Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Вакцинация детей ВИЧ-инфицированных матерей бактериальными вакцинами против пневмококковой и гемофильной типа b инфекций

На правах рукописи

ПАХОМОВ Дмитрий Владимирович

ВАКЦИНАЦИЯ ДЕТЕЙ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ МАТЕРЕЙ БАКТЕРИАЛЬНЫМИ ВАКЦИНАМИ ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ И ГЕМОФИЛЬНОЙ ТИПА Ь ИНФЕКЦИЙ

14 00 36 — Аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

Работа выполнена в Государственном учреждении «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И И Мечникова» Российской Академии Медицинских Наук

Научные руководители

Заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Костинов Михаил Петрович Снегова Надежда Федоровна

Гервазиева Валентина Борисовна Шабалина Светлана Васильевна

Ведущее учреждение Федеральное государственное учреждение науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им Г Н Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Защита состоится «24» мая 2007 г в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 001 035 01 при Государственном учреждении Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И И Мечникова РАМН по адресу 105064, г Москва, Малый Казенный пер , 5а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ вакцин и сывороток им И И Мечникова РАМН

Автореферат разослан «¿-Ц» апреля 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

И В Яковлева

Актуальность проблемы. Широкое распространение ВИЧ-инфекции у молодых людей репродуктивного возраста и необходимость профилактики ее вертикальной передачи при родах делают проведение исследований, связанных с ВИЧ-инфекцией, актуальной задачей [Таточенко ВК, 2001, Кулаков ВИ, 2003] Согласно последним данным ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотреб-надзора (на 12 февраля 2007 г) в России зарегистрировано 392188 ВИЧ-инфицированных (из них женщин более 100 тыс ) В настоящее время в РФ наблюдаются около 1800 ВИЧ-инфицированных детей, из них около 700 детей рождены ВИЧ-инфицированными матерями В течение последнего года в РФ ВИЧ-инфицированными женщинами было рождено более 6,6 тыс детей С диагнозом «Перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции» (шифр диагноза - R75) в настоящее время наблюдаются более 15 тыс детей [Покровский В В , 2006]

Установлено, что ВИЧ-инфицированные дети составляют группу риска по развитию бактериальных инфекций, в том числе вызываемых S pneumoniae и Н influenzae типа b (Хиб), которые могут привести к осложнениям и ускорению течения основного заболевания [Janoff EN, 1992, Bnchacek В, 1996, Shabir А М , 2002, Покровский В В , 2004] Наилучшим методом профилактики данных инфекций является вакцинопрофилактика Однако рекомендуемые ВОЗ схемы иммунизации далеко не однозначны, требуют дальнейшего усовершенствования, в том числе и в РФ

Остаются малоизученными особенности функционирования иммунной системы и переносимость вакцины против Н influenzae типа Ь, вводимой с АКДС-препаратом и инактивированной полиовакциной у детей ВИЧ-инфицированных матерей в процессе вакцинации в рамках Национального календаря профилактических прививок Неизвестны закономерности формирования поствакцинального иммунитета и его напряженность у детей ВИЧ-инфицированных матерей, зависимость от кратности вакцинации, длительность сохранения защитных уровней антител Это определило цель и задачи данной работы

Цель работы - оценить изменения иммунной системы и эффективность вакцинопрофилактики гемофильной типа Ъ и пневмококковой инфекций у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных

Задачи исследования:

1 Изучить особенности поствакцинального периода и течения основного заболевания у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных после введения вакцин против гемофильной типа b и пневмококковой инфекций в сочетании с препаратами национального календаря профилактических прививок

2 Исследовать динамику уровней IgG и IgM антител к полисахаридам Н influenzae тип b и S pneumoniae у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных в процессе вакцинации

3 Оценить изменения уровней субпопуляций лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированых до и после введения вакцин против гемофильной типа b и пневмококковой инфекций

4 Разработать практические рекомендации по профилактике гемофильной типа b и пневмококковой инфекции у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции

Научная новизна. Впервые показана эффективность и безопасность вакцины против Н influenzae типа Ъ при комплексной вакцинации против коклюша, дифтерии, столбняка и полиомиелита, проводимой в соответствии с Национальным российским календарем профилактических прививок, у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных детей

Впервые установлено, что у невакцинированных детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, к возрасту 5-7 месяцев часто определяются высокие исходные титры IgM антител к полисахаридам Н influenzae типа b (56,3%) и после 24 месяцев - к S pneumoniae (62,5%), что косвенно свидетельствует о вероятном широком распространении респираторных гемофильных типа b (Хиб) и пневмококковых заболеваний или носительства этих микроорганизмов среди обследованных детей

Впервые дана оценка динамики уровней IgG антител к полисахариду Н influenzae типа b у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных детей, вакцинированных препаратом «Акт-Хиб» в рамках Национального календаря профилактических прививок Установлено, что 56,3% детей до начала вакцинации имеют условно-защитные уровни IgG антител к Хиб, которые увеличиваются до защитных в процессе вакцинации

Динамика содержания субпопуляций лимфоцитов, IgA, IgM, IgG у наблюдаемых детей в процессе вакцинации препаратами «Акт-Хиб» и «Пневмо 23» соответствовала возрастным нормативам здоровых детей У детей с ВИЧ-инфекцией выявлены особенности этих показателей, характерные для течения основного заболевания повышенные уровни IgA, IgM, IgG, инверсия (повышение) иммунорегуляторного индекса, повышение абсолютного содержания лимфоцитов на 3-м году жизни

Показано, что к возрасту 24 месяца у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, также как и у ВИЧ-инфицированных, выявляются высокие значения IgG антител (AT) к исследуемым серотипам 3, 6-В, 9-N, 23-F полисахаридов S pneumoniae по сравнению с аналогичными низкими показателями у группы здорового контроля Вакцинация препаратом «Пневмо 23» детей ВИЧ-инфицированных матерей не сопровождалась дальнейшим приростом антител к ПС S pneumoniae, в отличие от группы здоровых детей Но при этом установлено снижение частоты регистрации случаев острых респираторных инфекций на 36,4% у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и на 34,6% у ВИЧ-инфицированных детей, косвенно отражающее иммуномодулирующее действие вакцины «Пневмо 23»

Практическая значимость работы. Доказано отсутствие влияния вакцинных препаратов против гемофильной типа b и пневмококковой инфекций у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных детей на содержание СВ4+-лимфоцитов, что может быть расценено как иммунологическая безопасность вакцинации

Применение вакцин против гемофильной типа b и пневмококковой инфекции у ВИЧ-инфицированных детей способствует снижению случаев сопут-

ствующих респираторных инфекций, что благоприятно отражается на течении основного заболевания

Данные по эффективности и безопасности вакцинации исследуемыми вакцинами детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных позволили разработать комплекс мероприятий по улучшению организации вакцинопрофилактики заболеваний гемофильной типа b и пневмококковой инфекции у данного контингента

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Вакцинация против гемофильной типа b инфекции, проведенная в комплексе с вакцинами Национального календаря профилактических прививок, а также моновакцинация против пневмококковой инфекции не влияет на течение основного заболевания у ВИЧ-инфицированных детей и не приводит к развитию нежелательных явлений в поствакцинальном периоде

2 Применение препаратов «Акт-Хиб» и «Пневмо 23» у детей ВИЧ-инфицированных матерей сопровождается повышением уровней IgG AT к антигенам вакцины «Акт-Хиб» и сохранению исходных уровней AT к комплексу ПС S pneumoniae, входящих в состав «Пневмо 23» соответственно, что клинически проявляется снижением присоединения сопутствующих инфекций в поствакцинальном периоде

Апробация работы. Результаты работы доложены на Научно-практической конференции ГУ НИИВС им ИИ Мечникова РАМН (Москва, 02 2004г), IV конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 14-16 12 2005г), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 35 04 2006г)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику постоянно действующих курсов повышения квалификации по вакци-нопрофилактике при кафедре социальной гигиены и организации санэпид службы МПФ ППО ММА им И М Сеченова

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в отборе на вакцинацию, в иммунизации, наблюдении и обследовании 107 детей Проведен анализ первичной документации, историй развития, лабораторное обследование Результаты исследования заносились в компьютерную базу данных и анализировались с использованием прикладных программ Microsoft Excel 97 и Pnmer of Biostatistics Version 4 03 by Stanton A Glantz Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 180 стр машинописи, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, иллюстрированных 25 таблицами, 9 рисунками, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 63 отечественных и 98 зарубежных источников

Содержание работы Материалы и методы исследования. Исследование было проведено в 2002-2005 гг в рамках совместной Научно-практической программы «Вакци-нопрофилактика управляемых инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов и детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей» на базах ГУ ГНЦ института иммунологии ФМБА Росздрава (г Москва), ФГУ НИИДИ РАМН (г Санкт-Петербург) Под наблюдением находилось 122 ребенка, включенных в исследование в возрасте от 5 до 7 месяцев Дети были распределены на 3 группы, сопоставимые по полу и возрасту 1-я группа (шифр диагноза R75) - 59 детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции. Диагноз установлен на основании двукратных отрицательных результатов ИФА 2-я группа (шифр диагноза В23) - ВИЧ-инфицированные дети (16 детей) Диагноз установлен в ходе наблюдения на основании двукратных положительных результатов ИФА, подтвержденных иммуноблотом Наблюдаемые ВИЧ-инфицированные дети находились на стадии ИА-Б (бессимптомная) (по классификации В И Покровского, 2001) Антиретровирусную терапию в течение исследования ВИЧ-инфицированные дети не получали 3-я группа - условно здорового контроля (УЗК) - 47 детей, рожденных женщинами с ВИЧ-негативным статусом Все на-

блюдаемые дети, начиная с 5-7 месячного возраста, были трехкратно вакцинированы против гемофильной инфекции препаратом «Акт-Хиб» (Sanofi-Pasteur, Франция) по схеме (Vb V2 через 1 месяц и Rj через 11 месяцев после V2) При достижении детьми возраста старше 2 лет однократно вакцинировали против пневмококковой инфекции с использованием препарата «Пневмо 23» (Sanofi-Pasteur, Франция)

Вакцинацию проводили не ранее чем через месяц после перенесенного острого заболевания или обострения хронического За вакцинированными детьми проводилось углубленное клиническое наблюдение не менее 24 месяцев, чтобы оценить влияние вакцинации на течение основного заболевания

У вакцинированных детей изучали все виды реакций, возникающие после введения вакцин по общепринятой методике О местных реакциях судили по наличию гиперемии, отека и инфильтрата мягких тканей в месте введения Кроме того, проводился опрос родителей вакцинированных детей об общем самочувствии, аппетите, сне

Для серологического контроля эффективности вакцинации против гемофильной инфекции проводили забор образцов крови перед введением вакцины, через 1 месяц после V2 и через 6 месяцев после Rj, для контроля эффективности вакцинации против пневмококковой инфекции - исходно и через 6 месяцев после вакцинации В аналогичные сроки провели иммунологическое обследование детей

Лабораторные исследования осуществляли в ГУ ГНЦ институт иммунологии ФМБА Росздрава - по месту наблюдения детей Были проведены исследования по оценке показателей общего анализа крови, уровней субпопуляций лимфоцитов фенотипов CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, определения иммуноглобулинов классов А, М, G, выявление специфических AT к ВИЧ методом ИФА

Определение титров AT к антигенам Н influenzae типа b и S pneumoniae проводили непрямым твердофазным методом ИФА совместно с лабораторией иммунохимической диагностики ГУ НИИВС им И И Мечникова РАМН (зав лаб Н Е Ястребова)

Статистическая обработка проведена на персональном компьютере с использованием стандартного статистического пакета программы Excel и специализированной статистической программы «Primer of Biostatistics, version 4 03 by Stanton A Glantz» Достоверность различий выявляли с помощью критерия Стьюдента (t-test) Критическим уровнем достоверности нулевой статистической гипотезы принимали р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинико-иммунологическая характеристика детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей и детей группы условно-здорового контроля

В таблице представлено распределение детей между исследуемыми группами по полу и возрасту

Таблица 1

Параметры физического развития новорожденных

Диагноз Пол Вес (г) Рост (см) Средний возраст (мес)

мальчики девочки

R-75 (N=59) 31 28 3004± 143,0 49,7±0,65 5,31±0,08

В-23 (N=16) 8 8 2320±175,3 45,3±1,02 5,28±0,14

УЗК (N=47) 25 22 3225±123,5 50,4±0,54 5,23±0,08

Частота встречаемости неинфекционной патологии была одинакова у детей всех наблюдаемых групп

Из 75 детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, реализация ВИЧ-инфекции произошла у 16 (21,3%) детей (В23) Трехэтапная профилактика перинатального ВИЧ инфицирования проводилась лишь 3 (18,8%) парам из 16, то есть последовательно женщинам и новорожденным, а у остальных не была проведена, либо отсутствовали сведения о ее проведении На момент исследования клиническая симптоматика детей состояла как из инфекционных, так и из неинфекционных проявлений Преобладающие нарушения физического развития характеризовались выраженными патологически низкими основными параметрами, дисгармоничностью, связанной с разнообразием патологических процессов при данном заболевании Уже сразу после рождения у ВИЧ-

инфицированных детей чаще встречалась недоношенность, гипотрофия, дисгармоничное развитие, врожденные аномалии Однако такую картину нельзя считать специфичной только для ВИЧ-инфекции, поскольку матери этих детей также часто страдали наркоманией, табакокурением и другими инфекционными, соматическими и гинекологическими заболеваниями У всех 16 (100%) детей была зарегистрирована персистирующая генерализованная лимфаденопа-тия, гепатолиенальный синдром выявлен у 13 (81,3%) детей При лабораторном обследовании ВИЧ-инфицированных детей в клиническом анализе крови достаточно часто встречали изменения в виде стойкой анемии — у 2 (12,5%) детей и тромбоцитопении у 3 (18,8%) детей

Сопутствующая инфекционная патология у ВИЧ-инфицированных детей выявлялась значительно чаще, чем в других группах Частые ОРЗ регистрировались у 4 (25%) детей, на фоне ВИЧ-инфекции, как правило, имели более затяжное течение и осложнялись пневмониями, зарегистрированными в 2 (12,5%) случаях У одного (6,25%) ребенка диагностирована пневмоцистная пневмония, рецидивирующая герпесвирусная инфекция, сопровождающаяся поражением кожи и слизистых - в 1 (6,25%) случае, врожденный токсоплазмоз и цитомегаловирус-ная инфекция в 1 (6,25%) случае, рецидивирующая гнойная инфекция в виде фурункулеза отмечалась у одного (6,25%) ребенка У 4 (25%) детей в результате тесных контактов с больными родственниками произошло тубинфицирование, в дальнейшем у 2 (12,5%) детей развился туберкулез внутригрудных лимфоузлов Из 16 детей с ВИЧ-инфекцией, отобранных для вакцинации против пневмококковой инфекции в настоящее исследование, никто не имел противопоказаний к ее проведению

В группу условно-здорового контроля (УЗК) включены 47 детей, рожденных ВИЧ-неинфицированными женщинами, получивших вакцинацию в условиях наших центров

Клинико-иммунологическая характеристика вакцинального процесса

при введении препаратов против гемофилыюй типа Ь инфекции (в комплексе с АКДС-препаратом и ннактивированной полиовакциной)

Вакцинация против гемофильной Ь инфекции проводилась препаратом «Акт-Хиб» в сочетании с другими препаратами (АКДС и «Имовакс-Полио») календаря профилактических прививок.

Таблица 2

Частота развития местных реакций после введения вакцины «Акт-Хиб» у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, ВИЧ-инфекцией и группы здорового контроля

Тип реакции Я75 (п=59) В23 (п=16) УЗК (п=47)

Абс % Абс % Абс %

Местные реакции 3 5,0 1 6,3 4 8,5

Боль 3 5,0 1 6,3 4 8,5

Гиперемия 2 3,4 0 0 2 4,3

Отечность 2 3,4 0 0 2 4,3

После введения препарата «Акт-Хиб» не наблюдали развития поствакцинальных осложнений В наблюдаемых нами группах частота местных и общих реакций на введение вакцин «Акт-Хиб», «Имовакс-Полио» и АКДС различалась незначительно (табл 2, 3)

Таблица 3

Частота развития общих реакций на введение вакцин «Акт-Хиб» + АКДС + «Имовакс-Полио» у детей ВИЧ-инфицированных матерей и группы здорового контроля

Группа Тип реакции

больных Лихорадка Возбуди- Сонливость Длительный

мость плач

абс % абс % абс % абс %

1175 (п=59) 6 102 1 1 7 0 0 1 1 7

В23 (п=16) 2 125 0 0 0 0 0 0

УЗК (п=47) 7 14 9 0 0 0 0 0 0

Клиннко-иммунологическая характеристика вакцинального процесса при введении препарата «Пневмо 23»

После введения препарата «Пневмо 23» частота встречаемости местных и общих реакцией была одинаковой во всех наблюдаемых группах (табл 4) Наличие у детей поствакцинальных реакций не вызвало изменений общего состояния, дополнительную медикаментозную терапию не назначали

Таблица 4

Развитие общих и местных реакций после введения вакцины «Пневмо 23»

Группа Тип реакции

Общие реакции Местные реакции

N Абсолютные значения % Абсолютные значения %

Я75 59 1 1,7 5 8,5

В23 16 0 0 1 6,3

УЗК 47 1 2,1 4 8,5

Выявлено достоверное снижение частоты случаев ОРЗ в течение года после наблюдения- внутри группы с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции - в 1,6 раза (т е на 36,4%), внутри группы ВИЧ-инфицированных детей - в 1,5 раза (те на 34,6%), внутри группы здорового контроля - в 1,4 раза (те на 27%) (р<0 001) (табл 5)

Таблица 5

Частота ОРЗ на протяжении 1 года до и после вакцинации препаратом

«Пневмо 23»

Группы детей Частота ОРЗ в течение 12 месяцев

До вакцинации После вакцинации

Я75 (N=59) 3,41±0,18 2,17±0,12***

В23 (N=16) 5,18±0,20 3,39±0,24***

УЗК (п=47) 3,0±0,13 2,19±0,07***

*** р<0,001 внутри группы

Следовательно, вакцинация «Пневмо 23» оказывает выраженный оздо-равливающий эффект, проявляющийся в снижении заболеваемости ОРЗ у ВИЧ-инфицированных детей и детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции

Динамика уровней поствакцинальных антител у детей ВИЧ-инфицированных матерей после вакцинации против гемофильной типа b и пневмококковой инфекций

Проведено сравнение исходных значений титров IgG AT между группами детей (табл 6) Титры IgG AT к полисахариду (ПС) Н influenzae тип b и вакцине «Акт-Хиб» до вакцинации не отличались между группами детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (R75) и ВИЧ-инфицированными (В23) (Р>0,05)

Защитные уровни IgG AT (более 0,15 МЕ/мл) к ПС Хиб были выявлены у 26 (44,06%) детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и у 9 (56,3%) ВИЧ-инфицированных детей Это указывает на то, что у большинства детей ВИЧ-инфицированных матерей возможно уже был контакт с возбудителем гемофильной типа b инфекции или носительство

В группе с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции мы наблюдали более быстрый первоначальный ответ с последующим возвратом титров к исходному уровню У всех детей на протяжении исследования сохранялись защитные титры (более 0,15 МЕ/мл) У ВИЧ-инфицированных детей наблюдали замедленный ответ IgG AT к полисахариду Н influenzae тип b (ПС Хиб) и вакцине «Акт-Хиб», достигающий максимума только после ревакцинации Титры IgG AT ко всем исследуемым антигенам через 6 месяцев после ревакцинации в группе ВИЧ-инфицированных детей были выше, чем в группе детей с перинатальным контактом Показано, что вакцинация детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных детей препаратом «Акт-Хиб» приводит к нарастанию IgG AT ко всем исследуемым антигенам в поствакцинальном периоде с сохранением высоких значений, по крайней мере, в течение 6 месяцев после завершения курса вакцинации, что свидетельствует об иммунологическом эффекте вакцинации Сравнивая индивидуальные показатели IgG AT к вакцине «Акт-Хиб» можно заключить, что повышение уровней наблюдалась у 92% детей в группе с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и у 89% ВИЧ-инфицированных детей

Сравнительный анализ уровней IgG и IgM AT к ПС Н influenzae тип b , клеточной стенке гемофильных бактерий и вакцине «Акт-Хиб»

АГ в составе иммуносорбента СГТ IgG AT МЕ/мл (M±m)

R75 (n=59) В23 (п=16)

ДоУ 1 мес после V2 6 мес после R1 ДоУ 1 мес после V2 6 мес после R1

ПСХиб 8,03±1,06 16,47±2,94** 10,02±2,35 9,73±1,91 18,6±5,77 24,56±8,3100

Клеточная стенка гем бактерий 17,27±2,57 63,88±5,61*** 18,98±3,71 33,90±8,72° 71,82±10,48** 34,93±8,35

Вакцина «Акт-Хиб» 15,47±2,35 34,88±9,08* 32,11±7,73* 12,70±5,19 11,52±4,93 78,85±6,02*** 00

СГТ IgM AT МЕ/мл (M±m)

ПС Хиб 18,16±1,79 9,40±1,80*** 12,65±2,37 26,83±10,06 7,92±3,77 22,92± 9,69

Клеточная стенка гем Бактерий 20,83±4,55 13,06±4,16 12,08±4,36 22,11±6,50 7,05±6,25 3,68±1,64**

Вакцина «Акт-Хиб» 19,73±1,80 49,50±1,83*** 15,16±2,39 32,51±6,22°° 13,35±6,84* 00 16,75± 4,12*

Примечание * различие с исходным значением достоверно р<0,05 ** различие с исходным значением достоверно р<0,01 *** различие с исходным значением достоверно р<0,001 700 различие с группой 1175 достоверно р<0,05/ р<0,01 V - вакцинация Я-ревакцинация

Впервые дана характеристика исходных уровней IgM AT к антигенам ге-мофильной типа b инфекции до и после проведения вакцинации Высокие исходные уровни IgM AT, наблюдавшиеся у детей исследуемых групп, косвенно свидетельствуют об активной фазе инфекционного процесса, то есть о наличии у детей носительства Хиб Представленная в табл 6 динамика изменений уровней IgM (первоначальный рост с последующим снижением) характеризует фазы нормального развития поствакцинального иммунитета

При исследовании исходных уровней AT к ПС, входящим в состав вакцины «Пневмо 23» и отдельным ПС S pneumoniae, было показано, что дета с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированные имели высокие исходные уровни IgG AT

Титры IgG AT к отдельным серотипам S pneumoniae до вакцинации зарегистрированы у 45 (76,3%) детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и у 14 (87,5%) ВИЧ-инфицированных детей, что значительно выше, чем в группе здорового контроля (табл 7) Несмотря на незначительное нарастание уровней IgG AT в группах детей ВИЧ-инфицированных матерей, их значения через 6 месяцев после вакцинации «Пневмо 23» регистрировались достоверно выше, чем в группе контроля (Р<0,001-0,05) Наличие трехэтапной антиретровирусной терапии в анамнезе большинства детей ВИЧ-инфицированных матерей не сказалось на выработке специфических AT В группе детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции высокие титры IgM AT к ПС отдельных серотипов пневмококка регистрировались у 46 (77,9%) детей и у 14 (87,5%) ВИЧ-инфицированных детей достоверно чаще, чем в группе здорового контроля - у 10 (21,3%) детей (р<0,05) У детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции было зарегистрировано повышение уровней IgM AT к ПС серотипа 9-N (Р<0,01), в группе ВИЧ-инфицированных изменений уровней AT не выявлено (р>0,05), что косвенно отражает фазы изменения продукции специфических IgG AT в ответ на введение АГ вакцины [Лукачев И В , 2004, Рыжов А А , 2004] Введение вакцины «Пневмо 23» детям ВИЧ-инфицированных матерей не приводит к повышению IgG AT У здоровых детей наблюдали повышение AT IgG и IgM к большинству исследуемых серотипов ПС, входящих в состав вакцины «Пневмо 23»

Уровни IgG и IgM AT к ПС, входящим в состав вакцины «Пневмо 23» и к ПС различных серотипов S pneumoniae (ИФА)

ПС различных серотипов S pneumoniae в составе имму-носорбента СГТ IgG AT УЕ/л (M±m)

R 75 (n=59) В 23 (n=16) УЗК (n=47)

ДоУ Через 6 мес после V ДоУ Через 6 мес после V ДоУ Через 6 мес после V

3 14,11±5,06 16,66±4,42 33,89±13,16 32,45±14,24 12,36±2,92д 15,65±3,72

б-В 24,94±9,49 28,07±3,34 30,91±1,54 25,21±1,88* 2,64±0,47шиддл 11,54±2,32***ииидлд

9-N 11,76±1,64 19,01 ±3,49 18,38±3,09 23,98±3,12 1,12±0,42шллл 9,38±1,28***иддд

23-F 19,74±5,70 25,64±3,16 37,08±6,24 32,12±5,82 2,02±0,93иоддд 17,48±2,54***дд

ПС, входящие в «Пневмо 23» 13,28±3,94 27,48±6,43 18,89±14,17 25,45±7,24 7,39±1,08 19,85±3,45***

СГТ IgM AT УЕ/л (M±m)

3 17,95±1,62 19,35±6,59 33,9 НбЖ^ 33,25±5,98 1,10±0,69ОООДДЛ 18,87±4,57***

6-В 9,96±0,94 17,82±10,07 18,46±6,26+ 25,36±5,56 37,76±14,64° 35,89±10,34

9-N 17,42±4,12 41,98±6,89" 53,77±12,78+++ 54,68±10,54+++ 46,44±19,60 45,87±8,96

23-F 18,42±5,31 23,20±2,08 37,21±4,99 41,63±5,68 20,30±3,80д 32,87±4,87*

ПС, входящие в «Пневмо 23» 11,91±1,88 13,25±1,82 40,51±14,41+++ 40,89±12,08+++ 8,3б±2,09д 17,87±3,34*д

Примечание * различие с исходным значением достоверно р<0,05 ** различие с исходным значением достоверно р<0,01

*** различие с исходным значением достоверно р<0,001 V - вакцинация

/++ + _ различия группы В23 с группой 1175 достоверно (р<0,05/0,01/0,001) о/ю/юо - различия группы контроля с группой И.75 достоверно (р<0,05/0,01/0,001) д/дд/ддд _ различия группы контроля с группой В23 достоверно (р<0,05/0,01/0,001)

Иммунологическая безопасность вакцинации против гемофильиой типа Ь и пневмококковой инфекций

Исследовали средние показатели иммунного статуса в ходе вакцинации «Акт-Хиб» + АКДС+ИПВ) В группе здоровых детей мы наблюдали уменьшение относительного и абсолютного числа лимфоцитов, абсолютного числа СОЗ+, СБ8+ и СВ19+-популяций лимфоцитов при неизменных относительных величинах, рост ^А, ^М,

У детей группы с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции наблюдали только снижение относительного числа лимфоцитов без изменения их абсолютного числа (табл 8) Отмечено снижение абсолютного числа СБ4+-лимфоцитов, относительное число осталось неизменным Также выявлен рост уровней ^А и по сравнению с первоначальными уровнями (р<0,05) при отсутствии увеличения уровней ^М (р>0,05) Не выявлено значительных отличий в иммунологических показателях группы детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции от группы здорового контроля, что подтверждает факт безопасности проведенной антиретровирусной терапии Единственным выявленным отличием стала более медленная, чем в группе здорового контроля, динамика роста ^ всех классов При этом функция выработки специфических АТ на вводимые антигены у данных детей не страдала

У ВИЧ-инфицированных детей не наблюдали изменений, характерных для детей данного возраста из групп здорового контроля и перинатального контакта по ВИЧ-инфекции Следовательно, изменения, наблюдаемые в группе ВИЧ-инфицированных детей (дисбаланс субпопуляций лимфоцитов, повышенные уровни 1§А, ^М, ^в), связаны с естественным течением ВИЧ-инфекции, а не с введением вакцинных препаратов Необходимо отметить, что ни в группе детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, ни в группе ВИЧ-инфицированных детей не было выявлено критического снижения СЭ4+-клеток

В группе детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (1175) изменений показателей после вакцинации «Пневмо 23» не наблюдали (табл 9).

Средние показатели иммунного статуса в ходе вакцинации «Акт-Хиб» + АКДС+ИПВ)

Показатели Группа 1175 Группа В23 Группа здорового контроля

До вак- 1 мес Через До вакци- 1 мес Через До вак- 1 мес Через

цинации после У г 6 мес нации после У г 6 мес цинации после Уг 6 мес

после II после Я после И

Лейкоциты 9089,5± 8209,0 8457,1± 9720,1± 7551,8± 6822,3± 11288,8± 9054,6± 9664,8±

* 106/л 765,1 ±804,8 626,9 612,3 781,7* 564,1*** 1560,2 928,5 524,2

Лимфоци- 60,8±3,6 58,6±4,2 51,1± 50,3±1,8 52,6±2,3 48,3±2,5 60,5±4,8 47,8± 11,8 43,1±

ты, % 3,1* 2,5**

Лимфоци- 5252,6± 5008,5± 4237,2± 4884,3± 3976,0± 3291,7± 6825,2± 4330,8± 4167,4±

ты, * 106/л 394,6 488,0 349,9 130,1 107,5*** 114,5*** 927,4 248,2* 372,1**

СЭЗ+, % 61,8±2,8 62,2±3,9 62,4±1,4 51,4±10,8 53,2±5,3 61,5±4,2 60,3±3,3 61,2±1,9 64,8±2,0

СОЗ+, * 3245,6± 2581,2± 2685,7± 2512,0± 2115,3± 2024,4± 4118,3± 2650,9± 2701,3±

106/л 278,7 283,3 247,9 352,8 263,9 467,4 519,1 324,8* 387,3*

С04+, % 40,1±2,7 35,9±2,3 34,7±1,7 25,7±5,1 34,2±3,2 34,5±3,8 37,2±3,5 41,9±2,8 39,3±2,1

С04+, * 2090,2± 1724,8± 1525,2 1255,3± 1361,4± 1136,3± 2538,3± 1814,6± 1635,7±

106/л 201,1 197,7 ±177,4* 274,7 182,2 259,4 452,6 219,2 204,1

СБ8+, % 21,5±1,1 22,942,0 23,4±1,1 27,7±2,7 26,6±2,2 29,2±4,3 25,3±2,1 29,1±2а9 25,1±1,1

СЭ8+, * 1078,9± 1205,9± 1007,3 1353,0± 1058,4± 959,54 1729,5± 1258,5 1045,2±

106/л 69,2 195,9 ±97,9 253,8 258,9 ±231,69 214,1 ±112,8 78,6**

С04+/С08+ 1,9±0,2 2,0±0,2 1,5±0,1 0,9±0,2 1,3±0,3 1,2±0,2 1,5±0,3 1,4±0,2 1,6±0,1

СО 19+, % 14,3±1,2 13,7±1,5 14,7±1,2" 19,7±7,2 19,9±3,1 18,4±3,2 12,8±2,9 10,5±1,2 10,1±1,4

СБ 19+, * 779,3± 557,7± 588,8 960,7± 792,8± 605,0 875,00± 453,0 420,5±

106/л 95,06 82,3 ±72,6 347,3 157,6 ±259,0 189,9 ±72,2* 94,1*

^А, мг% 27,7±3,7 53,1±4,6*** 45,8± 152,8± 191,8± 306,5± 38,3±8,8 61,3±7,2* 73,4±

5,1* 47,4 44,5 96,2 5

^М, мг% 98,1± 101,1±9,5 103,1± 188,2± 201,0± 218,6± 82,4± 108,6± 132,5±

12,2 7,9 52,8 31,3 57,4 11,5 12,7 22,1*

ДО, мг% 471,8± 590,5±62,9 664,6± 1268,6± 1318,3± 1398,9± 375,4± 801,5± 856,9±

65,5 36,7* 99,7 189,6 171,3 55,8 72,2*** 52 4#**

Средние показатели иммунного статуса в ходе вакцинации препаратом «Пневмо 23»

Показатели Группа Я75 Группа В23 Группа здорового контроля

До вакцинации Через 6 мес после V До вакцинации Через 6 мес после V До вакцинации Через 6 мес после V

Лейкоциты * 10% 8457,14±626,94 7625,00±755,05 6822,26±564,12 9473,85±628,28** 9664,76±524,16 8703,35±1245,75

Лимфоциты, % 51,12±3,07 47,58±4,47 48,25±2,51 47,43±1,96 43,12±2,45 32,76±3,59*

Лимфоциты, * 106/л 4237,24±349,89 3450,75±423,35 3291,74±114,46 4493,45±98,64*** 4167,44±372,12 2851,22±243,5**

СБЗ+, % 62,38±1,44 64,5±2,83 61,5±4,19 69,42±4,71 64,82±2,03 56,08±5,86

СБЗ+, * 10б/л 2685,71±247,85 2299,№348,34 2024,42±467,39 3119,35±499,39 2701,34±387,27 1598,96±120,82**

СБ4+, % 34,67±1,73 38,75±2,58 34,52±3,84 31,82±3,91 39,25±2,09 37,18±1,65

СБ4+, * 106/л 1525,19±177,39 1582,58±231,31 1136,31±259,35 1429,82±225,42 1635,72±204,12 1060,08±68,62**

С08+, % 23,38±1,09 23,0±1,93 29,15±4,32 38,37±3,98 25,08±1,09 28,04±3,91

С08+, * 10б/л 1007,33*97,90 810,25±153,44 959,54±231,69 1724,14±225,38* 1045,2±78,62 799,48±96,17

С04+/СБ8+ 1,53±0,08 1,81±0,17 1,18±0,21 0,83±0,15 1,56±0,14 1,33±0,19

С019+, % 14,67±1,17 14,0±1,21 18,38±3,15 15,02±2,01 10,09±1,41 12,95±1,13

СБ 19+, * 106/л 588,76±72,55 553,25±54,3 605,02±259,05 674,47±82,92 420,5±94,08 369,23±71,84

1йА, мг% 45,8±5,06 54,43±6,6 306,52±96,19 275,21±67,34 73,42±5,76 88,38±10,75

1рМ, мг% 103,05±7,85 116,0±12,87 218,61±57,35 278,23±35,39 132,46±22,13 182,71±66,85

ДО, мг% 664,55±36,67 550,00±99,47 1398,88±171,31 1588,21±207,1 856,92±51,35 789,76±142,85

У ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдали лимфоцитоз, дисбаланс субпопуляций лимфоцитов Относительные и абсолютные значения лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных детей были повышены Вероятно, они связаны с высокой инфекционной нагрузкой на организм ВИЧ-инфицированных детей У ВИЧ-инфицированных детей не было снижения уровней С04+-лимофоцитов, косвенно отражающих отрицательное влияние вакцинации против пневмококковой инфекции Наблюдаемое нами повышение уровней ^А, ^М, ^С в течение всего периода исследования является прямым следствием развития ВИЧ-инфекции у детей ВИЧ стимулирует поликлональный синтез иммуноглобулинов и рост абсолютных уровней СЭ19+-лимфоцитов (В-клетки), что отражает один из элементов патогенеза ВИЧ-инфекции и сопутствующих инфекций

Учитывая изложенное выше, можно заключить, что одномоментное введение вакцин «АКДС», «Акт-Хиб» и «Имовакс Полио» является безопасным и хорошо переносится ВИЧ-инфицированными детьми, а также детьми с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции В результате проведенного анализа данных, у ВИЧ-инфицированных детей после проведенной вакцинации не снижались уровни С04+-лимофоцитов У ВИЧ-инфицированных детей не отмечено ухудшения течения основного заболевания, что подтверждает иммунологическую безопасность вакцинации «Акт-Хиб» и «Пневмо 23» у данной группы детей В то же время мы наблюдали снижение частоты заболеваемости ОРЗ в 1,6 раза в группе детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и в 1,5 раза у ВИЧ-инфицированных детей Следовательно, не оказывая прямого отрицательного действия на организм ВИЧ-инфицированных детей, вакцины против гемофильной типа Ь и пневмококковой инфекций способны снизить инфекционную нагрузку, оказываемую этими инфекциями на детей исследуемых групп

21

ВЫВОДЫ

Установлено, что после введения вакцины против гемофильной типа b инфекции совместно с вакцинацией против дифтерии, коклюша, столбняка и полиомиелита в рамках Национального календаря профилактических прививок детям с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции частота развития общих и местных реакций не отличается от группы здорового контроля

Вакцинация против пневмококковой инфекции детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных не приводит к развитию нежелательных явлений в поствакцинальном периоде и обострению основного заболевания

У невакцинированных детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных к 5-6 месяцам жизни в 44%, 55% случаев соответственно определялись IgG AT к гемофильной типа b палочке в значениях, превышающих защитные уровни В аналогичные сроки исследования более чем в 50% случаев выявлялись высокие уровни IgM AT, что косвенно отражает раннее инфицирование У детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных перед вакцинацией препаратом «Пневмо 23» в 76% и 87,5% случаев, соответственно, выявляли содержание IgG AT к отдельным серотипам пневмококка, что косвенно свидетельствует об инфицировании до декретированного срока вакцинации (24 месяца) Вакцинация препаратом «Акт-Хиб» детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных сопровождается нарастанием уровней IgG AT к ПС Н influenzae типа b и антигенам, входящим в состав вакцины, наиболее выраженным в группах детей с их исходно низкими значениями У ВИЧ-инфицированных выявлен замедленный синтез AT Проведенная ранее антиретровирусная терапия не оказывает существенного влияния на антителообразование

6 У детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных не наблюдали достоверного повышения уровней IgG AT к полисахаридам S pneumoniae, однако в поствакцинальном периоде было зарегистрировано снижение частоты ОРЗ на 36,4% и 34,6% соответственно, что свидетельствует о клиническом эффекте вакцинации

7 Вакцинация против гемофильной типа b и пневмококковой инфекций ВИЧ-инфицированных детей не приводит к изменению исходного соотношения субпопуляций лимфоцитов, не способствует ускорению течения основного заболевания и является безопасной

8 Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения вакцин против гемофильной типа b и пневмококковой инфекций в обязательный календарь профилактических прививок для детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и у ВИЧ-инфицированных

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных целесообразно расширить календарь профилактических прививок за счет включения вакцин против гемофильной типа b и пневмококковой инфекций 2 Выбор вакцин необходимо осуществлять, исходя из возрастных особенностей применения препаратов против гемофильной типа b инфекции детям с 3-х месяцев, против пневмококковой - с 2-летнего возраста по общепринятой схеме Вакцинацию против гемофильной инфекции рекомендуется проводить в ранние сроки, вместе с АКДС-препаратом и инакти-вированной полиовакциной Для раннего формирования иммунитета против S pneumoniae целесообразно включить в Национальный календарь профилактических прививок введение конъюгированной пневмококковой вакцины детям, рожденным ВИЧ-инфицированными матерями с 2-3 месячного возраста

3 Вакцинация против пневмококковой инфекции рекомендована как детям с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, так и ВИЧ-инфицированным детям (стадия II А-Б), поскольку она снижает частоту ОРЗ на 34,6% У детей нецелесообразно исследовать исходные значения

АТ к ПС пневмокковой вакцине

4 Вакцинацию можно проводить амбулаторно в условиях кабинета иммунопрофилактики с учетом всех показаний и противопоказаний к введению препарата с обязательным наблюдением за течением поствакцинального периода

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Снегова Н Ф, Пахомов Д В , Никитина Т Н, Зинкина Т Н, Хромова И Е , Харит С М , Лянко Л М Иммунизация ВИЧ-серопозитивных детей (ретроспективное исследование) //Ж Детские Инфекции - 2004 -№2(7) - С 30-34

2 Костинов М П , Снегова Н Ф , Харит С М, Лакоткина Е А, Черняева Т В , Пахомов Д В , Лянко Л М Стратегия вакцинации у детей групп риска по ВИЧ-инфицированию //Ж Ремедиум -2004 - декабрь - С 38-42

3 Снегова Н Ф, Пахомов Д В , Никитина Т Н , Зинкина Т Н, Хромова И Е, Харит СМ. Эффективность и безопасность вакцинации ВИЧ-серопозитивных новорожденных // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммуно-коррекция» - Москва - 2004 - С 75-76

4 Снегова Н Ф , Пахомов Д В , Харит С М , Лянко Е Н , Никитина Т Н Вакцинопрофилактика инфекционных заболеваний у ВИЧ-инфицированных детей и детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей проблемы, поиски, решения - СПб, -2004 - С 134-135

5 Снегова Н Ф , Костинов М П , Пахомов Д В Стратегии вакцинации Об эффективности вакцинации против гемофильной инфекции ВИЧ-инфицированных детей и детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей/Ж Медицинская кафедра -2005 -№1(13) - С 53-57

6 Костинов М П, Пахомов Д В, Снегова Н Ф, Никитина Т Н, Зинкина Т Н, Хромова И Е Проблема вакцинации детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей//Ж Детские инфекции -2005 -№2 -Том 4 - С 31-34

7 Пахомов Д В , Снегова Н Ф , Костинов М П Вакцинопрофилактика гемофильной Ь инфекции детей от ВИЧ-инфицированных матерей и ВИЧ-инфицированных детей //Ж Детские инфекции - 2005 - №2 — Том 4 — С 60-64

8 Пахомов Д В , Снегова Н Ф , Костинов М П К проблеме эффективности вакцинации детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, и ВИЧ-инфицированных детей против пневмококковой инфекции Риски и преимущества //Ж Эпидемиология и вакцинопрофилактика - 2005 -№5 - С 53-54

9 Снегова Н Ф , Пахомов Д В , Костинов М П , Харит С М Безопасность и иммуногенность АКДС и инактивированной полиомиелитной вакцины у ВИЧ-инфицированных детей //Материалы Четвертого конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение) -Москва -2005 -С 144

10 Пахомов Д В , Снегова Н Ф Эффективность и безопасность вакцинации против пневмококковой инфекции у детей от ВИЧ-серопозитивных матерей // Материалы Четвертого конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение) -Москва -2005 -С 168-169

11 Снегова Н Ф , Костинов М П , Пахомов Д В Опыт вакцинации против гемофильной инфекции у ВИЧ-инфицированных детей и детей ВИЧ-инфицированных матерей // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2006 - С 588

Подписано в печать 19 04 07 г Формат 60x84/16 Тираж ЮОэкз Заказ№241 Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ РАМН им Н Н Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш, 24

Широкое распространение ВИЧ-инфекции у молодых людей репродуктивного возраста и необходимость профилактики её вертикальной передачи при родах, последствия, связанные с социальными аспектами, делают исследования, связанные с ВИЧ-инфекцией, весьма актуальной задачей [31, 20]. Многочисленные эпидемиологические исследования выявили угрожающе быстрый рост числа ВИЧ-инфицированных. Согласно последним данным ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (на 12 февраля 2007 г.) в России зарегистрировано 392188 ВИЧ-инфицированных (из них женщин более 100 тыс.). При этом вероятное число ВИЧ-инфицированных в России уже превысило 1 млн. человек [44, 45]. В настоящее время в РФ наблюдаются около 1800 ВИЧ-инфицированных детей, из них около 700 детей рождены ВИЧ-инфицированными матерями. В течение последнего года в РФ ВИЧ-инфированными женщинами было рождено более 6,6 тыс. детей. С диагнозом «Перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции» (R75) в настоящее время наблюдаются более 15 тыс. детей [45]. Как показывают данные вакцинального анамнеза у таких детей, педиатры на местах сталкиваются со значительными трудностями в организации вакцинопрофилактики данного контингента детей. С учётом роста заболеваемости ВИЧ-инфекцией и особенностей функционирования иммунной системы у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных детей знания об особенностях вакцинального процесса важны для организации вакцинопрофилактики такого контингента детей, что необходимо в педиатрической практике.

В то же время установлено, что именно ВИЧ-инфицированные дети, в связи с особенностями функционирования иммунной системы, составляют группу риска по развитию бактериальных инфекций, в том числе вызываемых S. pneumoniae и Н. influenzae типа Ь, которые могут привести к осложнениям и ускорению течения основного заболевания [44, 45, 148, 73, 111].

Применяемые в настоящее время комплексные методы лечения бактериальных инфекций у детей ВИЧ-инфицированных и рождённых ВИЧинфицированными матерями, основаны на применении антибиотиков широкого спектра действия в случае развития заболевания. Однако такие методы лечения не влияют на частоту заболеваемости, не позволяют проводить профилактику инфекций, но и могут приводить к формированию новых антибиотикоре-зистентных штаммов микроорганизмов. Поэтому, во многих странах ведущим методом профилактики вышеуказанных бактериальных инфекций у данного контингента детей является вакцинопрофилактика. Рекомендуемые ВОЗ схемы иммунизации далеко не однозначны, требуют дальнейшего усовершенствования, в том числе и в РФ.

Остаются малоизученными особенности функционирования иммунной системы и переносимость вакцины против Н. influenzae типа b в комплексе с АКДС-препаратом и инактивированной полиовакциной у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных детей в процессе вакцинации в рамках Национального Календаря Профилактических прививок. Не известны закономерности формирования поствакцинального иммунитета и его напряжённость у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и у ВИЧ-инфицированных детей, в том числе ранее контактировавших с возбудителями гемофильной типа b и пневмококковой инфекций, зависимость от кратности вакцинации, длительность сохранения защитных уровней антител.

Всё вышеперечисленное свидетельствует об актуальности исследований по в ак ци н о пр о ф и л акт и к е гемофильной типа b и пневмококковой инфекций у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и у ВИЧ-инфицированных детей.

Цель и задачи исследования

Цель — оценить эффективность вакцинопрофилактики гемофильной типа Ь и пневмококковой инфекций и изменения в иммунной системе у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных.

Задачи:

1. Изучить особенности поствакцинального периода и течения основного заболевания у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных, после введения вакцины против гемофильной типа b инфекции в сочетании с препаратами национального календаря профилактических прививок и моновакцинации против пневмококковой инфекции.

2. Исследовать динамику уровней IgG и IgM антител к полисахаридам Н. Influenzae типа b и S. pneumoniae у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных в процессе вакцинации.

3. Оценить изменения уровней лимфоцитов и их субпопуляций и сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированнх до и после введения вакцин против гемофильной типа b и пневмококковой инфекций

4. Разработать практические рекомендации по профилактике гемофильной типа b и пневмококковой инфекции у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции.

Научная новизна

Впервые показана эффективность и безопасность вакцины против Н. Influenzae типа b при комплексной вакцинации против коклюша, дифтерии, столбняка и полиомиелита, проводимой в соответствии с Национальным Российским календарём профилактических прививок, у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных детей.

Впервые установлено, что у невакцинированных детей, рождённых от ВИЧ-инфицированных матерей к возрасту 5-7 месяцев часто определяются высокие исходные титры IgM антител к полисахаридам Н. Influenzae типа b (56,3%) и после 24 месяцев - к S. pneumoniae (62,5%), что косвенно свидетельствует о вероятном широком распространении респираторных гемофильных типа b (Хиб) и пневмококковых заболеваний или носительства этих микроорганизмов среди исследуемых детей.

Впервые дана оценка динамики уровней IgG антител к полисахариду Н. Influenzae типа b у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных детей, вакцинированных препаратом «Акт-Хиб» в рамках Национального Календаря профилактических прививок. Установлено, что до начала вакцинации до 55% детей имеют условно-защитные уровни IgG антител к Хиб, в процессе вакцинации наблюдается дальнейший прирост антител к исследуемым полисахаридам.

Динамика содержания субпопуляций лимфоцитов, IgA, IgM, IgG у наблюдаемых детей в процессе вакцинации препаратами «Акт-Хиб» и «Пневмо 23» соответствовала возрастным нормативам здоровых детей. У детей с ВИЧ-инфекцией выявлены особенности этих показателей, характерные для течения основного заболевания: повышенные уровни IgA, IgM, IgG, инверсия иммуно-регуляторного индекса, повышение абсолютного содержания лимфоцитов на 3-м году жизни.

Показано, что к возрасту 24 месяца (до начала вакцинации) у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, также как и у ВИЧ-инфицированных, выявляются высокие значения IgG-антител к исследуемым серотипам 3, 6-В, 9-N, 23-F полисахаридов S. pneumoniae по сравнению с аналогичными низкими показателями у группы здорового контроля. Вакцинация препаратом «Пневмо 23» детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных детей не сопровождалась дальнейшим приростом антител к ПС пневмококка, в отличие от группы здоровых детей. Но при этом установлено снижение частоты регистрации случаев острых респираторных инфекций на 36,4% у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и на 34,6% у ВИЧ-инфицированных детей, косвенно отражающее иммуномодули-рующее действие вакцины «Пневмо 23». Количественное содержание субпопуляций лимфоцитов, в том числе CD4+, у ВИЧ-инфицированных детей до и после вакцинации достоверно не различалось.

Практическая значимость

Доказано отсутствие влияния вакцинных препаратов против гемофиль-ной типа b и пневмококковой инфекций у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных детей на содержание CD4+-лимфоцитов, что может быть расценено, как иммунологическая безопасность вакцинации.

Применение вакцин против гемофильной типа b и пневмококковой инфекции у ВИЧ-инфицированных детей способствует снижению случаев сопутствующих респираторных инфекций, что благоприятно отражается на течении основного заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Вакцинация против гемофильной типа b инфекции, проведенная в комплексе с вакцинами Национального Календаря профилактических прививок, а также моновакцинация против пневмококковой инфекции не влияет на течение основного заболевания у ВИЧ-инфицированных детей и не приводит к развитию нежелательных явлений в поствакцинальном периоде.

2. Применение препаратов «Акт-Хиб» и «Пневмо 23» у детей ВИЧ-инфицированных матерей сопровождается повышением уровней IgG AT к антигенам вакцины «Акт-Хиб» и сохранению исходных уровней AT к комплексу ПС S. pneumoniae, входящих в состав «Пневмо 23» соответственно, что клинически проявляется снижением присоединения сопутствующих инфекций в поствакцинальном периоде.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ. Материалы диссертации доложены и обсуждены

Результаты работы доложены на Научно-практической конференции ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН (Москва, 02.2004г.); IV конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 14-16.12.2005г.); XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 3-5.04.2006г.).

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику постоянно действующих курсов повышения квалификации по вакци-нопрофилактике кафедры социальной гигиены и организации санэпид службы МПФ ППО ММА им. И.М. Сеченова.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицей, состоит из введения, 5 глав обзора литературы, 5 глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка использованной литературы, включающего 161 источник.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что после введения вакцины против гемофильной типа b инфекции совместно с вакцинацией против дифтерии, коклюша, столбняка и полиомиелита в рамках Национального календаря профилактических прививок детям с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции частота развития общих и местных реакций не отличается от группы здорового контроля.

2. Вакцинация против пневмококковой инфекции детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных не приводит к развитию нежелательных явлений в поствакцинальном периоде и обострению основного заболевания.

3. У невакцинированных детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных к 5-6 месяцам жизни в 44%; 55% случаев соответственно определялись IgG AT к гемофильной типа b палочке в значениях, превышающих защитные уровни. В аналогичные сроки исследования более чем в 50% случаев выявлялись высокие уровни IgM AT, что косвенно отражает раннее инфицирование.

4. У детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных перед вакцинацией препаратом «Пневмо 23» в 76% и 87,5% случаев, соответственно, выявляли содержание IgG AT к отдельным серотипам пневмококка, что косвенно свидетельствует об инфицировании до декретированного срока вакцинации (24 месяца).

5. Вакцинация препаратом «Акт-Хиб» детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных сопровождается нарастанием уровней IgG AT к ПС Я. influenzae типа b и антигенам, входящим в состав вакцины, наиболее выраженным в группах детей с их исходно низкими значениями. У ВИЧ-инфицированных выявлен замедленный синтез AT. Проведённая ранее антиретровирусная терапия не оказывает существенного влияния на антител о образование.

У детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных не наблюдали достоверного повышения уровней IgG AT к полисахаридам S. pneumoniae, однако в поствакцинальном периоде было зарегистрировано снижение частоты ОРЗ на 36,4% и 34,6% соответственно, что свидетельствует о клиническом эффекте вакцинации. Вакцинация против гемофильной типа b и пневмококковой инфекций ВИЧ-инфицированных детей не приводит к изменению исходного соотношения субпопуляций лимфоцитов, не способствует ускорению течения основного заболевания и является безопасной.

Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения вакцин против гемофильной типа b и пневмококковой инфекций в обязательный календарь профилактических прививок для детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и у ВИЧ-инфицированных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных целесообразно расширить календарь профилактических прививок за счёт включения вакцин против гемофильной типа b и пневмококковой инфекций.

2. Выбор вакцин необходимо осуществлять, исходя го возрастных особенностей применения препаратов: против гемофильной типа b инфекции детям с 3-х месяцев, против пневмококковой - с 2-летнего возраста по общепринятой схеме. Вакцинацию против гемофильной инфекции рекомендуется проводить в ранние сроки, вместе с АКДС-препаратом и инактивированной по-лиовакциной. Для раннего формирования иммунитета против S. pneumoniae целесообразно включить в Национальный календарь профилактических прививок введение конъюгированной пневмококковой вакцины детям, рождённым ВИЧ-инфицированными матерями с 2-3 месячного возраста.

3. Вакцинация против пневмококковой инфекции рекомендована как детям с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, так и ВИЧ-инфицированным детям (стадия II А-Б), поскольку она снижает частоту ОРЗ на 34,6%. У детей нецелесообразно исследовать исходные значения IgG AT к ПС пнев-мокковой вакцине.

4. Вакцинацию можно проводить амбулаторно в условиях кабинета иммунопрофилактики с учётом всех показаний и противопоказаний к введению препарата с обязательным наблюдением за течением поствакцинального периода.

162