приводило к снижению частоты ОРЗ в 1,7 раза, а частоты обострений ХВЗЛ в 1,6 раза. При вакцинации детей препаратом «Act-HTB» наблюдалось снижение частоты ОРЗ в 1,3 раза, а частоты обострений ХВЗЛ в 1,4 раза. Введение «ВП-4» приводило к уменьшению частоты ОРЗ в 1,9 раза и частоты обострений ХВЗЛ в 2 раза. В группе сравнения частота ОРЗ и обострений ХВЗЛ снизились в 1,1 раза (больные ХВЗЛ не вакцинированные).

Из таблицы 3 видно, что в группе детей, вакцинированных «Pneumo-23» снизилась частота присоединения ОРЗ и обострений ХВЗЛ с 3,52±0,23 до 2,16±0,15 (р<0,001), и с 2,24±0,17 до 1,40±0,17 (р<0,001), соответственно. В группе детей, получивших «ВП-4» также отмечено снижение частоты присоединения ОРЗ и

обострений ХВЗЛ: с 3,10±0,33 до 1,60+0,28 (р<0,01), и с 2,60±0,36 до 1,30±0,27 (р<0,01), соответственно. У детей, вакцинированных «Ай-НШ», отмечено небольшое снижение частоты ОРЗ и обострений ХВЗЛ: с 3,38+0,28 до 2,60+0,25 (р<0,05), и с 2,30+0,22 до 1,62+0,15 (р<0,05), соответственно. В группе сравнения достоверных изменений не получено.

Таблица 3

Частота ОРЗ и обострений у детей с ХВЗЛ на протяженна 1 года

до н после вакцинации препаратами «Pneumo-23», «Act-HIB» и «ВП-4»

Группы детей Частота ОРЗ в течение 12 месяцев Частота обострений в течение 12 месяцев

До вакцинации После вакцинации До вакцинации После вакцинации

Вакцинированные «Pneumo-23» (п = 25) 3,52*0,23 2,16*0,15*** 2,24*0,17 1,40*0,17***

Вакцинированные «Act-HIB» (п=13) 3,38*0,28 2,60*0,25* 2,30*0,22 1,62*0,15*

Вакцинированные «ВП-4» (п=10) 3,10±0,33 1,60*0,28" 2,60±0,36 1,30*0,27**

Сравнения (п= 10) 2,70*0,35 2,40*0,23 1,70*0,32 1,50*0,24

Примечание: * различие с исходными данными достоверно р<0,05, ** р<0,01

*** р<0,001

Бактериологическая оценка применения вакцин «Pneumo-23» и «Act-HIB» у детей, больных хроническими воспалительными заболеваниями легких

Исследуемую группу составили 38 детей, больных ХВЗЛ, из них:

- 25 детей выделяли S. pneumoniae в ассоциации с Н. influenzae и были вакцинированы «Pneumo-23»,

- 13 детей выделяли Н. influenzae в монокультуре и были вакцинированы препаратом «Act-HIB».

В группу сравнения входило 40 детей (51,3%), которым вакцинация не проводилась, но по бактериологическим результатам посева мокроты и степени тяжести заболевания они были сходны с группой вакцинированных: у 20 больных этиологическими агентами воспаления были H. influenzae в ассоциации с S. pneumoniae и у 20 других- H. influenzae в монокультуре.

Результаты бактериологического обследования детей, проведенного через 1 год после вакцинации, и больных группы сравнения представлены в таблицах 4 -7.

Таблица 4

Частота выделения S. pneumoniae II. influenzae

из мокроты детей, вакцинированных «Pneumo-23» (п-25)

До вакцинации Через 1 год после вакцинации Элиминация

возбудитель число монокультура монокультура %

штаммов S. pneumoniae Н. influenzae

(число штаммов) (число штаммов)

Ассоциация из

S. pneumoniae 25 3 (12%) 88%

Н. influenzae 25 10 (40%) 60%

В группе детей, вакцинированных «Рпешпо-23» и имевших S. pneumoniae в ассоциации с H. influenzae, при бактериологическом обследовании через 1 год частота выделения пневмококка составила 12%, а частота выделения H. influenzae 40%, причем только в монокультуре (табл. 4).

Таблица 5

Частота выделения S. pneumoniae и Н. influenzae

из мокроты детей, вакцинированных препаратом «Act-ШВ» (п=13)

До вакцинации Через 1 год после вакцинации Элиминация %

возбудитель число штаммов Я. influenzae (число штаммов) S. pneumoniae (число штаммов)

S. pneumoniae Н. influenzae 13 7 (53,8%) 2 (15,4%) 46,2%

В группе детей, вакцинированных препаратом «Act-HIB» и имевших в анамнезе Я influenzae (в монокультуре), при бактериологическом обследовании через 1 год частота выделения этого патогена составила 53,8% (табл. 5).

В микробном спектре мокроты больных группы сравнения также произошли изменения, выражающиеся в уменьшении частоты выделения 51 pneumoniae до 60% (р<0,001) и Я influenzae-до 67,5% (р<0,001) (табл. 6), а также в частоте выявленных ассоциаций этих патогенов (снижение до 50%).

Таблица 6

Микробный спектр мокроты не вакцинированных детей

(группа сравнения) при повторной госпитализации через 1 год (п=40)

1-я госпитализация, 2-я госпитализация (через 1 год) Элиминация %

Возбудитель Возбудитель (вид и число штаммов)

Вид Число штаммов монокультура S. pneumoniae монокультура Н. influenzae ассоциация S. pneumoniae Н. influenzae

ассоциация S. pneumoniae Н. influenzae 20 20 2 (10,0%) 4 (20,0%) 10 (50,0%) 40,0% 30,0%

монокультура Н. influenzae 20 4 (20,0%) 10 (50,0%) 3 (15,0%) 35,0%

Не исключая влияния предшествующей адекватной антибиотикотерапии на снижение выделения патогенов в контрольной группе, все же, следует отметить, что это снижение было менее выражено, чем у детей, вакцинированных «Pneumo-23». При сравнении частоты элиминации микроорганизмов в группах сравнения и вакцинированных детей, более выраженный эффект отмечен у детей, получивших препарат «Pneumo-23» (табл. 7).

Таблица 7

Частота элиминация возбудителя при повторной госпитализации

(через 1 год) при использовании различных вакцин

Вид возбудителя Частота элиминации возбудителя в группах детей

вакцинированных * сравнения п= 20 для S.pneumoniae п=40для H.influenzae

Pneumo 23 п=25 «Act-HIB» п=13

S. pneumoniae 22 (88%)* 8 (40%)

Н. influenzae 15 (60%)** 6 (46,2%)*** 13 (32,5%)

Примечания - * различие с группой сравнения достоверно рО.ОО 1, * * р<0,05

*** различие с группой сравнения не достоверно р>0,05

Таким образом, вакцинация детей с ХВЗЛ препаратом «Pneumo-23» приводит к бактериологической санации нижних дыхательных путей в течение 1 года (срок наблюдения) в отношении S. pneumoniae (увеличение частоты элиминации в 2,2 раза) и Н. influenzae (в 1,4 раза).

Динамика уровней IgM и IgG AT к ПС, входящим в состав вакцины

«Pneumo-23», и к ПС различных серотипов S. pneumoniae у здоровых и больных ХВЗЛ детей, в процессе вакцинации

Исследование уровней AT проводили до вакцинации, через 1 месяц и через 1 год после. В те же сроки исследовали сыворотки здоровых детей (контрольная группа 10 чел.), вакцинированных той же вакциной, и сыворотки не вакцинированных детей, больных ХВЗЛ (группа сравнения 10 чел.).

Динамика уровней IgM AT

Уровень IgM AT к ПС, входящим в состав вакцины «Pneumo-23», у больных ХВЗЛ, вакцинированных «Рпешпо-23», повышался через 1 месяц после вакцинации с 0,84±0,04 до 1,42±0,07 ОП, (р<0,001) и за 1 год не изменялся (1,13±0,07 ОП р<0,001). IgM AT к ПС серотипа 3, наоборот, снизились через 1 месяц с 0,50±0,01 до 0,43±0,01 ОП (р<0,001) и сохранялись в тех же значениях через 1 год (0,42±0,01 ОП р<0,001). Уровни IgM AT к ПС других серотипов в процессе вакцинации не изменялись.

В группе здоровых детей, вакцинированных «Pneumo-23», отмечена аналогичная динамика нарастания IgM AT к ПС, входящим в состав вакцины, 1,60±0,03 и 1,20±0,04 ОП через 1 месяц и через 1 год после вакцинации, соответственно, по сравнению с исходным значением - 0,70±0,04 ОП (р<0,001). У этих детей через 1 месяц выявлено нарастание уровней IgM AT к ПС серотипа 3 (0,59±0,02 против исходного значения 0,49±0,02 ОП р<0,001) и к ПС серотипа 6-В (0,82±0,02 против 0,53±0,02 ОП р<0,001). Однако через 1 год уровни AT имели исходные значения. IgM AT к ПС серотипов 9-N и 23-F в поствакцинальном периоде не менялись.

У невакцинированных больных ХВЗЛ изменений уровней IgM AT не отмечено.

Динамика уровней IgG AT

Введение вакцины «Pneumo-23» здоровым и больным ХВЗЛ детям, привело к достоверному повышению уровней IgG AT к ПС, входящим в состав вакцины «Pneumo-23». Причем высокие уровни AT сохранялись и через 1 год после вакцинации. При этом и у здоровых и больных ХВЗЛ детей, вакцинированных «Pneumo-23», уровни AT к ПС отдельных серотипов S.pneumoniae изменялись по-разному.

Полученные результаты исследования уровней IgG AT заставили нас проанализировать изменения уровней IgG AT к ПС различных серотипов S. pneumoniae с учетом их условного распределения на исходно низкие, средние и высокие значения. Границы условно средних значений определяли как М±2о, меньшие и большие значения приняли соответственно за условно низкие и условно высокие.

В каждой из групп наблюдения выделили 3 подгруппы с исходно низкими, средними и высокими уровнями AT. Результаты динамики уровней IgG и IgM AT к ПС различных серотипов у здоровых и больных ХВЗЛ детей, вакцинированных «Pneumo-23», в зависимости от исходных значений представлены в таблице 8.

В группе детей, больных ХВЗЛ, в поствакцинальном периоде уровни IgG AT к ПС серотипов 3,6-В, 23-F нарастали и оставались высокими в течение 1 года, уровень AT к ПС серотипа 9-N практически не менялся. При этом, значительное увеличение уровня IgG AT отмечено среди детей с исходно низкими и средними уровнями AT к ПС отдельных серотипов S. pneumoniae и к ПС, входящим в состав вакцины «Pneumo-23». Нельзя не отметить, что даже при исходно высоких уровнях IgG-AT к ПС некоторых серотипов (3, 6-В, 23-F) в поствакцинальном периоде регистрировалось их дальнейшее нарастание.

Таким образом, детальный анализ уровней IgG AT к ПС различных серотипов 51 pneumoniae и к ПС, входящим в состав вакцины «Pneumo-23», показал, что у всех больных ХВЗЛ, вакцинированных «Pneumo-23», в поствакциналыюм периоде происходит нарастание IgG AT, которое сохраняется в течение года и наиболее выражено у детей с их исходно низкими и средними уровнями.

При условном распределении здоровых детей в подгруппы с исходно низкими, средними и высокими уровнями IgG AT к ПС серотипов 9-N и 23-F не выявлено нарастания уровня AT через 1 год после вакцинации. В подгруппах с низкими, средними и высокими уровнями наблюдалось увеличение уровней AT к смеси полисахаридов, входящих в состав вакцины «Pneumo-23». При этом сохраняется такая же тенденция, как и в группе детей, больных ХВЗЛ. Увеличение уровня IgG AT к ПС серотипов 3 и 6-В отмечается только в подгруппе с исходно низкими значениями.

Таблица 8

Уровни I gG АТ к ПС, входящим в состав вакцины Рпеито-23 и к ПС различных серотипов в. р пеитош'ае у здоровых и

больных ХВЗЛ детей, вакцинированных Рпеито-23 в зависимости от исходных значении.

ПС Уровни ^АТ ОП (М±тп)

больные ХВЗЛ (п=22) здоровые (п=10)

низкий уровень средний уровень высокий уровень низкий уровень средний уровень высокий уровень

ДоУ Через 1 год после V ДоУ Через 1 год после V ДоУ Через 1 год после V ДоУ Через 1 год после V ДоУ Через 1 год после V ДоУ Через 1 год после V

3 0,18*0,01 »»* 0,36±0,01 _ _ 1,02±0,01 0,55±0,02 0,19±0,02 0,45±0,04 0,55±0,03 0,63±0,04 1,21±0,02 0,63±0,04

6-В 0,57±0,02 0,71 ±0,02 0,87±0,02 0,98±0,03 1,21 ±0,05 1,09±0,05 0,49±0,04 0,82±0,04 — — 1,59±0,02 1,60±0,02

9-К 0,73±0,02 0,68±0,02 0,92±0,04 0,87±0,03 1,07±0,02 1,03±0,02 0,71 ±0,03 0,73±0,02 0,91±0,02 0,86±0,03 1,04±0,03 0,86±0,03

23-Г 0,27±0,01 0,37±0,01 _ _ 0,95±0,07 0,72±0,01 0,2б±0,08 0,33±0,04 0,50±0,03 0,45±0,03 0,70±0,02 0,45±0,03

Вак ЦП на 0,37±0,04 0,80±0,04 0,61 ±0,04 »** 1,13±0,02 0,94±0,06 1,06±0,05 0,38±0,05 1,03*0,10 1,04±0,08 *** 1,75±0,12 0,86±0,04 1,75±0,10

Примечание: * различие с исходным значением достоверно р<0,05 *♦ различие с исходным значением достоверно р<0,01 *** различие с исходным значением достоверно р<0,001 V- вакцинация

_- отсутствие распределения в подгруппе

Уровни IgG AT к ПС Н. influenzae тип b у детей с ХВЗЛ, вакцинированных препаратом «Act-HIB»

Исследование уровня IgG AT к полисахариду Я. influenzae тип Ъ проводилось двумя тест-системами: с помощью коммерческого ИФ набора (Fuller laboratories", США) и ИФА, разработанного в ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН. Динамика уровней IgG AT к ПС Н. influenzae тип Ь у детей, больных ХВЗЛ в процессе вакцинации препаратом «Act-HIB» отражены в таблице 9.

Таблица 9

Сравнительный анализ IgG AT к ПС Н. influenzae тип b у детей с ХВЗЛ, вакцинированных препаратом «Act-HIB»

Исследуемые АГ Н. influenzae тип b Уровни AT ОП(М±т) (п=12)

ДоУ через 1 месяц после V через 1 год после V

ПС мкг/мл (М±ш). 6,58±U0 18,88±1,50*** 14,18±1,00***

ПС Oil (М±т) 1,12±0,06 2,31*0,06 *** 1,9б±0,08***"

Примечание: *** различие с исходным значением достоверно р<0,001

V- вакцинация

Как видно из таблицы 9, в процессе вакцинации больных ХВЗЛ препаратом «Act-HIB» отмечено нарастание уровня IgG AT к ПС Я. influenzae тип b через 1 месяц после введения вакцины с 6,58±1,2 мкг/мл до 18,88± 1,5 мкг/мл (р<0,001) с сохранением высокого титра через 1 год (14,18±1,0 мкг/мл р<0,001). Аналогичная динамика изменения IgG AT к ПС Я. influenzae тип b в процессе вакцинации больных ХВЗЛ выявлена в ИФА, разработанным в НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН (2,З1+0,06 против 1,12±0,06 ОП, р<0,001, через 1 месяц и 1,96±0,08 ОП через 1 год, р<0,001).

В группе детей, вакцинированных «Act-НШ», мы также провели анализ динамики уровней IgG AT к ПС Я. influenzae тип b с учетом их условного распределения на исходно низкие, средние и высокие значения. Во всех группах выявлено значительное нарастание IgG AT через месяц и еще более выраженное нарастание через год после вакцинации, при этом наибольшее увеличение отмечено у детей с исходно низкими уровнями IgG AT к ПС Я. influenzae тип b (соответственно 0,49±0,05 мкг/мл до и 20,67±2,70 мкг/мл через 1 месяц после вакцинации).

Таким образом, вакцинация детей, больных ХВЗЛ, препаратом «Act-HIB» приводит к заметному нарастанию уровня IgG AT в поствакцинальном периоде с сохранением высоких значений в течение 1 года (срок исследования), что свидетельствует об иммунологическом эффекте вакцины.

Динамика уровней IgG AT к условно-патогенным бактериям у детей, больных ХВЗЛ, вакцинированных «Pneumo-23» и «Act-HIB»

Известно, что вакцины могут оказывать неспецифическое иммуномодулирующее действие (Егорова Н.Б., 1985). Мы попытались выявить влияние вакцин «Рпешпо-23» и «Act-HIB» на уровни IgG AT к клеточной стенке (КС) различных условно-патогенных бактерий; не входящих в состав вакцин, у больных ХВЗЛ и здоровых детей. Результаты исследований представлены в таблице 10.

О неспецифическом влиянии вышеуказанных вакцин можно судить по динамике уровня IgG AT к КС условно-патогенных микроорганизмов у больных ХВЗЛ, вакцинированных «Pneumo-23». Выявлено, что спустя 1 месяц после вакцинации уровни IgG AT к КС S. aureus и S. epidermidis нарастали против исходных значений, причем IgG AT к КС S. aureus на высоком уровне сохранялись и через 1 год после вакцинации. В то же время, уровни IgG AT к КС Streptococcus spp., P. aeruginosa и E. coli через 1 месяц после вакцинации снижались по сравнению с исходными значениями, однако через 1 год после вакцинации, уровни вышеуказанных AT регистрировались в пределах исходных значений. Среди не вакцинированных больных ХВЗЛ через 1 год после первого исследования уровни IgG AT к КС S. epidermidis и Е. coli регистрировались в более низких значениях, по сравнению с исходными.

Исследование уровней IgG AT к условно-патогенным бактериям в процессе вакцинации детей с ХВЗЛ препаратом «Act-HIB» показало, что через месяц их уровни к S. aureus и P. aeruginosa увеличились, однако, через 1 год они вернулись к исходным значениям.

У здоровых детей уровни IgG AT к КС условно-патогенных микроорганизмов практически не менялись за исключением небольшого прироста IgG AT к Staphylococcus spp. и P. aeruginosa.

Уровни IgG AT к КС условно-патогенных бактерий у детей с ХВЗЛ. Таблица 10

КС бактерий Уровень IfiG-AT к КС условно-патогенных бактерий у детей ОП (М±т)

больных ХВЗЛ, вакцинированных Pneumo-23 (п=22) здоровых, вакцинированных Pneumo-23 (п=10) больных ХВЗЛ, вакцинированных Act-HIB (п=12) больных ХВЗЛ, не вакцинированных (п-10)

ДоУ Через 1 месяц Через 1 год ДоУ Через 1 месяц Через 1 год ДоУ Через 1 месяц Через 1 год Первое исследование Через 1 год

Staphylococcus aureus 0,28±0,01 *•• 0,3б±0,01 *•* 0,39±0,01 0,40±0,03 0,43±0,02 0,39±0,02 0,34±0,02 *•* 0,49±0,01 •• 0,43±0,02 0,2б±0,02 0,33±0,02

Staphylococcus epidermidis 0,27±0,01 *** 0,46±0,01 0,42±0,01 0,37±0,02 0,32±0,02 0,37±0,02 0,42±0,02 0,44±0,02 0,39±0,04 0,50±0,02 0,37±0,01

Staphylococcus saprophytics 0,3010,02 0,30±0,02 0,32±0,01 0,34±0,02 0,38±0,03 0,33±0,02 0,32±0,02 0,34±0,01 0,31 ±0,02 0,46±0,03 0,33±0,02

Streptococcus spp 0,31 ±0,01 0,19+0,01 0,3 1±0, 01 0,3 НО,04 * 0,42±0,02 0,38±0,03 0,27±Ю,02 0,33±0,02 0,26±0,02 0,22±0,02 0,25±0,02

Micrococcus luteus 0,20±0,07 одо±о,о7 0,2б±0,02 0,23±0,03 0,19±0,02 0,21±0,04 0,25±0,02 0,30±0,02 0,24±0,02 0,20±0,02 0,22±0,02

Pseudomonas aeruginosa 0,29±0,01 «** 0,18±0,01 0,32±0,01 0,47±0,05 * 0,60±0,03 0,40±0,04 0,23±0,02 ** 0,32±0,02 0,21±0,02 0Д9±0,01 0Д2±0,02

Escherichia coli 0,39±0,01 0,26±0,01 0,38±0,01 0,30±0,02 0,30±0,02 0,30±0,02 0,2б±0,03 0,33±0,02 0,29±0,03 0,32±0,02 * 0,24±0,02

Proteus vulgaris 0,21 ±0,01 0,18±0,01 0,25±0,01 0,20±0,01 0,20±0,01 0,23±0,01 0,19±0,04 0Д7±0,01 0,21 ±0,04 0,22±0,02 0,19±0,01

Salmonella Re 0,33±0,01 0,33±0,01 0,37±0,01 0,24±0,01 0Д4±0,01 0,22±0,02 0,37±0,02 0,38±0,02 0,38±0,02 0,38±0,04 0,27±0,03

Klebsiella pneumoniae 0,26±0,02 0,21 ±0,01 0,30±0,03 0,27±0,02 0,29±0,02 0,26±0,02 0,27±0,04 0,27±0,02 0Д6±0,04 0,20±0,02 0,21 ±0,02

Moraxella catharalis 0,1810,01 0,23±0,01 0,22±0,02 0,14±0,01 0,15±0,01 0,17±0,01 0,20±0,03 0,25±0,01 0,24±0,02 0,20±0,02 0,22±0,02

Примечание: * различие с исходным значением достоверно р<0,05

** различие с исходным значением достоверно р<0,01 ♦** различие с исходным значением достоверно р<0,001

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о хорошей переносимости препаратов «Pneumo-23» и «Act-НШ» больными ХВЗЛ сразу после завершения курса базисной терапии и достижения периода клинической ремиссии.

Вакцинация препаратом «Pneumo-23» детей, больных ХВЗЛ, способствует достоверной элиминации S. pneumoniae и Н. influenzae и/или переходу ассоциации микробов в монокультуру.

Выявленные в нашем исследовании способность иммунной системы детей, больных ХВЗЛ, синтезировать IgM и Ig G AT в ответ на однократное введение препаратов «Pneumo-23» и «Act-НШ» и положительный эффект проведенной вакцинотерапии, проявляющийся в выраженном снижении частоты обострений ХВЗЛ, эпизодов присоединения ОРЗ и как следствие, снижении потребности в антибактериальных препаратов и стационарном лечении позволяют рекомендовать применение этих вакцин у больных с ХВЗЛ с терапевтической целью.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что однократное введение вакцин «Pneumo-23» и «Act-НШ» в первые дни после завершения курса базисной терапии и достижения периода клинической ремиссии не сопровождается развитием побочных реакций.

2. Показано, что применение данных препаратов приводит к снижению частоты обострений основного заболевания и случаев ОРЗ в 1,6 - 2 раза.

3. Вакцинация препаратом «Pneumo-23» детей, больных ХВЗЛ, после завершения курса фармакотерапии способствует элиминации S. pneumoniae и Н. influenzae в 88%, и в 60% случаев соответственно, а в остальных случаях приводит к переходу ассоциации микробов в монокультуру, при этом в группе сравнения элиминация отмечена у 40% и 32,5% больных (соответственно). Введение «Act-НШ» не приводит к достоверной элиминации Н. influenzae.

4. Вакцинация больных с ХВЗЛ препаратами «Pneumo-23» и «Act-HIB» сопровождается нарастанием уровней IgG AT к антигенам, входящим в состав вакцин, наиболее выраженным в подгруппах детей с их исходно

низкими значениями. Тяжесть течения заболевания и проведенная ранее терапия не оказывают существенного влияния на антителообразование.

5. Неспецифическое действие вакцины «Pneumo-23» у детей, больных ХВЗЛ, выражается в увеличении уровней IgG AT к клеточной стенке 5. aureus и S. epidermidis и снижению уровней IgG AT к клеточной стенке S. saprophyticus, Streptococcus spp. и Е. coli.

Введение вакцины «Act-HIB» способствует повышению уровней IgG AT к клеточной стенке S. aureus и P. aeruginosa.

6. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения вакцины «Pneumo-23» в комплекс терапевтических и реабилитационных мероприятий у детей с хронической патологией органов дыхания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Расширить комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий у детей, больных ХВЗЛ, избирательно включив в него вакцины «Pneumo-23» и «Act-HIB».

2. Выбор вакцин осуществлять с учетом результатов микробиологического исследования мокроты, трахеального аспирата или бронхиальных смывов. При обнаружении S. pneumoniae и H. injlueraae рекомендовано однократная вакцинация «Pneumo-23», а при выделении другой микрофлоры рекомендовано введение «Act-ШВ».

3. Сроки введения вакцин: в первые дни, после завершения курса базисной терапии и достижения периода клинической ремиссии.

4. Схема применения препаратов: вакцинацию «Pneumo-23» и «Act-HIB» проводить в стационаре или амбулаторно в условиях кабинета иммунопрофилактики однократно внутримышечно в дозе 0,5мл.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Перспектива использования бактериальных вакцинных препаратов для профилактики хронических обструктивных заболеваний легких у детей. Рыжов А.А., Костинов М.П., Курбатова Е.А. Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием (сборник тезисов). Владивосток 2000. С.39-40.

2. Переносимость антибактериальных вакцин у детей с хроническими заболеваниями легких. Рыжов А.А., Волков И.К., Костинов М.П., Катосова Л.К. Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии (материалы конференции). М. 2000. С135-136.

3. Использование бактериальных вакцинных препаратов для профилактики обострений хронических заболеваний легких у детей. Рыжов А.А., Волков И.К., Катосова Л.К., Костипов М.П., Минухина А.М. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии (сборник трудов Том П тезисы докладов). М. 2001. С.388.

4. Иммунотерапия бронхо-легочных заболеваний у детей. Костинов М.П., Рыжов А.А., Магаршак О.О., Артамонов Р.Г., Волков И.К., Лукачев И.В. Иммунокоррекция в педиатрии (практическое руководство для врачей). М, 2001. С.64-77.

5. Бактериальные вакцины «Pneumo-23» и «Act-НТО» в профилактике хронических бронхо-легочных заболеваний у детей. Рыжов А.А., Костинов М.П., Волков И.К.. Катосова Л.К., Есьман В.Н. Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2002,ШС167.

6. Бактериальные вакцины в профилактике хронических обструктивных бронхо-легочных заболеваний у детей. Рыжов А.А., Костинов М.П., Волков ИХ. Катосова Л.К. 12 национальный конгресс по болезням органов дыхания (сборник тезисов). М. 2002. СИЗ.

7. Применение вакцины «Pneumo-23» при хронических обструктивных бронхо-легочных заболеваниях у детей. Рыжов А.А., Костинов М.П., Волков И.К.. Катосова Л.К. Медицинская иммунология. СПб, 2002. том 4, №2. С.254.

8. Вакцинация против пневмококковой инфекции у детей с хроническими бронхо-легочными заболеваниями. Рыжов А.А., Костинов М.П. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья (практическое руководство для врачей). М, 2002. С.107.

9. Специфический поствакцинальный иммунитет у здоровых и детей с хронической бронхо-легочной патологией после введения вакцины «Рпешпо-23». Рыжов А.А., Костинов М.П., Ванеева Н.П., Цветкова Н.В., Ляшова В.Н. Медицинская иммунология. СПб, 2003, том 5, №3-4. С.320.

10. Изменение уровня IgG AT к капсульному полисахариду гемофильной палочки типа b у привитых детей с хронической патологией бронхо-легочного аппарата. Костинов М.П., Рыжов А.А., Ястребова Н.Е., Ляшова В.Н., Овечко Н.Н. Медицинская иммунология. СПб, 2002, том 4, №2. С.ЗОО.

11. Микробиологическое исследование мокроты, трахеального аспирата и промывных вод бронхов у детей с хроническими обструктивными бронхо-легочными заболеваниями па фоне применения вакцины «Pneumo-23». Рыжов АЛ., Катосова Л.К., Костинов М.П., Волков И.К., Карпочева СВ. Пульмонология (сборник резюме). СПб. 2003. С105.

12. Новый способ продления ремиссии у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких. Костинов М.П., Катосова Л.К., Рыжов А.А., Волков И.К., Есьман В.Н. Вопросы современной педиатрии (материалы Г.Х конгресса педиатров России). М, 2004, том 3, приложение 1, С. 217-218.

Принято к исполнению 13/02/2004 Исполнено 16/02/2004

Заказ № 47 Тираж: 100 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)318-40-68 www.autoieferat.ru

• 613»

Проблема хронических болезней органов дыхания является одной из наиболее актуальных в современной клинической медицине в целом, и в педиатрии в частности [17, 54, 71]. Многочисленные статистические сводки последних лет выявили угрожающе быстрый рост хронических воспалительных заболеваний легких у взрослых и детей во всем мире. По прогнозам специалистов заболеваемость населения хроническими воспалительными заболеваниями легких с каждым годом будет возрастать на 3% [3, 17, 18, 52]. К XB3J1 относятся хроническая пневмония, хронический бронхит, врожденные пороки развития бронхов и легких, муковисцидоз, бронхиальная астма, альвеолиты и другие [24].

Наиболее частым возбудителем хронических воспалительных заболеваний легких являются гемофильная палочка (Haemophilus influenzae) и пневмококк (Streptococcus pneumoniae). Н. influenzae у детей, больных XB3JI преимущественно выделялась в монокультуре (41%) и в ассоциации с S. pneumoniae (30%). Для S. pneumoniae более характерна ассоциация с Н. influenzae (30%), в монокультуре S. pneumoniae выделялся только у 20% больных хронической пневмонией. Доля Н. influenzae и S. pneumoniae в мокроте детей, больных хроническими бронхолегочными заболеваниями, каждый год варьирует в пределах 5-10%, но тем не менее частота их выделения не меняется — Н. influenzae занимает первое место, S. pneumoniae второе [20, 21,22, 60, 97, 98,102, 103, 105].

Применяемые в настоящее время комплексные методы лечения острых и хронических воспалительных заболеваний легких, так называемая базисная терапия, включающая антибиотики широкого спектра действия, муколитические и отхаркивающие средства, физиотерапию и ЛФК, к сожалению дают непродолжительный эффект [69, 70]. У 20-40% больных отмечается наклонность к затяжному течению острых заболеваний и хронизации процесса, а многократно повторяемые курсы базисной терапии вызывают снижение чувствительности микрофлоры к антибиотикам и различные побочные эффекты [37, 38, 52, 54, 55, 56, 69, 120]. Помимо этого у многих детей уже имеются морфологически не обратимые изменения бронхолегочного аппарата, при которых нарушены естественные механизмы защиты легких [25, 42, 67, 97].

В последние годы появились работы, свидетельствующие о положительном влиянии иммуномодуляторов на основе бактериальных лизатов на клиническую картину XB3JI [11, 14, 15, 28, 30,48, 70, 75].

Так, при катамнестическом (от 4 месяцев до 2 лет) обследовании детей с хронической бронхолегочной патологией, получивших курс лечения «Бронхо-муналом» на фоне базисной терапии отмечали уменьшение частоты ОРЗ и числа обострений основного заболевания в 50% случаев. Отмечено уменьшение количества отделяемой мокроты, изменение ее характера. Выявлено увеличение содержания общего IgA и IgA антител к антигенам пневмококка в сыворотке крови [48].

При хронических обструктивных заболеваниях органов дыхания у взрослых, получавших препарат «ВП-4» в комплексной терапии, выявлен стойкий терапевтический эффект, выражающийся в снижении частоты и тяжести обострений, удлинении ремиссии, снижении количества дней нетрудоспособности, уменьшении объема применяемых лекарственных средств [10].

Однако ни в одной из работ нам не удалось найти данных о влиянии этих препаратов на микробный пейзаж нижних отделов дыхательных путей и уровень гуморального иммунного ответа к компонентам, входящим в состав препаратов. К тому же остается не изученным влияние таких профилактических вакцин как «Рпеишо-23» и «Act-HIB» на вышеуказанные показатели, и роль данных препаратов в терапии заболеваний бронхолегочного аппарата.

С учетом вышеизложенного мы предположили возможность расширения лечебно-профилактических мероприятий у детей, больных ХВЗЛ, с помощью бактериальных вакцин «Рпешпо-23», «Act-НТВ» и «ВП-4».

Цель и задачи исследования.

Цель — оценить возможность применения бактериальных вакцин у детей, больных хроническими воспалительными заболеваниями легких с профилактической и терапевтической целью.

Задачи:

1. Оценить безопасность и клинический эффект применения вакцин «Рпеито-23», «Act-ШВ» и «ВП-4» у детей, больных XB3JI.

2. Определить влияние вакцин «Рпеито-23» и «Act-ШВ» на микробный пейзаж мокроты (или трахеального аспирата, или бронхиальных смывов).

3. Исследовать динамику уровней IgM и IgG антител к полисахаридам S. pneumoniae и Н. influenzae тип b у детей, больных ХВЗЛ в процессе вакцинации «Рпеито-23» и «Act-ШВ».

4. Оценить неспецифическое действие вакцин «Рпеито-23» и «Act-ШВ» на спектр условно-патогенных бактерий у детей, больных ХВЗЛ.

5. Разработать практические рекомендации по применению бактериальных вакцин у детей, больных ХВЗЛ.

Научная новизна

Впервые показана возможность терапевтического действия вакцины «Рпешпо-23» у детей, больных ХВЗЛ, которое проявлялось в элиминации S. pneumoniae и Н. influenzae со слизистых оболочек нижних отделов дыхательных путей или трансформации микробной ассоциации в монокультуру в результате вакцинации, проведенной после завершения курса антибактериальной терапии.

Впервые дана оценка динамики уровней IgG антител к полисахариду Н. influenzae тип b у детей, больных ХВЗЛ, в процессе вакцинации «Act-ШВ», где выявлен синтез IgG AT к данному полисахариду через 1 месяц и через 1 год после вакцинации.

Впервые показан иммуностимулирующий эффект вакцины «Pneumo-23» у детей, больных ХВЗЛ, на продукцию IgG AT к ПС трех серотипов S. pneumoniae, наиболее часто встречающихся в России.

Впервые, на основании динамики уровней IgG AT к антигенам клеточной стенки условно-патогенных бактерий, дана оценка неспецифического действия вакцин «Рпеито-23» и «Act-ШВ», которая выражалась в повышении уровней AT к Staphylococcus epidermidis и Pseudomonas aeruginosa и в снижении уровней AT к Streptococcus spp. и Escherichia coli.

Практическая значимость

Однократная вакцинация препаратами «Рпеишо-23» и «Act-ШВ» или проведение 1 курса «ВП-4» по традиционной назально-оральной схеме сразу после завершения курса антибактериальной терапии приводит к снижению частоты обострений основного заболевания и эпизодов присоединения ОРЗ, вследствие чего увеличивается период ремиссии и снижается потребность в антибактериальной терапии и стационарном лечении.

Внедрение в комплекс лечебно-профилактических мероприятий у детей, больных XB3JI, бактериальных вакцинных препаратов не требует больших финансовых затрат. Разработанные рекомендации с указанием конкретных сроков, доз и методов введения вакцинных препаратов, позволят широко применять эти вакцины участковыми педиатрами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Вакцинация препаратом «Рпешпо-23» детей, больных XB3JI в начале периода ремиссии способствует достоверной элиминации S. pneumoniae и Н. influenzae и/ или переходу ассоциации микробов в монокультуру.

2. Применение препаратов «Рпеишо-23» и «Act-ШВ» у детей, больных XB3JI, приводит к повышению уровня IgG AT к S. pneumoniae и Н. influenzae тип Ъ соответственно, что клинически проявляется снижением частоты обострений XB3JI и случаев ОРЗ.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 статьи в центральных отечественных журналах.

Соавтор главы в практическом руководстве для врачей: «Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья» М, 2002, с.107-108.;

Материалы диссертации доложены и обсуждены

На конференции молодых ученых ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова

РАМН (2001 и 2002гт.). На 4 Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических иммунологов в 2001 г. Материалы диссертации включены в программу курса лекций для повышения квалификации врачей на курсах «Современные технологии вакцинации детей, в том числе детей с хронической патологией» на МПФ ППО при ММА им. И.М. Сеченова.

Неоднократно докладывались на региональных научно-практических конференциях по проблемам вакцинопрофилактики в гг. Н-Новгород, Ульяновск, Владивосток, Ю-Сахалинск, Красноярск.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 112 страницах машинописного текста, иллюстрированы 21 таблицей, состоят из введения, обзора литературы, глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка использованной литературы, включающего 122 источника.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. ПРОБЛЕМЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

ХВЗЛ У ДЕТЕЙ

Наиболее частым возбудителем хронических воспалительных заболеваний легких является Н. influenzae, выделенная у больных первичной хронической пневмонией с частотой 61,5%, а у больных вторичной хронической пневмонией, развившейся на фоне врожденных пороков развития бронхов и легких,-71,2%, на фоне иммунодефицитного состояния-50%. Вторым по частоте (31,5%) у больных хронической пневмонией выделяется пневмококк. Отличительной особенностью микрофлоры, выделенной от,больных вторичной хронической пневмонией, развившейся на фоне иммунодефицитного состояния, являлась высокая частота выделения пневмококка (46,9%) по сравнению с больными, у которых хроническая пневмония развилась на фоне врожденных пороков развития бронхов и легких (24,5%). Другие микроорганизмы, такие как Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus, встречались у единичных больных. Также редко выделялись микробы из семейства Enterobacteriaceae. Они были обнаружены только у больных хронической пневмонией, развившейся на фоне иммунодефицита, что объясняется недостаточностью гуморального иммунитета, и в том числе, по-видимому, дефектом опсонизирующей системы сыворотки крови [21, 52].

Н. influenzae, выделенная у больных хронической пневмонией, преимущественно находился в монокультуре (62,5%) и в ассоциации с пневмококком (31,5%). Для пневмококка более характерна ассоциация с гемофильной палочкой (59,1%), в монокультуре пневмококк выделялся только у 38,1% больных хронической пневмонией. Состав микрофлоры, полученный от больных муковисцедозом, имеет некоторые отличия: наиболее частыми этиологическими агентами являются золотистый стафилококк и синегнойная палочка (70,1 и 51,7%) , гемофильная палочка встречалась в 50,6%. Значительно реже (8,1%) встречался пневмококк. Известно, что виды Н. influenzae и S. pneumoniae неоднородны по антигенному составу капсульного вещества. Так, вид Н. influenzae по составу полисахарида, содержащегося в капсуле, подразделяется на 6 типов :а, Ь, с, d, е, f. Наибольшее значение в инвазивной инфекции придается серотипу Ь. При серотипировании 140 штаммов гемофильной палочки, выделенных у больных хронической пневмонией, только 5 (3,6%) изолятов относились к капсульным формам: 1 штамм - тип а, 1 - тип Ь, и 3 относились к серотипу d. Подавляющее же большинство (96, 4%) выделенных культур представляли собой не капсульные варианты гемофильной палочки. В то же время, основываясь на биохимических свойствах Н. influenzae (образование индола, наличие уреазы, способности декарбоксилировать орнитин), можно выделить 6 биохимических вариантов этого микроба [96]. Преобладающая часть выделенных культур относилась к 2 биотипу (44,5%), 1 и 3 биотипы охватывали, соответственно, 21,5% и 19,3% изолятов, являясь наиболее инвазивными [20].

Определение состава биотипов при хронических бронхолегочных заболеваниях имеет большое значение для понимания эпидемиологии распространения и патогенеза воспалительного процесса [111, 112]. Так, повторное исследование бронхиального секрета больных хронической пневмонией с интерваломм 1-2 недели и более выявило, что только у 40% больных сходный биотип палочки инфлюэнцы сохранялся, а у 60% смена биотипов произошла в разные сроки: как в течение одной госпитализации, так и при новом обострении. Смена биотипов гемофильной палочки происходит или в результате колонизации новыми вариантами микроба, или контакта между больными, но возможно также и сосуществование микробов нескольких биотипов [22]. Все это осложняет назначение и проведение этиотропной терапии.

Большие вариации выявляются при изучении серологического состава пневмококков. С помощью серотипирования было выявлено 20 серотипов (групп) из 48 известных (по датской номенклатуре). Преобладающими серотипами пневмококка у больных с хронической бронхолегочной патологией были 3, 6, 19, 42, обнаруженные соответственно в 24,.3%, 15,3%, 9,7% и 7,6% случаев. При длительном персистировании, а так же при здоровом носительстве и при острой пневмонии определяются, серотипы 6 и 9, особенностью острых пневмоний, осложненных плевритом, была высокая частота высева серотипов 1,3, 5, а преобладающими серотипами процессов с деструкцией, абсцессов, пневмоний осложненных пиотораксом являются 3, 5, 14 серотипы [4, 20]. В результате наблюдения за серологическим составом, пневмококков, выделенных в динамике у одних и тех же больных в период одной и той же госпитализации, было выявлено 5 детей, у которых тип изменился в, течение одного мес. и менее. Не отрицая вероятную роль внутрибольничного инфицирования новым штаммом пневмококка, можно предположить, что у некоторых больных может иметь место существование двух серотипов одновременно.

Серотипирование пневмококков играет существенную роль в изучении этиологии обострений хронической пневмонии. Исследование серотипов пневмококка, вызвавших новое обострение в период наблюдения, охватывающий от 6 мес. до 2 лет, показало, что из 20 детей с повторным выделением пневмококка у 19 серотип изменился. У 2 больных за этот период наблюдалась, смена трех серотипов пневмококка. Полученные данные свидетельствуют о новой колонизации нижних отделов; респираторного тракта пневмококком другого антигенного состава и о роли типоспецифического иммунитета в элиминации возбудителя [21]. Доля гемофильной палочки и пневмококка, выделенных из мокроты детей, больных хроническими бронхолегочными заболеваниями, каждый год варьирует в пределах 5-10%; но, тем не менее частота их выделения не меняется - гемофильная палочка занимает первое место, пневмококк второе, что является актуальной проблемой в терапии и профилактике обострений хронических обструктивных бронхолегочных заболеваний [20,21, 91,93,98, 104].

Одним из основных принципов базовой терапии ХВЗЛ является антибактериальная терапия. Выбор препарата основывается на его антибактериальном спектре и данных о лекарственной чувствительности возбудителя. Однако у большинства остро заболевших, или поступивших с обострением хронического заболевания выбор антибактериального препарата делается на основании рекомендаций по эмпирической стартовой терапии до получения результатов микробиологического исследования. Особенность лечения больных с ХВЗЛ состоит в необходимости частого применения антибиотиков и постоянной коррекции этого вида лечения, что связано с нарастающей, резистентностью патогенной микрофлоры [6, 62, 107].

Тактика лечения в каждом случае должна быть индивидуальной, с учетом этиологии, локализации и объема поражения, частоты и тяжести обострений и вовлечения в процесс других органов и систем.

В последние годы насущной проблемой стало развитие и распространение устойчивости бактерий к антибиотикам [7]. Одним из наиболее важных механизмов устойчивости бактерий к пенициллинам и цефалоспоринам является продуцирование ими ферментов, разрушающих антибиотики - так называемых, беталактомаз. Их продуцируют многие грамположительные и грамотрицательные бактерии. При легочных инфекциях, наряду с основными патогенами, могут выделяться микроорганизмы, которые, не будучи патогенами, являются продуцентами Р-лактомаз, инактивирующих применяемые для лечения антибиотики, активные в отношении основных патогенов. В последние 15 лет распространение штаммов бактерий, продуцирующих Р-лактомазу, увеличивается. В различных регионах частота выявляемых штаммов гемофилыюй палочки, продуцирующей Р-лактомазу, колеблется в пределах 20-30% и более [6]. Препараты пенициллиновой группы широко используются при лечении заболеваний респираторной системы, так как обладают высокой активностью против основных патогенных микроорганизмов, колонизирующих дыхательные пути. Важным свойством пенициллинов является способность проникать в мокроту, слизистую бронхов и легочную ткань. Однако нарастание беталактомазной активности бактерий и появление других факторов резистентности могут ограничить эффективность этих лекарственных средств [75, 107].

Одним из нежелательных побочных явлений является собственное влияние антимикробных средств на состояние иммунной системы [36, 37, 56, 94, 120, 121], наиболее широко применяемые р-лактамазные антибиотики дозозависимо подавляют апоптоз лимфоцитов [55, 58], помимо этого антибактериальные средства снижают антителообразование, что доказано [5, 60]. Антибиотики действуют на иммунную систему непосредственно в отсуствии возбудителя инфекции и косвенно, изменяя антигенную структуру микроорганизма и характер формирования иммунитета в организме [58]. Кроме того, некоторые антибиотики нефро-, ото-, гепато-, нейротоксичны [52].

В связи с недостаточной эффективностью антибактериальной, противовосполительной и другой симптоматической терапии воспалительных заболеваний органов дыхания в последние годы возрос интерес к использованию препаратов для профилактики обострений этих заболеваний [6,27,31, 70].

Анализ зарубежной литературы, касающейся профилактики обострений XB3JI, убеждает в необходимости дальнейшего изучения этого вопроса в плане определения показаний и оценки клинической эффективности различных вакцинных препаратов, рекомендуемых для этой цели [92,99,101, 113].

Глава 2. ИММУННЫЙ СТАТУС ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ХВЗЛ

Большую роль в патогенезе ХВЗЛ играют нарушения в системе клеточного и гуморального иммунитета и в системе интерферона [59, 62]. Состояние иммунитета определяет не только возможность развития, но и характер хронического бронхолегочного процесса. Нарушения иммунной системы выражаются либо в подавлении, либо в избыточной стимуляции (аллергия) иммунологической реактивности. Часто под влиянием традиционного лечения нарушения усугубляются, что создает выгодные условия для проявления патогенности, агрессивности и токсигенности возбудителя. И не только для него, но и для других патогенных, условнопатогенных бактерий, грибов и иных микроорганизмов, которые всегда находятся в организме больного, в его окружении и дополнительно инфицируют его. Течение, прогноз и исходы заболевания во многом обусловлены состоянием иммунной системы [2, 9, 13, 14, 33].

Неспецифическая реакция гуморального иммунитета у больных с хроническими заболеваниями бронхолегочного аппарата чаще всего проявляется еще большим повышением уровней иммуноглобулинов основных классов, чем при остром воспалении, вследствие более длительной антигенной стимуляции. В ряде случаев вообще можно говорить о гипериммуноглобулинемии у больного [45, 63].

Выявляется повышенное содержание относительного и абсолютного содержание числа В-лимфоцитов. Общее содержание лимфоцитов нормальное или слегка повышенное, но относительное и абсолютное число Т-клеток, особенно во время обострения ХВЗЛ, оказываются сниженными. В ротоглоточном и бронхиальном секретах больных ХВЗЛ обнаруживаются еще более высокие показатели секреторных иммуноглобулинов, чем при острых заболеваниях бронхолегочного аппарата, причем это повышение находится в прямой зависимости от распространенности и активности воспалительного процесса в легких. При

16 более распространенных процессах и/или при большей их активности уровень иммуноглобулинов выше [42, 44, 45].

Среди детей, больных XB3JI чаще выявляются лица с тем или иным нарушением иммунитета, чем среди детей с острыми заболеваниями легких. Именно у этих больных часто обнаруживается первичная иммунная недостаточность. Чаще это недостаточность гуморального иммунитета - гипоиммунолобулинемия, реже - комбинированный иммунодефицит [43]. Некоторые исследователи выявили местный дефицит секреторного IgA у детей, больных XB3JI, что по их мнению лежит в основе формирования хронического воспалительного процесса (секреторный IgA предотвращает адгезию бактерий к эпителиальным клеткам) [26, 88]. Работы последних лет связывают развитие отдельных форм хронической пневмонии с дефицитом отдельных субклассов IgG. Дефициты субклассов IgG2, IgG4 могут обусловливать избирательную недостаточность антител к капсульному антигену пневмококка у таких больных, несмотря на нормальное содержание общего IgG в крови [80, 87, 88,116,118]. Нередко наблюдаются ассоциации дефицитов субклассов IgG и IgA [80, 118].

Помимо больных с манифестными формами иммунной недостаточности, приблизительно у 15-20% больных хроническими заболеваниями бронхолегочного аппарата выявляются дисиммуноглобулинемии с менее резким, чем при истинном первичном иммунодефиците, снижением иммуноглобулинов одного или двух классов и компенсаторным повышением других. Некоторые исследователи выявляют недостаточность альвеолярных макрофагов, как в численном, так и в функциональном выражении [40].

В периоде ремиссии бывают снижены неспецифические факторы защиты. Однако в период обострения все-таки наступает их активация, хотя средние показатели таких факторов как комплемент, пропердин, лизоцим не достигают цифр, характерных для больных с острыми бронхолегочными процессами. Содержание лизоцима в бронхиальном секрете в периоде обострения повышается, что связано с высвобождением лизоцима из лейкоцитов,. особенно в гнойном отделяемом. Возможно, именно поэтому активность лизоцима очень высока у детей с первичным иммунным дефицитом при обширном гнойном процессе [44].

Иммунный статус больных муковисцидозом характеризуется напряжением системы гуморального иммунитета: у больных много В-лимфоцитов, уровень основных классов иммуноглобулинов повышен в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми детьми того же возраста ив 1,2-1,5 раза по сравнению с детьми, больными хронической пневмонией. Определяются высокие титры AT к возбудителям воспалительного процесса. Наблюдается нормальное или слегка сниженное содержание Т-лимфоцитов, их функциональная активность снижена, активация локального гуморального иммунитета:, содержание секреторных иммуноглобулинов в слюне превосходит норму почти в 2 раза [1]. Однако в бронхиальном содержимом выявляется явный дефицит секреторного иммуноглобулина А, причем больше страдает синтез секреторного компонента эпителиальными клетками: свободный секреторный компонент не выявляется, вся масса IgA в секретах представлена его мономером, лишенным защитных свойств. В системе альвеолярных макрофагов обнаруживаются значительные функциональные изменения -«спящие макрофаги» [19, 122]. При муковисцидозе имеется двукратное (по сравнению с нормой) повышение уровней циркулирующих иммунных, комплексов, коррелирующее с тяжестью болезни. Это свидетельствует об активности системы гуморального иммунитета, но защитная роль ЦИК снижена за счет недостаточности фагоцитарной функции нейтрофилов. Коррелирует с тяжестью болезни и высокое содержание в мокроте противовоспалительного интерлейкина-8 (ИЛ-8), продуцируемого макрофагами и эпителиальными клетками. Доказано участие и других цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6,. ТНФ-а) в воспалении при муковисцидозе, но наряду с этим обнаружен дефицит ИЛ-10. Выявлено снижение противовирусного иммунитета и нарушение образования интерферона [41, 68, 77].

В этих условиях на одно из первых мест в лечении самых разнообразных заболеваний органов дыхания выходят иммунореабилитационные мероприятия, на что указывают многие авторы [30, 50, 64, 66, 108]. Адекватное воздействие на иммунную систему становится залогом успешной терапии любого заболевания.

Ниже, в Главе 3, представлены перспективы использования иммунокоррегирующей терапии в целях снижения числа обострений бронхолегочного процесса и уменьшения частоты респираторных инфекций, неблагоприятно влияющих на течение основного заболевания.

Глава 3. ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ВАКЦИН В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ

Характерной особенностью подавляющего большинства медицинских иммунобиологических препаратов. является специфическая направленность их действия на один или группу микроорганизмов.

Иммунобиологические препараты применяют с различными целями: с профилактической и лечебной (бактериофаги, иммуноглобулины, некоторые вакцины и пробиотики), только с профилактической (большинство вакцин), только с лечебной (аллергены, цитокины, отдельные вакцины) или с диагностической целью (некоторые виды аллергенов).

На сегодняшний день разработана и хорошо себя зарекомендовала целая серия ассоциированных вакцин для иммунотерапии заболеваний, вызываемых условно-патогенной микрофлорой. Эти препараты можно разделить на две группы.

I группа - бактериальные лизаты: «ИРС 19» (Франция) — приготовлен из лизатов 19 микроорганизмов — среди них: Diplococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Micrococcus pyogenes, Neisseria catarrhalis, Neisseria perflava, Neisseria flava, Gqffkya tetragena, Moraxella catarrhalis. «Имудон» (Франция) — содержит смесь лизатов Lactobacillus acidophoilus, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus lactis, Lactobacillus fermentatum, Streptococcus pyogenes (2 типа), Streptococcus faecium, Streptococcus faecalis, Streptococcus sanguinis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium pseudodiphteriticum, Fusiformis fusiformis, Candida albicans. «Бронхо-мунал» (Словения) - содержит лиофилизованный лизат следующих микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,

Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Branhamella catarrhalis, Klebsiella ozaenae.

II группа - комбинированные иммунокорректоры, содержащие антигены бактерий и неспецифические имммуномодуляторы (липополисахарид, протеогликан). К ним относятся: поликомпонентная вакцина «ВП-4». «Рибомунил» (Франция) [30]. «Рибомунил» содержит рибосомальные фракции К. pneumoniae, S. pyogenes, Н. influenzae и мембранные протеогликаны К. pneumoniae [66].

ВП-4» разработана в НИИВС им. И. И. Мечникова. Содержит антигенные компоненты, извлеченные из штаммов Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, обладающих высокой иммуногенной активностью, слабыми сенсибилизирующими свойствами и широкой перекрестной протективной активностью АГ. Использование щадящих методов извлечения антигенов позволило получить антигенные препараты с максимально сохраненной нативной структурой и обеспечить наличие в препарате ассоциированного с белком ЛПС, выделенного из Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, протеогликана Klebsiella pneumoniae, а также тейхоевой кислоты, полисахаридных и лабильных белковых антигенов Staphylococcus aureus. Препарат не содержит консервантов и стабилизирующих добавок.

Вызывает выработку антител к Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, и повышает неспецифическую резистентность организма. Корригирует содержание Т-лимфоцитов, усиливает фагоцитарную активность моноцитов, усиливает синтез IgA и IgG в крови slgA в слюне, увеличивает экспрессию интерлейкина —2 и интерферона.

Препарат показан для иммунотерапии взрослых и детей (в возрасте от 3 лет), больных хроническими бронхолегочными заболеваниями (абсцесс легкого, хронический бронхит, хроническая пневмония, бронхиальная астма), а также для профилактики ОРЗ у взрослых и детей [11, 34,35].

В литературе имеется ряд сообщений о положительном эффекте применения «Бронхо-мунала» [64]. Известно, что «Бронхо-мунал» стимулирует активность перитонеальных макрофагов, повышает число и активность Т-лимфоцитов, нормализует иммунорегуляторный индекс, повышает сывороточные иммуноглобулины классов A,G,M в слизистой оболочке дыхательных путей [30]. Кроме того, улучшается фагоцитарная активность макрофагов и микрофагов в крови, в частности моноцитов и гранулоцитов, в результате усиления экспрессии на них молекул адгезии, таких как LFA-1, МАС-1, р 150, 95 и ICAM-1, необходимых для взаимодействия этих клеток неспецифической защиты со специфическими иммунными клетками для запуска иммунного ответа. Повышается спонтанная и стимулированная фагоцитарная активность альвеолярных макрофагов, увеличивается секреция ими простогландина Ег и интерлейкина-1, интерлейкина-2 и фактора некроза опухолей. Кроме того, «Бронхо-мунал» улучшает межклеточные взаимодействия, нормализует иммунорегуляторный индекс, уменьшает супрессорную активность Т-лимфоцитов, в результате чего увеличивается антителпродукция различных классов иммуноглобулинов, нормализуется ранее повышенный уровень синтеза иммуноглобулина Е [22].

В работе Просекова Е.В. у детей с бронхиальной астмой на фоне «Бронхо-мунала» отмечено повышение в сыворотке крови ИЛ-6 в течение первых 14 дней на 30-50% от исходного уровня, которое не сопровождалось увеличением уровня IgE. Повышение уровня ИЛ-6 остановилось к концу месяца, а спустя 3 месяца после начала применения «Бронхо-мунала» уровень ИЛ-6 в сыворотке крови приходил к нормальным значениям.

Собствено иммуномодулирующий эффект «Бронхо-мунала» проявлялся в увеличении уровня у интерферона на 197,7%, при этом происходило падение количества циркулирующих иммунных комплексов на 48,7% и IgE на 146,7% в течение первого месяца терапии с дальнейшим снижением в последующие 3 месяца (до 67,8%) [51].

На базе НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН «Бронхо-мунал» применяли у 28 детей с хронической бронхолегочной патологией в возрасте 3-14 лет во время их пребывания в специализированном пульмонологическом стационаре. Препарат назначали больным с наиболее тяжелым течением бронхиального процесса на фоне комплексной терапии. Контрольную группу составили 12 детей того же возраста с аналогичными клиническими проявлениями хронической бронхолегочной патологии,, получавших только базисную терапию. «Бронхо-мунал» назначали в дозе 7 мг/сутки перорально ежедневно, обычно в течение 2 недель, а детям с иммунодифицитными состояниями — до 1 месяца. 2 детям проводили повторные курсы через 6-8 месяцев. Всем детям до начала, в течение и после окончания терапии в сроки от 3 месяцев до 2 лет проводили комплексное обследование.

При катамнестическом обследовании в сроки от 4 месяцев до 2 лет (после окончания курса лечения) отмечалась положительная клиническая динамика в течение хронической пневмонии у большинства больных, получавших «Бронхо-мунал», в отличие от детей контрольной группы. Это наиболее отчетливо выражалось в уменьшении частоты ОРЗ у 6 детей с 1012 раз в год до 2-3. У детей с частотой ОРЗ 3-4 раза в год после лечения на протяжении всего периода наблюдения случаев ОРЗ не было, либо отмечено по 1 случаю. У 8 детей за период наблюдения обострений хронической пневмонии не отмечалось, у других 8 детей число обострений уменьшилось с 2-3 в год до 1. Параллельно со снижением частоты обострений хронической пневмонии у большинства больных уменьшилась и их. тяжесть. У 5 из 20 больных, получавших «Бронхо-мунал», наблюдалось уменьшение количества мокроты, изменение ее характера, урежение кашля, улучшение общего самочувствия. Ни у одного из больных, получавших «Бронхо-мунал», не наблюдалось, отрицательной динамики в течение бронхолегочного процесса, после лечения, а у 1 ребенка контрольной группы в течение того же периода наблюдалось увеличение частоты обострений хронической пневмонии, частоты ОРЗ, увеличилась распространенность гнойного эндобронхита и отмечено появление катарального в здоровом легком. У 3 больных хронической пневмонией, развившейся на фоне первичного гуморального иммунодифицитного состояния, положительная клиническая динамика после лечения «Бронхо-муналом» сопровождалась увеличением содержания общего IgA и IgA-антител к антигенам пневмококка в сыворотке [48].

Активным стимулятором иммунитета в отношении ряда этиологически значимых условно-патогенных микроорганизмов является препарат «ВП-4» в результате его применения происходит выраженное накопление антител ко всем антигенным компонентам, входящим в состав препарата. Кроме того, препарат обладает выраженным иммуномодулирующим действием, повышая неспецифическую реактивность организма. При введении «ВП-4» происходит активация макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов, увеличивается их функциональная активность, синтезируется интерлейкин-1 с последующей пролиферацией Т-лимфоцитов и образованием интерлейкина-2, увеличивается продукция интерферона, нормализуется содержание Т-лимфоцитов и их субпопуляций; повышаются уровни сывороточного и секреторного иммуноглобулина А. Важно, что «ВП-4» не вызывает повышения уровня общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови, а у лиц с исходно высокими значениями этого показателя приводит к его снижению. «ВП-4» способствует повышению уровней IgA и slgA. Отмечено так же, что «ВП-4» не повышает уровень аутоантител к тканевым антигенам [72].

Поликомпонентная вакцина «ВП-4» прошла клинические испытания при хронических воспалительных и обструктивных заболеваниях органов дыхания (абсцесс легкого, хронический бронхит, бронхиальная астма) у взрослых. Было установлено, что применение «ВП-4» в комплексной терапии этих заболеваний вызывает стойкий терапевтический эффект, выражающийся в сокращении частоты и тяжести обострений, увеличении I периода ремиссии, в снижении числа дней нетрудоспособности и уменьшении объема применяемых лекарственных средств [10].

На базе НИИ педиатрии НЦЗД РАМН клинический эффект иммунотерапии «ВП-4» выявлен при смешанной форме бронхиальной астмы у 71,1% детей. Иммунотерапия, проведенная на фоне базисной терапии бронхиальной астмы, способствовала снижению частоты и тяжести обострений бронхиальной астмы у детей при сокращении приема других медикаментозных, в том числе антибактериальных средств. На этой группе больных впервые было выявлено существенное снижение числа ОРЗ в течения года от начала терапии (табл.1). В среднем за год число эпизодов ОРЗ снижено в 3 раза, прием антибиотиков в 2,7 раза [61].

На базе Раменской детской районной больницы проведено изучение влияния препарата «ВП-4» на частоту и тяжесть ОРЗ у 30 детей возрасте от 2 до 10 лет с рецидивирующим течением острых респираторных инфекций, сопровождающихся бронхообструкцией (обструктивный бронхит и бронхиальная астма). Наблюдали 20 детей (1 группа) с диагнозом ОРЗ, осложненным рецидивирующим обструктивным бронхитом и 10 детей (2 группа) со смешенной формой бронхиальной астмы. Все дети через 10 дней после купирования обострения основного заболевания получали вакцину назально-пероральным методом. «ВП-4» вводили в соответствии с инструкцией по- применению трехкратно назально и восьмикратно перорально с интервалом 3-5 суток на фоне продолжающегося курса фармакотерапии. Эффективность иммунотерапии оценивали по результатам клинического наблюдения в течение 12 месяцев после введения вакцины. При назальном введении препарата у 3 больных наблюдали заложенность носа. Явлений бронхоспазма не было ни у одного ребенка, в том числе и -у больных бронхиальной астмой. Анализ

25 результатов иммунотерапии показал, что у детей обеих групп снизилось количество ОРЗ в течение года наблюдения. Так, у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом до вакцинации заболеваемость ОРЗ в год составляла в среднем 5,35±0,43 эпизода на 1 ребенка, а после лечения стала существенно ниже - 1,65±0,31 [10].

В другом исследовании, на базе Ставропольского краевого диагностического центра, оценивалась эффективность «ВП-4» в качестве средства иммунотерапии часто болеющих детей [78]. В рамках данной работы была дана сравнительная оценка эффективности «ВП-4», «Бронхо-мунала» и растительных адаптогенов на трех группах детей.

Большая часть детей переносила введение «ВП-4» без реакций, лишь у 4 детей отмечали такие симптомы как заложенность носа, першение в горле, тошноту, проходившие самостоятельно в течение 2-3 дней. УЗ детей во время курса иммунотерапии было обострение тонзиллита. У детей, получавших «Бронхо-мунал11, было 2 случая обострения хронического гайморита.

Анализ полученных авторами результатов показал, что положительный эффект был отмечен у 72,5% детей, получавших «ВП-4» и у 66,6% детей, получавших «Бронхо-мунал». Число детей без эффекта равно 1 (2,5%) и 3 (7,1%) соответственно (р>0,05). Растительные адаптогены оказались существенно менее эффективными. К исходу года наблюдения у 26% детей, получавших «ВП-4», и 20% детей получавших «Бронхо-мунал» была отмечена стойкая ремиссия. Число эпизодов ОРЗ в группах сократилось в 3 и 2,5 раза соответственно.

В этом же исследовании были выявлены некоторые особенности, характерные для действия каждого из примененных препаратов. При введении «ВП-4» активно нарастали популяции Т-лимфоцитов с маркерами CD3 и CD4, значимо поднимался уровень иммуноглобулина А. При широком использовании данных препаратов имеет значение схема и длительность введения. «Бронхо-мунал» вводили по 10 дней в месяц в течение 3-х месяцев. Курс терапии «ВП-4» укладывался в 20-21 день и состоял из 3-х назальных и 5-ти пероральных введений препарата. При такой схеме введения несколько более эффективным оказался препарат «ВП-4».

Таким образом, в трех последовательно проведенных исследованиях была показана целесообразность использования «ВП-4» для иммунотерапии часто болеющих детей, в том числе и при ОРЗ, протекающих с явлениями бронхообструкции [46, 78].

Ряд других исследований также подтверждает профилактическое действие «ВП-4»: у 153 привитых детей снижена заболеваемость бронхитом, гайморитом, ангиной по сравнению с группой не привитых (р<0,05). Введение «ВП-4» вызывало существенное повышение уровней slgA и IgG и уровней AT к АГ, входящим в состав вакцины, у лиц с исходно низким их уровнем. «ВП-4» обеспечивает снижение числа эпизодов ОРЗ и предупреждает развитие бактериальных осложнений [35].

Препарат «Рибомунил» оказывает иммуномодулирующее действие, обусловленное эффектами входящих в его состав компонентов. «Рибомунил» вызывает образование специфических антител (за счет рибосом, содержащих антигены, идентичные антигенам бактерий, входящим в состав препарата), активирует фагоцитоз макрофагов и полинуклеарных лейкоцитов, повышает факторы неспецифической резистентности (за счет мембранных протеогликанов), стимулирует функцию Т- и В- лимфоцитов, продукцию сывороточных и секреторных иммуноглобулинов, интерлейкина-1, а-интерферона [15].

Курс терапии «Рибомунилом» составляет 6 месяцев, но положительный эффект «Рибомунила» был отмечен уже в первые 3 месяца лечения у часто и длительно болеющих детей [28]. Благоприятное течение и отсутствие тяжелых форм респираторных заболеваний сделали возможным сократить количество курсов антибиотиков.

Глава 4. ПРИМЕНЕНИЕ ВАКЦИН ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ И ГЕМОФИЛЬНОЙ ТИП В ИНФЕКЦИЙ

Полисахаридная поливалентная пневмококковая вакцина «Рпеито-23» производства фирмы «Авентис Пастер» (Франция) содержит очищенные капсульные полисахариды S. pneumoniae 23 серотипов: 1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, ПА, 12F, 14, 15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F, 33F по 0,025 мг каждого. «Рпеито-23» показана для профилактики инфекций пневмококковой этиологии (в частности, пневмонии) у лиц старше 2-х лет. Иммунитет развивается в течение 10 — 15 дней после вакцинации. Продолжительность защитного действия вакцины точно не известна, антитела в крови после вакцинации сохраняются 5-8 лет [16, 109].

Переносимость, безвредность (реактогенность) вакцины «Рпеито-23» в нашей стране была испытана в декабре 1997г. при иммунизации военнослужащих в возрасте 18-20 лет в северо-западном регионе страны в условиях повышенной влажности воздуха и сильных ветров при ежегодной регистрации высокого уровня заболеваемости ОРЗ, острыми бронхитами и пневмонией [12]. Было вакцинировано однократно внутримышечно дозой 0,5 мл. 100 молодых людей; контрольную группу, получившую плацебо (0,5 мл 0,95% раствора хлорида натрия) составили 145 человек, находившихся в аналогичных условиях. Наблюдением было установлено, что местные реакции на введение вакцины развились у 5 чел (болезненность) и продолжались. 2-3 дня. Общих реакций не- было. Изучение антигенной активности показало, что через месяц после вакцинации среднегеометрическая концентрация антител у привитых возросла с 4,8 до 6,1 lg/мл (показатели в контроле - с 4,9 до 5,3 lg/мл). Через 5 мес. у вакцинированных среднегеометрический титр антител снизился до 5,9 lg/мл (в контроле 5,1 lg/мл).

На протяжении месяца после вакцинации уровень заболеваемости

ОРЗ у вакцинированных «Рпеишо-23» был снижен в сравнении с непривитыми в 1,51 раза, заболеваемости острым бронхитом - в 2,05 раза, острой пневмонией - в 1,37 раза. На протяжении 2-5 месяцев после вакцинации заболеваний ОРЗ у привитых было в 2,24 раза меньше, чем у не привитых (22 и 72 случая, соответственно), заболеваний острым бронхитом в 12,97 раза меньше (1 и 19 случаев, соответственно), заболеваний острой пневмонией в 6,14 раза меньше (2 и 18, соответственно). Таким образом, эффективность вакцины в отношении ОРЗ оказалась равной 55,36%, острых бронхитов - 92,29% и пневмонии -83,71%. Полностью избежать пневмоний не удалось. В основном они регистрировались на протяжении первого месяца после вакцинации, когда иммунитет еще не был полностью сформирован.

Пневмонии у вакцинированных «Рпеишо-23» протекали значительно легче: доля легких клинических форм была в 2,1 раза больше, чем в контрольной группе, отсутствовали тяжелые формы пневмонии и не было осложнений, а средняя продолжительность болезни была на 6,2 дня короче.

Сравнение антигенного состава вакцины с серотиповой принадлежностью 18 штаммов пневмококков, выделенных у 300 военнослужащих из мазков с задней стенки глотки, от здоровых носителей, больных ОРЗ, острым бронхитом, и пневмонией показало, что в составе вакцины не оказалось полисахаридов 4 серотипов пневмококков, циркулировавших среди военнослужащих; в вакцине имелись все 7 серотипов, выделенных от больных пневмонией и острым бронхитом [12].

Доказана возможность комплексной профилактики пневмококковой I инфекции, и гриппа путем использования вакцины «Рпеишо-23» в сочетании с вакциной против гриппа «Vaxigrip» [32].

Так, с целью оценки эффективности специфической профилактики острых респираторных инфекций пневмококковой и гриппозной этиологии, а также неспецифической профилактики туберкулеза у детей группы риска, было применено сочетание вакцины «Рпешпо-23» и «Vaxigrip» у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза. В 1-ой группе проводилась вакцинация только «Рпешпо-23»; во 2-ой группе - двумя вакцинами: «Рпешпо-23» и «Vaxigrip»; 3-я группа детей не получала вакцину. Число заболевших острым респираторным заболеванием было основным показателем данного исследования.

Результаты работы показали статистически достоверное снижение заболеваемости ОРЗ (включая бронхиты и пневмонии) в 7,0 ив 13,9 раза в группах детей, вакцинированных «Рпешпо-23» отдельно и в комбинации с «Vaxigrip» соответственно по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило хорошую переносимость вакцин «Рпешпо-23» и «Vaxigrip» и продемонстрировало их высокую профилактическую эффективность (в отношении ОРЗ, бронхитов и пневмоний независимо от этиологии) в группах детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, на фоне проводимой им химиотерапии противотуберкулезными препаратами.

Пневмококковая вакцина с успехом была, применена у больных с хронической почечной патологией (хроническим гломерулонефритом, нефротическим синдромом, хронической почечной недостаточностью), у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, и у реципиентов трансплантанта почки [74, 89, 100, 114, 117], поскольку нефротический > синдром и хроническая почечная недостаточность хорошо известны, как факторы риска развития тяжелой пневмококковой инфекции, особенно пневмоний, перитонитов и сепсиса.

По мнению ряда авторов, у таких больных исходный уровень антипневмококковых антител значительно ниже, чем у здоровых людей вследствие либо угнетения синтеза иммуноглобулинов при применении кортикостероидной и цитостатической терапии, либо - протеинурии.

Спустя 4 недели после вакцинации почти у всех больных с почечной недостаточностью были сформированы защитные титры антител, однако их уровень не достигал значений AT у здоровых [74, 89, 117].

Данные об индукции синтеза иммуноглобулинов классов G и М свидетельствуют о том, что после вакцинации отмечается увеличение содержания специфических антител в сыворотке крови с последующим снижением вследствие потерь их с мочой и/или с частичным угнетением продукции IgG-AT [85]. Тем не менее, способность пациентов с хроническим гломерулонефритом и активным нефротическим синдромом удерживать соответствующий уровень антител к антигенам пневмококков свидетельствует о протективном эффекте пневмококковой полисахаридной вакцины [83]. О длительности персистирования специфических антител у больных с нефротическим синдромом имеющиеся данные достаточно противоречивы. Большинство авторов считает, что этот период составляет не менее 2 лет [74].

В другом исследовании [82] пневмококковую вакцину, одновременно с вакциной против менингококковой и гемофильной инфекций тип Ь, ввели 36 пациентам с аспленией и 15 здоровым. Уровни AT к S. pneumoniae (серотипы 14 и 15-С) и Н. influenzae тип Ъ определяли через 28 дней после вакцинации. Содержание IgG AT ко всем трем антигенам увеличилось одинаково у больных и здоровых, уровни IgA и IgM AT были ниже у пациентов с аспленией.

Попытки вакцинации больных ХВЗЛ против пневмококковой инфекции дали противоречивые результаты. В некоторых работах выявлен более слабый ответ на вакцинацию детей [115] и взрослых [99] с хронической бронхолегочной патологией по сравнению с нормой. Однако другие авторы не обнаружили значимой разницы в содержании пневмококковых антител у вакцинированных больных и здоровых пациентов [81, 86, 95, 106].

Так как вакцина против пневмококковой инфекции применяется в России недавно, данных по ее использованию в отечественной литературе мало, эффективность вакцины у детей с ХВЗЛ не изучалась.

Гемофильная инфекция типа b является актуальной и важной проблемой заболеваемости детей, особенно раннего возраста.

С учетом воздушно-капельного механизма передачи, трудностей этиотропной терапии, связанных с резистентностью возбудителя, единственным эффективным средством борьбы с ШВ-инфекцией и защиты от нее детей является специфическая вакцинопрофилактика [110]. Вакцина «Act-ШВ» содержит полисахарид Н. influenzae тип b, конъюгированный со столбнячным протеином. Она предназначена для профилактики заболеваний, вызываемых данным микроорганизмом у детей, начиная с 2-х месячного возраста. Продолжительность обнаружения защитного титра антител составляет не менее 4 лет [16,109].

Низкая реактогенность и высокая иммуногенная эффективность вакцины «Act-ШВ» была подтверждена проведенными в России государственными регистрационными испытаниями препарата. При семидневном наблюдении за 37 детьми в возрасте 1-4 года, получившими вакцину «Act-ШВ» внутримышечно в ягодичную мышцу в дозе 0,5 мл однократно, не было отмечено температурных реакций [8]. Местные реакции (незначительная болезненность в месте введения) продолжительностью в 1 сутки зарегистрированы у 5,2% привитых и 4,9% детей контрольной группы (37 чел.), получивших плацебо. В крови и моче детей отклонений от физиологической нормы не было.

Схема применения «Act-ШВ» позволяет совмещать этот препарат с вакциной против дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита [31].

Доказано, что иммунизация детей с 2-х месячного возраста формирует надежный иммунитет; антитела, выработанные в процессе гуморального иммунного ответа на введение «Act-ШВ», относятся к классу IgG антител. В слюне детей, вакцинированных «Act-ШВ», присутствуют анти-Р11Р-антитела как IgG, так и slgA (секреторные IgA) классов; их концентрация зависит от количества введенных доз вакцины [84].

Введение вакцины «Act-HIB» может существенно сократить заболеваемость и смертность детей от тяжелых проявлений инфекции, вызванной Н. influenzae тип Ь, и снизить уровень носительства возбудителя гемофильной инфекции в популяции [76].

В двух детских домах Москвы (около 100 детей в каждом) были проведены исследования, направленные на установление уровня носительства ШВ-инфекции и влияния вакцины на этот процесс [29]. Обследовано 440 образцов секрета слизистой оболочки носоглотки (337 у детей и 103 у взрослых из обслуживающего персонала). Уровень носительства составил 20,8% в коллективе, где регистрировалась вспышка ОРЗ, и 11,3% в коллективе, где вспышки, ОРЗ не было. При втором обследовании, в период снижения заболеваемости ОРЗ, уровень носительства составил 18,4%. Вакциной «Act-ШВ» были вакцинированы 75 детей (92% в возрасте от 1 года до 5 лет), охват составил 86,2%. Через месяц после вакцинации уровень носительства снизился более чем в 2 раза (8,6%). Носительства ШВ-инфекции среди взрослых обнаружено не было. Большинство из выделенных штаммов возбудителя было устойчиво к антибиотикам (амоксициллину, канамицину, хлорамфениколу). Таким образом, был установлен высокий уровень носительства и доказана способность вакцины «Act-HIB» снижать уровень носительства HIB-инфекции более чем в 2 раза. В связи с полученными результатами в домах ребенка г. Москвы была внедрена программа вакцинации детей против гемофильной инфекции.

Л.К.Катосовой и соавт. была исследована роль гемофильной палочки при гнойных менингитах у детей. При обследовании 35 больных в возрасте от 3 мес. до 5 лет с диагнозом '«гнойный менингит» менингококковая этиология заболевания была установлена в 57%, HIB-этиология в 5,7%. У детей в возрасте до одного года HIB-инфекция выявлена в 1/3 случаев гнойного менингита; выделенный возбудитель был резистентен к антибиотикам пенициллинового ряда [23].

Вакцинация против гемофильной инфекции тип b проводится ВИЧ-инфицированным детям раннего возраста для предупреждения развития менингита и эпиглоттита; в отношении профилактики пневмонии, вызванной Н. influenzae тип b, данных нет. Вакцинация защищает от гемофильной инфекции и взрослых, но не установлено, какое влияние при этом оказывает стадия заболевания СПИД [57].

Данных о применении вакцины «Act-НТО» у детей с ХВЗЛ в доступной нам литературе мы не встретили.

Таким образом, введение полисахаридных вакцин лицам, страдающим различными хроническими патологиями, считается безопасным, и эффективным и предупреждает возникновение повторных рецидивов заболеваний, а также присоединение бактериальных инфекций [31].

Для детей с хронической патологией, большинство из которых остаются социально активными (основное число детей — инвалидов приходится на возраст 5 — 14 лет), особенно значимым является создание полноценного индивидуального иммунитета против ряда управляемых инфекций, осложняющих течение их основного заболевания. В связи с тем, что при встрече с инфекционным агентом люди, страдающие различными хроническими, инвалидизирующими заболеваниями болеют наиболее тяжело и получают серьезные осложнения, они подлежат вакцинации в первую очередь [49,27].

Обобщая обзор современной литературы, важно отметить, что внедрение в практику бактериальных вакцин может значительно расширить комплекс мероприятий, направленных на профилактику ХВЗЛ у детей, а также позволит снизить количество ОРЗ, частоту обострений и потребность в базисной терапии.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

выводы

1. Установлено, что однократное введение вакцин «Рпеишо-23» и «Act-ШВ» в первые дни после завершения курса базисной терапии и достижения периода клинической ремиссии не сопровождается развитием побочных реакций.

2. Показано, что применение данных препаратов приводит к снижению частоты обострений ХВЗЛ и случаев ОРЗ в 1,6 - 2 раза.

3. Вакцинация препаратом «Рпеишо-23» детей, больных ХВЗЛ, после завершения курса фармакотерапии способствует элиминации S. pneumoniae и Н. influenzae в 88%, и в 60% случаев соответственно, а в остальных случаях приводит к переходу ассоциации микробов в монокультуру, при этом в группе сравнения элиминация отмечена у 40% и 32,5% больных (соответственно). Введение «Act-ШВ» не приводит к достоверной элиминации Н. influenzae.

4. Вакцинация больных с ХВЗЛ препаратами «Рпеито-23» и «Act-ШВ» сопровождается нарастанием уровней IgG AT к антигенам, входящим в состав вакцин, наиболее выраженным в подгруппах детей с их исходно низкими значениями. Тяжесть течения заболевания и проведенная ранее терапия не оказывают существенного влияния на антителообразование.

5. Неспецифическое действие вакцины «Рпеито-23» у детей, больных ХВЗЛ, выражается в увеличении уровней IgG AT к клеточной стенке S. aureus и S. epidermidis и снижению уровней IgG AT к клеточной стенке S. saprophyticus, Streptococcus spp. и Е. coli.

Введение вакцины «Act-ШВ» способствует повышению уровней IgG AT к клеточной стенке S. aureus и P. aeruginosa.

6. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения вакцины «Рпеито-23» в комплекс терапевтических и реабилитационных мероприятий у детей с хронической патологией органов дыхания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Расширить комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий у детей, больных ХВЗЛ, избирательно включив в него вакцины «Рпеито-23» и «Act-HIB».

2. Выбор вакцин осуществлять с учетом результатов микробиологического исследования мокроты или трахеального аспирата или бронхиальных смывов. При обнаружении S. pneumoniae и Н. influenzae рекомендовано однократная вакцинация «Рпеито-23», а при выделении другой микрофлоры рекомендовано введение «Act-ШВ».

3. Сроки введения вакцин: в первые дни, после завершения курса базисной терапии и достижения периода клинической ремиссии.

4. Схема применения препаратов: вакцинацию «Рпеито-23» и «Act-ШВ» проводить в стационаре или амбулаторно в условиях кабинета иммунопрофилактики однократно внутримышечно в дозе 0,5мл.