Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Уровень альфа-1-антитрипсина у этнических кыргызов с хронической обструктивной болезнью легких

На правах рукописи

СЫДЫКОВА САЛИМА ЖУМАБАЕВНА

УРОВЕНЬ АЛЬФА-1-АНТИТРИПСИНА У ЭТНИЧЕСКИХ КЫРГЫЗОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 ДЕК 2011

Бишкек - 2011

005006248

Работа выполнена на кафедре терапевтических дисциплин №1 Кыргызско-Российского Славянского университета

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Бримкулов Нурлан Нургазиевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Мамасаидов Абдимуталип Ташалиевич

доктор медицинских наук, профессор Джолдубаев Ырысбай Джолдубаевич

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Павлова (г. Санкт-Петербург)

Защита состоится «23» декабря 2011 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д.730.001.02, Кыргызско-Российский Славянский Университет (720021, Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Киевская, 44)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кыргызско-Российского Славянского Университета

Автореферат разослан «<Х%> » 2011 г.

/

Ученый секретарь диссертационного совета

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААТ - Альфа-1 -антитрипсин

AIR - Alpha-1 - Antitrypsin International Registry

DBS - Dry Blood Spot (образец высушенной крови)

GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

Глобальная инициатива против хронической обструктивной болезни легких (стратегия ВОЗ)

WHO - World Health Organization

БОД - Болезни органов дыхания

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ЕРО - Европейское Респираторное Общество

ЖЕЛ - Жизненная емкость легких

ИЭФ - Изоэлектрическое фокусирование

МСВ - Максимальная скорость выдоха

ОФВ1 - Объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПЦР - Полимеразная цепная реакция

СНГ - Содружество Независимых Государств

ФВД - Функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - Форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ - Хроническая обструктивная болезнь легких

ЦСМ - Центр семейной медицины

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Болезни органов дыхания (БОД) являются одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения во всем мире, и занимают лидирующее положение среди причин заболеваемости и смертности в большинстве стран мира (WHO, 2008).

Для Кыргызстана БОД представляют собой важную социально-экономическую и медицинскую проблему и занимают первое место в структуре заболеваемости взрослых и подростков, и третье место в общей структуре смертности, составляя 9,4% от общего числа умерших (Здоровье населения и деятельность учреждений здравоохранения Кыргызской Республики, 2008). По результатам европейского научно-аналитического обзора, в нашей стране показатель смертности от БОД в абсолютных цифрах превышает аналогичный среднеевропейский показатель в 2-3 раза, составляя 165 на 100 000 населения, при его среднеевропейском значении 65 на 100 000 (European Lung White Book, 2003). При этом значительную долю болезней органов дыхания составляет хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), которая в условиях высокогорья имеет существенные особенности течения (Истамбекова Д.Н., 1979; Миррахимов М.М. и соавт., 1997), и чаще приводит к развитию тяжелых осложнений, таких как легочная гипертензия и хроническое легочное сердце (GOLD, 2006). В результате, у пациентов с ХОБЛ значительно чаще и раньше наступает летальный исход. По данным европейского обзора, Кыргызстан занимает первое место по смертности от ХОБЛ среди других европейских стран (European Lung White Book, 2003).

На сегодняшний день ХОБЛ является четвертой причиной смертности в мире. Более того, во всем мере отслеживается тенденция к ухудшению эпидемиологической ситуации по ХОБЛ. В частности, к 2030 году ХОБЛ будет третьей причиной смертности в мире (WHO, 2008).

Высокие показатели смертности, по-видимому, объясняются комплексом факторов, как социально-экономических, так и этиопатогенетических (GOLD, 2006). Параллельно накоплению знаний о факторах риска ХОБЛ, все выше стала оцениваться роль взаимодействия генетического фактора и факторов окружающей среды. ХОБЛ является полигенным заболеванием и классическим примером взаимодействия факторов внешней среды и генов, при этом доказанным генетическим фактором является наследственная недостаточность альфа-1-антитрипсина (ААТ) (GOLD, 2006; Stoller J.K, Aboussouan L.S, 2005).

В списке возможных причин высокой смертности от БОД в Кыргызстане, включающем климато-географические особенности Кыргызстана (Истамбекова Н.Д., 1979; Brimkulov N.N. et al., 1992), влияние факторов внешней среды, высокую распространенность курения (Мейманалиев Т.С., Бекбасарова Ч.Б., 1999), недостаточно рациональную

систему оказания медицинской помощи больным БОД на национальном уровне, наименее изученными являются генетические факторы.

Дефицит альфа-1-антитрипсина (ААТ) является наследственным заболеванием, с аутосомно-рецессивным характером наследования, с неравномерной распространенностью в различных популяциях (Аверьянов А.В., Поливанова А.Э., 2007; Дидковский Н.А., Лебедев Ю.А., 1974; Миррахимов М.М., Ибраимов А.И., 1977; М. Luisetti, 2004; de Serres F, 2002). Роль дефицита ААТ как генетического фактора риска ХОБЛ доказана и относительно хорошо изучена (GOLD, 2006; Stoller J.К., Aboussouan L.S., 2005), однако классическое понимание дефицита ААТ на самом деле отражает суть заболевания лишь частично, и вопросов, на которые предстоит ответить, достаточно много. Стало ясно, что при дефиците ААТ возможны различные клинические особенности и функциональные проявления (McElvaney N.G. et al., 1997). Мнение о том, что врожденный дефицит встречается только у популяций белой расы, также изменилось, так как обнаружилось, что дефицит ААТ встречается во всех популяциях (М. Luisetti, 2004; de Serres F, 2002).

Ввиду отсутствия эффекта обычной базисной терапии у пациентов с ХОБЛ, имеющих недостаточность ААТ, быстрого прогрессирования заболевания и ранних сроков инвапидизации таких пациентов, раннее выявление недостаточности ААТ крайне важно. В США и других развитых странах диагностика и выявление лиц с дефицитом ААТ внедрены в практическое здравоохранение. На данный момент в США и странах Европы созданы специальные Национальные регистры пациентов с ААТ, и потому распространенность врожденной недостаточности ААТ относительно известна, хотя даже в этих странах дефицит ААТ считается малодиагностируемым заболеванием (ATS/ERS statement, 2003; Luisetti V., 2001; Schluchter М. D„ et al., 1994; Wencker M., 1998). Считается, что в настоящее время выявляется лишь 5-10% ожидаемых случаев (ATS/ERS, 2003).

Дефицит ААТ, являясь наиболее распространенным генетически-обусловленным заболеванием, встречается относительно редко, с частотой около 0,02-0,06% (Hutchison D. С., 1998). Поэтому создание Национальных регистров и объединение их в международную единую базу данных, которая бы суммировала результаты по больным с дефицитом ААТ стран-участниц, является важнейшим способом расширения знаний о данной патологии. Именно поэтому одной из рекомендаций встречи экспертов ВОЗ в Женеве в 1996 году, было создание регистров.

В Кыргызстане до настоящего исследования проблема ААТ не изучалась. Имеется единичное генетическое исследование жителей Памира на территории Таджикистана, включающего в том числе небольшую выборку кыргызской популяции (Спицын В.А., 1989). Более того, медицинские лаборатории Кыргызстана, в том числе частные, не включают определение дефицита ААТ в спектр предлагаемых исследований, не говоря уже о генетических анализах. Все вышеперечисленное свидетельствует об

особой актуальности анализируемой проблемы для здравоохранения Кыргызстана. Необходимы исследования, направленные на изучение уровня ААТ в кыргызской популяции, изучение распространенности дефицита ААТ в Кыргызстане. Отсутствие разработок в данном направлении стало обоснованием для проведения данного исследования.

Связь темы диссертации с крупными научно-исследовательскими программами

Данное исследование выполнялось в рамках программы научно-исследовательских работ Кыргызско-Российского Славянского Университета и соответствовало приоритетным задачам Республиканской программы «Легочное Здоровье» на 2007-2010 гг.

Цель исследования - оценить уровень ААТ у кыргызов-пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и изучить его взаимосвязь с клинико-функциональными особенностями течения болезни с целью обоснования оптимизации ведения больных с ХОБЛ. Задачи исследования

1. Изучить уровень ААТ в сыворотке крови у кыргызов-пациентов с ХОБЛ, в сравнении с контрольной группой.

2. Провести анализ клинико-функциональных особенностей ХОБЛ в зависимости от уровня ААТ.

3. Обосновать разработку рекомендаций по оптимизации ведения пациентов ХОБЛ в Кыргызстане.

Научная новизна

Впервые исследован уровень ААТ у кыргызов-пациентов с ХОБЛ и здоровых кыргызов, что вносит определенный вклад в понимание роли дефицита ААТ в азиатских популяциях в целом.

Впервые выявлены случаи дефицита ААТ в Кыргызстане, подтвержденные фенотипированием, которым выявлены как гомозиготный, так и гетерозиготные фенотипы.

Подтверждены клинико-функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких при дефиците ААТ, позволяющие адаптировать и использовать международные рекомендации в практическом здравоохранении.

Практическая значимость полученных результатов

1. Определен сывороточный уровень ААТ у кыргызов-пациентов с ХОБЛ и здоровых кыргызов.

2. Выявлены пациенты с ХОБЛ, имеющие дефицит ААТ.

3. Предложен алгоритм диагностики дефицита ААТ для практического здравоохранения.

4. Обоснована необходимость внедрения диагностики и ведения дефицита ААТ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Уровень ААТ у пациентов с ХОБЛ достоверно ниже уровня ААТ у здоровых лиц.

2. У кыргызов-пациентов с ХОБЛ встречается дефицит ААТ.

3. У пациентов с дефицитом ААТ хроническая обструктивная болезнь легких протекает с клинико-функциональными особенностями.

4. Целесообразно внедрить в практическое здравоохранение алгоритм диагностики дефицита ААТ.

Личный вклад соискателя

Сбор первичного материала, оценка, статистическая обработка и анализ полученных данных проведены лично автором. Автором освоена методика определения уровня альфа-1 -антитрипсина в лаборатории, специализированной по диагностике дефицита альфа-1-антитрипсина (г. Марбург, Германия).

Внедрение в практику

Определение уровня сывороточного ААТ внедрено в практику отделения пульмонологии Национального Госпиталя при Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики. Результаты работы используются в процессе додипломного обучения студентов лечебного факультета Кыргызской Государственной Медицинской Академии им. И.К. Ахунбаева, медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского Университета.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертационной работы были представлены на заседании Ассоциации врачей внутренней медицины (Бишкек, 2007); на IV Конгрессе Евро-Азиатского респираторного общества (Ташкент, 2008); конгрессе Европейского респираторного общества (Берлин, 2008); на объединенном заседании кафедры терапевтических дисциплин №1 Кыргызско-Российского Славянского Университета и кафедры госпитальной терапии Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К. Ахунбаева (г. Бишкек, 07.10.2009); на заседании Научного Совета медицинского факультета Кыргызско-Росийского Славянского Университета (Бишкек, 2010); на 5-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Бишкек, 2011).

Также материалы диссертационной работы были представлены на клинической конференции отделения пульмонологии Национального Госпиталя при МЗ КР, отделения пульмонологии ГКБ №6.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 7 статей и 7 тезисов.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 4 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка использованной литературы. Библиография включает 180 источников литературы, в том числе 158 иностранных наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Контингент обследованных

В исследование были включены 143 пациента ХОБЛ, находившихся на стационарном обследовании и лечении в пульмонологических отделениях Национального Госпиталя, городской клинической больницы №6, и в отделении экстренной терапии городской клинической больницы №1 г. Бишкек. Пациентами подписывалось информационное согласие об участии в исследовании.

Критерии отбора включали:

1. Этническая принадлежность к кыргызской популяции

2. Наличие верифицированной хронической обструктивной болезни легких. Верификация диагноза ХОБЛ и оценка стадий основывалась на критериях стратегии GOLD - Глобальной инициативы против ХОБЛ, пересмотренной в 2010 г. (R. Rodriguez-Roisin et. al., 2010)

Среди обследованных 143 пациентов кыргызской национальности было 78 мужчин и 65 женщин (средний возраст 57,5 ±13,4 лет) с хронической обструктивной болезнью легких. Общая характеристика пациентов представлена в табл.1.

Таблица 1

Параметры М±5

Возраст, лет 57,5 ± 13,4

Пол, м/ж 78/65

Рост, см 164,0+13,1

Вес, кг 68,5 ±17,3

ИМТ, кг/м2 24,8 ± 4,6

Помимо этого, были обследованы 26 практически здоровых лиц, из них 18 мужчин и 8 женщин, средний возраст которых составил 30,0 ± 6,6 лет. Общая характеристика группы здоровых лиц представлена в табл. 2.

Таблица 2

Параметры М±5

Возраст, лет 30,0 ± 6,6

Пол, м/ж 18/8

Рост, см 168,6 ±6,2

Вес, кг 69,0 ± 13,2

ИМТ, кг/м2 24,1 ±4,1

Для выполнения исследования была разработана специальная карта обследования больного, в которую заносились данные клинического и лабораторно-инструментапьного обследования.

Клиническое обследование

Клиническое обследование, которое было направлено на выявление взаимосвязи уровня ААТ с определенным клиническом фенотипом ХОБЛ, включало в себя тщательный и целенаправленный сбор анамнеза, оценку тяжести клинических симптомов и физикальное обследование.

При сборе анамнеза особое внимание уделялось таким показателям, как возраст начала заболевания и возраст появления одышки - симптома, наиболее характерного для эмфиземы, и наиболее часто встречающегося при дефиците ААТ. Оценка тяжести клинических симптомов - кашля, выделения мокроты, одышки, выполнялась с помощью оценочной шкалы симптомов, согласно которой симптому присуждался балл, в зависимости от степени его выраженности. Физикальное обследование выполнялось традиционной методикой.

Лабораторно-ннструменталыюе обследование включало в себя все общепринятые лабораторные тесты - общий анализ крови, общий анализ мокроты, а также оценку функции внешнего дыхания методом спирометрии на аппаратах Spiro 2000 фирмы Medicro, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, определение уровня ААТ в сыворотки крови, и определение фенотипа ААТ.

Определение уровня сывороточного ААТ

Исследование уровня ААТ в сыворотке крови проводилось методикой иммунотурбидиметрии, основанной на измерении изменения интенсивности потока световой энергии, прошедшего через дисперсную систему.

Для исследования брали 5 мл венозной крови натощак, выделяли сыворотку методом центрифугирования. При необходимости сыворотка замораживалась, и хранилась при температуре -2-8°С до 7 дней, или при температуре ниже -20°С до 3 месяцев. Далее на спектрофотометре (спектрофотометр фирмы «Beckman», США) проводили иммунотурбидиметрический анализ с использованием набора по определению ААТ фирмы SPINREACT (Испания). Набор включает в себя тройной буфер (растворитель, R1), раствор антител к человеческому альфа-1-антитрипсину (R2), и калибратор. Предварительно строилась калибровочная кривая с помощью разведения готового калибратора альфа-1-антитрипсина в растворителе (0,9% р-р NaCl) в различных концентрациях и расчета концентрации с помощью фактора разведения. Условия проведения исследования: реактивы в термостате доводились до температуры 37°С, рабочая длина волны - 340 нм, длина оптического пути 1 см. После настройки фотометра в кювету добавлялся растворитель (R1) и исследуемая сыворотка, затем считывалось значение оптической плотности этого раствора (AI). Затем в кювету добавлялся реактив (R2), и считывалось значение оптической плотности (А2). Концентрация ААТ рассчитывалась

методом интерполяции разницы величин оптической плотности (А1-А2) на калибровочную кривую.

Определение фенотипа ААТ

Генетическое исследование заключалось в определении фенотипа методом изоэлектрического фокусирования в полиакриламидном геле. Исследование проводилось в лаборатории Университета г. Марбург, Германия. Исследуемым материалом была высушенная капля крови на специальной фильтровальной бумаге. Из бумаги, содержащей каплю исследуемой крови, вырезался дыропробивным устройством круг диаметром 0,5 мм, который замачивался на ночь в 25-30 мл дистиллированной воды. Полиакриламидный гель состоял из 4,5 акриламид/бисакриламида, 29,4 мл дистиллированной воды и 25 мл 10% аммониум персульфата (Serva Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Germany). На дно камеры аппарата ИЭФ наносили керосин для более плотного прикрепления геля, ложили гелевую прокладку, толщина которой составляла 0,3 мм. На гель в специальные углубления наносились пробы объемом в 20 мкл. При этом для последующей интерпретации в качестве контроля наносились пробы с известными нормальными и дефицитными фенотипами - Pi MM, Pi MZ, Pi ZZ, Pi MS, Pi SS. На одну сторону камеры располагали электрод (Serva), смоченный жидкостью, на противоположный - электрод, смоченный анодной жидкостью. Условия изоэлектрофокусирования - 2500 V, 15mA, длительность — 5 часов. Для фиксации сывороточных белков после изоэлектрофокусирования полиакриламидный гель обрабатывали 90%-м раствором метанола, затем окрашивали готовым раствором Кумасси, экспозиция 15 минут. Краску сливали, гель обрабатывали фиксатором, в состав которого входил этанол, уксусная кислота и дистиллированная вода, затем промывали и оставляли на ночь в готовом растворе. На следующие сутки гель визуализировался в ультрафиолетовых лучах, фотографировался, и данные электрофореза интерпретировались в сравнении с контрольными пробами.

Статистическая обработка результатов

Полученные данные заносились в программу Microsoft Office Excel 2003, и были обработаны с применением пакета прикладных программ (ППП) SPSS 2003, NCSS-2005. Данные, имеющие нормальное распределение при поверке тестом Колмагорова, представлялись в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Использовался t-test для сравнения независимых переменных, значение р, в скобках указан 95% доверительный интервал (ДИ) для соответствующих показателей. Для сравнения порядковых переменных применялся непараметрический тест Манна-Уитни (MannWhitney). Для выяснения зависимости между двумя переменными проводился тест у? через формулу Пирсона. Отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) высчитывались автоматически в программе SPSS. Критерием статистической достоверности считалось значение р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1.0. Уровень ААТ у кыргызов-пацнентов с ХОБЛ и здоровых кыргызов

По рекомендациям международных экспертов, изучение уровня ААТ в различных популяциях должно начинаться с изучения его у здоровых лиц. Уровень ААТ у здоровых лиц кыргызской популяции варьировал от 147 до 314 мг/дл или в среднем составил 204,1 мг/дп (табл. 3).

Таблица 3

Уровень сывороточного альфа-1-антитрипсина у пациентов-кыргызов с

ХОБЛ и здоровых кыргызов (M±q)

I н

Группа здоровых лиц (п=26) Пациенты с ХОБЛ (п= 143)

ААТ, мг/дл 204,1 ±41,8* 168,0 ±54,6

Примечание: * - р |.ц= 0,002

Нормальное содержание ААТ в сыворотке крови представлено достаточно широким разбросом величин (Brantly M., 1988; M. Brantly, et al., 1991; Brantly M., 1996; ATS/ERS statement, 2003). Например, согласно «Стандартам диагностики и ведения дефицита альфа-1-антитрипсина» нормальная концентрация ААТ в крови соответствует 150-350 мг/дл (ATS/ERS statement, 2003).

Исследование уровня ААТ у пациентов-кыргызов с ХОБЛ обнаружило колебания от 24 до 308 мг/дл, а средний уровень составил 168,1 ± 54,7 мг/дл, что было достоверно ниже уровня ААТ у здоровых лиц (р=0,002).

Подобные данные в литературе найдены лишь в одной публикации, авторы которой изучали фенотип и уровень ААТ у больных ХОБЛ в сравнении с таковыми у здоровых лиц китайской популяции (Zhang Y., et al., 2005). Возможно, пониженный уровень ААТ у больных ХОБЛ вызван повышенным расходованием альфа-1-антитрипсина для нейтрализации протеаз, выделяющихся в повышенном количестве в условиях воспаления. Возможно и другое: все пациенты с ХОБЛ имеют определенный фенотип, отличный от такового у лиц, не имеющих легочную патологию.

2.0. Распределение обследуемых на группы по уровню ААТ

Снижение сывороточного уровня ААТ менее 90 мг/дл является пороговым уровнем, ниже которого концентрация расценивается как недостаточная, или дефицитная. На основании этого порогового уровня, пациенты были разделены на группу без дефицита ААТ, группу с пограничным уровнем, и группу с дефицитом ААТ. Группа с пограничным

уровнем была условно выделена ввиду того, что гетерозиготные фенотипы (Р1 М2, МБ) могут иметь уровень ААТ в крови выше дефицитного, однако ниже среднего нормального (рис. 1).

Уровень альфа-1-антитрипсина, мг/дл

250 200 150 100 50 0

165

,05

104,7

1J

68

2,3

группа

II группа III группа

Примечание: 1 - р N „ < 0,001 ; 2 - рш < 0,001 ; 3 - р ц.ш< 0,001

Рис. 1. Уровень сывороточного al-антитрипсина у пациентов с ХОБЛ кыргызской популяции (М±с>).

Среди наших больных оказалось 10 (7%) пациентов с дефицитом, у которых уровень ААТ варьировал от 24,0 до 89,0 мг/дл (в среднем 68,0 ±21,2 мг/дл), достоверно отличаясь от остальных пациентов с ХОБЛ (р<0,001). В целом это высокий показатель, так как по данным литературы, распространенность тяжелого дефицита альфа-1-антитрипсина, соответствующего фенотипу PiZZ, в популяции больных ХОБЛ, составляет от 1% до 4,5% (Dykes D. Е„ et al., 1984; К. Silverman, et al, 1989; ATS/ERS statement, 2003). Среди пациентов с ХОБЛ различной степени тяжести этот показатель варьирует от полного отсутствия в некоторых популяциях до 10,5% (ATS/ERS statement, 2003). Например, в ряде исследований, проводимых в азиатских популяциях, дефицитных генотипов не обнаружено (Saha N, 1990; Lee S.S, et al, 2001; Kwok J.S, et al, 2004; Kim C.H. et al, 2005; Zhang Y. et al, 2005).

После выделения трех групп пациентов, достоверно отличающихся по уровню ААТ, был проведен анализ клинико-функциональных характеристик, с целью выявления характерного клинического фенотипа, присущего для дефицита ААТ.

3.0. Общая характеристика пациентов с ХОБЛ

Общая характеристика пациентов в группах с различным уровнем ААТ включает следующие данные: средний возраст, соотношение мужчин/женщин, индекс массы тела, и долю курильщиков в каждой группе. Все показатели, за исключением последнего, достоверно не отличались по

группам. Достоверное отличие обнаружено лишь в отношении количества активных курильщиков (табл. 4).

Таблица 4

Все пациенты с ХОБЛ (п = 143) 1 группа Пациенты без дефицита (п=115) 2 группа Пациенты с пограничным уровнем (п=18) 3 группа Пациенты с дефицитом (п=10)

Возраст, лет 56,8 ± 13,5 56,2 ±13,5 1,2 61,1 ±14,3''3 54,8 ± 12,72"3

Пол, м/ж 78/65 62/53 11/7 5/5

имт 24,8 ±4,8 24,3 ± 4,41'2 26,5 ±6,413 25,7 ± 3,92,3

Доля курильщиков в группе 18% 17% 35%4 0%

Примечание: 1 - р,.п>0,05; 2 - Р1.ш> 0,05; 3 -pii.nl> 0,05; 4 - рц.ш<0,05 В группе с дефицитом ААТ активных курильщиков не обнаружено, в то время как в группе с пограничным уровнем доля активных курильщиков составила 35%.

4.0. Фенотип ААТ у пациентов с дефицитом ААТ

Пациентам с ХОБЛ, уровень ААТ которых был ниже 90 мг/дл, было проведено определение фенотипа, то есть идентификация белкового варианта ААТ (табл.5).

Таблица 5

Фенотип ААТ у пациентов в группе с дефицитным уровнем ААТ

Фенотип п (общее количество в группе-10)

PiZZ 1

PiMZ 3

PiMM 6

Нормальные аллели, присутствующие у большинства людей, названы Р1М. Наиболее часто встречающимися дефицитными аллелями являются PiZ (экспрессируют 10-20% ААТ), и Р18 (экспрессируют 50-60% ААТ). Возможны также Р|Ыи11, при которой белок ААТ не вырабатывается вовсе.

Итак, среди наших пациентов с дефицитом один пациент имел фенотип который сопряжен с наибольшим риском развития эмфиземы, и обуславливает выраженную недостаточность ААТ в крови. В частности, у данного пациента наблюдался уровень ААТ, равный 24 мг/дл, который был самым низким уровнем, зафиксированным в ходе нашего исследования. 3 пациента имели фенотип Р1М7, то есть оказались гетерозиготными. На сегодняшний день риск развития легочной патологии у гетерозигот

обсуждается, однако ряд исследований свидетельствует, что данный фенотип (PiMZ) сопряжен с большим риском развития ХОБЛ и эмфиземы, по сравнению с фенотипом PiMM, вызывая умеренный дефицит ААТ.

Остальные 6 пациентов с дефицитом ААТ, имели фенотип PiMM, при котором продукция ААТ в организме должны быть на достаточном уровне. Недостаточность ААТ в крови у этих лиц, возможно, обусловлена редким дефицитным фенотипом, который не был идентифицирован при изоэлектрическом фокусировании, или тем, что количественно и качественно состояние ААТ определяется не только системой Pi.

5.0. Особенности клинического течения ХОБЛ у пациентов с дефицитом ААТ

Клиническое обследование пациентов включало изучение симптомов легочного заболевания, сбор анамнеза и физикальное обследование. Оказалось, что выраженность кашля и одышки у пациентов с дефицитом ААТ достоверно не отличались от таковых у больных без дефицита ААТ (табл.б).

Таблица 6

Выраженность симптомов ХОБЛ в группах с различным уровнем ААТ

1 группа Пациенты без дефицита (п=115) 2 группа Пациенты с пограничным уровнем (п=18) 3 группа Пациенты с дефицитом (п=10)

Кашель, баллы 2,3 ± 0,5 1,9 ±0,5 2,3 ± 1,1

Мокрота, баллы 1,9 ±0,8 1,4 ±0,5 1 1,4 ±0,8

Одышка, баллы 2,9 ± 0,9 2,7 ±0,9 2,5 ± 1,4

Примечание: - различие между 1 и 2 группой достоверно (р<0,01);

В то же время выраженность выделения мокроты достоверно меньше в группе с пограничным уровнем ААТ по сравнению с группой, полноценной по ААТ (р<0,01), что объясняется преобладанием эмфизематозного поражения легких в данной группе, которое характеризуется одышкой, а не продукцией мокроты.

При клиническом обследовании пациентов большое внимание уделялось тщательному сбору анамнеза. Анамнестические данные отличаются своей субъективностью, поэтому при сборе анамнеза особое внимание уделялось правильной интерпретации больными таких понятий, как «начало заболевания», «начало одышки». Под «началом заболевания» подразумевается возраст, в котором началось проявление любых легочных симптомов, таких, как кашель, одышка, выделение мокроты. Под «началом

одышки» подразумевается возраст, в котором началась одышка, появляющаяся при физических нагрузках, ранее не беспокоившая (рис. 2).

60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0

I группа II группа III группа

Примечание: - различие между 1 и 3 группой достоверно (р<0,05) Рис. 2. Сравнение некоторых анамнестических данных в группах с различным уровнем ААТ

Анализ блока анамнестических данных выявил определенные особенности. Так, например, одышка в группе пациентов с дефицитом ААТ начиналась в среднем на 10 лет раньше, чем у пациентов в группе с нормальным уровнем ААТ (р<0,05). Полученные нами результаты согласуются с данными других авторов о том, что у пациентов с дефицитом ААТ симптомы легочного заболевания обычно начинаются в 30-40 лет, раньше, чем при вторичной ХОБЛ и эмфиземе, которые, как правило, проявляются, в течение 5 или 6 декады жизни (Дидковский Н.А., Дворецкий Л.И., 1990; Ericksson S., 1965; Tobin M. J., et al., 1983; Janus E. D., et al., 1985).

Анализ физикальных данных также выявил особенности клинической манифестации ХОБЛ в группе с дефицитом ААТ (табл.7).

Таблица 7

Физикальные особенности у пациентов с различным уровнем ААТ

1 группа Пациенты без дефицита (п=115) 2 группа Пациенты с пограничным уровнем (п= 18) 3 группа Пациенты с дефицитом (п=10) OUI (95% ДИ) Р

Бочкообразная грудная клетка 56,0% 58.8% 90% 1 10.94 (1,3-90,4) Pi_3=0,007

Перкуторный коробочный звук 57,3% 81,0% 90% 1 9,45 (1,1-78,0) Pi-3=0,01

Опущение нижних границ легких 51,2% 75,0% 90%' 8,5 (1,0-70,7) Р |-з=0,02

Экскурсия диафрагмы (см) 3,7 ±1,5 3,2 ± 1,4 2.4 ±1,2 р 1.3=0,008

Примечание: 1 различия между 1 и 3 группой достоверны (р<0,05).

Демонстративной оказалась доля пациентов с физикальными признаками эмфиземы. В отличие от жалоб, которые являются субъективными признаками эмфиземы, и тяжесть которых в значительной степени зависит от субъективного восприятия пациентом своего заболевания, физикальные признаки являются объективными признаками. В нашем исследовании доля пациентов с физикальными признаками эмфиземы была достоверно выше в группе пациентов с дефицитом ААТ (р=0,02).

В совокупности все три физикальных признака эмфиземы так же достоверно чаще встречались в группе с дефицитом ААТ (рис. 3).

I группа II группа III группа

Примечание: —различие между 1 и 3 группой достоверно (р<0,05)

Рис. 3. Частота основных физикальных признаков эмфиземы в группах с различным уровнем ААТ

6.0 Анализ спирометрических показателей

Анализ спирометрических показателей не выявил каких-либо достоверных различий между пациентами с нормальным уровнем ААТ и пациентами с дефицитом (табл. 8).

Таблица 8

Данные спирометрического обследования у пациентов с различным уровнем ААТ

1 группа Пациенты без дефицита (п=115) 2 группа Пациенты с пограничным уровнем (п=18) 3 группа Пациенты с дефицитом (п=10)

ЖЕЛ 68,0± 16,31* 60,8 ± 19,8* 79,1 ±25,4*

ФЖЕЛ 64,6 ± 17,41* 66,1 ± 16,4* 61,8 ± 16,3*

ОФВ1 49,5 ± 19,63* 45,8± 19,1* 48,8 ±22,5*

ПСВ 41,6 ± 17,6* 48,0 ± 13,7* 42,1 ±22,6*

Примечание: *различия между всеми показателями групп недостоверны

Спирометрические показатели, такие, как жизненная емкость легких, форсированная жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха в 1 секунду достоверно не различались между группами. Следует отметить, что при ХОБЛ, обусловленной дефицитом ААТ, нет каких-либо специфических изменений спирометрических показателей. Особенность показателей ФВД при дефиците ААТ заключается в более быстром темпе ежегодного падения показателя ОФВ1 у лиц с дефицитом ААТ по сравнению с пациентами, полноценными по ААТ (ATS/ERS statement, 2003; Enright P. L„ 1995; SchluchterM. D„ 1994).

7.0. Анализ рентгенологических данных

Наблюдаемые рентгенологические изменения, характеризующие эмфизему легких, включали повышенную прозрачность легочных полей, расширение межреберных промежутков. Оба признака значительно чаще встречались в группе с дефицитом ААТ (р < 0,05) (табл. 9).

Таблица 9

Данные рентгенологического обследования пациентов с различным

уровнем ААТ

1 группа Пациенты без дефицита (и=115) 2 группа Пациенты с пограничным уровнем (п=18) 3 группа Пациенты с дефицитом (п=10) ОШ (95% ДИ)

Повышенная прозрачность легких 14,6% 17,6% 50% 1,2 8,75 (2,1-35,7) Р 1.3=0,001

Расширение межреберных промежутков 7,3% 0% зо%'-2 9,45 (1,1-78,0) Р 1.з=0,01

Наличие любого радиологического признака эмфиземы 14,6% 17,6% 60%''2 8,75 (2,1-35,7) Р 1.з=0,01

Примечание: 1 - Р,.3 <0,001; 2 - Р2.3 <0,05

В частности, повышенная прозрачность легочных полей наблюдалась почти в 3 раза чаще в группе с дефицитом ААТ. Расширение межреберных промежутков отмечалось реже, но так же наблюдалось почти в 3 раза чаще в группе с дефицитом ААТ, чем в группе с нормальным уровнем, и в 4 раза чаще, чем в группе с пограничным уровнем.

Данные анализа рентгенологического обследования согласуются с тем, что физикальные признаки эмфиземы были обнаружены с большей частотой в дефицитной группе пациентов.

В группах же с нормальным и пограничным уровнем ААТ чаще наблюдались признаки так называемого пневмофиброза - усиление и деформация легочного рисунка в прикорневых зонах и наддиафрагмальных

отделах, утолщение стенок крупных бронхов, нечеткие контуры сосудов и бронхов, корней легких.

Признаки легочной гипертензии были выявлены в единичных случаях, булл не обнаружено.

Таким образом, для пациентов с ХОБЛ, имеющих дефицитных уровень ААТ, характерной рентгенологического находкой являются признаки повышенной воздушности легких, или эмфиземы, в частности, повышенная прозрачность легких и расширенные межреберные промежутки.

Итак, нами обнаружено, что уровень ААТ у всей группы пациентов с ХОБЛ достоверно ниже по сравнению с уровнем ААТ у здоровых лиц.

Среди наших больных было выявлено 10 случаев дефицита ААТ, которые составили 7% от общего числа исследуемых пациентов с ХОБЛ. Уровень ААТ в дефицитной группе варьировал от 24,0 до 89,0 мг/дл (в среднем 68,0 ± 16,0 мг/дл), достоверно отличаясь от остальных пациентов с ХОБЛ (р<0,001). Данный результат примечателен тем, что нами выявлен дефицит с относительно высокой частотой, в то время как различными авторами в азиатских популяциях отмечается либо отсутствие дефицита, либо наличие дефицита с крайне низкой частотой (Saha N., 1990; Lee S.S., et al., 2001; Kwok J.S., et al., 2004; Kim C.H. et al, 2005; Zhang Y. et al., 2005).

В целом группа пациентов, дефицитных по ААТ, имела ряд клинических и физикальных особенностей, позволяющих выделить их в качестве критериев для направления пациентов с ХОБЛ на определение уровня ААТ.

8.0. Описание случая дефицита альфа-1-антитрипсина

Приводим описание клинического случая, учитывая, что это впервые выявленный случай выраженной недостаточности альфа-1-антитрипсина в Кыргызстане, а также яркий пример ХОБЛ, обусловленной дефицитом ААТ, с присущим ей ранним началом эмфизематозных изменений, упорным и быстрым прогрессированием заболевания.

Пациент Б.У., 47 лет, этнический кыргыз, жаловался на одышку в покое, усиливающуюся при малейшей физической нагрузке, умеренный кашель с выделением мокроты слизисто-гнойного характера в количестве 3050 мл в сутки, усиление одышки и кашля на резкие запахи, табачный дым. Потребность в ингаляциях сальбутамола более 12 раз в сутки, в том числе в ночное время.

Кашлевой синдром начал беспокоить в возрасте 33 лет (1997 г.), тогда как одышку при умеренной физической нагрузке стал отмечать уже в 35 лет (1999 г.). Впервые по поводу кашля и нехватки воздуха обратился к врачам в 1998 г. Тогда семейным врачом был выставлен диагноз бронхиальной астмы и назначено лечение метилксантинами (эуфиллин). С 2001 года были назначены системные кортикостероиды, преднизолон 5-10 мг ежедневно. Временами самостоятельно снижал дозу до 5 мг или прекращал гормональное лечение. Ежегодно 2-3 раза получает стационарное лечение с

временным положительным эффектом. В 2005 г. был переведен на ингаляционную форму кортикостероидов - беклометазон, который принимал нерегулярно, в малых дозах (100 мкг/сут.). В целом отмечает ежегодное усиление одышки, которая с 2008 г. стала беспокоить даже в покое, усиливаясь при малейшей физической нагрузке, разговоре.

Семейный анамнез со слов пациента: мать (82 года) — страдает астмой, отец умер от легочной патологии (кашель, одышка, массивные отеки) в возрасте 66 лет. По материнской линии дед страдал астмой. Одна родная сестра матери (всего 5 сестер и 1 брат) страдает хроническим легочным заболеванием. По отцовской линии: два родных брата отца (из 4) страдают хроническим легочным заболеванием, у одного из них выявлен рак легких.

Статус курильщика: бывший курильщик, бросил курить 6 лет назад. Индекс курильщика - 20 пачко/лет.

Перенесенные и сопутствующие заболевания: язвенная болезнь желудка, осложнившаяся кровотечением (2006 г.), пневмония (2006, 2007 гг.).

При физикалыюм обследовании: В момент осмотра - одышка в покое, пероральные хрипы, в акте дыхания участвуют вспомогательные мышцы, диффузный цианоз. Бочкообразная грудная клетка, перкуторно определяется коробочный звук, опущение границ легких и ограничение их подвижности; аускультативно на фоне ослабленного дыхания выслушивается масса сухих свистящих хрипов. ЧД - 24 в минуту. Пульсоксиметрия Sa02 -93%. Верхушечный толчок сердца ослаблен, в 5 межреберье, границы сердца в пределах нормы, сердечные тоны ритмичные, ЧСС - 80 в мин, артериальное давление - 130/80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены.

Лабораторные исследования:

Общий анализ крови в пределах нормы. Общий анализ мокроты: слизисто-гнойная мокрота, вязкая, при стоянии делится на два слоя; при микроскопии: клетки плоского эпителия и альвеолярные макрофаги в незначительном количестве, лейкоциты - 17-8-10 в поле зрения; лейкоформула мокроты: нейтрофилы - 66%, моноциты -4%, лимфоциты -30%, эозинофилы - 0; кокки в умеренном количестве.

Биохимические тесты: Общий белок - 66 г/л, белковые фракции: альбумины - 59,3%, глобулины - 40,6%, al-глобулины - 4,4%, а2-глобулины -8,1%, р-глобулины - 11,8%, у-глобулины - 16,3%, коэффициент - А/Г - 1,4. Печеночные тесты: общий билирубин - 20,8 ммоль/л, прямой билирубин -2,2 ммоль/л, непрямой — 18,6, тимоловая проба — 2,5 ед.

Концентрация IgE - 150,0 МЕ/л.

Спирометрическое исследование от 08.11.07 (аппарат Spiro-2000 фирмы Medicro): ЖЕЛ - 3,03 (70%), ФЖЕЛ - 2,15 л (51%), ОФВ, - 0,86 (25%), МСВ - 1,82 л/с (21%), МОС75 и МОС50 - 8% и 7% соответственно. Данные показатели оцениваются как нарушение вентиляции легких очень тяжелой степени по смешанному типу с преобладанием обструкции, с резкими нарушениями проходимости на уровне периферических путей.

Бронходилатационная проба с сальбутамолом положительная: после 2х доз сальбутамола прирост ОФВ1 - 17%. Бодиплетизмография выявила значительное увеличение остаточного объема легких - 226% (Ы 85-150%), умеренное увеличение воздухонаполненности легких на уровне спокойного выдоха, умеренное увеличение бронхиального сопротивления вдоха и выдоха- 0,56 кПа/л/с до 0,30 кПа/л/с), что свидетельствует о наличии эмфиземы.

Рентгенологическое обследование выявило повышенную прозрачность легочных полей, фиброзное уплотнение корней легких, запаянный реберно-диафрагмальный угол справа, множественные переломы ребер (Ш-1У-У) справа в стадии консолидации.

Компьютерная томография органов грудной клетки: проведена на аппарате РКТ «СЕ Н^Бреес! СТ1». Исследование выполнено на уровне ТЫ-Ы,2, в аксиальной плоскости, толщиною среза 10 мм. Компьютерная томография органов грудной клетки подтвердила умеренно выраженные признаки эмфиземы легких.

Уровень ААТ, определенный в сыворотке крови турбидиметрическим методом с использованием набора по определению альфа]-антитрипсина фирмы БРГМКЕАСТ (Испания), составил - 24 мг/дл. Нормативы ААТ при использовании данного метода составляют от 90 до 270 мг/дл, а при исследовании 11 здоровых лиц кыргызской национальности уровень ААТ варьировал от 147 до 272, в среднем составив 236,0+36,8 мг/дл. Параллельно высушенный образец крови был направлен в Центр по исследованию ААТ (ААТ-ЬаЬог) при клинике Университета Марбурга (Германия) для определения уровня ААТ нефелометрическим методом, который соответствовал результату нашего турбидиметрического исследования.

При фено- и генотипировании, выполненных в Центре по исследованию ААТ (ААТ-ЬаЬог) при клинике Университета Марбурга (Германия) методами ПЦР и изоэлектрофокусирования был определен фенотип

На основании полученных данных выставлен клинический диагноз: Наследственный дефицит альфа-1-антитрипсина (фенотип Р122). Первичная эмфизема легких. Хроническая обструктивная болезнь легких, тяжелого течения, обострение. Легочная недостаточность II ст.

Было проведено лечение обострения, больной был переведен на базисную терапию. Пациенту разработана индивидуальная программа лечения, проведено образовательное вмешательство и даны необходимые рекомендации для дальнейшего амбулаторного лечения.

Диагностика ААТ у данного больного сыграла решающую роль в повышении комплайенса больного. Ежегодное спирометрическое исследование демонстрирует стабилизацию функции внешнего дыхания на фоне непрерывной базисной терапии и своевременном лечении обострений. Консультированы дети, родственники больного, среди них выявлены случаи дефицита, с которыми также проведены профилактические мероприятия.

9.0. Практические рекомендации по диагностике и ведению пациентов с дефицитом ААТ

Диагностика дефицита ААТ

Результаты исследования, а также адаптация международных рекомендаций, позволила предложить показания для направления больных ХОБЛ на определение уровня ААТ (табл. 10).

Таблица 10

Показания/критерии для направления пациентов с ХОБЛ

Показание Пояснение

Раннее начало эмфиземы легких Пациенты с ХОБЛ с анамнезом раннего начала одышки или с физикально-инструментальными данными в возрасте до 40 лет;

ХОБЛ без очевидных факторов риска Пациенты с ХОБЛ, в анамнезе которых не удалось выявить известные факторы риска (курение, поллютанты, частые респираторные инфекции)

ХОБЛ с генетической предрасположенностью Пациенты с отягощенным наследственным анамнезом по ХОБЛ

Эмфизема с преимущественным поражением базальных отделов Пациенты с инструментально подтвержденной эмфиземой базальных отделов

При наличии данных показаний, рекомендуется исследовать уровень ААТ в сыворотке крови больного. Уровень ААТ ниже 90 мг/дл свидетельствует о дефиците ААТ.

По международным алгоритмам, применяемым в странах с высоким доходом, параллельно с количественным определением ААТ, необходимо выполнить определение фенотипа ААТ. В условиях отечественного практического здравоохранения, мы предлагаем использовать следующий алгоритм (рис.4):

Пациент с подозрением на дефицит ААТ

Исследование уровня ААТ

Рис.4 Алгоритм диагностики дефицита ААТ

Цель диагностики пациентов с дефицитом ААТ - раннее консультирование пациента, разработка индивидуальной программы ведения таких пациентов, направленной на замедление прогрессирования заболевания и развития осложнений, консультирование детей и родственников с профилактической целью. Лечение дефицита ААТ

Лечение пациентов с дефицитом ААТ направлено на замедление прогрессирования заболевания и развития осложнений. Основные компоненты лечения:

• Обучение пациента

• Генетическое консультирование

• Базисная терапия ХОБЛ

• Адекватное лечение обострений ХОБЛ

• Заместительная терапия

Заместительная терапия ХОБЛ - специфический компонент лечения дефицита ААТ - еженедельная внутривенная инфузия препарата ААТ, полученного из человеческой очищенной донорской плазмы, из расчета 60 мг/кг препарата в течение 30-60 минут. В настоящее время в Кыргызстане препарата ААТ на фармацевтическом рынке нет.

Обучение пациента - наиболее важный и действенный компонент лечебной программы. Обучение пациента имеет несколько направлений:

• Отказ от курения. Курение является фактором, поддерживающим состояние воспаления в легких, активируя и увеличивая присутствие нейтрофильных эластаз, тем самым усиливая деструктивный процесс в легких, что недопустимо при дефиците ААТ

• Смена места работы, ограничение воздействия профессиональных поллютантов

• Смена места жительства, если место проживания пациента сопряжено с высокой концентрацией поллютантов в воздухе

• Ежегодная вакцинация против пневмонии и гриппа, неспецифическая профилактика «простудных заболеваний»

• Разъяснение роли непрерывной базисной терапии

• Разъяснение роли адекватного лечения обострений: недопустимость «недолеченных» обострений, неполных ремиссий, при которых в легких постоянно поддерживается состояние активного воспаления

• Диета: сбалансированное питание, полноценная белковая пища, диета с содержанием натуральных антиоксидантов, контроль массы тела

• Физическая активность для тренировки дыхательных мышц

Базисная терапия ХОБЛ — не отличается от таковой при ХОБЛ, необусловленной дефицитом ААТ, и соответствует принципам, описанным в международных (GOLD) и национальных протоколах.

Адекватное лечение обострений ХОБЛ — оправдана агрессивная терапия обострений, направленная на подавление активного воспалительного

процесса, с использованием при необходимости антибактериальной терапии, системных глюкокортикостероидов. По показаниям, кислородогерапия.

Генетическое консультирование проводится с целью раннего выявления дефицита ААТ у детей и родственников больного, в досимптомном периоде, с целью минимизирования возможных факторов риска (выбор места работы, исключение курения или ранний отказ от курения, профилактика частых респираторных инфекций, ежегодная вакцинация). Данный компонент является наиболее ценным для детей пациента, так как позволяет принять профилактические меры на том этапе, когда манифестация заболевания еще не началась, с тем, чтобы отсрочить начало и замедлить процесс деструкции легочной ткани.

ВЫВОДЫ

1. Уровень ААТ у лиц с хроническим обструктивной болезнью легких в кыргызской популяции снижен (168,0 ± 54,7 мг/дл) по сравнению с контрольной группой здоровых лиц (204,1 ± 41,8 мг/дл).

2. Среди лиц кыргызской популяции, в частности, пациентов с ХОБЛ, обнаружен дефицит ААТ с частотой 7% (уровень ААТ менее 90 мг/дл).

3. Среди пациентов с низким уровнем ААТ обнаружены патологические фенотипы ААТ - фенотип

4. В группе пациентов с дефицитом ААТ одышка проявляется в более раннем возрасте (41,4 ± 18,1 лет) (р<0,05), и физикальные и рентгенологические признаки эмфиземы встречаются достоверно чаще (р<0,05), чем в группе пациентов с нормальным содержанием ААТ.

5. Раннее начало одышки и/или раннее развитие признаков эмфиземы (до 40 лет) является показанием для исследования уровня сывороточного ААТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется внедрение диагностики дефицита ААТ в практическое здравоохранение, в соответствии с предложенным алгоритмом.

2. Всем пациентам с ХОБЛ с выявленным дефицитом ААТ рекомендуется назначение индивидуальной программы вмешательства, включающей лечебные и профилактические мероприятия.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи

1. Сыдыкова С.Ж. Уровень и фенотипы альфа-Ьантнтрипсина у лиц с хроническими обструкгивнымн заболеваниями легких в кыргызской популяции / С.Ж.Сыдыкова, М.Ж. Алымбаева, H.H. Бримкулов // Вестник

Кыргызско-Российского Славянского Университета. — 2009. — Т.9,№10. — С. 36-39

2. Клинические особеностп хронической обструктивной болезни легих у пациентов кыргызской популяции с различным уровнем альфа-1-антитрипсина / С.Ж.Сыдыкова, М.Ж. Алымбаева, А. Ниязов, H.H. Бримкулов //Физиология, морфология и патология человека и животных в условиях Кыргызстана. - 2009. — Выпуск 9. - С. 245-251.

3. Сыдыкова С.Ж. Течение хронических обструктивных заболеваний легких при различном уровне альфа рантитрипсина в кыргызской популяции / С.Ж. Сыдыкова // Здравоохранение Кыргызстана. - 2008. -Т.1.-С. 107-110.

4. Сыдыкова С.Ж. Случай выраженного дефицита альфа-1-антптрипсина / С.Ж.Сыдыкова, М.Ж. Алымбаева, H.H. Бримкулов // Центрально-Азиатский Медицинский Журнал. - 2007. - Т. XII, №6. - С. 473 - 475.

5. Сыдыкова С.Ж. Поражение печени при дефиците альфа-1-антитрппсина: литературный обзор и описание случая в Кыргызстане / С.Ж.Сыдыкова, М.Ж. Алымбаева, H.H. Бримкулов // // Центрально-Азиатский Медицинский Журнал. - 2007. - Т. XIV, приложение 2.-С. 170-172.

6. Сыдыкова С.Ж. О роли генетических факторов в развитии хронической обструктивной болезни легких в кыргызской популяции / С.Ж.Сыдыкова, М.Ж. Алымбаева, H.H. Бримкулов // Вестник Кыргызской Государственной Медицинской Академии. — 2009. - №1. -С.207-209.

7. Алымбаева М.Ж. Варианты фенотипа альфа-1-антитрипсина у пациентов с легочной патологией в кыргызской популяции / М.Ж.

Алымбаева, A.A. Отаки, С.Ж.Сыдыкова //Физиология, морфология и патология человека и животных в условиях Кыргызстана. — 2008. - № 8. — С. 142-146.

Тезисы

1. Сыдыкова С.Ж. Уровень и фенотипы альфа-1 антитрипсина у пациентов с ХОБЛ в кыргызской популяции / С.Ж.Сыдыкова, М.Ж. Алымбаева, H.H. Бримкулов // Сборник трудов конгресса, IV Конгресс Евро-Азиатского респираторного общества, V международный конгресс пульмонологов Центральной Азии, Ташкент, 5-7 мая 2008 г. - С. 135

2. Сыдыкова С.Ж. Исследование дефицита альфа-1-антитрипсина у пациентов с ХОБЛ в кыргызской популяции // Сборник трудов конгресса. XVII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Казань, 2-5 октября 2007 г. - С. 231

3. Alphal-antitrypsin levels and phenotypes in COPD patients in Kyrgyz population / S.J. Sydykova, M.J. Alymbaeva, C. Vogelmeier, R. Heine, N.N. Brimkulov // European Respiratory Journal. - 2008. - Vol.32. - Suppl.52

4. Течение хронических обструктнвных заболеваний легких при дефиците альфагантитрипсина в кыргызской популяции / А. Отаки, М.В. Чуракаев, М.Ж. Алымбаева, С.Ж. Сыдыкова // Методика, техника, эксперимент, клиника. — 2008. - №7. - С.90

5. Диагностика пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипс11на в Кыргызстане / С.Ж. Сыдыкова, М.Ж. Алымбаева, H.H. Бримкулов, P.A. Ажибекова // Центрально-Азиатский Медицинский Журнал. - 2011 . — T.XVII, приложение 1. - С.49

6. Клинические особености хронической обструктивной болезни легих у пациентов кыргызской популяции с различным уровнем и фенотипами ААТ / М.Ж. Алымбаева, С.Ж.Сыдыкова, А. Ниязов, H.H. Бримкулов // Центрально-Азиатский Медицинский Журнал. - 2008 . — T.XV, приложение 1. - С. 39

7. Сыдыкова С.Ж. Есть ли необходимость в диагностике дефицита альфа-1-антитрипсина в Кыргызстане? / С.Ж. Сыдыкова, М.Ж. Алымбаева, H.H. Бримкулов // Клиническая медицина Казахстана. - 2-11. -№3,4 (21,22). — С19-20.

Объем 1,625 уч.изд.л. Тираж 100 экз. Заказ № 979

Отпечатано в типографии ОсОО «М Maxima» Киргизская Республика, г. Бишкек, ул. Тыныстанова, 197/1 Тел.: (+996 312) 902 907,900 435. Факс: (+996 312) 900 407 E-mail: prinl@maxima.kg