Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Ускоренные методики лучевого лечения больных неоперабельными эпителиальными внутригрудными злокачественными опухолями

На правах рукописи

Вальков Михаил Юрьевич

УСКОРЕННЫЕ МЕТОДИКИ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕОПЕРАБЕЛЬНЫМИ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ ВНУТРИГРЗДНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ

14.00.19 — лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Обнинск—2004

Работа выполнена в Северном государственном медицинском университете (ректор — академик РАМН, профессор П.И. Сидоров), Архангельском областном клиническом онкологическом диспансере (главный врач—к.м.н. А.В. Красильников).

Научный консультант заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук

профессор Алексей Григорьевич Золотков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

профессор Сергей Иванович Ткачев

доктор медицинских наук Евгений Витальевич Хмелевский

доктор медицинских наук Игорь Александрович Гулидов

Ведущее учреждение Московский научно-исследовательский

онкологический институт им. П.А. Герцена

Защита состоится 20 апреля 2004 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 в Медицинском радиологическом научном центре РАМН (249020, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королева, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке МРНЦ РАМН. Автореферат разослан « » _ 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.А. Куликов

Актуальность проблемы. Не менее 90% всех внутригрудных злокачественных новообразований, по данным отечественных и большинства зарубежных авторов, представлены раком легкого (РЛ) и раком пищевода (РП). Эти эпителиальные злокачественные опухоли объединяет также самый неблагоприятный среди основных онкологических заболеваний прогноз выживаемости. В течение года после установления диагноза погибают 66,0% больных РП и 57,6% больных РЛ [Бойко А.В., 1997; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001, Emamy В. Et al., 1992].

РЛ является наиболее распространенной формой злокачественных новообразований» Ежегодно в мире регистрируется 1040 тыс. новых случаев (12,8% от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тыс. смертей от этой формы опухоли [Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001]. В ранжированном ряду смертности мужчин от РЛ Россия находится на 3-м месте после Венгрии и Польши, а среди женщин — на 27-м месте [Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001]. В Архангельской области заболеваемость РЛ в 1999 г. составила 74,2 на 100 тыс. у мужчин и 5,3 на 100 тыс. у женщин (в целом по России — 61,5 и 6,0 на 100 тыс. соответственно) [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001]. Заболеваемость РП в Архангельской области выше, чем в среднем по России: стандартизованный показатель в 1999 г. составил 11,9 на 100 тыс. для мужчин и 2,4 на 100 тыс. для женщин (в РФ 7,2 на 100 тыс., 1,1 на 100 тыс. соответственно) [Трапезников Н.Н.,АксельЕ.М.,2001].

Низкая доля больных, имеющих ранние, I-II стадии (19,7% при РП и 20,7% при РЛ в 1999 г.) среди вновь выявленных, предрасполагает к существенному ограничению возможностей хирургического метода лечения указанных внутригрудных злокачественных опухолей. Оперативное лечение, по данным Е.М. Аксель и Н.Н. Трапезникова (2001 г.), из числа вновь заболевших в 1999 г. получили 28,2% больных РП и 38,6% больных РЛ.

Основным методом лечения местно-распространенного неоперабельного РЛ и РП остается лучевая терапия (ЛТ). Результаты лечения больных РЛ и РП с использованием конвенциального варианта ЛТ далеки от оптимальных. Стойкий локальный контроль при радикальном облучении в указанном режиме может быть достигнут лишь у 10-20% больных РЛ и у 25-35% больных РП. Пятилетняя выживаемость больных, получавших традиционное облучение с радикальной целью, при РЛ составляет 2-10%, при РП — 0-9% [Исаев И.Г.,1989; Aranjo СМ., et al., 1991; Earlam R., Cuhla-Melo J.R., 1980].

Причиной смерти большей части (58-86%) больных неоперабельным РЛ и РП [Bosch A., 1979; John M.J. et al., 1989; Coia L.R., 1991] является локальное прогрессироваиие опухоли, поэтому потенциально выгодны попытки усиления локального радиационного воздействия. Усиления локального противо-

I РОСилиНОМАЗДиа! , I СиелиоТСКА I 3

опухолевого эффекта можно достигнуть различными путями. Так, в ряде стран стандартным является использование сочетание ЛТ и химиотерапии, возможно также применение одновременно и последовательно с дистанционной ЛТ гипертермии, химических модификаторов радиационного ответа, внутрипо-лостной ЛТ. Одним из способов решения указанной проблемы является модификация фракционирования ЛТ, использование ускоренного фракционирования или ускоренного гиперфракционирования [Budihna М.,1980; Overgaard J., 1988;TrottK.-R. 1990, Peters L.J., 1982, Withers H.R., 1989].

Публикации о применении ускоренных методик фракционирования в лечении неоперабельных опухолей внутригрудной локализации до настоящего времени малочисленны и включают небольшое для формулировки окончательных выводов количество наблюдений. Требует прояснения ряд вопросов. Вот только некоторые из них. Какова оптимальная доза за фракцию нетрадиционной ЛТ при данных опухолях? Иными словами, что более важно, большее значение суммарной дозы, достигнутое за счет уменьшения разовой или сокращенное время облучения при преимущественно ускоренных методиках? Каковы факторы, определяющие успех или неудачу нетрадиционной ЛТ? Существует ли взаимосвязь между острыми и поздними побочными эффектами нетрадиционного облучения? Между степенью тяжести осложнений ЛТ и выживаемостью больных? Возможна ли выработка алгоритма выбора режима фракционирования ЛТ в зависимости от исходных данных пациента? Это побудило нас к началу настоящего исследования.

Цель исследования — повышение клинической и экономической эффективности лучевого лечения местно-распространенных неоперабельных злокачественных опухолей внутригрудной локализации путем использования методик нестандартного фракционирования дозы ионизирующего излучения.

Задачи исследования, в соответствии с его целью, заключались в следующем:

1. Провести сравнительную оценку непосредственных и отдаленных результатов ЛТ больных РЛ при использовании режимов ускоренного фракционирования (УФ), ускоренного гиперфракционирования (УГФ) дозы и конвенционального фракционирования.

2 Определить наиболее важные факторы, определяющие отдаленную эффективность лучевого лечения РЛ и выбор способа фракционирования дозы.

3. Сопоставить клиническую эффективность радикальной ЛТ по поводу неоперабельного РП в режиме традиционного фракционирования (ТФ) и УГФ с разовыми дозами 1,7,1,5 и 1,3 Гр по непосредственным результатам и отдаленной выживаемости.

4. Выделить наиболее существенные факторы, влияющие на эффективность ЛТ неоперабельного РП при использовании различных методик фракционирования дозы.

5. Изучить характер, частоту, степень выраженности острых лучевых реакций по поводу опухолей внутригрудной локализации в зависимости от режима фракционирования.

6. Провести анализ частоты и тяжести поздних лучевых повреждений нормальных органов грудной клетки, степень их влияния на качество жизни больных злокачественными опухолями внутригрудной локализации.

7. Провести сравнительный анализ экономической эффективности конвен-циальной и ускоренных методик фракционирования, использованных в лечении неоперабельных РЛ и РП.

Положения, выносимые на защиту:

1. УГФ с разовой дозой, не превышающей 1,5 Гр при двукратном в день ежедневном облучении является наиболее оптимальным режимом ЛТ по поводу неоперабельных злокачественных опухолей внутригрудной локализации с позиций клинической эффективности.

2 Несколько более высокая, чем при традиционном облучении, частота и тяжесть острых лучевых реакций после ЛТ посредством УГФ, не препятствует выполнению плана лечения и не транслируется в повышение частоты лучевых повреждений.

3. Использование ускоренных схем фракционирования, благодаря сокращению времени пребывания больных в стационаре на 1-3 недели, приводит к значительному сокращению затрат на лечение.

Научная новизна. На основе современных клинико-экспериментальных радиобиологических данных разработаны, предложены и апробированы нетрадиционные режимы фракционирования дозы в ЛТ немелкоклеточного РЛ и РП. В результате многолетнего наблюдения 375 больных РЛ, показано, что применение методики ускоренного гиперфракционирования приводит к достоверному улучшению показателей выживаемости сравнительно с методиками классического и ускоренного фракционирования и к значительному улучшению качества жизни за счет снижения числа тяжелых лучевых фиброзов. Анализ результатов лучевого лечения 303 больных РП показал преимущество методик ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,3,1,5 и 1,7 Гр перед методикой традиционного фракционирования по критерию непосредственной противоопухолевой эффективности. Учитывая отсутствие приемлемых моделей расчета изоэффективных доз, при облучении в нетрадиционных режимах фракционирования использованы различные значения разовой и суммарной очаговой дозы. Повышение дневной дозы до 3,4

Гр с дневным дроблением по 1,7 Гр до суммарной дозы 57,8 Гр у больных раком пищевода привела к значительному учащению тяжелых поздних повреждений, сравнительно с другими схемами. Методики ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,3 и 1,5 Гр оказались эффективнее традиционной по критерию отдаленной выживаемости и качества жизни пациентов. Использование экономически незатратных методик ускоренного гиперфракционирования позволило достоверно улучшить показатели выживаемости больных крайне тяжелыми по прогнозу социально значимыми злокачественными опухолями, что подтверждает важность нетрадиционного фракционирования, как эффективного средства радиомодификации.

Практическая ценность. Значимость полученных автором результатов для науки состоит в уточнении существующих данных об эффективности нетрадиционных режимов фракционирования в лечении неоперабельных РЛ и РП. Результаты работы способствуют определению выбора методики радикального облучения внутригрудных злокачественных опухолей, рациональному определению суммарной дозы облучения. Практическая значимость работы состоит в высокой доступности и эффективности предложенных методик ускоренного гиперфракционирования. Выводы исследования, основанные на статистическом анализе показателей выживаемости 678 больных, позволяют рекомендовать методики ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,25-1,3 Гр для радикальной ЛТ неоперабельных эпителиальных внут-ригрудных опухолей. Применение ускоренных методик фракционирования позволяет получить значительный экономический эффект за счет сокращения продолжительности курса облучения.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены:

— на IV Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов (г. Самара, 1992);

— на пленуме рентгенологов и радиологов (г. Суздаль, октябрь, 1994);

— на IV Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1995);

— на заседании Архангельского областного научного общества рентгенологов и радиологов (декабрь, 1994);

— на международной научной конференции «Насущные вопросы оперативной пульмонологии» (г. Архангельск, октябрь, 1995);

— на I съезде онкологов СНГ (Москва, 1996);

— на международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии» (г. Архангельск, октябрь, 1997);

— на конференции «Медицинская физика 97. Новые технологии в радиационной онкологии» (г. Обнинск, декабрь 1997 г.);

— на научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии» (г. Санкт-Петербург, июнь 1998 г);

— на пленуме Всероссийской ассоциации радиологов (г. Москва, сентябрь, 1998);

— на пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов (г. Ростов-на-Дону, июнь, 1999);

— на IV Всероссийской конференции « Паллиативная помощь в онкологии» (Москва, 1999 г.);

— на научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения рака легкого» (г. Архангельск, сентябрь, 1999);

— на VI Всероссийском съезде онкологов (г. Казань, октябрь 2000 г.);

— на I Российском научном форуме «Радиология-2000» (Москва, июнь 2000 г);

— на VIII Всероссийском рентгено-радиологов (г. Москва, июнь 2001 г.);

— на XXXII Ломоносовских чтениях (г. Архангельск, ноябрь 2002 г.)

— на I Невском радиологическом форуме (г. Санкт-Петербург, апрель 2003 г.)

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ. Двенадцать из них напечатаны в журналах: «Вопросы онкологии», «Медицинская радиология», «Паллиативная медицина и реабилитация», «Экология человека», «Диагностика и лечение»; 27 опубликовано в сборниках тезисов докладов, подана одна заявка на изобретение «Способ лечения рака пищевода», положительное решение от 28.09.95 приоритет 10.03.93 №93008089.

Реализация результатов работы. Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы Архангельского областного клинического онкологического диспансера, полученные данные используются в педагогическом процессе на кафедрах лучевой диагностики и лучевой терапии, клинической онкологии Северного государственного медицинского университета.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 301 стр. текста компьютерной верстки, включает 55 таблиц и 26 иллюстраций. Библиографический указатель содержит 87 отечественных и 205 зарубежных работ.

Содержание работы

В обзоре литературы (глава 1) проанализировано современное состояние лечения неоперабельных злокачественных опухолей легкого и пищевода. Основным методом лечения таких опухолей остается ЛТ. Предпринимаются попытки усиления противоопухолевого воздействия. Сделан вывод об отсутствии унифицированного подхода к лечению этих опухолей в настоящее время и об обоснованности цели настоящего исследования.

Материал и методы

Нами проведен ретроспекшвный анализ показателей эффективности лечения больных неоперабельным РЛ (375 человек) и РП (303 пациента)—всего 678 больных, получавших ЛТ в условиях радиологических отделений Архангельского областного клинического онкологического диспансера и Медицинского радиологического научного центра РАМН (г. Обнинск Калужской области) в период с декабря 1987 года по май 2001 года.

Больных неоперабельным РЛ (375 человек) облучали с использованием трех способов фракционирования дозы, в соответствии с чем они были определены в группы:

— ускоренного фракционирования дозы (группа УФ) — 13 3 больных;

— ускоренного гиперфракционирования дозы (группа У ГФ) — 93 больных;

— традиционного фракционирования дозы (группа ТФ) —149 больных.

Пациенты группы УФ (ускоренное фракционирование — разовая очаговая доза 2,5 Гр х 2 раза в день через 4-5 часов, 3 дня в неделю: понедельник, среда, пятница), получали ЛТ в период с августа 1998 года по июль 1998 года. Больные, вошедшие в группу УГФ (ускоренное гиперфракционирование — разовая очаговая доза 1,25 Гр х 2 раза в день через 4-5 часов, 5 дней в неделю: понедельник, вторник, среда, четверг, пятница), облучены в период с февраля 1992 по май 1999 года. В группе ТФ (традиционное фракционирование дозы

— разовая очаговая доза 2 Гр, 1 раз в день, 5 дней в неделю) лечение проведено в период с марта 1989 года по май 1997 года.

Больным неоперабельным РП (303 человека) проводили дистанционную ЛТ с использованием четырех способов фракционирования дозы, но этому признаку они были распределены в группы:

— УГФ с разовой дозой 1,3 Гр (группа У ГФ1,3);

— УГФ с разовой дозой 1,5 Гр (группа УГФ_1,5);

— УГФ с разовой дозой 1,7 Гр (группа УГФ1,7);

— традиционного фракционирования дозы (группа ТФ).

Группа УГФ_1,3 — 70 пациентов (ускоренное гиперфракционирование

— разовая очаговая доза 1,3 Гр х 2 раза в день через 4-6 часов, ежедневно, 5 дней в неделю), получали ЛТ в период с сентября 1993 года по март 1999 года. Группа УГФ1,5 — 49 больных (ускоренное гиперфракционирование—разовая очаговая доза 1,5 Гр х 2 раза в день через 4-6 часов, ежедневно, 5 дней в неделю), получали ЛТ в период с сентября 1990 г. по декабрь 2001 г. Группа УГФ_1,7 — 37 пациентов (ускоренное гиперфракционирование — разовая очаговая доза 1,7 Гр х 2 раза в день через 4-6 часов, ежедневно, 5 дней в неделю), получали ЛТ в период с марта 1992 года по июль 1993 года. Группа

ТФ, группа исторического контроля — 147 больных (традиционное фракционирование дозы—разовая очаговая доза 2 Гр, 5 дней в неделю) получали ЛТ с января 1989 года по сентябрь 2000 года.

Улучшения противоопухолевого эффекта при использовании нетрадиционных методик облучения мы ожидали на основании следующих радиобиологических предпосылок:

1. Увеличение количества сеансов облучения и укорочение временных интервалов между ними при УГФ предположительно ведет к модификации тканевых эффектов перераспределения клеточного цикла и реоксигенации и, в связи с этим, к повышению радиочувствительности опухоли за счет большей вероятности воздействия на злокачественные клетки в наиболее чувствительных фазах цикла деления G и М и за счет возможного снижения доли гипоксических клеток опухоли из-за реоксигенации в интервалах между отдельными фракциями.

2. Уменьшение размера разовой дозы приводит также к сберегающему эффекту для поздно реагирующих здоровых тканей, обладающих слабой ре-популяционной способностью, но зато выраженным свойством восстановления сублетальных повреждений, относительное количество которых при указанном условии возрастает. Репарация сублетальных внутриклеточных повреждений в гипоксических регионах злокачественной опухоли, в связи с закислением среды и/или недостатком цАМФ, идет значительно медленнее, поэтому неопластические клетки обнаруживают большую чувствительность к повторному лучевому удару по сравнению с нормальными.

3. Сокращение длительности курса лучевой терапии направлено, в первую очередь, на снижение риска ускоренной регенерации клоногенных клеток опухоли. Скорость репопуляции этих клеток, ответственных за прирост массы опухоли, начиная с 4-5 недели облучения, возрастает в среднем в 10 раз по сравнению с исходным уровнем и требует ежедневной дополнительной дозы 0,6 Гр для ее предотвращения [Withers H.R. et al., 1988].

Включение больных в исследование осуществлялось в соответствии с едиными для больных всех групп критериями:

— исходное состояние больных удовлетворительное или средней степени тяжести с индексом по шкале Карновского не ниже 70%;

— возраст 18-75 лет;

— стадия заболевания—локально- или локально-регионарно распространенная опухоль без отдаленных метастазов. По системе TNM — I-ШБ ст. (Т-любая, N-любая, Мо);

— обязательна морфологическая верификация злокачественной опухоли;

— больные ранее не получали ЛТ;

— нормальные исходные показатели лабораторных анализов;

— отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца ФК111, сахарный диабет и другие), способных оказать самостоятельное влияние на прогноз;

Учитывая ретроспективный характер исследования (набор больных осуществлялся без рандомизации), особое внимание уделено анализу равномерности распределения больных по основным прогностическим критериям. Выделенные группы больных сопоставимы по полу (доля женщин в группах больных РЛ варьировала от 3,8 до 8,6%, в группах РП — от 27,2 до 38,4%), возрасту (средний возраст составил 59,5 и 62,3 года соответственно). У большинства больных РЛ (79,6-83,2%) клинико-анатомически опухоль представлена центральным раком, наиболее часто (у 57,1-65,6% больных) первично локализованным в верхнедолевом бронхе. У 71,4-75,7% больных РП первичная опухоль была локализована в средней трети органа. Гистологически и РЛ и РП чаще всего были представлены плоскоклеточным раком различной степени дифференцировки — в 71,4-86,0% и 73,0-84,3% случаев соответственно. Аденокарцинома и недифференцированный рак встречались одинаково редко. Гистологический вариант опухоли не удалось уточнить (заключение «клетки рака») у 1,1 -17,3% больных РЛ и 1,0% больных РП.

Во всех группах преобладали больные с местно-распространенными опухолями (табл. 1). Так, у больных РЛ доля I стадии варьировала в пределах 12,918,8%, 11—36,8-46,3%, 111—40,2 (в группе ТФ)-47,4%; у больных РП — 4,319,7% (группа ТФ), 34,7-43,2% и 43,5-54,3% соответственно. Статистически значимых отклонений в распределении больных по всем указанным основным критериям прогноза не обнаружено.

Таблица 1

Распределение больных неоперабельными РЛ и РП по стадиям, абс. (%)

Стадия РЛ РП

ТФ УФ УГФ ТФ УГФ_1,3 УГФ_1,5 УГФ_1,7

I 28(18,8) 21 (15,8) 12(12,9) 29 (19,7) 3(4,3) 6(12,2) 3 (8,1)

II 61 (40,9) 49 (36,8) 42 (46,3) 54(36,7) 29 (41,4) 17 (34,7) 16 (43,2)

III 60 (40,2) 63 (47,4) 38 (40,9) 64(43,5) 38 (54.3) 26(53,1) 18(48,6)

Всего 149(100,0) 133 (100,0) 93 (100,0) 147(100,0) 70(100,0) 49 (100,0) 37 (100,0)

У всех больных РЛ с резектабельной и у большинства—с нерезектабель-ной опухолью была выявлена выраженная сопутствующая патология, по при-

чине которой они были признаны неоперабельными. По наличию сопутствующих заболеваний они разделились следующим образом: гипертоническая болезнь 2-3 ст. у 256 (68,3%), у 179 (46,1%) кардиосклероз, из них у 86 (22,9%) постинфарктный, сахарный диабет 2 типа у 74 (19,7%) человек, хронический пиелонефрит выявлен у 69 пациентов (18,4%), хронический гепатохолецистит у 123 (32,8%), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки у 84 (22,4%) больных РЛ.

Неоперабельность опухоли пищевода большинства больных была обусловлена высокой ее локальной и регионарной распространенностью, т.е. не-резектабельностью. Больные РП I стадии (Т, 2КхМ0) и часть больных РП II стадии (Т3КхМ0) были неоперабельны по причине выраженной сопутствующей патологии (постинфарктный кардиосклероз у 23, пароксизмальные формы аритмии у 6, последствия перенесенного ОНМК у 26, декомпенсирован-ный инсулиннезависимый сахарный диабету 12, кризовое фармакорезистен-тное течение гипертонической болезни у 7 и т.н.) и преклонного возраста (56 пациентов 70 лет и старше). Четыре пациента (1,3%) отказались от предложенного оперативного лечения.

Облучение больных неоперабельными внутригрудными опухолями проводили на гамма-терапевтических аппаратах АГАТ-Р и РОКУС-М с источником излучения ^Со, а с 1991 года на линейном ускорителе электронов СНпас 2100С. Положение пациентов во время облучения, принципы формирования дозного поля были стандартными и одинаковыми для больных как РЛ, так и РП. Запланированная суммарная доза при ТФ составляла 60-64 Гр, при нетрадиционном фракционировании—ее эквивалент. Учитывая риск ускоренной репопуляции клоногенов, перерывы в облучении осуществляли только для лечения острых побочных эффектов.

Первичный эффект ЛТ оценивали, как правило, при первом контрольном обследовании, через 1-2 месяца по окончании курса. В случае достижения полной регрессии опухоли и отсутствия отдаленных метастазов пациенты переходили под наблюдение; при частичной регрессии либо отсутствии эффекта при наличии показаний дополнительно назначали паллиативные курсы химиотерапии, симптоматическое лечение до смерти. В первый год контрольные обследования, направленные на выявление локального прогресси-рования, либо отдаленных метастазов, а также регистрацию поздних побочных эффектов ЛТ, проводили через 3-6 месяцев, в последующие (при условии отсутствия признаков прогрессирования опухоли) —раз в год.

Сведения о каждом больном в формальном виде вносили в регулярно обновляемые базы данных. Достоверность различий в распределении больных в группах по различным критериям определяли с помощью метода хи-квадрат.

Анализ выживаемости больных проводили путем построения таблиц дожития по методу Каплана-Майера. Сравнение различий средних в стратификационных выборках проводили с помощью двустороннего метода Стьюдента для непарных последовательностей (но 1-критерию). Для оценки влияния на показатели эффективности лечения непрерывных и дихотомических характеристик пользовались простым и множественным регрессионным анализом.

Сравнительный анализ результатов ЛТ больных неоперабельным РЛ

Сравнительному анализу подвергнуты критерии эффективности лучевой терапии РЛ: непосредственные результаты, средняя продолжительность жизни, показатели 1-, 3-и 5-летней выживаемости, частота локального прогрес-сирования опухолевого процесса после лечения и частота отдаленных метастазов (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительная оценка эффективности ЛТ РЛ при различных режимах фракционированиядозы

ПОКАЗАТЕЛИ СХЕМА ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ

ТФ» УФ1 УГФ-

Длительность курса ЛТ (М±т) 44,6±0,5 23,8±0,3 37,6±0,3

Гепосрсдсгвсиный эффект

полные регрессии, % (абс.) 18,6(24/129) 18,1 (21/116) 54,9 (51/93)

частичные регрессии, % (абс.) 60,5 (78/129) 65,5 (76/116) 21,5 (20/93)

без эффекта, % (абс.) 20,9 (27/129) 16,4(19/116) 23,7 (22/93)

СПЖ (мес.+ш) 18,9±1,8 20,4±2,4 30,5 ±2,2

Медиана выживаемости, мес. И 12 24

Выживаемость

1-летняя, % (абс.) 46,5 (67/144) 51,2(66/129) 69,9 (65/93)

3-летняя, % (абс.) 17,4(25/144) 15,6(20/129) 33,3(31/93)

5-летняя, % (абс.)- 9,7(14/144) 8,7(10/115) 19,0(12/63)

Локальное прогрессирование (%) 78,7 72,5 72,3

Отдаленные пИэ (%) 52,0 50,7 50,6

По нашим данным, частота полных регрессий в группеУГФ оказалась достоверно выше, чем в группе ТФ (54,9% против 18,6%, двусторонний 1-тест, 1=4,5, Р=0,0007) и группе УФ (57,4% против 18,1%, 1=4,5, Р=0,0006). Необходимо отметить, что по показателю общей объективной непосредственной эффективности (полная + частичная регрессия) различий между группами не выявлено.

Более благоприятные с точки зрения прогноза непосредственные результаты транслировались в показатели выживаемости. Средняя продолжительность жизни (СПЖ) больных, получавших ЛТ в режиме УГФ (30,5±2,2 месяца) была достоверно выше таковой как при традиционном облучении (18,9± 1,8

месяца, 1=3,4, Р=0,0004), так и при УФ (20,4±2,4 мес, 1=2,7, Р=0,004). Показательна также медиана выживаемости, не зависящая от различий во времени наблюдения, которая в группе УГФ (24 мес.) в два раза выше по сравнению с прочими (11 и 12 мес. соответственно).

Более года живы 69,9% больных группы УГФ, тогда как в группе ТФ — 46,5% (двусторонний г-тест, 1=4,4, Р<0,0001), в группе УФ—51,2% (г-тест, 1=3,7, Р=О,ОООЗ). 3-летняя выживаемость в группе УГФ составила 33,3%; в двух других — 17,4% (г-тест, г=2,7, Р=0,005) и 15,6% (г-тест, г=2,9, Р=0,005). Пятилетний срок пережили 19,0% больных группы УГФ, в группе ТФ—9,7% (г=1 ,8, Р=0,08), в группе УФ — 8,7% (г=1,7, Р=0,09) больных соответственно.

Непосредственной причиной смерти большинства (72,3-78,7%) больных РЛ послужило ирогрессирование неразрушенной либо рецидивировавшей локальной и/или регионарной опухоли (различия между группами недостоверны, Р>0,05). Отдаленные метастазы рака были прямой или сопутствующей причиной смерти половины (50,6-52,0%) больных, но этот показатель может быть и выше, поскольку, по данным 36 вскрытий, метастазы, в том числе не выявленные прижизненно, обнаружены у 83,3% (30/36) больных. Таким образом, при ЛТ местно-распространенного неоперабельного РЛ существенным является время до прогрессирования опухоли, которое в группе УГФ было значительно выше, чем в двух других, что и обеспечило более высокие результаты выживаемости.

Проведен анализ влияния факторов прогноза (стадия, локализация, гистологический вариант опухоли, возраст больных) на показатели эффективности лечения.

Полную регрессию опухоли легкого после облучения в режиме УГФ достоверно чаще, чем при других режимах облучения, регистрировали у больных младше 70 лет (59,5%, при ТФ — 18,3%, %2=21,5, Р<0,001; при УФ — 17,9%, Х2=14,2, Р<0,001), при центральном РЛ (58,1%, приТФ—16,7%, х-23,7, Р<0,001; при УФ — 15,8%, "¡£=19,2, Р<0,001), при локализации первичной опухоли в верхней доле (62,3%, при ТФ — 18,4%, х2=19,6, Р<0,001; при УФ — 20,9%, Х2=16,8, Р<0,001). Частота полных регрессий ни в одной из групп не зависела от морфологии опухоли: при любом гистологическом варианте в группе УГФ она была выше, чем при ТФ и УФ (различия при наиболее часто встречавшихся плоскоклеточном ороговевающем и неорошвевающем раке достоверны, Р<0,05).

Важно подчеркнуть, что частота полных регрессий после облучения в режиме УГФ достоверно превышала соответствующие показатели при ТФ и УФ при наиболее распространенных II (62,8% сравнительно с 13,2%, %2=20,3, Р<0,001 и 11,4%, х2=19,8, Р<0,001) и III (47,4% сравнительно с 18,9%, X-7,6,

13

Р<0,01 и 17,0%, %2=8,7, Р<0,01 соответственно) стадиях. При I стадии РЛ достоверных различий в частоте полных регрессий не обнаружено.

Учитывая то, что большинство пациентов всех сравниваемых групп погибло, а среднее время последующего наблюдения составляет 8-11 лет, мы сочли целесообразным подвергнуть сравнительному анализу стратифицированные показатели СПЖ.

Сравнительный анализ СПЖ по полу внутри групп мы не проводили в связи с небольшим количеством женщин в каждой из рассматриваемых групп, но в то же время сочли возможным сравнить выживаемость пациентов мужского и женского пола во всех группах. СПЖ пациентов-мужчин составила 21,5+1,5 мес. при медиане 12 мес, женщин—38,8±10,3 мес, медиана—27,5 мес. (различия достоверны, 1=2,1, Р=0,04).

Сравнительный анализ выживаемости больных РЛ, стратифицированной по возрасту, показал, что вне зависимости от выбранного метода лечения, максимальные показатели СПЖ отмечены у больных в возрасте 60-69 лет. Полагаем, для злокачественных опухолей у больных этого возраста характерна меньшая агрессивность, чем для опухолей у более молодых больных; с другой стороны, тяжесть сопутствующей патологии и риск ее декомпенсации у них меньше, чем у пациентов преклонного возраста. УГФ, по нашим данным, является наиболее эффективным способом облучения больных РЛ любого возраста, СПЖ больных этой группы достоверно выше, чем в других группах у больных в возрасте до 60 лет (УГФ, 29,7 мес. против ТФ, 13,9 мес, 1=2,2, Р=0,03) и 60-69 лет (УГФ, 39,7 мес. против ТФ, 24,8 мес, 1=2,1, Р=0,04; УФ, 21,2 мес, 1=2,6, Р=0,01).

Показатели СПЖ больных периферическим РЛ были примерно одинаковыми при всех способах облучения, варьируя от 22,5 мес в группе ТФ до 18,9 мес в группе УГФ. При центральном РЛ очевидно преимущество схемы УГФ, позволяющей улучшить этот показатель в два раза по сравнению с ЛТ в режимах ТФ и УФ (36,2 мес. против 18,2 мес, 1=3,9, Р=0,0002; и 20,3 мес, 1=3,3, Р=0,002 соответственно). Полагаем, режим УГФ, наряду с высокой противоопухолевой эффективностью, благодаря низкой разовой очаговой дозе обладает значительно меньшим, чем два других способа облучения, повреждающим действием на здоровые ткани средостения, на которое именно при центральном РЛ приходится наиболее высокая лучевая нагрузка.

Показатели выживаемости больных РЛ, локализованным в нижнее- и сред-недолевых бронхах (долях) мало отличались друг от друга в зависимости от выбранного режима фракционирования, варьируя в пределах 14,8-23,1 и 15,923,2 мес соответственно (различия недостоверны, Р>0,05). При РЛ, локализованном в верхней доле, различия показателей СПЖ достоверны (УГФ, 32,9 мес. против ТФ, 19,7 мес, 1=2,6, Р-0,01; УФ, 21,7 мес, 1=2,0, Р=0,05)

Ни в одной из групп не обнаружено влияния гистологического варианта опухоли на прогноз выживаемости. Выживаемость больных наиболее часто встречавшимся плоскоклеточным ороговевающим РЛ в группе УГФ (32,7 мес.) была достоверно выше, чем в группах ТФ (23,1 мес, t-тест, t=2,2, P=0,03) и УФ (19,2 мес, t-тест, t=2,8, P=0,006).

При I стадии немелкоклеточного неоперабельного РЛ различия в показателях СПЖ больных не зависели от выбранного режима фракционирования, варьируя от-24,0 до 33,4 мес. (различия недостоверны в связи с малочисленностью пациентов с опухолями подобной распространенности в каждой из групп). Выбранный статистический показатель в группе УГФ был достоверно выше, чем в группе ТФ при II (33,4 против 16,2 мес, t=3,3, P=0,001) и III стадиях (31,4 против 16,1 мес, г=2,3, Р=О,ОЗ) и группе УФ при III стадии (12,7 мес, t=3,1, Р=0,006). Необходимо отметить, что двое из семи больных РЛ ШБ стадии из группы УГФ живы и находятся под наблюдением в течение 9,5 и 10 лет. Очевидно то, что достоверно более высокие, чем в двух других группах, показатели выживаемости больных группы УГФ, не обусловлены большей долей больных с небольшими опухолями.

При Т, г отдаленные результаты лечения были одинаковыми во всех группах (СПЖ составляла 23,5-29,2 мес). При высокой (Т3-4) исходной локальной распространенности РЛ режим УГФ чаще, чем другие режимы фракционирования, обеспечивал длительную выживаемость больных — 37,5 мес (при ТФ—15,2 мес, t=3,3, Р=0,005, при УФ—17,7 мес, t=3,0, P=0,008).

Значительная доля пациентов с неустановленной регионарной распространенностью РЛ в группах ТФ и УФ не позволяет с достаточной степенью достоверности сравнивать статистические показатели выживаемости больных трех групп по критерию N. Тем не менее, характерно то, что при отсутствии данных о регионарных метастазах (Nx) показатели СПЖ были примерно одинаковыми при любом режиме фракционирования (СПЖ варьировала от 34,6 мес в группе УФ до 49,0 мес в группе УГФ), а при наличии регионарных метастазов — значительно выше в группе УГФ—32,3 мес (в группе ТФ — 16,8 мес, t=3,6, Р=0,0005; в группе УФ—13,2 мес, t=4,3, P=0,00002).

Показательна взаимосвязь между непосредственным эффектом и выживаемостью больных. Во всех трех группах достоверно более высокую выживаемость обеспечивала полная регрессия опухоли. Показатели СПЖ при различных первичных эффектах практически идентичны: при полной регрессии — 33,6,33,7 и 40,3 мес; при частичной регрессии—17,7,21,5 и 20,6 мес; при отсутствии эффекта от ЛТ — 8,4, 8,6 и 11,0 мес в группах ТФ, УФ и УГФ соответственно (различия недостоверны). Достоверно более высокие показатели выживаемости больных группы УГФ, таким образом, обусловлены зна-

чительно большей непосредственной эффективностью ЛТ в этой группе, чем в других. Непосредственный эффект ЛТ оказался единственным общим достоверным фактором прогноза выживаемости во всех группах: высокозначимы уравнения линейной регрессии в группе ТФ (Б=14,2, Р=0,0003), группе УФ (Б-8,1, РН),005) и группе УГФ (ЕМ 8,4, Р=0,0008).

Сравнительный анализ результатов ЛТ больных неоперабельным РП

Сравнительному анализу подвергнуты все рассмотренные отдельно в каждой из групп критерии эффективности лучевой терапии неоперабельного РП' в четырех группах больных: длительность курса облучения, непосредственные результаты, средняя продолжительность жизни, показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительная оценка результатов ЛТ РЛ при различных режимах фракционирования дозы

ПОКАЗАТЕЛИ СХЕМА ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ

ТФ УГФ 1,7 УГФ 1,5 УГФ 1,3

1дитслъность курса ЛТ (М±т) 47,1 ±0,7 32,210,6 37,6±1,5 . 39,4+0,6

[епосредстисш [ый эффект

полные регрессии, % (абс.) 38,3 (46/120) 73,0(27/37) 60,4 (29/48) 68,8 (48/70)

частичные регрессии, % (абс.) 60,0(72/120) 21,6(8/37) 39,4(19/48) 31,2 (22/70)

без эффекта, % (абс.) 1,7(2/120) 5,4(2/37) 0,0 (0,0) 0,0(0,0)

СПЖ (мес.+ш) 14,3+1,5 12,3±1,9 22,1±4,7 20,9+2,7

Медиана выживаемости, мес. 8 9 12 12

выживаемость

1-летняя, % (абс.) 32,7(48/143) 37,8(14/37) 60,5 (26/43) 49,3 (35/69)

3-летняя, % (абс.) 9,0 (12/133) 8,1 (3/37) 15,2 (5/33) 20,3(14/69)

5-летняя, % (абс.) 4,1 (5/123) 0,0(0/37) 12,1 (4/33) 13,7(7/51)

Частота полных регрессий в группах УГФ1,7-1,3 (73,0,60,4 и 68,8%) оказалась достоверно выше таковой в группе ТФ (38,3%, %21=13,6,Р<0,001;%2=6,8, Р<0,01; Х2=16,7, Р<0,001 соответственно). В тоже время необходимо отметить, что по показателю общей объективной непосредственной эффективности (полная + частичная регрессия) различий между группами не выявлено — данный показатель варьировал в пределах 94,6-100,0%, т.е. паллиативные свойства, способность снижать уровень дисфагии, всех сравниваемых режимов фракционирования примерно равнозначны.

Несмотря на то, что время наблюдения больных группы ТФ было гораздо больше, чем в группах ускоренного облучения, средняя продолжительность жизни больных, получавших ЛТ в режиме УГФ с разовыми дозами 1,5 (22,1+4,7 месяца) и 1,3 Гр (20,9+2,7 мес.) была значительно выше таковой у традиционно

облученных больных(14,3±1,5 мес, 1=1 ,8, Р=0,07; 1=2,3, Р=0,02). Показатели общей СПЖ в группах УГФ_1,5 и УГФ_1,3 достоверно превышают и соответствующий показатель в группе УГФ_1,7 (12,3±1,9 мес, 1=2,0, Р=0,05; 1=2,6, Р=0,01).

На показателе СПЖ могло отразиться неравное время последующего наблюдения больных исследуемых групп. С целью нивелировки влияния этого фактора исследованы показатели кумулятивной выживаемости, которые оказались значительно выше у больных, получавших ЛТ в режиме УГФ с разовой дозой 1,5 и 1,3 Гр по сравнению с остальными. Более года живы 60,5 и 49,3% больных этих групп,тогда каквгруппеТФ—34,7% (%2= 10,0, Р<0,001 и %2=5,8, Р<0,05 соответственно), в группе У ГФ_ 1,7—37,8% (достоверны различия с группой УГФ_1,5, Х2=4>Ь Р<0,05). 3-летняя выживаемость в группах УГФ_1,5 и УГФ 1,3 составила 15,2и20,3%,тогдаприТФ—9,0% (достоверны различия с группой УГФ_ 1,3, Х2=5,1, Р<0,05), приУГФ_1,7—8,1% (различия недостоверны, Р>0,05). Ни один из больных группы УГФ1,7 не пережил срок 5 лет, тогда как в группе УГФ_1,5 — 12,1% пациентов (Х2=4,76, Р<0,05), а в группе УГФ_1,3 — 13,7% (%2=4,76, Р<0,05). Пятилетняя выживаемость в группе ТФ составила 4,1%, что достоверно ниже соответствующего показателя в группе УГФ 1,3 (х2=5,24, Р<0,05); различия с группой УГФ1,5 недостоверны (X2=3,11, достоверность различий 81,3%).

Таким образом, режимы УГФ с разовой дозой 1,3 и 1,5 Гр можно считать наиболее эффективными в ЛТ неоперабельного РП.

Показатели эффективности ЛТ в процессе дальнейшего анализа стратифицированы по возрасту получавших лечение пациентов, свойствам опухоли и в зависимости от особенностей выбранного метода облучения.

Частота полных регрессий в группах УГФ была достоверно выше, чем при традиционном облучении при локализации первичного очага в средней трети пищевода(32/87,36,8%против 79/113,69,9%, Х2=20,7,РОДИ),привысоком(И-Ш степени) первичном уровне дисфагии (21/67,313% против 65/102,63,7%, %2=16,9, Р<0,001), при опухоляхШ стадии (27,7%, 13/47 против 73,6%, 53/72, Х2=25,1). Другие факторы не оказали избирательного влияния на этот показатель.

Учитывая то что, большинство пациентов всех сравниваемых групп погибло, а среднее время последующего наблюдения составляет 8-11 лет, мы сочли возможным подвергнуть сравнительному анализу стратифицированные показатели средней продолжительности жизни.

Во всех группах, кроме группы УГФ_1,7 мы наблюдали более высокие показатели СПЖ больных женского пола (в группе УГФ_1,3 значима регрессионная модель пол—СПЖ, Б=4,6, Р=0,03). После объединения групп различия в выживаемости в пользу больных женского пола стали достоверными—21, 3 ± 2, 5 и 15,2+1,3 мес, 1=2,2, Р=0,03. Таким образом, пол больных неоперабельным РП

можно считать независимым фактором прогноза выживаемости при нежестких режимах фракционирования дозы ионизирующего излучения.

Значимое влияние на показатели СПЖ больных РП оказал их возраст. Во всех группах, кроме группы УГФ_1,5, наблюдалось закономерное улучшение показателей выживаемости с увеличением возраста, подтвержденное статистически достоверными регрессионными моделями. Так, в группе ТФ показатель СПЖ больных младше 60 лет составлял 9,3±2,1, а у больных старше 60 лет — 16,4£2,2(г-2,8,Р=0,003);вгруппеУГФ_1,7—9,1+3,1 и 14,212,6(г=1,8,Р=0,08); в группе УГФ_1,3 — 11,6+3,7 и 24,7+4,0 (г=2,6, Р=0,01) соответственно. Выявленная закономерность сохранялась после выравнивания популяции групп по стадии. Достоверных различий показателей выживаемости больных различных возрастных подгрупп в зависимости от режима фракционирования дозы, учитывая относительно небольшое число наблюдений, не обнаружено.

Общих закономерностей динамики показателей выживаемости больных РП четырех анализируемых групп в зависимости от локализации опухоли не обнаружено. Однако обращает на себя внимание то обстоятельство, что во всех группах УГФ показатель СПЖ был минимальным при среднегрудном расположении опухоли, при ТФ, наоборот, он был максимальным (14,9+2,7 мес), при этом в абсолютном исчислении СПЖ больных среднегрудным РП в группах УГФ_1,5 (18,7+3,8) и УГФ_1,3 (19,2+3,2) была выше, чем при ТФ (различия недостоверны, Р>0,05). Можно отметить также, что различия показателей выживаемости больных наиболее успешных групп УГФ_1,5 и УТФ_1,3 сравнительно с группой ТФ наиболее велики при верхне- (25,2+8,8 против 6,0+1,8, Р=0,009) и нижнегрудной (25,0+6,6 против 11,8+3,5, Р=0,04) локализации РП.

Выявленная закономерность дает возможность предположить следующее. При среднегрудном расположении опухоли, как известно, используются поля облучения большей протяженности, чем при верхне- и нижнегрудной локализации, кроме того, в объем облучения входят большей частью сердце, крупные сосуды, корни легких и другие критические здоровые органы и ткани. Интенсивная ЛТ в этой связи приводит к более выраженному поражению названных структур, что, впрочем, не мешает ей оставаться по критерию выживаемости не менее эффективной, чем традиционная ЛТ. Это предположение подтверждается тем обстоятельством, что абсолютно меньшим показатель СПЖ оказался при среднегрудном РП в группе УГФ_1,7, при самом «жестком» режиме нетрадиционного фракционирования.

Исходный уровень дисфагии не повлиял на отдаленные результаты лечения во всех группах УГФ; показатели выживаемости оказались примерно одинаковыми, быстрый и стойкий противоопухолевый эффект и облегчение проглатывания пищи с последующей нормализацией метаболических расстройств

мы наблюдали у подавляющего большинства больных. С другой стороны, при ТФ высокий показатель СПЖ—38,6± 14,6 мес.—мы наблюдали только у 14 больных с отсутствием дисфагии. В группах УГФ таких больных было всего четверо, но показатель их СПЖ значительно ниже — 16,2±5,2 мес. (Р>0,05), это позволяет в таких случаях рекомендовать проведение облучения в режиме ТФ. При наличии дисфагии целесообразно применение УГФ в мягких режимах с d= 1,5 и 1,3 Гр, достоверны различия при дисфагии I (ТФ, 11,2±2,7 против УГФ_1,3,21,9±4,4 мес, t=2,0, Р=0,05) и II степени (ТФ, 10,5±2,2 мес. против УГФ_1,5,24,3±7,0 мес, t=l,9, Р=0,06; УГФ_1,3,22,5±4,4 мес, t=2,2, Р=О,ОЗ). При редко встречавшейся дисфагии III ст. показатели СПЖ при ТФ и У ГФ1,7-1,3 составили 9,5+2,3,16,3+3,9,21,0+10,0,15,4+4,4 мес. соответственно, РХ),05.

Показатели выживаемости больных плоскоклеточным раком в группах УГФ_1,3 и УГФ_1,5 превышали соответствующие показатели в группах ТФ (14,6+2,4 мес. против 20,7+4,9 месД=1 ,6, Р=О, 12 и 20,3+2,9 мес, t=2,0, P=0,05) и УГФ_1,7 (13,3+2,4 мес против 20,7i4,9 мес, t=1,4, Р=0,20 и 20,3+2,9 мес, t=1,8, Р=0,07). При других гистологических вариантах РП показатель СПЖ не зависел от режима фракционирования.

При I стадии неоперабельного РП различия в показателях СПЖ больных групп ТФ (31,5+8,5) и УГФ_1,5 (35,3+17,1) достоверно не отличались друг от друга. Трое больных РП I стадии из группы УГФ_1,3 не дожили до года (СПЖ 7,0+1,0), в группе УГФ_1,7 только 1 больной из трех пережил этот срок (СПЖ 12,0+0,6). Различия по выбранному показателю достоверны, но статистическая мощность закономерности крайне низка, что позволяет предположить их случайность. В любом случае можно считать, что использование ТФ в лечении малораспространенных опухолей пищевода вполне оправданно.

Опухоли пищевода большей распространенности значительно хуже поддавались ЛТ в конвенциональном режиме фракционирования: СПЖ при II стадии составила 13,4+3,6 мес, при III стадии—10,7+3,2 мес Эти показатели находятся на одном уровне с соответствующими показателями в группе УГФ_1,7(11,8+2,4 и 12,9+2,0) и значительно ниже таковых в группах УГФ_1,5 (И ст., 21,1+8,2, t=1,3, Р=0,2; III ст., 18,6+5,2, t=1,5, P=0,12) и УГФ_1,3 (II ст., 22,3+1,8, t=2,4, Р=0,009; III ст., 20,9+4,0, t=2,1, Р=0,04). Таким образом, в лечении РП высокой локально-регионарной распространенности, по-видимому, предпочтительны режимы УГФ, сочетающие высокую противоопухолевую эффективность с низкой вероятностью побочных эффектов.

Учитывая трудности диагностики степени распространенности РП по критерию N у большинства больных, даже при использовании РКТ, протяженность опухоли по длиннику пищевода (Т) послужила основным стадиеобра-

зующим параметром. Протяженность опухоли по длиннику пищевода и показатели выживаемости были связаны обратной зависимостью, подтвержденной значимым регрессионным уравнением в группах ТФ и УГФ_1,5. Высокозначима и регрессионная модель длина опухоли — выживаемость для всей популяции больных, вошедших в исследование, Б=5,36, Р=0,02.

Показательна взаимосвязь между непосредственным эффектом и выживаемостью больных. СПЖ в группах ТФ и УГФ_1,7-1,3 при полной регрессии состав11Г1а21,(Н:4,5,13,1±2,2,26,6±6,1,26,6±3,7;причастичной—7,6±1,2,6,9±1,0, 12,7+5,6,9,6+ 1,3 соответственно. Во всех четырех группах более 3 лет жили только те пациенты, у которых в процессе ЛТ опухоль полностью регрессировала. Достоверно более высокие показатели выживаемости больных групп УГФ_1,5 и УГФ_1,3, обусловлены значительно большей непосредственной эффективностью ЛТ в этих группах, чем группе ТФ. К сожалению, не «сработала» на показателях выживаемости высокая непосредственная эффективность в группе УГФ_1,7. В этой группе обнаружено самое большое количество тяжелых побочных эффектов облучения как в раннем, так и в позднем послелучевом периоде. Непосредственный эффект лучевой терапии оказался единственным общим достоверным фактором прогноза выживаемости во всех группах: высокозначимы уравнения линейной регрессии в группах ТФ (Б=4,2, Р=0,04), УГФ_1,7 (Б=5,1, Р=О,ОЗ), УГФ_1,5 (Б=3,4, Р=О,05) и УГФ_1,3 (Б=10,2, Р=0,002).

Одной из задач исследования является анализ связи между длительностью курса ЛТ и выживаемостью больных. Во всех группах такой анализ проведен, но результаты получены противоречивые. Достоверно более высокой выживаемость больных РП, облученных в более короткие сроки была в группе УГФ_1,7 (15,2+2,9 при длительности курса менее 32 дней против 8,7+1,6 мес. при большей длительности, г=2,0, Р=0,05). Очевидно, длительность курса в этой группе была детерминирована значительным количеством острых лучевых реакций и их частым переход в фатальные лучевые повреждения. В группе ТФ эта зависимость проявилась в форме явной тенденции (19,2+4,8 мес, при длительности курса ЛТ менее 6 недель, 12,3+2,4 мес. при длительности более 7 недель, различия недостоверны, Р>0,05), в группах УГФ_1,5 и УГФ_1,3 не проявилась совсем. Таким образом, укорочение курса ЛТ за счет использования «быстрой» схемы фракционирования, по всей видимости, «защищает» больного от риска ускоренной репопуляции клоногенов даже в случае умеренного увеличения его длительности.

Диапазон СОД в трех группах (ТФ, УГФ_1,5 и УГФ_1,3) варьировал в пределах 10 Гр. В этих группах проведен анализ выживаемости со ссылкой на СОД. В группах ТФ и УГФЛД , 5 обнаружена тенденция увеличения продолжительности жизни при подведении большей СОД (с 13,4 до 16,2 мес. и с 17,1 до

24,0 мес. соответственно). В группе УГФ_1,3, в противовес результатам непосредственной эффективности, обнаружена обратно направленная тенденция: с повышением СОД показатель СПЖ снижался от 24,8±4,2 до 17,7±3,4 мес, различия не достоверны, t= 1,3, Р=0,20. Исчезновение достоверной взаимосвязи между дозой и эффектом ЛТ (и даже ее инверсия) явно свидетельствует большей роли повреждения здоровых тканей при отсутствии (или меньшей выраженности) противоопухолевого эффекта при повышении дозы. По-видимому, порог токсичности указанной схемы облучения находится ниже рассчитанного уровня и составляет примерно 65 Гр.

Анализ частоты и тяжести острых лучевых реакций

Проведено сопоставление частоты и тяжести общих и местных острых радиационных эффектов у больных опухолями внутригрудной локализации, получавших конвенциальную и нетрадиционную ЛТ. Стандартизация оценки проведена на основе степенной шкалы RTOG, рекомендованной ВОЗ (Common Toxicity Criteria).

Рак легкого. Признаки острого лучевого пневмонита в начальной его фазе достаточно трудно определимы, поскольку большинство больных РЛ в качестве основной жалобы исходно предъявляли сухой кашель и одышку при физической нагрузке, являющиеся признаками лучевого пневмонита 1 степени. Присоединение такого осложнения определяли по утяжелению клинической картины, усилению этих симптомов. Необходимо отметить, что у большинства пациентов, вне зависимости от методики облучения, признаков острого лучевого поражения паренхимы легкого не определялось, либо оно не требовало специального лечения. В то же время пневмониты большей степени тяжести чаще встречались в группах ускоренного лечения (12,8% при УФ, 8,6% при УГФ сравнительно с 4,7% больных в группе ТФ, различия недостоверны, Р<0,05). Особенно следует отметить группу УФ, где у 5 пациентов был выявлен пневмонит 3 степени, потребовавший значительного перерыва в ЛТ.

Острый лучевой эзофагит, как правило, проявлялся во второй половине курса облучения и встречался часто во всех группах (у 66,2% больных группы УФ, 74,2% больных группы УГФ, 59,7% пациентов группы ТФ, различия недостоверны, Р>0,05), но, как правило, был легко управляем. Серьезными (3 ст.) острые лучевые реакции в пищеводе мы обнаружили у 6 больных (5 — в группе УФ, 1 0 в группе УГФ). С другой стороны, тяжесть этого осложнения не помешала выполнить план облучения, и ни одному из этих пациентов не потребовалось накладывать гастростому.

Общие лучевые реакции оценивали в процессе ЛТ. Признаками их отсутствия были удовлетворительное состояние больных и стабильная масса тела

до конца лечения. Тяжелых общих лучевых реакций мы не наблюдали. Частота среднетяжелых общих лучевых реакций практически не зависела от способа фракционирования дозы. В то же время общая их частота в группе УГФ (53,8%) была несколько выше, чем в группахТФ (45,7%, Р>0,05) и УФ (33,1%, %2=5,7, Р<0,01). Мы полагаем, это обусловлено прежде всего скоротечностью курса ЛТ в режиме УФ, симптомы общей лучевой реакции вполне могли развиться у больных РЛ после выписки.

Среди гематологических осложнений большая часть была представлена лейко- и нейтропенией. Достаточно высокая частота этого осложнения (1-11 степень выявлена у 72,2,64,5 и 67,2% больных групп УФ, УГФ и ТФ соответственно) также объясняется исходно низким количеством лейкоцитов в крови среди населения северного региона: нормальное содержание лейкоцитов в периферической крови — от 4,0 до 8,0 х 109/л. Как правило, уже на старте лечения у большей части наших пациентов имеется лейкопения 1 ст. Частота этого острого осложнения не зависела от режима фракционирования облучения, будучи примерно одинаковой во всех группах. Уровень лейкоцитов в периферической крови редко (у 2,3-5,4% больных) опускался ниже 2,0 х 107л. Случаев нейтрофильной лихорадки отмечено не было.

У 22,4% больных РЛ, вошедших в настоящее исследование, опухоль локализовалась в нижних отделах легких, что обусловило попадание в объем облучения от 25 до 40% сердечного объема в 90%-ю изодозу. Однако ни в одной группе не обнаружено четкой зависимости нарушения функции миокарда от СОД и от того, какой объем сердечной мышцы находился в зоне облучения. У 61,7 % пациентов по данным ЭКГ уже имелись изменения в миокарде (кардиосклероз), однако в процессе облучения степень его выраженности практически не изменилась.

Несколько большей информативностью обладает ультразвуковая кардиография. Этот метод применен в качестве средства мониторинга функционального состояния сердечной мышцы и перикарда у 17 больных группы УГФ. К концу курса ЛТ мы наблюдали незначительное, но закономерное снижение сократительной функции сердца: конечный систолический объем увеличивался в среднем, с 3,4 до 3,7 см2, а ударный объем уменьшался с 89,4 до 82,7 см2.

Кроме того, это же исследование позволило выявить нарастание давления в легочной артерии к середине курса облучения у этих больных с 23,8 мм. рт. ст. до 29,6 мм. рт. ст. Повышение давления в легочной артерии обусловлено возрастанием сопротивления кровотоку, что косвенно свидетельствует об отеке легочной ткани, вызванном лучевым воздействием. Таким образом, функциональные нарушения перфузионной и, как следствие, дыхательной функции легкого, присутствуют практически у всех больных, подвергающих-

ся лучевой терапии, но только у некоторых они проявляются клинически. На наш взгляд, ЭхоКГ является одним из доступнейших средств выявления лучевых повреждений сердца и легких на раннем, функциональном этапе и помогает правильно построить тактику лучевого лечения больных РЛ.

Таким образом, острые реакции во всех трех анализируемых группах больных РЛ в основном были легкого переносимы и не препятствовали осуществлению плана облучения. Методы функциональной диагностики позволяют выявить острые лучевые реакции на раннем этапе и своевременно начать их лечение.

Рак пищевода. Проведено сопоставление общих и местных острых радиационных эффектов у больных РП, получавших конвенциальную ЛТ и облучение в режиме УГФ.

В результате изучения состояния кожи в течение и непосредственно после проведённого курса лучевой терапии, острые лучевые реакции выявлены у 85,0 — 31,4% больных изучаемых групп. Их частота зависела не от способа фракционирования, а от энергии источника излучения, использованного для ЛТ. В большинстве случаев (у 74,8—31,4% больных) их интенсивность соответствовала 1 степени по шкале ЯТОО (фолликулярная эритема, сухая десквама-ция), и не требовала дополнительного лечения. Боли, влажная десквамация, отек (реакция 2 степени) в области входных портов полей облучения встречались редко, они возникли у 18 из 303 (5,9%) пациентов. Ни в одной из групп острые лучевые реакции в эпидермисе не были клинически значимыми.

Острый эзофагит оказался наиболее частой и связанной с прогнозом выживаемости лучевой реакцией. У большинства больных анализируемых групп возникали лучевые реакции в пищеводе. Преходящие, слабо субъективно выраженные изменения в пищеводе (1 степени), требующие минимальных дополнительных лечебных воздействий, либо не требующие специального лечения, были обнаружены во время курса ЛТ у 58 из 147 (36,7%) больных группы ТФ, у 12/37 (32,4%), 18/48 (37,5%) и 20/70 (28,6%) больных групп УГФ_1,7-1,3 соответственно (различия недостоверны, Р>0,05).

Усиление дисфагии на фоне прогрессирующего болевого синдрома (2 степени) больных, требовало проведения интенсивной симптоматической терапии в виде местных и парентеральных анальгетиков, М-холинолитиков и противовоспалительных средств. Подобного рода изменения в пищеводе были обнаружены у 52/147 (35,4%), 16/37 (43,2%), 14/48 (29,2%) и 29/70 (41,1%) больных групп ТФ, УГФ_1,7, УГФ_1,5 и УГФ_1,3 соответственно (различия недостоверны, Р>0,05). Лучевая реакция 3-4 степени тяжести была диагностирована у 15 (10,2%) больных группы ТФ, в группахУГФ_1,7-1,3 — у 7/37 (18,9%), II 49 (14,6%) и 14/70 (20,0%) больных соответственно (различия в частоте тяже-

лых реакций между группами ТФ и УГФ_1,3 достоверны, %2=3,93, Р<0,05). С другой стороны, ни одного случая смерти от лучевой реакции отмечено не было. Программа ЛТ с задержками до 4 недель была проведена всем больных с тяжелыми острыми реакциями.

Необходимо отметить, что только в группе УГФ_1,7 удалось выявить достоверную обратную связь между выраженностью острых радиационных эффектов слизистой пищевода и выживаемостью, больных: СПЖ пациентов с эзофагитом, оцененным в 0-1 балл оказалась равной 14,7 месяца, при выраженности реакции более 4 баллов—только 6,6 месяца (г=2,3; Р=0,04).

Поглощённая доза, приходящаяся на прикорневые участки лёгких, при дозиметрических расчётах варьировала в пределах 40-60 Гр, что вполне достаточно для развития острых пневмонитов. Однако, в связи с тем, что при облучении РП использовали преимущественно узкие поля, зона повреждения легких находилась в непосредственной близости к пищеводу. Поэтому рентгенологически пневмониты трудно было распознать: они перекрывались органами средостения на прямых снимках. Учитывая вышесказанное, диагностика острых лучевых повреждений лёгких 1-2 степени базировалась в основном на клинических признаках.

. Признаков лучевого пневмонита 3 степени и выше не выявлено ни у одного из больных РП, вошедших в исследование. Лучевой пневмонит 2 степени по шкале ЯТОв обнаружен у 12 больных РП, их доля в каждой группе колебалась от 2,7% до 8,1% (различия недостоверны, Р>0,05). Минимальные проявления лучевого пневмонита (1 степени), главным образом выражавшиеся в сухом кашле, возникавшем на 3-4 неделе облучения, отмечены у большинства, 69,4-81,1% больных анализируемых групп (различия недостоверны, Р>0,05).

Как известно, при облучении средостения в зону радиационного поражения неизбежно попадает часть сердца. Частота и характер его лучевых повреждений зависят от объёма облучённого органа и величины суммарной поглощённой дозы. При дозиметрическом расчёте, в объём, охватываемый 80%-й изодозой, входило не более 25% сердца. Поглощённые дозы в облучённых зонах варьировали в пределах 45-65 Гр. Как правило, к концу курса ЛТ возникали реакции, нашедшие выражение в снижении артериального давления даже у многолетних гипертоников, синусовой тахикардии (1 степень по шкале ЯТОв). Объективно эти изменения проявлялись увеличением конечного диастолического объема и уменьшением фракции выброса на ЭхоКГ. Такой симптомокомплекс имел место у 47,1-56,8% больных группы ТФ. Для его купирования применяли вазотонические средства. Облучение в большинстве случаев не прерывали.

У трети больных (большинство из них—хронические сердечно-сосудистые больные) на фоне облучения наблюдали нарушения ЭКГ в виде депрессии ST у четверых и умеренной (5-6 комплексов в минуту) наджелудочковой экстрасистолии. Назначали симптоматическую кардиальную терапию, во всех случаях приводившую к положительным результатам. Тяжелые случаи острых лучевых кардиальных поражений отмечены у 4 (1,3%) больных с прогрессирующей сердечной недостаточностью. ЛТ в таких случаях прерывали, назначали массивную кардиальную терапию на длительное время.

Гематологическая токсичность 1-2 степени в силу особенностей региона, которая встречалась часто—у 79,6-89,2% больных анализируемых групп (различия недостоверны, Р>0,05). Уровень лейкоцитов в периферической крови опускался ниже отметки 2,0 х 109/л у 1,4-2,7% больных. В таких случаях ЛТ прерывали, назначали лейкостимуляторы (колониестимулирующие средства не применяли). Гематологическая токсичность не служила причиной отмены ЛТ ни в одном случае.

В целом, отмечалась тенденция более низкой частоты острых лучевых реакций в группе ТФ по сравнению с группами ускоренного фракционирования. Тяжелые, требующие интенсивного лечения острые лучевые реакции в нормальных тканях грудной клетки, за исключением слизистой пищевода, встречались относительно редко при любом режиме фракционирования ЛТ. Лучевые эзофагиты 3-4 ст. по шкале RTOG в 1,5-2 раза чаще встречались при режимах УГФ_1,7 с наиболее высокой скоростью набора дозы (дневная — 3,4 Гр) и УГФ_1,3 с наиболее высокими значениями суммарной дозы (СОД, подведенная к опухоли была связана с частотой тяжелых острых лучевых реакций в пищеводе, F=3,6, Р=0,05).

Анализ частоты и тяжести поздних лучевых повреждений

Проведен анализ частоты и степени тяжести поздних лучевых повреждений у больных РЛ и РП на основе балльной шкалой RTOG-ECOG (рекомендованной ВОЗ—Common Toxicity Criteria). Частота лучевых повреждений, согласно мнению многих авторов, в большой степени определяется продолжительностью жизни пациентов после окончания ЛТ, более или менее выраженные, они развиваются у всех долго живущих пациентов. Чтобы нивелировать влияние фактора времени на результаты анализа, сопоставление частоты и тяжести лучевых повреждений у больных производилось на отметке 1-1,5 года по окончании облучения.

Рак легкого. Пневмофиброз был наиболее частым из лучевых повреждений, способных серьезно повлиять на качество и даже продолжительность жизни больных РЛ (табл.4).

Таблица 4

Лучевые повреждения здоровых тканей при различных режимах фракционирования дозы, у больных, получавших ЛТ по поводу РЛ, абс. (%)

ПОВРЕЖДЕНИЯ Способ фракционирования

УФ, N=53 | УГФ, N=54 |ТФ^=54

ПНЕВМОФИБРОЗ, ст.

1-2 20(37,8) 15 (27,8) 14(25,9)

3 5 (9,4) 0(0,0) 1 (1,9)

ПЕРИКАРДИТ, ст.

1-2 3(5,7) 2(3.8) 2(3,8)

3 1 (1,9) 0 (0,0) 0(0,0)

ПОВРЕЖДЕНИЕ ДЕРМ Ы, ст.

1-2 26 (49,1) 17(31,5) 21 (38,9)

3 2(3,8) 1 (1.9) 1 (1,9)

В группе УФ пневмофиброз выявлен у половины больных через 12-18 месяцев по окончании курса облучения, причем у 9,4% больных эти изменения ухудшали качество жизни больных и требовали хронического поддерживающего лечения, т.е. соответствовали 3 степени. Отсроченные изменения легочной ткани подобной выраженности при УГФ не встречались, а после традиционного облучения выявлены у одного (1,9%) пациента.

Лучевые перикардиты на основании клинико-рентгенологических данных, характерных изменений ЭКГ установлены у 3,8% больных группы традиционного и ускоренно-гиперфракционированного лучевого лечения (по 2 в каждой группе); несколько чаще они встречались после облучения посредством ускоренного фракционирования — у 4 больных, причем в одном случае — в виде слипчивого перикардита.

Малозначительные с точки зрения прогноза выживаемости поздние лучевые изменения дермы в виде гипо- и гиперпигментации, атрофии кожи, небольшой индурации клетчатки и небольшого количества телеангиоэктазий отмечены у 49,1% больных группы УФ, тогда как в группе УГФ лучевые повреждения кожи и дермы, оцененные в 1 -2 встречались у 31,5%, а в группе ТФ —у 38,9% больных (различия недостоверны, Р<0,05). Выраженный индура-тивный отек выявляли редко: у 2 (3,8%) больных, получивших УФ и одного пациента (по 1,9%) в каждой из двух других групп.

Не выявлено ни одного случая клинически значимого повреждения спинного мозга ни у одного больного РЛ.

В целом следует отметить, что острые лучевые реакции не являлись препятствием к проведению нетрадиционного лучевого лечения, а поздние лучевые повреждения, как правило, не влияли на качество жизни большинства выживших больных. В то же время, режим УФ зарекомендовал себя, как наиболее жесткий в отношении частоты тяжелых осложнений, в связи в чем его 26

применение, на наш взгляд, следует ограничить особыми показаниями, когда он имеет преимущество перед другими способами фракционирования.

Рак пищевода. Общеизвестно, что качество жизни долгоживущих больных РП, как и других онкологических больных, после ЛТ определяет частота и тяжесть поздних лучевых повреждений. Методики ускоренного гиперфракционирования, согласно радиобиологическим предпосылкам, должны были обеспечить снижение частоты тяжелых последствий ЛТ по сравнению со стандартной методикой. С учетом отсева, анализ поздних лучевых повреждений осуществлен у 87 больных группы ТФ, 26,35 и 43 групп УГФл_1,7-1,3.

Сопоставление повреждений кожи было затруднено в связи с тем, что в лечении были использованы различные источники излучения. В частности, такие отдалённые последствия облучения кожи, как стойкая эпиляция, теле-ангиоэктазии (2 степень) не были диагностированы ни у одного больного группы УГФ_1,3. В прочих группах, выраженные кожные повреждения также встречались редко — в 1,4-5,7% случаев (различия недостоверны, Р>0,05). Более тяжелых кожных лучевых повреждений, а также вторичных злокачественных опухолей в облучённых областях кожи выявлено не было.

У большинства больных РП смерть наступила в результате локального про-грессирования опухоли, лишь единицы погибли от отдаленных метастазов. Про-грессирование опухоли легко спутать с «доброкачественным» стенозом, тем более что отрицательная биопсия (которую не всегда возможно взять) не дает гарантии отсутствия рецидива. Лучевая стриктура пищевода, как и рецидив, склонна к прогрессированию. Дифференциально-диагностическим, но тоже относительным, критерием здесь может служить лишь время: скорость развития стриктуры и продолжительность жизни больного со сформировавшимся стенозом.

Мало кому из пациентов, получавших ЛТ по поводу РП, удалось избежать дисфагии: проходимость пищевода в срок 6-18 мес. полностью восстановилась 28,6% и 25,6% больных групп УГФ1,5 и У ГФ 1,3, тогда как в группе ТФ таких больных было 12,6% (различия с УГФ_1,5 достоверны, %2;=4,44, Р<0,05) а в группе УГФ—только 3,8% (различия достоверны, Р<0,05) (табл. 5).

Таблица 5

Частота и тяжесть поздних лучевых повреждений пищевода у больных РП, получавших ЛТ посредством различных режимов фракционирования дозы..

Степень лучевого повреждения пищевода Способ фракционирования (число наблюдений)

ТФ (87) УГФ 1,7(26) УГФ и (35) УГФ 1,3(43)

0 11 (12,6%) 1 (3,8%) 10(28,6%) 11 (25,6%)

1 26(29,9%) 7 (26,9%) 8 (22,9%) 15 (34,9%)

2 23 (26,4%) 8 (30,8%) 12(34,3%) 10(23,3%)

3 22 (25,3%) 6(23,1%) 3 (8,6%) 4 (9,3%)

4 5 (5,7%) 4(15,4%) 2 (5,7%) 3 (7,0%)

Хорошее качество жизни (уровень дисфагии 0-1 степени) мы наблюдали у 60,5% больных группы УГФ_1,3,50,5% больных группы УГФ_1,5 — и только у 30,7% больных группы УГФ_1,7 (различия достоверны, Р<0,05). У пациентов, облученных в самом «жестком» режиме УГФ_1,7, нередко отмечался переход острого лучевого эзофагита в хроническое течение с исходом в рубцовый/ опухолевый стеноз без светлого промежутка. В группе ТФ небольшое количество больных с длительно сохранявшимся минимальным уровнем дисфагии (42,5%, различия с УГФ1,3 достоверны, %2=3,91, Р<0,05) было обусловлено низкой эффективностью ЛТ, небольшим количеством полных регрессий.

Заслуживаег внимания частота образования свищей в стенке пищевода (4 степень лучевого повреждения). Чаще всего этот негативный побочный эффект мы наблюдали у больных группы УГФ_1,7 (у 15,4% в других группах— у 5,7-7,0% больных, различия недостоверны, Р>0,05). В качестве объяснения возможны две причины: либо неправильно подобрана суммарная доза ЛТ, либо, что более вероятно, учитывая высокую частоту полных регрессий опухоли, быстро разрушающаяся при самом динамичном из анализируемых способов фракционирования опухоль не «успевала» заместиться соединительной тканью. В результате минимальное механическое воздействие на стенку пищевода приводило к ее разрыву.

Поздние лучевые повреждения лёгких в виде локального парамедиасти-нального фиброза были обнаружены к настоящему времени у 15 (5,0%) больных. Лучевых повреждений легкого 3 и более степени мы не обнаружили. Органических повреждений сердца и перикарда в виде слипчивых и выпот-ных перикардитов или фиброза сердечной сумки выявлено не было. Лучевых миелитов и других повреждений спинного мозга среди наших больных не было. Этот факт можно объяснить высокой точностью компьютерного планирования лучевой терапии и отсутствием практики облучения пищевода с двух встречных полей: при этих условиях, суммарная поглощённая доза на спинной мозг, как правило не превышала 30-35 Гр.

Экономическая эффективность нетрадиционной ЛТ

Современная постановка вопроса об эффективности внедряемых методик включает и их экономическое обоснование (какой ценой в прямом смыс -ле этого слова достигаются успехи в лечении). Новые приборы для облучения и обеспечения его качества приводят увеличению стоимости ЛТ. По оценкам западных специалистов, стоимость курса конвенциальной ЛТ с «радикальной» целью при условии использования всех современных технологий ее обеспечения составляет 3800 евро (взяго из проекта «Концепции развития радиационной онкологии в России до 2010 г.»).

В нашем исследовании улучшение показателей выживаемости больных неоперабельными РЛ и РП, достигнутое за счет применения интенсивных способов фракционирования ЛТ, сочеталось с существенным сокращением времени пребывания пациентов на стационарной койке. За счет этого добились уменьшения стоимости лечения.

С учетом всех затрат на планирование и осуществление облучения, стоимость одного дня пребывания на стационарной радиологической койке в Архангельском областном клиническом онкологическом диспансере в 2002 году составила 262,0 рубля. Стоимость курса ЛТ, складываемая из произведения стоимости 1 койкодня на общее количество дней, проведенных в стационаре, при применении ТФ, УФ и УГФ больным РЛ составила 11685,2,6235,6, 9851,2 рубля соответственно. ЛТ в режиме ТФ и УГФ с разовой дозой 1,3,1,5 и 1,7 Гр при неоперабельном РП «стоит» 12340,2,8436,4,9851,2 и 10322,8 рубля соответственно.

Мы рассчитали приблизительный (без учета стоимости увеличения количества сеансов облучения, некоторого увеличения врачебной смены) экономический эффект от внедрения нетрадиционных методик лучевого лечения путем умножения среднего сэкономленного времени стационарного пребывания на количество пролеченных больных в каждой группе. Общий экономический эффект составил 1302978,4 рубля.

Таким образом, наряду с высокой клинической эффективностью, использованные методики нетрадиционного фракционирования дозы обладают значительной экономической эффективностью, что немаловажно в современных условиях недостаточного финансирования.

Выводы

1. При неоперабельном РЛ ЛТ в режиме УГФ клинически более эффективна по сравнению с режимами ТФ и УФ по критериям частоты полных регрессий (57,4% против 18,6%, Р=0,0007 и 18,1%, Р=0,0006), средней продолжительности жизни (34,9+4,2 против 18,9+1,8 мес, Р=0,03 и 20,4+2,4 мес, Р=0,08) и 3-летней выживаемости (37,0% против 17,4%, Р=0,005 и 15,6%, Р=0,005 соответственно). Свыше 5 лет живы 18,2% больных группы УГФ, 9,7% — в группе ТФ, 8,7% в группе УФ (различия недостоверны, Р>0,05).

2 Выживаемость больных РЛ, получавших ЛТ в режиме УГФ достоверно более высокая, чем в группах ТФ и УФ при центральном РЛ (39,2 против 18,2, Р=0,0002 и 20,3 мес, Р=0,002), расположении опухоли в верхней доле (32,9 против 19,7,Р=0,01 и 21,7 мес. Р=Ю,05), плоскоклеточном раке (35,7, против 23,1, Р=0,03 и 19,2 мес, Р=0,006), III стадии (45,4

против 16,1, Р=0,01 и 12,7 мес, Р=0,006), Т3-4 (51,9 сравнительно с 15,2, Р=0,005 и 17,7 мес, Р=0,008) и наличии регионарных метастазов—N+ (35,3 против 16,8, Р=0,0005 и 13,2 мес, Р=0,00002 соответственно).

3. По критерию частоты полных регрессий ЛТ в режиме УГФ с разовыми дозами 1,7 (73,0%), 1,5 (60,4%) и 1,3 Гр (68,8%) значительно эффективнее традиционного облучения (38,3%, Р<0,01) в лечении неоперабельного РП.

4. ЛТ по поводу неоперабельного РП наиболее эффективна при УГФ с разовыми дозами 1,3 и 1,5 Гр: СПЖ больных групп УГФ_1,5 (22,1+4,7 мес.) и УГФ_1,3 (20,9+2,7 мес.) быладостоверно выше таковой при ТФ (14,3+1,5 мес, Р=0,07; Р=0,02) и УГФ_1,7 (12,3+1,9 мес, Р=0,05; Р=0,01 соответственно). УГФ с разовой дозой 1,3 достоверно эффективнее схемы ТФ по критерию 3-летней (20,3% и 9,0%,Р<0,05) и 5-летней (13,7 и 4,1 %, Р<0,05) выживаемости.

5. При неоперабельном РП схема УГФ с разовой дозой 1,3 Гр более эффективна по критерию СПЖ, чем схема ТФ при исходном уровне дис-фагии I (21,9 и 11,2 мес, РИ),05) и II степени (22,5 и 10,5 мес, Р=0,03); плоскоклеточном раке (20,3 и 14,6 мес, Р=0,05), II (22,3 и 13,4 мес, Р=0,009) и III стадии (20,9 и 10,7 мес,Р=0,04).

6. Применение схем УФ и УГФ не вызвало утяжеления побочных эффектов ЛТ при неоперабельном РЛ по сравнению с конвенциальным облучением: тяжелые локальные пневмониты и эзофагиты III ст. встречались только при УФ (по 3,8 % соответственно, различия недостоверны, Р>0,05).

7. Частота острых лучевых эзофагитов 3 ст. у больных неоперабельным РП при ЛТ в режиме УГФ с разовой дозой 1,3 Гр (20,0%) достоверно выше, чем при ТФ (10,2%, Р=0,05), но во всех случаях облучение проведено до запланированной дозы.

8. Наиболее жесткой по критерию частоты пневмофиброзов III и более степени при ЛТ неоперабельного РЛ является схема УФ — 9,4% (при УГФ 0,0%, ТФ — 1,9%, различия недостоверны, Р>0,05).

9. Облучение в режиме УГФ с разовой дозой 1,3 и 1,5 Гр обеспечивает хорошее качество жизни (уровень дисфагии 0-1 степени при отсутствии рецидива либо рубцового стеноза пищевода) при неоперабельном РП у 60,5% и 50,5% соответственно (при УГФ_1,7—у 30,7%, Р<0,05; при ТФ — у 42,5%, различия с УГФ_1,3 достоверны, Р<0,05).

10. Использование методик УФ и УГФ при неоперабельных РЛ и РП позволяет сократить общую продолжительность курса ЛТ на 1 -3 недели, что приводит к значительному уменьшению затрат на пребывание больных в стационаре.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Акишин В. А., Асахин СМ., Вальков М.Ю., Журавлева Л.М., Колосова Р.А., Михайлова Е.В., Великанов А.М., Басов В.В., Лагунова М.В. Использование ускоренного фракционирования дозы в паллиативном лучевом лечении рака легкого // Паллиативная медицина и реабилитация. — №2. — 1997. — С35—36.

2. Асахин СМ., Акишин В.А., Вальков М.Ю., Куликов В.Н., Пальмин В.П., Зашихин А.Л. Ускоренное гиперфракционирование дозы при лучевой терапии больных раком легкого // Материалы международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии» с участием стран Баренц-региона.—Архангельск. — 1997.—СЗ1—32.

3. Асахин СМ., Золотков А.Г., Акищин В.А, Вальков М.Ю., Подьякова Т.С Нетрадиционное лучевое лечение больных раком легкого пожилого и старческого возраста // Сборник научных работ юбилейной онкологической конференции. — М. — 1996.—С.218—220.

4. Асахин СМ., Золотков А.Г., Акишин В.А., Вальков М.Ю. Ускоренные режимы фракционирования дозы в лучевом лечении немелкоклеточного рака легкого. /Материалы научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии»—С-Пб. — 1998.—С 237.

5. Асахин СМ., Золотков А.Г., Акишин В.А., Вальков М.Ю. Ранние лучевые реакции при лучевом лечении рака легкого в режиме ускоренного гиперфракционирования дозы // Сборник научных трудов, посвященный 60-летию онкологической службы Челябинской области. — Челябинск, —1998, — С. 141—142

6. Асахин СМ., Золотков А.Г., Вальков М.Ю. Ускоренное гиперфракционирование дозы ионизирующего излучения в лучевой терапии больных раком легкого. //Диагностика и лечение. —1996. —№1(11). — С72—73

7. Асахин СМ., Золотков А.Г., Вальков М.Ю., Акишин В.А., Вторая О.М. К вопросу об эффективности ускоренных режимов фракционирования при лучевом лечении больных немелкоклеточным раком легкого // Тезисы докладов пленума правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей»—Ростов-на-Дону. — 1999.—С. 179—180.

8. Асахин СМ., Золотков А.Г., Вальков М.Ю., Акишин В.А. Сравнительный анализ результатов лучевого лечения немелкоклеточного рака легкого // Тезисы докладов 1-го Российского научного форума «Радиология-2000». — М. — 2000.—С. 44-л6.

9. Асахин СМ., Золотков А.Г., Вальков М.Ю., Акишин В.А., Лагунова М.В., Шубина М.Е. К вопросу об эффективности лучевого лечения немелкоклеточ-

ного рака легкого при использовании ускоренных режимов фракционирования дозы// Тезисы докладов VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. —Челябинск—Москва.—2001.—С. 84—5.

10. Вальков М.Ю. Ускоренное гиперфракционирование в лучевом лечении больных раком пищевода/ Автореф. канд. дисс, Обнинск., — 1995. — 24 с.

11. Вальков М.Ю. Новые технологии в лучевом лечении неоперабельного рака пищевода: клиническая и экономическая эффективность // Тез. научно-практической конференции.—Архангельск. — 2001. — С. 45—47.

12. Вальков М.Ю., Асахин СМ., Акишин В.А., Журавлева Л.М., Колосова Р.А., Великанов A.M., Михайлова Е.В., Пальмин В.П., Рычков В.А., Лагунова М.В.. К вопросу о повышении эффективности паллиативного лучевого лечения рака пищевода // Паллиативная медицина и реабилитация.—№2. — 1997. —С.36.

13. Вальков М.Ю., Асахин СМ., Золотков А.Г., Акишин В.А Результаты нетрадиционного лучевого лечения рака пищевода // Материалы международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии» с участием стран Баренц-региона.—Архангельск. — 1997. — С.ЗО—31.

14. Вальков М.Ю., Асахин СМ Нетрадиционная лучевая терапия рака пищевода: анализ трехлетних результатов // Тезисы докладов пленума российской ассоциации радиологов «Лучевая диагностика и лучевая терапия заболеваний бронхо-легочной системы и желудочно-кишечного тракта». — М. — 1998.—С. 127—128.

15. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин СМ. Изобретение: «Способ лечения рака пищевода». Положительное решение от 28.09.95 приоритет 10.03.93. №93008089.

16. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин СМ. Влияние длительности курса лучевой терапии на выживаемость больных раком пищевода // Диагностика илечение.—№3(9—10). —1995. — С. 106—107.

17. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин С М. Анализ непосредственных и ближайших результатов нетрадиционного лучевого лечения рака пищевода / /Материалы 1 съезда онкологов СНГ.—М. — 1996. — С. 125—6.

18. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин С М. Нетрадиционное фракционирование дозы в лучевом лечении больных раком пищевода пожилого и старческого возраста // Материалы научно-практической конференции. — М. — 1996.—С. 234—238.

19. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин СМ., Акишин В.А, Фукс А.Ю., Копосова Р.А., Журавлева Л.М., Михайлова Е.В., Пальмин В.П. Результаты нетрадиционного лучевого лечения больных раком пищевода // Материалы

межрегиональной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии». —Челябинск. — 1997.—С. 17—18.

20. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Мардынский Ю.С., Асахин СМ., Кудрявцев Д.В., Акишин В.А. Лучевые реакции и повреждения у больных неоперабельным раком легкого при использовании интенсивных методик лучевой терапии // Экология человека.—2004.—№ 1. — С. 5—8.

21. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин СМ. Ускоренное гиперфракционирование дозы в лучевом лечении рака пищевода: анализ результатов выжи-. ваемости // Материалы научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии».—С-Пб. —1998. — С. 244.

22. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин СМ. Ускоренное гиперфракционирование дозы, как средство модификации лучевого лечения рака пищевода // Тезисы докладов пленума правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей». —Ростов-на-Дону. —1999. — С. 187—189.

23. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин СМ. Может ли модификация фракционированием облучения служить альтернативой химиолучевому лечению при неоперабельном местно-распространенном раке пищевода? // Тезисы докладов 1-го Российского научного форума «Радиология-2000». М. — 2000. — С. 100—102.

24. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин СМ., Акишин В.А., Пальмин В.П. Влияние продолжительности лучевого лечения на выживаемость больных раком пищевода // Тезисы докладов объединенной конференции с международным участием «Медицинская физика 97. Новые технологии в радиационной онкологии».—Обнинск. — 1997.—С.45—46.

25. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин СМ., Иванов А.А. Лучевое лечение рака пищевода посредством ускоренного гиперфракционирования дозы // Тезисы докладов конференции молодых ученых АГМА.—Архангельск. — 1994.—С123—124.

26. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин СМ., Панкратьева А.Ю., Бобре-цов Л.А., Шубин A.M. Выживаемость больных неоперабельным раком пищевода при различных режимах фракционирования дозы лучевой терапии // Тезисы докладов VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. — Челябинск—Москва.—2001.—С. 89—90.

27. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин СМ., Панкратьева А.Ю., Бобре-цов Л. А., Шубин A.M. Лучевые реакции и повреждения у больных раком пищевода при различных режимах фракционирования дозы лучевой терапии // Тезисы докладов VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. —Челябинск—Москва.—2001.—С 90.

28. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Мардынский Ю.С., Асахин СМ.. Выбор режима фракционирования в лучевом лечении неоперабельного рака пищевода// Вопр. онкологии.—2003.—49 (5). — С. 651—6.

29. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Мардынский Ю.С., Асахин С.М., Кудрявцев Д.В., Акишин В.А. Ускоренные схемы фракционирования в лучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого // Вопр. онкологии. —2003.—49 (5).—С. 647—51.

30. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин СМ. Влияние способа фракционирования облучения на качество жизни больных неоперабельным раком пищевода // Экология человека.—2003.—№6—С. 17—21.

31. Ворошилов Ю.А., Кадиевский А.А., Копосова Р.А., Саркисян Ю.Х., Вальков М.Ю. Ускоренный курс фракционирования дозы в лучевой терапии рака пищевода и прямой кишки. // Мед. радиология. — 1992.—№ 3—4.

— С. 19—20.

32. Золотков А.Г., ПодьяковаТ.С, Асахин СМ., Акишин В.А., Березовская Т.П., Вальков М.Ю., Журавлева Л.М., Копосова Р. А. Результаты нетрадиционного лучевого лечения рака легкого, пищевода, лимфогранулематоза // Тезисы докладов 4 Всероссийского съезда онкологов.—Ростов-на-Дону. —1995.

— С. 142—144.

33. Золотков А.Г., Подьякова Т.С, Асахин СМ., Акишин ВА, Вальков М.Ю., Березовская Т.П. Современные технологии облучения больных раком легкого, пищевода, лимфогранулематозом // Сборник научных трудов конференции «Высокие технологии лучевой терапии злокачественных новообразований». —Челябинск. —1995. — С. 17—18.

34. Золотков А.Г., Акишин В.А., Асахин СМ., Вальков М.Ю., Копосова РА, Журавлева Л.М., Тараскин B.C., Назаров А.Ю. Результаты нетрадиционного лучевого лечения больных раком легкого // Материалы межрегиональной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии». —Челябинск. — 1997.—СЗЗ—34.

35. Золотков А.Г., Асахин СМ., Акишин В. А., Вальков М.Ю., Тараскин B.C. Ускоренное фракционирование дозы в лучевой терапии больных раком легкого // Материалы международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии» с участием стран Баренц-региона. — Архангельск. — 1997.—С. 64—65.

36. Золотков А.Г., Акишин В.А., Вальков М.Ю., Асахин СМ., Тараскин B.C. Ускоренное фракционирование дозы в лучевой терапии больных раком легкого // Тезисы докладов объединенной конференции с международным участием «Медицинская физика 97. Новые технологии в радиационной онкологии». —Обнинск. — 1997. — С 46.

37. Золотков А.Г., Вальков М.Ю., Подьякова Т.С., Акишин В.А., Асахин СМ., Калашников А.Р., Левит М.Л., Жуков В.М., Архипов А.В., Ворошилов Ю.А. Нетрадиционные подходы в лучевом, комбинированном и комплексном лечении онкологических больных // Экология человека. — 1997. — №4. — С. 65—67.

38. Золотков А.Г., Асахин СМ., Акишин ВА, ПодьяковаТ.С, Вальков М.Ю., Иванов М.Н. Паллиативное, лучевое и комплексное лечение немелкоклеточ-ного рака легкого // Паллиативная медицина и реабилитация. — 1999. — №2.— С 71

39. Золотков А.Г., Подьякова Т.С, Спицын А.Ф., Асахин СМ., Журавлева Л.М., Колосова Р.А., Великолуг А.Н., Вальков М.Ю. Радиационной онкологии в Архангельской области 30 лет: достижения и перспективы // Экология человека.— 1999.— № 1. — С. 27—30.

40. Колядко В.А., Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин СМ., Акишин В.А., Голубев М.Ю., Кокорина М.В. Мониторинг функционального состояния внутренних органов при лучевой терапии по поводу опухолей внутригрудных локализации // Тезисы докладов 1-го Российского научного форума «Радиоло-гия-2000».—М.—2000.—С. 319—321.

€ 4 7 98

Лицензия ЛР № 021308 от 20.10.98 Подписано в печать 19.02.2004. Формат 60х84/|6. Усл.-печ. л. 2,25 Заказ № 191, тираж 100 экз.

Издательский центр СГМУ

г. Архангельск, пр. Троицкий, 51, каб. 330 Телефон (8182) 20-61-90

Актуальность проблемы.

Не менее 95% всех внутригрудных злокачественных новообразований, по данным отечественной и большинства зарубежных статистик, представлены раком легкого (РЛ) и раком пищевода (РП) [Бойко A.B. с соавт., 1996, Emamy В. et al., 1992]. Рак легкого и рак пищевода объединяет также самый неблагоприятный среди основных онкологических заболеваний прогноз выживаемости. В течение года после установления диагноза погибают 66,0% больных РП и 57,6% больных PJ1 [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001].

РЛ является наиболее распространенной формой злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется 1040 тыс. новых случаев (12,8% от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тыс. смертей от этой формы опухоли [Трапезников H.H., Аксель Е.М., 2001]. В ранжированном ряду смертности мужчин от РЛ Россия находится на 3-м месте после Венгрии и Польши, а среди женщин -на 27-м месте [Трапезников H.H., Аксель Е.М., 2001]. В Архангельской области заболеваемость РЛ в 1999 г. составила 74,2 на 100 тыс. у мужчин и 5,3 на 100 тыс. у женщин (в целом по России -61,5 и 6,0 на 100 тыс. соответственно) [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001].

Рак пищевода на протяжении многих лет входит в число наиболее распространенных злокачественных заболеваний. Распределение заболеваемости крайне неравномерно. Наряду с регионами, где рак этой локализации встречается довольно редко (США, Центральная и Северная Европа, Западная Африка), существуют области с очень высокой заболеваемостью - около и свыше 100 случаев на 100 тысяч населения в год (Северный Иран, горные провинции Китая, республика Саха). Предложены гипотезы, связывающие повышенную заболеваемость с образом питания, недостаточностью компонентов пищи, этническими факторами [Вихерт А.М., Чаклин A.B., 1988; Кухаренко В.М.,1993; Liu Т., 1993].

Заболеваемость РП в Архангельской области выше, чем в среднем по России: стандартизованный показатель в 1999 г. составил 11,9 на 100 тыс. для мужчин и 2,4 на 100 тыс. для женщин (в РФ 7,2 на 100 тыс., 1,1 на 100 тыс. соответственно) [Трапезников H.H., Аксель Е.М., 2001].

Низкая доля больных, имеющих ранние, 1-11 стадии (19,7% при РП и 20,7% при РЛ в 1999 г.) среди вновь выявленных, предрасполагает к существенному ограничению возможностей хирургического метода лечения указанных внутригруд-ных злокачественных опухолей. Оперативное лечение, по данным Е.М. Аксель и H.H. Трапезникова (2001 г.), из числа вновь заболевших в 1999 г. получили 28,2% больных РП и 38,6% больных PJ1.

Основным методом лечения местно-распространенного неоперабельного РЛ и РП остается лучевая терапия (ЛТ). Результаты лечения больных РЛ и РП с использованием конвенциального варианта ЛТ далеки от оптимальных. Стойкий локальный контроль при радикальном облучении в указанном режиме может быть достигнут лишь у 10-20% больных РЛ и у 25-35% больных РП. Пятилетняя выживаемость больных, получавших традиционное облучение с радикальной целью, при РЛ составляет 2-10%, при РП - 0-9% [Исаев И.Г.,1989; Aranjo С.М., et al., 1991; Earlam R., Cuhla-Melo J.R.1980].

Причиной смерти большей части (58-86%) больных неоперабельным РЛ и РП [Bosch А.,1979; John M.J. et al.,1989; Coia L.R., 1991] является локальное прогрес-сирование опухоли, поэтому потенциально выгодны попытки усиления локального радиационного воздействия. Одним из способов решения указанной проблемы является модификация фракционирования ЛТ, использование ускоренного фракционирования с целью нивелирования ускоренной репопуляции клоногенов опухоли [Budihna М.,1980; Overgaard J., 1988; Trott K.-R. 1990], либо ускоренного гиперфракционирования дозы с целью достижения разумного компромисса между риском отдаленных побочных эффектов облучения и риском ускоренной репопуляции опухоли [Peters L.J., 1982, Withers H.R., 1989].

Публикации о применении ускоренных методик фракционирования в лечении неоперабельных опухолей внутригрудной локализации до настоящего времени малочисленны и включают недостаточное для формулировки окончательных выводов количество наблюдений. Это послужило причиной инициации данного исследования.

Цель и задачи исследования:

Цель настоящего исследования - повышение клинической и экономической эффективности лучевого лечения местно-распространенных неоперабельных злокачественных опухолей внутригрудной локализации путем использования методик нестандартного фракционирования дозы ионизирующего излучения.

Исходя из указанной цели, поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительную оценку непосредственных и отдаленных результатов ЛТ больных РЛ при использовании режимов ускоренного фракционирования, ускоренного гиперфракционирования дозы и конвенционального фракционирования.

2. Определить наиболее важные факторы, определяющие отдаленную эффективность лучевого лечения рака легкого и выбор способа фракционирования дозы.

3. Сопоставить клиническую эффективность радикальной лучевой терапии по поводу неоперабельного рака пищевода в режиме традиционного фракционирования и ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,7, 1,5 и 1,3 Гр по непосредственным результатам и отдаленной выживаемости.

4. Выделить наиболее существенные факторы, влияющие на эффективность лучевой терапии неоперабельного рака пищевода при использовании различных методик фракционирования дозы.

5. Изучить характер, частоту, степень выраженности острых лучевых реакций по поводу опухолей внутригрудной локализации в зависимости от режима фракционирования.

6. Провести анализ частоты и тяжести поздних лучевых повреждений нормальных органов грудной клетки, степень их влияния на качество жизни больных злокачественными опухолями внутригрудной локализации.

7. Провести сравнительный анализ экономической эффективности конвенциаль-ной и ускоренных методик фракционирования, использованных в лечении неоперабельных рака легкого и рака пищевода.

Научная новизна.

На основе современных клинико-экспериментальных радиобиологических данных разработаны, предложены и апробированы нетрадиционные режимы фракционирования дозы в ЛТ немелкокпеточного РЛ и РП. В результате многолетнего наблюдения 375 больных РЛ, показано, что применение методики ускоренного гиперфракционирования приводит к достоверному улучшению показателей выживаемости сравнительно с методиками классического и ускоренного фракционирования и к значительному улучшению качества жизни за счет снижения числа тяжелых лучевых фиброзов. Анализ результатов лучевого лечения 303 больных РП показал преимущество методик ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,3, 1,5 и 1,7 Гр перед методикой традиционного фракционирования по критерию непосредственной противоопухолевой эффективности. Учитывая отсутствие приемлемых моделей расчета изоэффективных доз, при облучении в нетрадиционных режимах фракционирования использованы различные значения разовой и суммарной очаговой дозы. Повышение дневной дозы до 3,4 Гр с дневным дроблением по 1,7 Гр до суммарной дозы 57,8 Гр у больных раком пищевода привела к значительному учащению тяжелых поздних повреждений, сравнительно с другими схемами. Методики ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,3 и 1,5 Гр оказались эффективнее традиционной по критерию отдаленной выживаемости и качества жизни пациентов. Использование экономически незатратных методик ускоренного гиперфракционирования позволило достоверно улучшить показатели выживаемости больных крайне тяжелыми по прогнозу социально значимыми злокачественными опухолями, что подтверждает важность нетрадиционного фракционирования, как эффективного средства радиомодификации.

Практическая ценность.

Значимость полученных автором результатов для науки состоит в уточнении существующих данных об эффективности нетрадиционных режимов фракционирования в лечении неоперабельных рака легкого и рака пищевода. Результаты работы способствуют определению выбора методики радикального облучения внутригрудных злокачественных опухолей, рациональному определению суммарной дозы облучения. Практическая значимость работы состоит в высокой доступности и эффективности предложенных методик ускоренного гиперфракционирования. Выводы исследования, основанные на статистическом анализе показателей выживаемости 678 больных, позволяют рекомендовать методики ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,25-1,3 Гр для радикальной лучевой терапии неоперабельных эпителиальных внутригрудных опухолей. Применение ускоренных методик фракционирования позволяет получить значительный экономический эффект за счет сокращения продолжительности курса облучения.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены:

- на IV Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов (г. Самара, 1992);

- на пленуме рентгенологов и радиологов (г. Суздаль, октябрь, 1994);

- на IV Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1995);

- на заседании Архангельского областного научного общества рентгенологов и радиологов (декабрь, 1994);

- на международной научной конференции «Насущные вопросы оперативной пульмонологии» (г. Архангельск, октябрь, 1995);

- на I съезде онкологов СНГ (Москва, 1996);

- на международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии» (г. Архангельск, октябрь, 1997);

- на конференции "Медицинская физика 97. Новые технологии в радиационной онкологии" (г. Обнинск, декабри 997 г.); на научной конференции "Актуальные вопросы медицинской радиологии" (г. Санкт-Петербург, июнь1998 г);

- на пленуме Всероссийской ассоциации радиологов (г. Москва, сентябрь, 1998);

- на пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов (г. Ростов-на-Дону, июнь, 1999);

- на IV Всероссийской конференции " Паллиативная помощь в онкологии" (Москва, 1999 г.);

- на научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения рака легкого» (г. Архангельск, сентябрь, 1999);

- на VI Всероссийском съезде онкологов (г. Казань, октябрь 2000 г.);

- на I Российском научном форуме «Радиология-2000» (Москва, июнь 2000 г); на VIII Всероссийском рентгено-радиологов (г. Москва, июнь 2001 г.);

- на I Невском радиологическом форуме (г. Санкт-Петербург, апрель 2003 г.)

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы. Восемь из них напечатаны в журналах: "Медицинская радиология", «Диагностика и лечение», «Паллиативная медицина и реабилитация», «Экология человека»; 33 опубликованы в сборниках тезисов докладов, подана одна заявка на изобретение "Способ лечения рака пищевода", положительное решение от 28.09.95 приоритет 10.03.93 N93008089.

Реализация результатов работы.

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы Архангельского областного клинического онкологического диспансера, полученные данные используются в педагогическом процессе на кафедрах лучевой диагностики и лучевой терапии, клинической онкологии Северного государственного медицинского университета.

Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 301 стр. текста компьютерной верстки, включает 55 таблиц и 41 иллюстрацию. Библиографический указатель содержит 87 отечественных и 205 зарубежных работ.

выводы

1. При неоперабельном PJ1 ЛТ в режиме УГФ клинически более эффективна по сравнению с режимами ТФ и УФ по критериям частоты полных регрессий (57,4% против 18,6%, Р=0,0007 и 18,1%, Р=0,0006), средней продолжительности жизни (34,9±4,2 против18,9±1,8 мес., Р=0,03 и 20,4±2,4 мес., Р=0,08) и 3-летней выживаемости (37,0% против 17,4%, Р=0,005 и 15,6%, Р=0,005 соответственно). Свыше 5 лет живы 18,2% больных группы УГФ, 9,7% - в группе ТФ, 8,7% в группе УФ (различия недостоверны, Р>0,05).

2. Выживаемость больных РЛ, получавших ЛТ в режиме УГФ достоверно более высокая, чем в группах ТФ и УФ при центральном РЛ (39, 2 против 18,2, Р=0,0002 и 20,3 мес., Р=0,002), расположении опухоли в верхней доле (32,9 против 19,7, Р=0,01 и 21,7 мес. Р=0,05), плоскоклеточном РЛ (35,7, против 23,1, Р=0,03 и 19,2 мес., Р=0,006), III стадии (45,4 против 16,1, Р=0,01 и 12,7 мес., Р=0,006), Тз-4 (51,9 сравнительно с 15,2, Р=0,005 и 17,7 мес., Р=0,008) и наличии регионарных метастазов - N+ (35,3 против 16,8, Р=0,0005 и 13,2 мес., Р=0,00002 соответственно).

3. По критерию частоты полных регрессий ЛТ в режиме УГФ с разовыми дозами 1,7 (73,0%), 1,5 (60,4%) и 1,3 Гр (68,8%) значительно эффективней традиционного облучения (38,3%, Р<0,01) в лечении неоперабельного РП.

4. ЛТ по поводу неоперабельного РП наиболее эффективна при УГФ с минимальными разовыми дозами: СПЖ больных групп УГФ с разовыми дозами 1,5 (22,1 ±4,7 мес.) и 1,3 Гр (20,9±2,7 мес.) была достоверно выше таковой при ТФ (14,3±1,5 мес., Р=0,07; Р=0,02) и УГФ1,7 (12,3±1,9 мес., Р=0,05; Р=0,01 соответственно). УГФ с разовой дозой 1,3 эффективней схемы ТФ по критерию 3-летней (20,3% и 9,0%, Р<0,05) и 5-летней (13,7 и 4,1%, Р<0,05) выживаемости.

5. При неоперабельном РП по критерию СПЖ схема УГФ с разовой дозой 1,3 Гр более эффективна, чем схема ТФ при исходном уровне дисфагии I (21,9 и 11,2 мес., Р=0,05) и II степени (22,5 и 10,5 мес., Р=0,03); плоскоклеточном раке (20,3 и 14,6 мес., Р=0,05), II (22,3 и 13,4 мес., Р=0,009) и III стадии (20,9 и 10,7 мес., Р=0,04).

6. Применение схем УФ и УГФ не вызвало утяжеления побочных эффектов ЛТ при неоперабельном РЛ по сравнению с конвенциальным облучением: тяжелые локальные пневмониты и эзофагиты III ст. встречались только при УФ (по 3,8% соответственно, различия недостоверны, Р>0,05).

7. Частота острых лучевых эзофагитов 3-4 ст. у больных неоперабельным РП при ЛТ в режиме УГФ с разовой дозой 1,3 Гр (20,0%) достоверно выше, чем при ТФ (10,2%, Р=0,05), но во всех случаях облучение проведено до запланированной дозы.

8. Наиболее жесткой по критерию частоты пневмофиброзов III и более степени при ЛТ неоперабельного РЛ является схема УФ - 9,4% (при УГФ 0,0%, ТФ - 1,9%, различия недостоверны, Р>0,05).

9. Стойкий положительный эффект ЛТ при неоперабельном РП, обеспечивающий хорошее качество жизни (уровень дисфагии 0-1 степени при отсутствии рецидива либо рубцового стеноза пищевода), достигнут у 60,5% больных группы УГФ1,3, 50,5% больных группы УГФ1,5 (при УГФ1,7 - у 30,7%, Р<0,05; при ТФ - у 42,5%, различия с УГФ1,3 достоверны, Р<0,05).

10. Использование методик УФ и УГФ при неоперабельных РЛ и РП позволяет сократить общую продолжительность курса ЛТ на 1-3 недели, что приводит к значительному уменьшению затрат на стационарное пребывание больных; экономия затрат на больных, вошедших в исследование, составила 1231452,4 рубля

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Методом выбора фракционирования дозы при радикальной ЛТ по поводу неоперабельного РЛ I стадии является традиционное фракционирование, которое по отдаленной эффективности не отличается от ускоренных методик лечения и сопровождается меньшим числом острых и отдаленных побочных эффектов.

2. Методика УФ в лучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного РЛ клинически равноэффективна методике ТФ, но по экономической эффективности значительно превосходит ее и методику УГФ. Поэтому при планировании ЛТ с паллиативной целью использование методики УФ предпочтительно.

3. При РЛ высокой местной и/или регионарной распространенности оптимальной методикой фракционирования ЛТ является УГФ, позволяющая добиться значительного улучшения клинической эффективности сравнительно с методикой ТФ по критериям отдаленной выживаемости и средней продолжительности жизни.

4. При I ст. РП целесообразна ЛТ в режиме ТФ, поскольку она отличается высокой переносимостью и связана с возможностью эффективного локального контроля. При II-III стадиях неоперабельного РП целесообразно облучение в режиме УГФ с разовой дозой 1,5-1,3 Гр, сочетающее высокую противоопухолевую эффективность с низкой вероятностью побочных эффектов.

5. Лучевую терапию больным РП целесообразно проводить по изоцентриче-ской методике в положении лежа на спине. При использовании данной методики с одной стороны, не повышается риск радиационных миелитов (ни одного случая в анализе 303 больных РП), с другой - улучшаются условия облучения благодаря компланарному расположению пищевода и плоскости стола и более устойчивому, воспроизводимому положению пациента.

6. Преклонный возраст больных РП (старше 70 лет) при отсутствии противопоказаний не должен быть причиной отказа от ЛТ с радикальной целью, поскольку выживаемость больных этого возраста была максимальной по сравнению с другими возрастными подгруппами вне зависимости от режима фракционирования. Предпочтительными являются наиболее эффективные схемы УГФ1,3 и УГФ1,5.

7. При аденокарциноме пищевода дистанционная ЛТ с радикальной целью одинаково малоэффективна при любом режиме фракционирования. При возможности - необходимо хирургическое лечение.

8. Использование режима фракционирования УГФ с d=1,7 Гр с целью получения быстрого противоопухолевого эффекта и разрешения метаболических нарушений допустимо при РП у больных с исходной дисфагией III ст.

9. При проведении ЛТ в режиме УГФ, учитывая наименьшую ее отдаленную эффективность при среднегрудной локализации опухоли, следует предпринимать усилия по предотвращению побочного действия ионизирующего излучения на критические органы средостения: несколько раньше (при условии положительной динамики) производить сокращение полей, делать профилактические перерывы на незначительный срок в плановом порядке.

10. Для выявления лучевых повреждений сердца и легких на раннем, функциональном этапе и правильного построения тактики лучевого лечения больных опухолями внутригрудных локализаций в качестве индикаторного метода диагностики целесообразно использование ЭхоКГ.

11. С целью оптимизации анализа эффективности лечения злокачественных опухолей, в статистический документ «извещение о смерти онкологического больного» целесообразно внести расшифровку причин смерти от онкологического заболевания (локальное прогрессирование, отдаленные метастазы, либо их сочетание).