Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакоэпидемиологическое исследование безопасности туберкулезных вакцин

005555027 Нащжруншш»

СНЕГИРЕВА ИРИНА ИЛЛАРИОНОВНА

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ ТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ВАКЦИН

14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 НОЯ 2014

Москва - 2014

005555027

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент

Романов Борис Константинович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им.

И.П. Павлова Минздрава России Колбин Алексей Сергеевич

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Асецкая Ирина Львовна

Пирогова Минздрава России

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится 25 декабря 2014г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 при Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего образования «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д.61, ГБУЗ ГКБ № 64 ДМЗ)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научной библиотеке) РУДН по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6.

Диссертация и автореферат диссертации размещены на сайте: www.rudn.ru

Автореферат разослан «_» _ 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Г.К. Киякбаев

\

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Вакцинация является самым массовым медицинским вмешательством, проводимым практически всем здоровым людям, начиная с момента рождения, и поэтому предъявляет высочайшие требования к безопасности вакцин [Таточенко В.К., Озерецковский H.A., Федоров A.M., 2011]. Мировой опыт вакцинопрофилактики инфекционных заболеваний свидетельствует, что не существует вакцин, введение которых не приводит к развитию нежелательных реакций у отдельных людей. В связи с этим проблема контроля безопасности вакцин остается актуальной задачей медицины во всем мире [Астахова A.B., Лепахин В.К., 2008].

Вакцинация БЦЖ является важнейшей мерой борьбы с туберкулезом. По данным федерального статистического наблюдения она охватывает более 95% новорожденных и детей грудного возраста в Российской Федерации. Противотуберкулезная вакцинация проводится для создания прививочного иммунитета к туберкулезной инфекции. Основная цель специфической вакцинации - защита детей раннего и младшего возраста и подростков от заболевания осложненными и генерализованными формами туберкулеза, а также ликвидация детской смертности от туберкулеза [Александрова E.H., Морозова Т.И., 2013; Болотникова В.А., Яворский K.M., Олейник В.К., Александру С.М., Яворская Э.Ф., 2013].

В последнее время увеличилась частота регистрации поствакцинальных БЦЖ-осложнений. Чаще всего нежелательные реакции представлены местными изменениями и лимфаденитами. Костные поражения после вакцинации БЦЖ, в соответствии с классификацией ВОЗ, относятся к проявлениям персистирующей диссеминированной БЦЖ-инфекции без летального исхода. В отечественной и зарубежной литературе эти поражения обозначаются термином «БЦЖ-остит» или «БЦЖ-остеомиелит», и относятся к тяжелой патологии [Севостьянова Т.А., Аксенова В.А., Краснопрошина Л.И, 2011; Камаева Н.Г., 2009; Kroger L., Brander Е., Korppi М., 1994].

з

Отмечается неуклонный рост числа детей больных костно-суставным туберкулёзом, значительную часть из них составляют пациенты с осложнениями БЦЖ-вакцинации [Севостьянова Т.А., Алаторцев A.B., 2011].

Причинами возникающих осложнений многие авторы считают биологические свойства штамма БЦЖ, повышенное количество жизнеспособных микробных клеток в прививочной дозе, нарушение техники введения вакцины, неправильный отбор педиатрами и неонатологами детей для вакцинации, возраст ребенка, измененную реактивность детей (иммунный статус), наличие сопутствующей патологии [Аксёнова В.А., 2007; Позднякова A.C., Леви Д.Т., Суркова JI.K., 2007; Севостьянова Т.А, Аксенова В.А., Гордина A.B., 2011]. Одной из важных причин, влияющих на выявление осложнений вакцинации (в том числе и противотуберкулезной) является уровень развития региональных и национальной системы фармаконадзора. Согласно статистическим данным, выявляемая частота БЦЖ-оститов тем выше, чем более совершенна национальная система фармаконадзора вакцин. В отличие от большинства профилактических прививок осложнения вакцинации против туберкулеза проявляются не сразу. Особенностью мониторинга поствакцинальных осложнений после вакцинации туберкулезными вакцинами является отсроченность по времени реакций и осложнений.

Таким образом, изучение данной проблемы, изучение структуры клинических форм БЦЖ-осложнений, возможных факторов риска развития БЦЖ-оститов будет способствовать профилактике осложнений, возникающих после применения туберкулезных вакцин.

Степень научной разработанности темы. Проблеме костных поражений после вакцинации БЦЖ посвящен ряд работ отечественных и зарубежных авторов. В работе Поздняковой A.C. рассматриваются эпидемиология и структура поствакцинальных БЦЖ-осложнений в республике Беларусь, особенности их дифференциальной диагностики. Целью работы Камаевой Н.Г. являлось совершенствование

4

дифференциальной диагностики туберкулёзных и БЦЖ-оститов у детей на основании комплексной оценки заболеваемости оститами БЦЖ-этиологии детей Свердловской области за 10 лет. Исследование Казьминой Е.А. посвящено совершенствованию системы эпидемиологического учета, дифференциальной диагностики и хирургического лечения БЦЖ-оститов у детей разных регионов России. В работе Анисимовой H.A. описана дифференциальная диагностика БЦЖ-оститов на основе их патоморфологической характеристики.

В России фармакоэпидемиологических исследований поствакцинальных осложнений (ПВО), связанных с применением туберкулезных вакцин, проведенных на федеральном уровне, на основании анализа спонтанных и стимулированных сообщений, зарегистрированных в специализированных базах данных (БД) нежелательных реакций (HP), до настоящего времени не проводилось.

Цель исследования. Оценка значимости проблемы осложнений после вакцинации против туберкулеза на основе анализа спонтанных и стимулированных сообщений разработка мер их профилактики.

Задачи исследования.

1. Провести фармакоэпидемиологическое исследование осложнений после вакцинации против туберкулеза путем анализа спонтанных и стимулированных сообщений, зарегистрированных в двух отечественных БД HP за 2001 — 2012 годы.

2. Оценить структуру клинических форм БЦЖ-осложнений и частоту развития серьезных осложнений туберкулезной вакцинации — БЦЖ-оститов, зарегистрированных в БД ФГБУ «НЦ ЭСМП» Минздрава России.

3. Определить возможные факторы риска развития БЦЖ-оститов.

4. Проанализировать преморбидный фон и течение постнатального периода в группе детей с БЦЖ-оститами.

5. На основании полученных результатов подготовить рекомендации по профилактике осложнений, возникающих после применения туберкулезных вакцин.

Методология и методы исследования. Методологической основой послужили современные концепции фармакоэпидемиологических исследований. Для решения поставленных задач использовались следующие методы исследования: ретроспективный, фармакоэпидемиологический, описательный.

Научная новизна. На основании анализа спонтанных и стимулированных сообщений об осложнениях туберкулезной вакцинации, зарегистрированных в двух отечественных БД НР в масштабе всей страны за продолжительный период времени впервые установлено, что в общей структуре сообщений о ПВО, более 70% связаны с осложнениями после вакцинации против туберкулеза.

Впервые установлено, что система фармаконадзора за побочным действием туберкулезных вакцин с использованием метода стимулированных сообщений позволяет выявлять серьезные, редкие и отсроченные по времени поствакцинальные осложнения. Установлено, что в струюуре клинических форм БЦЖ осложнений в 20,4% случаев регистрировались наиболее серьезные осложнения — БЦЖ-оститы, частота развития которых в среднем составила14 на 100 ООО первично привитых.

На основании анализа медицинской документации 522 детей, перенесших БЦЖ-остит, поступившей из 63 субъектов Российской Федерации (РФ), впервые установлен более широкий возрастной диапазон развития поствакцинальных БЦЖ-оститов - 60 месяцев. Проанализирован преморбидный фон и постнатальный период для оценки возможных факторов риска развития БЦЖ-оститов. У заболевших детей не выявлено клинических проявлений, свидетельствующих о наличии тяжелых форм иммунодефицитов.

Разработаны рекомендации направленные на повышение качества и количества предоставляемой информации о НР после применения туберкулезных вакцин и профилактику осложнений туберкулезной вакцинации.

Научно-практическое значение работы. Исследование подтвердило высокую значимость проблемы поствакцинальных БЦЖ-осложнений в виде оститов.

Анализ результатов, полученных в исследовании, позволил установить более широкий возрастной диапазон развития поствакцинальных БЦЖ-оститов, это дает возможность рекомендовать врачам направлять на консультацию к фтизиатру всех детей с оститами, что обеспечит своевременное назначение этиотропной терапии. У детей с БЦЖ-оститами не выявлено каких-либо явных факторов риска развития этого вида осложнений, а также клинических нарушений, свидетельствующих о наличии дефектов иммунной системы, которые могли бы способствовать развитию данной формы поствакцинальной патологии.

Показано что, патологический процесс при БЦЖ-оститах имеет различную локализацию и поражает в основном кости нижних конечностей, что отличает его от костного туберкулеза, при котором поражается преимущественно грудной отдел позвоночника. Данный факт способствует более точной и быстрой диагностики осложнений, и подтверждение их связи с вакцинацией.

Полученные данные позволяют разработать научно обоснованные меры по профилактике поствакцинальных БЦЖ — осложнений. Предложены рекомендации по методам выявления и экспертной оценки нежелательных реакций на вакцины.

Внедрение результатов работы. Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендаций «Методы выявления и экспертной оценки поствакцинальных осложнений», «Методы выявления и экспертной оценки нежелательных реакций на лекарственные

7

средства» и включены в «Руководство по экспертизе лекарственных средств», (том 3) ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Данные рекомендации предназначены для учреждений здравоохранения РФ и позволяют проводить оценку соотношения пользы и риска применения зарегистрированных лекарственных средств.

На основании проведенных исследований были разработаны рекомендации, которые находят применение при проведении экспертной оценки безопасности лекарственных средств сотрудниками Центра экспертизы безопасности лекарственных средств (Акт внедрения утвержден Генеральным директором ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, д.м.н., профессором Мироновым А.Н.). Результаты диссертационного исследования были также внедрены в учебный процесс, используются в тематических семинарах «Безопасность лекарств и фармаконадзор», проводимых Центром образовательных программ ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (Акт внедрения утвержден Генеральным директором ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, д.м.н., профессором Мироновым А.Н.).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Организация фармаконадзора за побочным действием туберкулезных вакцин с использованием метода стимулированных сообщений позволяет выявлять серьезные, редкие и отсроченные по времени поствакцинальные осложнения.

2. Среди поствакцинальных осложнений вследствие применения препаратов Национального календаря профилактических прививок России осложнения после вакцинации против туберкулеза занимают доминирующее положение.

3. Наибольшее количество случаев развития осложнений, в том числе все БЦЖ-оститы, регистрировались при первичной вакцинации туберкулезными вакцинами.

4. У заболевших БЦЖ-оститами не выявлено клинических проявлений, свидетельствующих о наличии у них выраженных форм иммунодефицитных состояний.

5. Рост количества случаев БЦЖ-оститов ставит вопрос о необходимости внесения корректировки в существующую систему вакцинопрофилактики туберкулеза.

Апробация работы проведена на совместном заседании секций Ученого совета №1 и №3 ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Основные положения диссертации неоднократно представлялись на тематических семинарах «Безопасность лекарств и фармаконадзор» Центра образовательных программ ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России для клинических фармакологов (15.11.2012, 12.02.2013,18.09.2013).

Личный вклад автора. Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, адаптации методических подходов и их выполнения, так и при обработке первичных данных, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи. Полученные результаты анализа спонтанных и стимулированных сообщений о ПВО диссертант сопоставила с данными, опубликованными в мировой литературе. Личный вклад автора является определяющим, заключается в его непосредственном участии на всех этапах работы и составляет более 80 %.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 205 источников, из которых 82 на иностранном языке. Диссертация изложена на 126страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц и 12 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Проведенное исследование было спланировано как ретроспективное обсервационное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование.

Объектом исследования в данной работе является информация об осложнениях вакцинации, содержащаяся в спонтанных и стимулированных сообщениях двух БД.

В ходе настоящего исследования был проведен ретроспективный анализ спонтанных сообщений с высокой степенью достоверности причинно — следственной связи «определенная», «вероятная» или «возможная» об осложнениях вакцинации, поступивших в БД НР АИС «Росздравнадзор» и стимулированных сообщений о ПВО, поступивших в БД ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, ранее ГИСК им. Л.А. Тарасевича.

Период наблюдения в БД АИС «Росздравнадзор» выбран с 2008 г. -начало работы этой БД по 2010 г. Период наблюдения в БД ФГБУ «НЦЭСМП» и ГИСК им. Л.А. Тарасевича выбран с 2001 г. - начала работы БД по 2012 г. Данные о количестве сообщений о НР двух БД не сравнивались.

Для систематизации учета БЦЖ - осложнений применялась рекомендованная классификация ВОЗ.

Оценка степени достоверности причинно-следственной связи вакцинации с возникшей НР, проводилась по классификации, предложенной Центром ВОЗ по международному мониторингу безопасности лекарственных средств.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы 81а11з11са 6.0. Описанная статистика была выполнена для всех анализируемых показателей, в зависимости от типа переменной: при анализе качественных показателей определялась доля (в %), при анализе количественных переменных - среднее арифметическое, минимальное и

максимальное значение, медиана. Сравнительный анализ качественных переменных проводился с помощью критерия уД у2 с поправкой Йетса, точного критерия Фишера. Различия считались достоверными при значении р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Ретроспективное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование осложнений вакцинации против туберкулеза.

В общей сложности было проанализировано 4876 спонтанных сообщений и сообщений о ПВО (стимулированных сообщений) зарегистрированных в двух отечественных БД: БД АИС «Росздравнадзор» и БД ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России.

В БД ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России за 12 лет зарегистрировано 3908 сообщений о ПВО вследствие применения туберкулезных вакцин. В БД АИС «Росздравнадзор» за период 2008-2010 гг. поступила информация об 1 спонтанном сообщении. Таким образом, в БД ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России зарегистрировано основное количество сообщений о ПВО вследствие применения туберкулезных вакцин, в БД АИС «Росздравнадзор» сведения практически не поступали. Это связано с особенностями фармаконадзора вакцин в России и изменением законодательства.

Для анализа удельного веса осложнений после вакцинации против туберкулеза (вакцины БЦЖ и БЦЖ-М) от общего количества осложнений вакцинации были использованы данные о ПВО после применения всех препаратов Национального календаря профилактических прививок за 12 лет, поступившие в БД ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (рисунок 1).

Можно констатировать, что наибольшее количество осложнений регистрировалось после первичной вакцинации туберкулезными вакцинами БЦЖ и БЦЖ-М. Доля осложнений после вакцинации против туберкулеза (вакцины БЦЖ и БЦЖ-М) от общего количества осложнений вакцинации

11

составила 70 % (п = 3908) по сравнению с применением других препаратов Национального календаря профилактических прививок - 30 % (п=1634).

■ БЦЖ

■ БЦЖ-М

другие вакцины Нац. Календаря

Рисунок 1 Удельный вес осложнений после вакцинации против туберкулеза (вакцины БЦЖ и БЦЖ-М) от общего количества осложнений вакцинации за 12 лет

Для анализа удельного веса осложнений после вакцинации и ревакцинации против туберкулеза были взяты данные о ПВО после применения вакцин БЦЖ и БЦЖ-М за 12 лет.

Доля осложнений после вакцинации против туберкулеза (вакцины БЦЖ и БЦЖ-М) составила 98,8% (п=3860), после ревакцинации - 1,2% (п=48).

Проводя анализ динамики статистических данных по количеству осложнений после применения туберкулезных вакцин за 12 лет, можно констатировать, что наибольшее их количество регистрировалось в 2009году. Уменьшение количества осложнений в 2012г. по сравнению с 2011 годом не является показателем стабилизации ситуации и может быть связано с реформированием системы фармаконадзора вакцин. В связи с этим для анализа клинической структуры осложнений были отобраны сообщения, поступившие в 2010, 2011 и 2012 г.г. БД ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России.

Клинические формы осложнений по структуре среди всех привитых в

течение 3 лет практически не изменились, и выглядели следующим образом:

12

оститы — 19-20,4%, регионарные лимфадениты - 36%-40,5%, холодные абсцессы — 28,8%-37%, инфильтраты в месте введения препарата - 4,8%-5,7%, язвы - 0,7%-0,8%, келоидные рубцы - 1,3%- 2,9%. Таким образом, после вакцинации детей против туберкулеза более частой формой патологии являлись регионарные лимфадениты, холодные абсцессы, а наиболее тяжелой формой осложнений - специфическое поражение костей - БЦЖ-оститы. БЦЖ-оститы это костные поражения, относящиеся по классификации ВОЗ к проявлениям персистирующей диссеминированной БЦЖ-инфекции без летального исхода. Частота регистрации этой формы осложнений постоянно увеличивается. По этим причинам в нашем исследовании наиболее подробно рассмотрены клинико-эпидемиологические особенности БЦЖ-оститов.

За 12 лет осложнения после иммунизации против туберкулеза со стороны костной системы были выявлены у 522 детей.

Сообщения о БЦЖ-оститах поступали из 63 субъектов РФ, что составляет 77,8% от их общего числа. Наибольшее число сообщений было зарегистрировано в Кировской, Иркутской, Вологодской, Архангельской областях и г. Москва, г. Санкт-Петербург, в регионах с развитой системой фармаконадзора вакцин. Не было зарегистрировано сообщений о БЦЖ-оститах в 18 субъектах Российской Федерации (22,2%). Таким образом, гетерогенность поступления информации объясняется как уровнем развития региональной системы фармаконадзора вакцин, так и сложностью диагностики БЦЖ-оститов.

Расчет показателей частоты БЦЖ-оститов, был проведен за 2010 год, когда было получено наибольшее число сообщений из регионов РФ, которые предоставили сведения о БЦЖ-оститах и запрошенные данные о рождаемости и количестве вакцинированных. В нашем исследовании средняя частота составила 14,0 на 100 тыс. вакцинированных. Показатели частоты ПВО варьировали в пределах от 1,8 на 100 тыс. первично вакцинированных (Московская область), до 26,3 на 100 тыс. (Кировская область). Необходимо

13

учитывать, что достаточно высокая частота тяжелых форм осложнений после применения туберкулезных вакцин дает в руки противникам вакцинации убедительный довод для призыва к отказу от проведения всех профилактических прививок.

Разница в показателях частоты костных осложнений вакцинации от туберкулеза может быть объяснена как уровнем развития региональной системы фармаконадзора вакцин, так и сложностью их диагностики, прежде всего, из-за особенностей клинического течения, трудности выделения возбудителя и его лабораторной идентификации. Особенностью мониторинга поствакцинальных осложнений после вакцинации туберкулезными вакцинами является отсроченность по времени реакций и осложнений. В отличие от большинства профилактических прививок осложнения вакцинации против туберкулеза проявляются в отдаленные сроки после вакцинации.

Проанализированы сроки постановки диагноза БЦЖ-остита от даты первичного обращения за медицинской помощью. По данным анализа донесений, в среднем срок постановки диагноза оставил 3 месяца, максимальный — 12 месяцев. Столь значительные сроки постановки диагноза связаны с трудностью диагностики, больные, как правило, первично обращаются в детские поликлиники и травматологические пункты. В результате поздней диагностики заболевания теряется время назначения специфической терапии и как следствие — утяжеление течения осложнения. У врачей, к которым попадает ребенок (хирурги, педиатры), как правило, имеется онкологическая настороженность и ребенок, срочно нуждающийся в специфической противотуберкулезной терапии направляется к онкологу, и только в последствии к фтизиатру.

При анализе сведений о противотуберкулёзной вакцинации детей было установлено, что препаратом БЦЖ привито 71,7% (п = 369) и соответственно, БЦЖ-М - 29,3% (п = 153). На первый взгляд, количество осложнений после вакцинации БЦЖ-М в 2 раза меньше, чем после вакцинации БЦЖ. Однако

14

следует учитывать, что в РФ для вакцинации новорожденных в основном используется вакцина БЦЖ, и лишь в немногих регионах БЦЖ-М и различие в количестве осложнений в первую очередь связано с применением и выпуском препаратов.

Для сравнения все пациенты были распределены в 2 группы: 1 группа дети с БЦЖ-оститами, 2-группа с БЦЖ-М-оститами.

При изучении половой структуры пациентов, установлено, что, что в 1 и 2 группе доли девочек и мальчиков были почти равны, статистически не отличались (р >0.05). Выявлено равномерное распределение детей по полу.

В течение последних 12 лет произошел значительный рост количества случаев оститов, причем это касается обоих типов вакцин — БЦЖ и БЦЖ-М.

Отмечен рост удельного веса оститов относительно других видов осложнений (холодные абсцессы, регионарные лимфадениты подкожные и др.) с 5,0 % в 2001 г. до 21,3 % в 2010 г. (максимальный показатель).

При анализе сроков развития осложнения у детей, привитых БЦЖ и БЦЖ-М наблюдается равномерное распределение количества детей по возрастным периодам. Срок развития осложнений после вакцинации БЦЖ и БЦЖ-М статистически не отличались (р >0.05). Наибольшее количество осложнений было зарегистрировано у детей в возрасте от 12 до 24 месяцев, максимальный возраст — 60 месяцев, что сказывается на регистрации осложнений и проведении мониторинга безопасности туберкулезных вакцин. Таким образом, можно рекомендовать врачам направлять на консультацию к фтизиатру практически всех детей с диагнозом остит, в возрасте до5 лет для исключения или подтверждения БЦЖ этиологии заболевания и своевременное назначение этиотропной терапии.

Для начальных клинических проявлений ПВО характерным являлась их малосимтомность. Общее состояние детей, как правило, не страдает.

Локализация оститов, вызванных вакцинами БЦЖ и БЦЖ-М разнообразная, чаще всего патологический процесс поражал бедренную кость — 21,2%, большеберцовую и малоберцовую кости — 20%, грудину —

15

15,6%, несколько реже: плечевую кость — 11,6%, кости предплечья и кисти -11,6%, кости стопы — 9,3%, ребра - 8,5%. Таким образом, зона поражения при поствакцинальных оститах отличается от зоны поражения при «классическом» костном туберкулезе, при котором доля спондилитов достигает 80 %. Данный факт является важным не только в дифференциальной диагностике оститов БЦЖ - этиологии от костного туберкулеза у детей, но и способствует более точной и быстрой диагностики данного вида осложнений, и подтверждение его связи с вакцинацией.

Препарат «Диаскинтест» аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении для дифференциальной диагностики оститов БЦЖ этиологии начали применять с 2010г., о чем сообщалось в 78 актах расследования ПВО (34% от общего количества сообщений 2010-2012г.г.), все результаты тестов были отрицательными, это свидетельствует о том, что «Диаскинтест» можно применять, как дополнительный метод для дифференциальной диагностики БЦЖ-оститов от костного туберкулеза.

Предполагается, что вакцинация в первые дни жизни ребенка, возможно, является одной из причин возникновения осложнений, в связи с этим предлагается увеличение возраста первично вакцинированных. Однако, по нашим данным, БЦЖ-оститы возникали у детей, привитых в более поздние сроки. В возрасте от 10 дней до 4 месяцев были привиты 23 (4,4%) ребенка. У 2 детей ПВО развились после вакцинации в возрасте 10-12 месяцев. В связи с этим, увеличение возраста вакцинированных требует дальнейшего изучения.

Ряд авторов считают ведущим фактором риска развития осложнения иммуногенетические особенности организма ребенка (первичный иммунодефицит).

При изучении преморбидного фона детей с БЦЖ и БЦЖ-М-оститами проводился анализ течения беременности по сведениям об акушерском анамнезе, состоянии здоровья матери, которые содержались в материалах расследования ПВО (акт расследования ПВО). Получение данной

16

информации возможно при использовании метода стимулированных сообщений, когда в акте расследования имеются соответствующие разделы, необходимые для заполнения репортирующими.

Выявлено, что без осложнений беременность протекала у матерей детей с БЦЖ-оститами и БЦЖ-М-оститами в 15,6% случаев, у всех матерей, о беременности которых были получены сведения. В структуре осложнений беременности преобладала доля угроз прерывания — 16,4%, анемия, гестоз и хроническая фетоплацентарная недостаточность осложняли течение беременности в 14,3, 13,5 и 10,2% случаев соответственно. Анализ структуры заболеваемости показал, что во время беременности матерей детей с БЦЖ и БЦЖ-М-оститами были выявлены инфекции передаваемые половым путём в 15,9% наблюдений, обострения хронических соматических заболеваний у 12,7%, острые инфекционные заболевания у 10,2% женщин. Эти неблагоприятные факторы могли способствовать в отдельных случаях формированию у плода иммунных нарушений, и как следствие, снижение иммунологической реактивности. Вместе с тем необходимо отметить, что без осложнений беременность протекала у матерей детей с БЦЖ-оститами и БЦЖ-М-оститами в 15,6% случаев. Ни у одной из матерей детей с развившимся БЦЖ-оститом не была диагностирована ВИЧ-инфекция.

Доля детей, родившихся здоровыми, составила 13,6%.

Неблагоприятный преморбидный фон без признаков иммунодефицита на момент начала вакцинации отмечался более чем у трети детей. В 34,5% случаев выявлено перинатальное поражение центральной нервной системы разной степени, и у 34% была отмечена внутриутробная инфекция (ВУИ) (таблица 1).

Нас особенно интересовал вопрос о наличии у заболевших признаков, которые могли бы говорить о наличии иммунодефицита и, тем самым, послужить противопоказанием к вакцинации.

Таблица 1 - Состояние здоровья детей. Структура перинатальной патологии (п = 522)

Перинатальная патология, состояние здоровья п %

Здоров 71 13,6

Поражение ЦНС 180 34,5

Риск ВУИ 177 34

Гипербилирубинемия 52 10

Гипотрофия 35 6,7

Натальная травма 9 1,7

Нет сведений 71 13,6

Частые ОРЗ и заболевания ЛОР-органов в период до установления диагноз БЦЖ-остита были диагностированы у половины пациентов — 48,5%. Аллергические заболевания были зарегистрированы у 19,7% детей (таблица 2).

Типичными проявлениями первичных иммунодефицитных состояний являются тяжело протекающие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, повторные бактериальные инфекции респираторного тракта, аутоиммунные заболевания и повышенная склонность к развитию злокачественных новообразований.

В нашем исследовании срок развития осложнений — БЦЖ-оститов (от 10 месяцев до 5 лет) позволяет проследить за состоянием организма ребенка в поствакцинальном периоде. Об иммуногенетических особенностях организма ребенка (первичный иммунодефицит) в первые годы жизни возможно судить лишь косвенно по отдельным клиническим проявлениям первичных иммунодефицитных состояний. При анализе постнатального периода детей с БЦЖ-оститами учитывались все клинические проявления, которые могли соответствовать первичным иммунодефицита, причем учитывались все формы вне зависимости от тяжести заболевания.

Таблица 2 — Структура перенесённых детьми заболеваний и патологических

состояний (п = 522)

Перенесённые заболевания, патологические состояния п %

Острые респираторные заболевания, заболевания ЛОР-органов 253 48,5

Аллергические заболевания 103 19,7

Кишечные инфекции 43 8,2

Врожденная патология ССС 42 8

Анемия 40 7,7

Детские инфекции 16 3

Дисплазия тазобедренных суставов 14 2,7

Инфекции мочевыводящих путей, врожденная патология почек 13 2,5

Оперативные вмешательства 10 1,9

Иммунодефицита (первичные, вторичные) 8 1,5

Прочие 57 10,9

Следует отметить, что не было выявлено выраженных клинических проявлений, характерных для первичных и вторичных иммунодефицитов, только у 8 (1,5%) детей был поставлен диагноз первичного или вторичного иммунодефицита на основании результатов иммунологических исследований.

Анализ переносимости вакцин, которая может косвенно свидетельствовать о состоянии здоровья и наличие иммунодефицитов у детей с БЦЖ и БЦЖ-М-оститами, был проведен на данных профилактической вакцинации другими вакцинами Национального календаря прививок, представленных в таблице 3.

В соответствии с национальным календарём профилактических прививок было вакцинировано больше половины детей двух групп: 50,8% и 63,4%. В группе детей с БЦЖ-М-оститами было статистически достоверно больше привито детей по календарю профилактических прививок (р < 0,05). Следует отметить, что 48% детей с БЦЖ-оститами и 40% с БЦЖ-М-оститами были привиты живыми вакцинами — против краснухи, кори и эпидемического паротита.

Таблица 3 — Профилактическая вакцинация детей (кроме

противотуберкулёзной вакцинации)

Профилактическая Группа 1 Группа 2 Р

вакцинация п % п %

Привито по календарю 188 50,8 97 63,4 р < 0.05

В том числе против 117 48 60 40 р >0.05

кори, паротита,

краснухи

Привито по 14 3,8 16 10,5 р < 0.05

индивидуальному плану

Сведения только о 26 7,1 12 7,8 р >0.05

вакцинации против

вирусного гепатита В

Не Мед. отвод 4 1,1 1 0,7 р >0.05

привиты

Отказ от 1 0,3 3 1,9 р >0.05

вакцинации

Нет сведений 136 36,9 24 15,7 -

Всего 369 100 153 100 -

Анализируя прививочный анамнез заболевших детей, следует отметить, что дети с БЦЖ-оститами хорошо переносили все прививки национального календаря, в том числе и живыми вакцинами, что косвенно может свидетельствовать об отсутствии у них каких-либо признаков иммунодефицита.

Некоторые авторы считают главным фактором развития осложнения остаточную вирулентность вакцинного штамма. По данным ВОЗ сообщения об оститах были связаны не с конкретным штаммом, а с использованием определенных партий вакцины.

За период наблюдения осложнения у детей были вызваны 320 сериями вакцины БЦЖ и БЦЖ-М от двух отечественных производителей, 106 серий из них вызвали заболевания у 2 и более вакцинированных.Таким образом, в нашем исследовании отмечена реактогенность отдельных серий препаратов для вакцинации против туберкулеза.

выводы

1. Результаты фармакоэпидемиологического исследования осложнений после вакцинации против туберкулеза путем анализа 4876 сообщений о ПВО, проведенного за 12 лет, свидетельствуют, что осложнения при применении туберкулезных вакцин занимают доминирующее положение среди поствакцинальных осложнений по сравнению с применением других препаратов Национального календаря профилактических прививок. В общей структуре стимулированных сообщений о ПВО, зарегистрированных в специализированной базе данных, более 70% связаны с осложнениями после вакцинации против туберкулеза.

2. Установлена характеристика и удельный вес клинических форм БЦЖ-осложнений, которые распределились следующим образом: оститы — 20,4%, регионарные лимфадениты - 40,5%, холодные абсцессы - 37%, инфильтраты в месте введения препарата — 5,7%, язвы - 0,8%, келоидные рубцы - 2,9%. Подавляющее большинство осложнений регистрировалось после первичной вакцинации туберкулезными вакцинами. Наиболее тяжелыми формами осложнений после прививок туберкулезной вакциной являются оститы, которые регистрировались только после первичной вакцинации. Частота регистрации этой формы поствакцинальной патологии возрастает, достигнув в 2010г. показателя 14 на 100 000 первично привитых.

3. Проведенный анализ медицинской документации 522 детей, перенесших БЦЖ-остит, не выявил у них каких-либо явных факторов риска развития этого вида осложнений, а также клинических нарушений, свидетельствующих о наличии дефектов иммунной системы, которые могли бы способствовать развитию данной формы поствакцинальной патологии. Все заболевшие не имели противопоказаний к применению туберкулезных вакцин и хорошо переносили вакцинацию другими препаратами календаря прививок, в том числе живыми вакцинами.

4. Установлен более широкий возрастной диапазон развития поствакцинальных БЦЖ-оститов. Наибольшее количество осложнений было

21

зарегистрировано у детей в возрасте от 12 до 24 месяцев, максимальный возраст — 60 месяцев, это позволит рекомендовать врачам направить на консультацию к фтизиатру практически всех детей с данной патологией, что обеспечит своевременное назначение этиотропной терапии.

5. Показано что, патологический процесс при БЦЖ-оститах имеет различную локализацию и поражает бедренную кость - 21,2%, болынеберцовую и малоберцовую кости - 20%, грудину - 15,6%, плечевую кость - 11,6%, кости стопы - 9,3%, ребра - 8,5%, что отличает его от костного туберкулеза, при котором поражается преимущественно грудной отдел позвоночника. Данный факт способствует более точной и быстрой диагностики осложнений, и подтверждение их связи с вакцинацией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ

При сохранении живой туберкулезной вакцины в качестве единственного препарата для специфической профилактики заболевания необходимо разработать мероприятия по профилактике ПВО:

1. Учитывая, отсутствие сообщений о БЦЖ-оститах из ряда регионов России, рекомендуется предоставление более широкой информации работникам здравоохранения по вопросам безопасности туберкулезных вакцин.

2. Необходимо информировать врачей о возможности развития БЦЖ-оститов у детей до 5 лет.

2. Необходимо организовать проведение исследований по переносу вакцинации на более старший возраст при сохранении селективной вакцинации в периоде новорожденное™ детей групп риска.

3. Необходимо организовать исследования по изучению биологических свойств изолятов, выделенных от заболевших с целью определения возможного изменения остаточной вирулентности вакцинного штамма.

4. Необходимо разработать алгоритм иммунологического обследования детей с генерализованными формами осложнений БЦЖ — этиологии.

22

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Снегирева, И.И. Анализ сообщений о побочных реакциях, поступивших в базу данных АИС «Росздравнадзор», связанных с применением вакцин / И.И. Снегирева // Безопасность лекарств и фармаконадзор, 2011, №2. - С.37 - 42.

2. Хохолов, Ю.А. Осложнения после вакцинации против туберкулеза у детей / Ю.А. Хохолов, И.И. Снегирева, К.Э. Затолочина, H.A. Озерецковский // Био препараты, 2012. -№1 (44) С. 17 - 21.

3. Лепахин, В.К. Экспертиза оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных средств / В.К. Лепахин, Б.К. Романов, Т.Н. Никитина, И.И. Снегирева // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения, 2012. - №2.— С. 19 — 21.

4. Хохолов, Ю.А. Оститы у детей после вакцинации против туберкулеза / Ю.А. Хохолов, H.A. Озерецковский, И.И. Снегирева и др. // Российский медицинский журнал, 2012. - №6. — С.17 — 20.

5. Снегирева, И.И. Клинико-эпидемиологические особенности БЦЖ-оститов у детей / И.И. Снегирева, К.Э. Затолочина, H.A. Озерецковский и др. // Санитарный врач, 2013.-№10. - С.50 - 56.

6. Снегирева, И.И. Современные аспекты безопасности туберкулезных вакцин в России / И.И. Снегирева, К.Э. Затолочина, H.A. Озерецковский и др. // Врач-аспирант, 2013. - №4(59). - С. 79 - 85.

7. Снегирева, И.И. БЦЖ-оститы, проблемы противотуберкулезной вакцинации / И.И. Снегирева, H.A. Озерецковский, Д.Т. Леви и др. // Журнал инфектологии, 2013, Приложение Том 5, №4. — С.97.

8. Затолочина К.Э., Снегирева И.И, Озерецковский H.A., Романов Б.К., Миронов А.Н. Зарубежные системы мониторинга безопасности вакцин // Эпидемиология и вакцинопрофилактика, 2013. —№4 (71). — С. 89 — 94.

9.3атолочина, К.Э. Экспертная оценка нежелательных реакций на вакцины при их применении в широкой медицинской практике // К.Э. Затолочина, И.И. Снегирева, H.A. Озерецковский и др. // Врач-аспирант, 2013. - №5.3 (60) - С. 419 - 425.

10. Затолочина, К.Э. Особенности методов выявления нежелательных реакций на вакцинацию/ К.Э. Затолочина, И.И. Снегирева, H.A. Озерецковский и др. // Врач-аспирант, 2013. - №6 (61) - С. 96 - 103.

АННОТАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Снегирева Ирина Илларионовна (Российская Федерация) Фармакоэпидемиологическое исследование безопасности туберкулезных

вакцин

Проанализировано 4876 сообщений, в 3909 из которых содержатся сведения о развитии нежелательных реакций при применении туберкулезных вакцин. Установлено что осложнения после вакцинации против туберкулеза занимают доминирующее положение среди поствакцинальных осложнений после применения других препаратов Национального календаря профилактических прививок. Наиболее тяжелыми формами осложнений после прививок туберкулезной вакциной являются оститы, которые развиваются у детей в возрасте до 5 лет.

Полученная информация может быть использована для разработки рекомендаций по профилактике осложнений, возникающих после применения туберкулезных вакцин.

SUMMARY

Snegireva Irina Illarionovna (Russian Federation)

Pharmacoepidemiological evaluation of tuberculosis vaccines safety

The paper presents an analysis of 4876 reports of which 3909 contain information on adverse reactions associated with the use of tuberculosis vaccines. Complications arising from anti-tuberculosis vaccination are predominant among all postvaccinal complications associated with other vaccines of the National vaccination schedule. The most severe complications that may result from immunization by tuberculosis vaccines are ostitis that may develop in children under 5 years old.

Information obtained can be used for timely elaboration of recommendations on prevention of complications arising from immunization by tuberculosis vaccines.

Подписано в печать: 02.10.2014 Объем: 1,0 усл. п. л. Тираж: 100 шт. Заказ №047 Отпечатано в типографии «Реглет» 125009, г. Москва, Страстной бульвар, д. 4 +7(495)978-43-34; www.reglet.ru