Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий при хроническом пылевом бронхите

На правах рукописи

0034Э10Б1

КАПИЩНИКОВ ПЕТР АЛЕКСАНДРОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И ЛЕЧЕБНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПЫЛЕВОМ БРОНХИТЕ

14.01.25.- Пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 ЯНВ 2010

Самара, 2010

003491061

Работа выполнена в ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Мокина Наталья Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Сухов Виктор Михайлович Балабанова Янина Михайловна

Ведущая организация: ФГУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России.

Защита состоится «^^ Ь/?СУ<~1 2010 г. в у часов на заседании диссертационного советаД 208.085.03 при ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации по адресу. 443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 1656.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале библиотеки ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации по адресу: 443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171.

Автореферат разослан

А

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Кельцев В. А.

ЦЕЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Распространенность профессиональных заболеваний легких пылевой этиологии, в том числе и хронического пылевого бронхита (ХПБ), неуклонно растет как в Российской Федерации, так и во всем мире, становясь по-настоящему глобальной проблемой [Косарев В.В. с соавт., 2008; Антонов Н.С.,2002,; Rushton L., 2007]. Актуальность медико-социального аспекта ХПБ значительно возрастает в связи с тем, что изменения со стороны дыхательной системы при хроническом пылевом бронхите очень быстро приобретают характер необратимых и с этой точки зрения в полной мере могут рассматриваться в сочетании с проблемой хронической обструктивной болезни легких - ХОБЛ, решаемой международным сообществом в рамках программы «GOLD, 2001-2008» - «Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни легких», а в России - на уровне Федеральной программы «Хроническая обструктивная болезнь легких» [Чучалин А.Г., 2000].

Такое внимание к проблеме связано с несколькими обстоятельствами. Одно из них состоит в том, что ХОБЛ является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в современном мире и по прогнозу на 2020 год выйдет среди причин инвалидности как минимум на пятое место, а по показателю смертности - на третье [Чучалин А.Г., 2008]. Другой не менее важный аспект - высокая частота встречаемости генетической предрасположенности населения ряда стран к развитию хронической обструктивной болезни легких, в частности связанной с al-антитписином [Гафаров Н.И. с соавт.,, 2006; Vidal R, et al., 2006], а также распространенность таких эпигенетических факторов ХОБЛ как действие производственных поллютантов [Игнатова Г.Л. 2004; Balmes S. et al., 2003, Hnizdo E. et al., 2003] и курение [Бримкулов H.H. с соавт., 2003; Oxman A.D., 1993]. Помимо этого,

влияние на частоту развития ХОБЛ оказывают условия жизни, сопутствующие кардиологические и другие хронические заболевания, а также такие антропометрические и анамнестические характеристики как пол, возраст, рост, вес индивидуума [Жестков А.В. с соавт., 2009; GOLD, 2008].

Актуальность проблемы обусловливается также высокой инвалидизацией больных по мере прогрессирования заболевания, плохим прогнозом выживаемости при ХОБЛ начиная с III стадии, что влечет за собой острую необходимость совершенствования ранней диагностики хронического пылевого бронхита, являющего собой в клинико-функциональном отношении ХОБЛ профессионального генеза, но, в то же время, в течение нескольких десятилетий существующего в российской классификации в качестве самостоятельной нозологическая единицы «хронический пылевой бронхит» [Антонов Н.С., 2002; Чучалин А.Г., Овчаренко С.И., 2004]. В зарубежной классификации более 10 лет существует диагноз «профессиональной хронической обструктивной болезни легких» объединяющей заболевания, возникшие как вследствие воздействия пылевого фактора, так и от действия других аэрогенных факторов на дыхательные пути [Rosenstock L., 2005]. <

В рамках совершенствования диагностики ХПБ - как клинико-функционального варианта хронической обструктивной болезни легких, развившейся в результате хронического воздействия профессиональных поллютантов, необходимо уточнение ведущих звеньев патогенеза [Айсанов З.Р. и соавт. 2003; Коразей Е.А. 2008, Hodge S.J. et al. 2003], оптимизация критериев оценки результатов современных клинико-инструментальных исследований [Косарев В.В, Мокина Н.А., 2004; Straus S.E. et al., 2000], формирование рациональных подходов к совершенствованию системы лечебных мероприятий и выработке четких показаний к назначению лекарственных средств, а также к своевременному определению их эффективности [Бабак С.Л., 2003; Овчаренко С.И. с соавт., 2004; Sutherland E.R., 2004; Weiner P. et al., 2006].

Цель исследования: Совершенствование ранней диагностики хронического пылевого' бронхита путем уточнения роли ведущих эпигенетических факторов и клинико-функциональных особенностей заболевания, оптимизация на этой основе лечебно-диагностических мероприятий с учетом доказательной эффективности, на основе прогностического подхода.

Задачи исследования:

1. На основе ретроспективного анализа определить соответствие и особенности хронического пылевого бронхита (ХПБ) ведущим функциональным критериям хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) по GOLD.

2. На основе ретроспективного анализа данных определить зависимость нарушений функции внешнего дыхания при ХПБ от антропометрических и анамнестических параметров: пола, возраста, индекса веса и роста больных, стажа работы на вредном производстве, фактора табакокурения, формы заболевания.

3. На основе ретроспективного анализа данных оптимизировать прогностический подход к оценке риска прогрессирования течения заболевания с использованием набора эпигенетических и клинико-функциональных факторов, с применением традиционных и рутинных методов измерения ФВД пикфлоуметрия, спирометрия, бронходилатационный тест, наряду с более сложными и инновационными методами оценки ФВД: бодиплетизмография, бронхофонография.

4. На основе ' проспективного клинического наблюдения и современных методов инструментальной диагностики апробировать разработанный прогностический подход для оценки более ранних клинико-функциональных нарушений у больных различными формами ХПБ.

5

5. Определить ведущие критерии функциональных нарушений у больных различными формами ХПБ с применением традиционных и рутинных методов измерения ФВД пикфлоуметрия, спирометрия, бронходилатационный тест, наряду с более сложными и инновационными методами оценки ФВД: бодиплетизмография, бронхофонография, при использовании прогностического подхода.

6. Определить значение разработанного подхода и критериев клинико-функциональной оценки при определении эффективности лечения различных форм ХПБ современными ингаляционными средствами рекомендованными GOLD: длительно действующий р2-агонист (симпатомиметик), холинолитик, комбинированный препарат, содержащий ингаляционный кортикостероид и длительно действующий р2-агонист (симпатомиметик).

Научная новизна исследования

• определена целесообразность дифференцированной) подхода при мониторинге больных с диагнозом ХПБ: со стабильным течением ХПБ (без соответствия спирометрическим критериям ХОБЛ), с прогрессирующим течением ХПБ (появление в процессе наблюдения спирометрических критериев ХОБЛ) и полного клинико-функционального соответствия ХПБ и ХОБЛ;

• показано дискриминантное значение антропометрических параметров (BMI, пол), фактора табакокурения, производственного стажа в контакте с производственной пылью, - для оценки функции внешнего дыхания с применением традиционных и рутинных методов измерения ФВД пикфлоуметрия, спирометрия, бронходилатационный тест, наряду с более сложными и инновационными методами оценки ФВД: бодиплетизмография, бронхофонография, - у больных различными формами ХПБ;

• уточнены отличительные особенности ХПБ при оценке показателей функции внешнего дыхания с применением традиционных и рутинных методов измерения ФВД пикфлоуметрия, спирометрия, бронходилатационный тест,

наряду с более сложными и инновационными методами оценки ФВД: бодиплетизмография, бронхофонография;

• разработан оптимальный подход для прогноза дальнейшего прогрессирования течения различных форм ХПБ на основе сочетания клинико-функционапьных данных с учетом антропометрических, анамнестических параметров и фактора табакокурения;

• создан комплекс параметров оценки ФВД для формулировки прогноза прогрессирующего течения различных форм ХПБ на основе сочетания данных клинико-функциональной и инструментальной диагностики заболевания с учетом антропометрических, анамнестических параметров и фактора табакокурения;

• апробировано использование разработанного в ходе работы оптимального подхода для прогноза прогрессирующего течения ХПБ при оценке эффективности современных ингаляционных средств: длительно действующий р2-агонист (симпатомиметик), холинолитик, комбинированный препарат, содержащий ингаляционный кортикостероид и длительно действующий Рг-агонист (симпатомиметик);

• показана эффективность различных ингаляционных средств: длительно действующий р2-агонист (симпатомиметик), холинолитик, комбинированный препарат, содержащий ингаляционный кортикостероид и длительно действующий р2-агонист (симпатомиметик), - у больных с различными формами ХПБ, на основе разработанного прогностического подхода.

Практическая значимость работы

• Предложены функциональные критерии ХПБ на основе традиционных и

рутинных методов измерения ФВД пикфлоуметрия, спирометрия,

бронходилатационный тест, наряду с более сложными и инновационными

методами оценки ФВД: бодиплетизмография, бронхофонография, - для

поставки диагноза ХПБ как заболевания дыхательной системы

профессионального'генеза, соответствующего и не соответствующего принятым

7

критериальным функциональным показателям при хронической обструктивной болезни легких по GOLD.

• Показана целесообразность дифференцировать ХПБ со стабильным течением (без соответствия спирометрическим критериям ХОБЛ), ХПБ с прогрессирующим течением (появление в процессе наблюдения спирометрических критериев ХОБЛ) и ХПБ с полным клинико-функциональным соответствием ХОБЛ;

• Предложен прогностический подход с учетом эпигенетических факторов заболевания для определения высокого риска прогрессирующего течения заболевания и разработан алгоритм его использования.

• Создана система критериев прогрессирующего1 течения ХПБ на основе функциональных показателей.

• Оптимизированы процессы выбора средств современной ингаляционной терапии и параметры оценки их эффективности при ХПБ на основе критериальных признаков прогрессирующего течения заболевания.

Положения, выносимые на защиту

Предложенный в работе анализ взаимосвязи антропометрических, анамнестических, клинико-функциональных параметров, а также фактора табакокурения у больных с различными формами ХПБ способствует оптимизации ранней диагностики и формулировке раннего прогноза течения заболевания.

Для наиболее ранней диагностики ХПБ, отличающегося высокой инвалидизацией и смертностью в далеко зашедших клинических стадиях, целесообразно применение разработанного рационального подхода и комплекса критериев для оценки функциональных параметров у больных ХПБ, на основе традиционных и рутинных методов измерения ФВД пикфлоуметрия, спирометрия, бронходилатационный тест, наряду с более сложными и инновационными методами оценки ФВД: бодиплетизмография,

бронхофонография, и современными инструментальными методами, с учетом антропометрических данных и фактора табакокурения.

Применение комплекса клинико-функциональных параметров для оценки эффективности ингаляционной терапии, рекомендуемой GOLD, у больных ХПБ, позволяет оптимизировать выбор препарата при различных формах ХПБ и спрогнозировать эффективность лечения данной категории больных.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты, полученные в ходе данного исследования, используются в i

практической деятельности ММУ МСЧ №5 г.о. Самара, ММУ ГП №9 г.о. Самара, в учебном процессе кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии Самарского государственного медицинского университета, в работе самарского областного Центра профессиональной патологии.

Апробация работы и публикации

Основные положения работы доложены на I Национальном Конгрессе терапевтов 1-3 ноября - 2006 г. (г. Москва.); XIV Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» 16-20 апреля 2007 г. (г. Москва); на XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания. 2-5 октября 2007 г. (г. Казань); на XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания. 10-13 ноября 2009 г. (г. Москва).

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе: в изданиях, рекомендованных в перечне Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации - 1 статья; в центральной печати - 8 публикаций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 173 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, 3 глав собственных исследований с клиническими примерами, заключения и обсуждения, выводов

9

и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 57 рисунками. Список литературы содержит 237 источников, из которых 91 отечественных и 146 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа проводилась на базе Самарского областного центра профессиональной патологии и включала ретроспективные и проспективные когортные исследования больных хроническим пылевым, бронхитом (ХПБ). Все пациенты подвергались на производстве длительному воздействию (более 5 лет) умеренно фиброгенной пыли с ПДК 4-6 мг/м1, которая включала аэрозоли, содержащие от 2 до 10% свободной двуокиси кремния, тальк, стекловолокно, глину, апатит, цемент и др. Дополнительно к пылевому фактору 10% больных испытывали на производстве воздействие токсических аэрозолей.

Сравнительный ретроспективный анализ больных с установленным диагнозом хронического пылевого бронхита проводился по доступным архивным историям болезни 51 пациента в возрасте от 41 до 60 лет (31 мужчина и 20 женщин) в течение 5 лет - с 2001 по 2005 гг. В соответствии с существующей классификацией ХПБ все обследованные больные находились на второй стадии заболевания, имели дыхательную недостаточность 1-Н степени и стаж работы (1) 5-10 лет, (2) 11-20 лет, (3) свыше 20 лет; 4% больных страдали астматической формой ХПБ, 74% - эмфизематозной, 22% - смешанной. Группами сопоставления при проведении ретроспективных исследований служили 12 человек (5 женщин и 7 мужчина) без патологии органов дыхания, а также 29 человек (18 мужчина и 11 женщин) с различными хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания непрофессионального генеза, в том числе больные хроническим бронхитом, бронхиальной астмой, ХОБЛ. Половозрастной состав и наличие фактора табакокурения в каждой группе сопоставления были подобраны в полном процентном соответствии с основной группой обследованных.

Проспективное исследование проводилось у 45 больных ХПБ в возрасте от 44 до 60 лет (24 мужчины, 21 женщина) для выявления диагностического значения различных приемов исследования ФВД, а также с целью изучения возможностей разработки оптимального плана медикаментозной ингаляционной терапии, соответствующей рекомендациям современных руководств по ХОБЛ. Больные подвергались группировке в зависимости от назначенной им ингаляционной терапии. Было сформировано 4 группы пациентов: (1) контрольная группа больных, не получавших ингаляционную терапию (8 человек, 4 мужчины и 4 женщины); (2) группа формотерола, в которой пациентам была назначена терапия формотеролом (форадилом®) в дозе по 12 мкг 2 раза в день (12 человек, 8 мужчин и 4 женщины); (3) группа тиотропия (спирты®), получавшая тиотрипий в дозе 18 мкг/сутки (8 человек, 3 мужчин и 5 женщин); (4) труппа симбикорта,, в которой 17 больным (9 мужчин и 8 женщин) был назначен Симбикорт® Турбухалер (будесонид/ формотерол) в дозе 160/4,5 мкг 2 раза в день.

Все больные ежедневно контролировали свое клиническое состояние по вопроснику на основе английской версии респираторного вопросника Святого Георгия [Chapman K.R. ERS 2000, St. Geogre's Respiratory Questionnaire] и осуществляли ежедневную пикфлоуметрию в течение 8 дней с использованием пикфлоуметров PIKO-I (Ferraris) и записью показаний в дневник самоконтроля. Всем больным проводились спирометрия с использованием спирометра Super Spiro фирмы Micro Medical (Великобритания), а также анализ парциальной кривой поток-объем: в 1-й и на 8-й день регулярной бронхолитической терапии с воспроизведением бронходилатационного теста (БДТ) (проба с 200 мкг вентолина). 24 больным проводилась бодиплетизмография (БПГ) на бодиплетизмографе "Пневмоскрин-II" (Эрих Егер, Германия).

У части больных для более полной диагностики функциональных нарушений применялись более сложные и инновационные методики: 12

пациентам осуществлялась многопроекционная перфузионная сцинтиграфия легких (МПСП), и 15 пациентам - бронхофонография при поступлении и на 8-й день лечения.

Бронхофонография (акустический компьютерный анализ дыхательных

звуков) является одним из новых методов объективной оценки функции

«

легких. Мы проводили анализ акустической работы дыхания с помощью отечественной диагностической системы «Паттерн». Принцип работы «Паттерна» основан на фиксировании и последующей оценке амплитудно -частотных характеристик дыхательных шумов и позволяет визуализировать и объективно оценивать звуковые характеристики дыхания, часто не выявляемые при физикальном обследовании. Анализ временных и частотных характеристик спектра дыхательных шумов, возникающих при изменении диаметра ДП, и лег в основу метода бронхофонографии (БФГ), основанного на регистрации (сканировании) респираторного цикла в целях обнаружения специфических акустических признаков изменений в дыхательных путях. Метод был разработан для использования его при диагностике легочных заболеваний. Параметры, оцениваемые с помощью БФГ, включают в себя:

- длительность вдоха и выдоха;

- длительность респираторного цикла;

- мгновенный спектр процесса дыхания с интеграцией в 3 частотных диапазонах (0,2-12,6; 1,2-5,0 и 5,0- 12,6 кГц);

- «акустический эквивалент» работы дыхания (итоговая интегральная характеристика, представляющая собой количественную оценку энергетических затрат бронхолегочной системы на возбуждение специфического акустического феномена в течение всего респираторного цикла или отдельной его фазы), рассчитывается как площадь под кривой на БФГ во временной области, единица измерения - наноджоуль (нДж): мощность дыхания, рассчитывается как площадь под кривой в частотной области [Гусейнов A.A., Айсанов З.Р., Чучалин А.Г. 2005] (рис. 1).

12

(б)

(а)

'iiia-tii ли*к TytHivjiOiTmnn

1.1 5 кГц

Рис. 1. Пример дыхательного «паттерна» в норме (а) и при обструю/ии (б).

С учетом принципиальных основ метода БФГ, перспективными представляются и возможности использования БФГ в диагностике обструктивных нарушений ФВД у больных ХПБ. Можно предположить, что характеристики дыхательных звуков, получаемых с помощью БФГ (рис. 1), могут служить дополнительными оценочными параметрами диагностики легочных заболеваний [Геппе H.A., Малышев B.C. 2002; Гусейнов А. А. 2009].

Многопроекционная перфузионная сцинтиграфия легких является методом инструментальной диагностики, позволяющим определить, в соответствии с ФВД, регионарный капиллярный кровоток в легких по средствам описания интенсивности накопления РФП (99мТс-МАКРОТЕХ), который обусловливает ключевую роль в обеспечении нормального газообмена в легочной паренхиме [39]. С помощью данного метода, проведенная у части больных, нами проводился визуальный анализ перфузионных сцинтиграмм, включавший изучение протяженности, формы, контуров, количества зон или очагов гипоперфузии и перфузионных дефектов, особенностей их распространения и соотношения с легочными сегментами.

При статистической обработке данных применялись методы непараметрической статистики с использованием критериев Манна-Уитни и Для

I

оценки информативности проведенных исследований проводился дискриминантный анализ. Математическая обработка данных осуществлялась при помощи программы Microsoft Exel (Windows ХР), а также пакета статистических программ SPSS (допустимая ошибка Е=5%).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Характеристика и оценка прогностического значения функции внешнего дыхания у больных хроническим пылевым бронхитом по данным ретроспективного анализа.

Оценка ФВД проводилась на основе ретроспективного анализа результатов спирометрии лиц, составивших три группы обследованных. В первую группу вошли больные хроническим пылевым бронхитом, во вторую - лица без патологии органов дыхания, в третью - пациенты с различными хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания непрофессионального генеза. В первой и третьей группах в отдельные подгруппы выделялись лица, показатели ФВД которых удовлетворяли основным спирометрическим скрининговым критериям ХОБЛ: объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV,) ниже 80%, а соотношение FEVi/FVC (индекс Тиффно) ниже 70% [А.В.Мартынов, 2007; S.Drivas et al., 2007].

Ориентируясь на тот факт, что, по данным литературы, оценка профессиональной патологии органов дыхания требует учета времени контакта с вредным производственным фактором (поллютантом), антропометрических и анамнестических факторов (пола, возраста, индекса роста и веса - BMI), фактора табакокурения, основных клинических проявлений (форм) заболевания, был проведен дискриминантный анализ, в котором определялась информативность

указанных факторов. Данный фрагмент исследований позволил установить, что при оценке значимости указанных факторов ведущее значение приобретала задача проводимого исследования.

Так, при выяснении вопросов соответствия диагноза хронического пылевого бронхита диагнозу хронической обструктивной болезни легких основную роль играла клиническая форма ХПБ, а также требовали учета такие факторы как возраст и пол больного, табакокурение, время контакта с поллютантом. При сопоставлении данных в группах больных ХПБ и условно здоровых лиц не имела значения форма заболевания, а время контакта с поллютантом приобретало наибольшую информативную значимость. Наконец, в тех случаях, когда производилось сопоставление в группах больных с профессиональной и непрофессиональной природой болезней органов дыхания, следовало учитывать только возраст и фактор табакокурения.

Важным с методической точки зрения оказался и тот факт, что была признана целесообразность учета такого признака как соответствие показателей ФВД у обследованных больных спирометрическим критериям ХОБЛ (РЕУ1<80%, индекс Тиффно<70%). В частности, при соответствии данных ФВД у больных ХПБ спирометрическим критериям ХОБЛ (ХПБ/ХОБЛ) все изучаемые показатели достоверно различались в группах сравнения, а зависимость их от факторов риска проявлялась в наименьшей степени. Форма ХПБ (астматическая, эмфизематозная, смешанная) влияла на частоту соответствия критериям ХОБЛ и характеризовалась особенностями нарушения ФВД только в тех случаях, когда спирометрические признаки заболевания не достигали критериев ХОБЛ. Срок контакта с производственной пылью влиял на степень отклонений показателей ФВД от номограммы, но не определяла характера развивающихся нарушений. Половая принадлежность больных ХПБ влияла на характер нарушений ФВД, но с учетом степени соответствия последних критериям ХОБЛ. Возраст больных ХПБ старше 55 лет, прежде всего, был связан с показателями моментной объемной скорости на 75-25%

15

выдоха. Индекс роста и веса (BMI) влиял на большинство показателей ФВД только при его высоких значениях. Влияние табакокурения на показатели ФВД (PEF, MEF75, MEF25) выявлялось преимущественно при их несоответствии критериям ХОБЛ и зависело от интенсивности табакокурения (до 10 сигарет или больше 10 сигарет в день).

Лица без патологии дыхательной системы Больные ХПБ — — Больные ХПБ/ХОБЛ ——> Больные с патологией органов дыхания непрофессионального генеза » Больные ХОБЛ непрофессионального генеза

Рис. 2. Коэффициенты отклонения от контроля показателей ФВД у больных ХПБ и лиц с воспалительными заболеваниями дыхательных путей не профессионального генеза.

Наряду с выяснением значения отдельных факторов риска и определения ведущего методического подхода для оценки показателей ФВД в ходе ретроспективного анализа удалось также выяснить, что характерным признаком ХПБ как профессиональной патологии является высокий уровень МЕБ25, не зависящий от сопутствующих факторов и соответствия ФВД спирометрическим критериям ХОБЛ, что наглядно иллюстрируется рис. 2. Удалось даже определить ведущие отличительные критерии рассматриваемой патологии: при ХПБ диагностически значимым (отличающимся от аналогичного показателя у больных с патологией дыхательной системы непрофессионального генеза) был МЕР25 >1,7, а при ХПБ/ХОБЛ - >0,6.

Учитывая тот факт, что характер нарушений ФВД и формирование необратимости этих изменений при ХПБ зависели от пола, возраста, фактора

табакокурения, формы клинических проявлений заболевания, целесообразно было определить какое сочетание этих факторов создает наибольшую угрозу развития самого заболевания, а также патологического состояния, соответствующего критериям ХОБЛ (таб. 1).

По данным ретроспективного анализа, представленным в таб.1, среди обследованных больных ХПБ удалось сформировать 3 группы с эмфизематозной и смешанной формами заболевания для дальнейшего динамического анализа показателей ФВД.

Таблица 1. Частота встречаемости отдельных сочетаний факторов, влияющих на формирование заболевания у больных ХПБ.

№ группы Число больных (проб) Частота встречаемости Сочетание факторов, сопутствующих ХПБ

пол возраст курение форма ХПБ риск развития ХОБЛ

] 8(42) 15,7% муж 44-55 лет нет эмфизематозная смешанная 37%

2 11(50) 21,6% да эмфизематозная смешанная 45%

3 6(25) 11,7% 56-61 год нет эмфизематозная смешанная 33%

4 6(28) 11,7% да эмфизематозная смешанная 50%

5 18(91) 35,4% жен 44-55 лет нет эмфизематозная смешанная 42%

6 2(9) .3,9% ' астматическая -

Группа № 1 была сформирована из 14 некурящих мужчин (№1 и №3 в таблице 1) с риском развития ХОБЛ 33-37%. В рамках этой группы наблюдалось несколько тенденций: у 9 человек (подгруппа 1а) заболевание имело стабильное течение, у 4 человек (подгруппа 16) наблюдалось

прогрессирующее течение; у 1 человека спирометрические признаки ХОБЛ были изначальными, и он был исключен из дальнейшего анализа.

Наименее благоприятной по прогнозу стала группа из 17 курящих мужчин старше 44 лет (объединившая №2 и № 4 таблицы 1), у 45-50% из которых после 3-4 лет наблюдения спирометрические показатели стали соответствовать критериям хронической обструктивной болезни легких. Учитывая ориентированность исследований на прогностически значимые спирометрические показатели, в этой группе были выделены две подгруппы: 2а - со стабильным течением ХПБ - 7 пациентов и 26 - с прогрессирующим течением - 8 пациентов, 2 больных были исключены из дальнейшей статистической обработки, поскольку у них показатели ФВД изначально соответствовали критериям ХОБЛ.

Среди некурящих пациентов наибольшей по численности и частоте неблагоприятных тенденций (42%) в развитии хронического пылевого бронхита была группа № 5 (в последующем группа № 3), включавшая 18 женщин в возрасте до 55 лет. При этом у 2-х больных показатели ФВД с самого начала соответствовали спирометрическим критериям хронической обструктивной болезни легких (они были исключены из дальнейшего анализа), а у 5 женщин необратимость нарушений функции внешнего дыхания формировалась в динамике и критерии ХОБЛ были зарегистрированы только на 4-й год наблюдения. Именно из этой категории больных и была сформирована подгруппа 36, которая при прочих равных условиях несла в себе факторы риска по прогрессированию заболевания в сторону необратимости обструктивных изменений. Другая часть группы из 11 человек (За) с относительно стабильным течением заболевания служила подгруппой сопоставления.

Задачей последующих динамических исследований стал поиск спирометрических признаков, позволяющих прогнозировать переход заболевания в стадию необратимых изменений до их клинического развития.

18

Примечание: # - различие в подгруппах группах курящих мужчин с эмфизематозной/ смешанной формами ХПБ статистически значимо, * - различие в подгруппах группах некурящих женщин с эмфизематозной/смешанной формами ХПБ статистически значимо

Рис. 3. Пятилетняя динамика FVC (a), MEF75 (б), MEF25 (в), JVC (г) в % от

должных величин у больных с относительно благоприятным (la, 2а,

За) и неблагаприятным(1б, 26, 36) прогнозом ХПБ.

На рис. 3 представлена динамика только прогностически значимых

спирометрических признаков развития в ближайшие годы необратимости

19

обструктивных изменений легких в виде отклонения от должных величин форсированной жизненной емкости легких (РУС), моментной объемной скорости на 75% выдоха (МЕР75) и 25% выдоха (МЕР25), жизненной емкости легких на вдохе (1УС), которые удалось зарегистрировать только в группе курящих мужчин, страдающих эмфизематозной/смешанной формами ХПБ. 2. Характеристика и оценка прогностического значения функции внешнего дыхания у больных хроническим пылевым бронхитом по данным проспективного анализа.

Данные, полученные в результате ретроспективного анализа, легли в основу расширенной программы проспективных исследований ФВД при хроническом пылевом бронхите. Под наблюдением находились 45 человек, исследование ФВД у которых проводилось неоднократно в течение их пребывания в стационаре спирометрически с использованием БДТ, с анализом парциальной кривой поток-объем, а также методом БПГ. Пользуясь критериями группировки данных, отработанных в предыдущем разделе, было сформировано 5 групп обследованных в возрасте 44-60 лет: 1 - некурящие мужчины с эмфизематозной и смешанной формой ХПБ - 5 человек; 2 -курящие мужчины с астматической формой ХПБ - 5 человек; 3 - курящие мужчины с эмфизематозной и смешанной формой ХПБ - 14 человек; 4 -некурящие женщины с астматической формой ХПБ - 7 человек; 5 - некурящие женщины с эмфизематозной и смешанной формой ХПБ -14 человек.

При оценке спирометрических данных пробы с вентолином учитывался общепринятый подход, согласно которому величина прироста ОФВь равная или превышающая 12% от должного, признана в качестве маркера положительного БДТ [Е.Н.Калманова, З.Р.Айсанов, 1996]. С этих позиций обратимая бронхиальная обструкция в наших исследованиях была зарегистрирована только в одно группе - у некурящих женщин с эмфизематозной и смешанной формами заболевания (группа 5 на рисунке 3, рост РЕVI под влиянием вентолина на 16%).

20

Рис. 4. Коэффициенты отклонения показателей ФВД после пробы с еентолииом от исходных значений в разных группах больных ХПБ.

С обозначенных позиций наименее благоприятным следует считать состояние дыхательных путей у пациентов 3-й группы - курящих мужчин 44-60 лет с эмфизематозной и смешанной формами заболевания, у которых все определяемые спирометрические показатели после пробы с вентолином практически не отличались от исходных значений.

Наиболее чувствительным показателем, реагирующим на действие

бронхолитика из группы р2-агонистов, в наших исследованиях оказался МЕР25 -

один из критериев развития ХПБ как профессионального заболевания. Особенно

значительное увеличение МЕР25 в абсолютных величинах, было получено у

больных с астматической формой ХПБ: в группе курящих мужчин этот

показатель под влиянием вентолина возрастал на 62%, а в группе некурящих

21

женщин - на 46%. Кроме этого, в группе № 1 (некурящие мужчины с эмфизематозной и смешанной формой ХПБ) был отмечен 25% прирост времени форсированного выдоха (РЕТ); в группе № 2 (курящие мужчины с астматической формой ХПБ) на 14-15% возрастала пиковая скорость выдоха (РЕР); в группе № 5, помимо отмеченного выше увеличения БЕVI и МЕБ25, нарастали: моментная объемная скорость на 50% выдоха (МЕР50) - на 23%, и на 75% выдоха (МЕР75) - на 14%, средняя моментная объемная скорость выдоха (ММЕР) - на 21%, максимальная произвольная вентиляция (МУУ) - на 16%.

Учитывая тот факт, что группа № 5 была единственной категорией среди обследованных нами больных ХПБ, у которых на основании БДТ обструктивные изменения допустимо считать обратимыми, а в группе № 3 изменений не выявлялось, можно предполагать, что чем шире спектр нарастания показателей спирометрии под влиянием короткодействующего р2-агониста, тем лучше прогноз заболевания и эффективности проводимой терапии.

Как указывалось (гл. 1), очень важной проблемой является ранняя диагностика преимущественного поражения мелких бронхов при ХПБ, характерного для дебюта хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и отражает начало формирования эмфиземы. Оно довольно долго не проявляется при спирометрии, при этом более эффективным показало себя исследование парциальной кривой поток-объем, которая отражает отношение между объемной скоростью воздушного потока и объемом легких [Е.Н.Калманова, З.Р.Айсанов, 1996]. На рис. 5 представлены типичные (обобщенные, суммарные) кривые для каждой группы обследованных. Каждая такая кривая строилась на основании средних показателей, определяемых на основе индивидуальных кривых «поток-объем», полученных в ходе спирометрии. Пунктиром обозначена должная для антропометрических данных пациента кривая - номограмма, позволяющая оценить характер наблюдаемых изменений.

9 - -

' ,. Некурящие Курящие Курящие

7 \ мужчины с эм- мужчины с мужчины с

в физематозной \ \ астма-тической эмфизе-

5 и смешанной I 6 : \ формой ХПБ 6 ; матозной и

7 \формамиХПБ ! 5 4 К 3 I 5 ¡Л 4 1 3 I \ , смешанной

о * » 4 к» г » -ь? * V? 1 1 0 ' 1 I 0 '

! Некурящие женщины с 5 \ астматической 41 ХПБ Некурящие / \ женщины с эм-® / физематозной ( / ' .. и смешанной ^/ч^^формами ХПБ

* 4 -¿> ^ г1? * й ^ N г 'ъ <> V "V

Рис. 5. Типичные кривые поток-объем у больных ХПБ.

В группе некурящих мужчин с эмфизематозной и смешанной формой ХПБ типовая кривая «поток-объем» мало отличалась от должной при полном сохранении угла наклона, что подтверждает приведенные ранее данные ретроспективного анализа о наименьшем риске прогрессирующего течения заболевания в данной группе. В группе курящих мужчин с астматической формой ХПБ нарушения функции внешнего дыхания были выражены в значительной степени: кривая «поток-объем» принадлежит к обструктивному типу и существенно отклоняется от должной и по высоте и по углу наклона, что свойственно обструктивным изменениям в мелких бронхиолах. Еще более выраженные изменения были отмечены в группе курящих мужчин с эмфизематозной и смешанной формами ХПБ, у которых кривая «поток-объем» сочетала в себе одновременно черты обструктивного и рестриктивного типа,

что позволяет предполагать обусловленность нарушений ФВД в данном случае как обструктивными изменениями в мелких бронхах, так и выраженным эмфизематозным поражением легочной паренхимы. Группа некурящих женщин с астматической формой ХПБ демонстрировала изменения типовой кривой «поток-объем», характерные для обструктивного типа, хотя уровень отклонения от номограммы не превышал 25-30%. Аналогичные отклонения отмечены в группе № 2 (курящие мужчины той же возрастной группы с той же астматической формой заболевания), но были выражены в большей степени, что лишний раз подтверждает значение фактора табакокурения в тенденциях развития ХПБ. Подобные аналогии можно провести между группами некурящих женщин с эмфизематозной и смешанной формами заболевания и курящих мужчин того же возраста с теми же клиническими проявлениями: в первом случае высота типовой кривой была несколько ниже, что присуще половым особенностям, а выраженность рестриктивного компонента кривой проявлялась более отчетливо во втором случае. В целом результаты анализа парциальной кривой поток-объем подтверждают целесообразность предлагаемого методического подхода к оценке данных ФВД.

В следующем фрагменте исследований с помощью бодиплетизмографии определялась степень «гипервоздушности» легких в каждой группе для подтверждения целесообразности использования предложенного принципа как способа оценки риска прогрессирующего течения заболевания (рис. 6). Достоверные различия между группами касались, в первую очередь, сопротивления воздухоносных путей (Raw) - в сторону увеличения, и проходимости дыхательных путей - в сторону уменьшения от должных величин (Gaw), а также выявлялись на уровне внутригрудного объема газа (ITGV), форсированной жизненной емкости легких (FVC), максимальной скорости выдоха (MEF). В большинстве групп эти показатели были снижены, особенно выраженное их падение отмечалось у курящих пациентов (группы 2 и 3). Меньшей степенью отклонений характеризовалась группа № 5 некурящих

24

женщин в возрасте 44-60 лет с эмфизематозной и смешанной формой ХПБ. Иными словами, бодиплетизмография наиболее четко среди всей совокупности проведенных исследований показала целесообразность использования предлагаемых принципов оценки факторов риска прогрессирования заболевания.

GawHc

SGaw

tTGV *

FVC* VCIN

FEV1 ITGOTLC *

-Должные величины ^—Группа 1 Группа 2

-- Группа 3 Группа 4 —Группа 5

Рис. 6. Коэффициенты отклонения показателей бодиплетизмографии от должных величин в разных группах больных ХПБ. Среди всех проанализированных показателей наибольшей информативностью по данным дискриминантного анализа в различиях между группами относительно высокого и относительно низкого риска прогрессирования ХПБ обладали: при спирометрии - FEV1, FEV1%, FVC, FVC%, индекс Тиффно, MEF25; при БДТ с вентолином - FVC, MEF75, FET; при БПГ - Raw, Raw%, Gaw, Gaw%.

Что касается прогностических критериев прогрессирующего течения заболевания, то, помимо критериальных признаков характерных для ХОБЛ по GOLD (FEVl<80%, индекс Тиффно<70%), к ним следует еще причислить: (1)

25

относительные показатели спирометрии (% от долж.): FVC < 80%, MEF75 < 60%, MEF25 < 60%; (2) выраженный обструктивно-рестриктивный тип кривой «поток-объем»; (3) возрастание FET в ходе БДТ > 12%; (3) относительные показатели БПГ (% от долж.): Raw < 180%, Gaw > 50%.

3. Прогностический подход к оценке эффективности лечения хронического пылевого бронхита по показателям функции внешнего дыхания.

При оценке эффективности лечения хронического пылевого бронхита препаратами из группы р2-агонистов и антихолинергических средств наиболее рациональным оказался комбинированный подход, основанный на 2-х основных принципах: (1) традиционном, когда группы больных формировались в зависимости от использованного лекарственного препарата; (2) апробированном в данной работе, когда группы сопоставления включали пациентов по половому признаку, фактору табакокурения, форме заболевания. В качестве критериев оценки эффективности лечения и в том, и в другом случае были использованы показатели, отобранные в предыдущем разделе как прогностические (рис. 7).

«VI. а

200«

О*«*, % 1«оя

О**, *<и / ГУС, *Ьа

/ / . Зч^

V( \

\

\ \ V» ГУС. %

V \ V 04

V V- / 'к

РЕТ, % проба с кто л ином МЕРИ, «Ьа

ИЕР7&, Кирова с •* нто л ином РУС. Ч г*>ова с еаитопином

— - •Лечен»« формотеролом иекдои*« ыужчже эыфюематозиой и смеша к юй формами ХПБ

• * -Лечение формотвролом куряи**мужчжсамфюемато«йисмешвннейф©рмвммХЛ6

■ -Лечеи»« фсриотеролом неяуряц^к жени*<н с эмфизем*тоэной и смешенной формами ХПБ

Лечение сгъфюой негуряи** жените *»ф»вематоанойисмвша»»*)й формами ХПБ

Лечение серетмдом курян»« муя»«*чс мафих матозной и смешанной формами ХПБ

Лечение серепадом ие*уряц*« жень** е истмапиемой формами ХПБ

------Лечение се ретивом кек/рлщ« с эмфижмачознбйишеивмной формам* ХПБ

Рис. 7. Коэффициенты отклонения показателей ФВД у разных контингентов больных ХПБ после лечения ингаляционными средствами Оценка результатов показала достоверный лечебный эффект, подтвердивший влияние на ФВД не только фармакологических свойств ингаляционного препарата, но и характеристики контингента больных ХПБ, что статистически значимо проявилось при постановке БДТ, а также при использовании метода БПГ. Формотерол в пределах испытуемых референтных групп наибольшую лечебный эффект оказывал на курящих мужчин с эмфизематозной и смешанной формами ХПБ, в несколько меньшей степени -на некурящих женщин с аналогичными клиническими проявлениями, в то время как спирива в последнем случае была неэффективной. Что касается симбикорта, то его лечебная эффективность проявлялась во всех референтных группах, но в наибольшей степени в отношении некурящих женщин с астматической формой ХПБ. Особого комментария заслуживает оценка эффективности лечения симбикортом в группе некурящих женщин с эмфизематозной/смешанной формой ХПБ. Анализ индивидуальных данных

четко показал, что в тех 3 случаях, когда эффективность лечения была несколько ниже, и это сказалось на общей оценке эффективности лечения, больные имели высокий индекс BMI (в интервале 39,6-49,5).

В целом проведенные исследования показали, что, если ориентироваться на эпигенетические факторы развития заболевания, то можно определить риск его прогрессирования по достижению основных критериев ХОБЛ. Алгоритм использования такого прогностического подхода, представленный на рис. 8, отчетливо демонстрирует, что с методической точки зрения ФВД, как и основные клинические проявления ХПБ, и показания к назначению ингаляционных препаратов в возрастном промежутке от 45 до 60 лет, следует оценивать с обязательным учетом пола, фактора табакокурения, формы заболевания, а программу диагностических исследований ФВД, помимо методов пикфлоуметрии и спирометрии, рекомендуется дополнять воспроизведением бронходилатационного теста, обязательным анализом криво поток-объем, бодиплетизмографией, акустическим компьютерным анализом дыхательных шумов - бронхофонографией.

Спирометрия (% от должных

величин^ РУС < 80% МЕК75 < 60% МЕР25 < 60% 1\'С < 90%

БДТ РЕ\'1>12% (<с+»)

РУС <12%

МЕР75 > 12%

РЕТ <-20% РЕТ> 12%

Анализ кривой поток- БПГ

объем (% от должных

величин)

Обст- Эбструк- Иа«<180

руктив- гивно-ре- Са>*>50

ныи стриктив- 1ТСУ> 85

тип нын тип I

I \

Относительно высокий риск прогрессировання ХПБ

Относительно высокая чувствительность к р2-агонистам

Умеренная чувствительность к сочетанию Рг-агониста и иГКС

ВМ1>39,5

Относительно низкий риск прогрессирования ХПБ

Относительно низкая чувствительность к холинолитикам

Относительно высокая чувствительность к сочетанию рг-агониста и иГКС

Рис. 8. Алгоритм использования прогностического подхода к оценке результатов определения функции внешнего дыхания у больных ХПБ.

выводы

1. Хронический пылевой бронхит (ХПБ) как профессиональное заболевание, в контексте соответствия критериям ХОБЛ по GOLD, для выработки тактики ведения при длительном (более 2-х лет) наблюдении за больными целесообразно характеризовать с позиций стабильного течения заболевания (без соответствия спирометрическим критериям ХОБЛ), прогрессирующего течения (появление в процессе наблюдения спирометрических критериев ХОБЛ) и собственно ХОБЛ.

2. При ретроспективном анализе, важное влияние на прогрессирующий характер ХПБ оказывают антропометрические характеристики (пол, возраст, индекс веса и роста) больного, фактор табакокурения, форма заболевания, учет которых формирует прогностический подход к оценке показателей ФВД и выбору средств ингаляционной терапии.

3. При прогностическом подходе существует также набор наиболее информативных показателей ФВД, определяющих высокий риск прогрессирующего течения заболевания: при спирометрии - FEV1, FEV1%, FVC, FVC%, индекс Тиффно, MEF25; при БДТ с вентолином - FVC, MEF75, FET; при БПГ - Raw, Raw%, Gaw, Gaw%. Характерным признаком ХПБ как профессиональной патологии является значимый уровень показателя MEF25, не зависящий от сопутствующих факторов, который при несоответствии ФВД спирометрическим критериям ХОБЛ выше 1,7, а при соответствии - выше 0,6.

4. Критериями высокого риска прогрессирующего течения заболевания служат: относительные показатели спирометрии: FVC<80%, MEF75<60%, MEF25<60%; выраженный обструктивно-рестриктивный тип кривой «поток-объем»; рост FET в ходе БДТ >12%; относительные показатели БПГ: Raw%<180%, Gaw%>50%.

5. Прогностический подход к оценке ФВД при хроническом пылевом бронхите является рациональным способом оценки эффективности лечения заболевания современными ингаляционными средствами из групп р2-агонистов длительно действия, холинолитиков, комбинированных препаратов содержащих р2-агонист длительно действия и ингаляционный глюкокортикостероид (симбикорт).

6. Формотерол (Рг-агонист ДЦ) показывает наиболее высокую эффективность у курящих мужчин 45-60 лет с эмфизематозной/смешанной формой ХПБ. Холинолитик (спирива) наименее удовлетворительный лечебный эффект показывает в группе некурящих женщин 45-60 лет с эмфизематозной/смешанной формой ХПБ. Комбинированный препарат симбикорт (будесонид/формотерол) обладает наиболее высокой эффективностью в группе некурящих женщин 45-60 лет с астматической формой ХПБ, а также с эмфизематозной/смешанной формой ХПБ при ВМК39,5.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных ХПБ на наличие этой профессиональной патологии предлагается ориентироваться на высокий уровень моментной объемной скорости на 25% выдоха в соответствии с предлагаемыми критериальными значениями этого показателя.

2. При мониторинге больных ХПБ целесообразно дифференцировать стабильное течение заболевания (без соответствия спирометрическим критериям ХОБЛ), прогрессирующее течение (появление в процессе наблюдения спирометрических критериев ХОБЛ) и собственно ХОБЛ.

3. Для определения высокого риска прогрессирующего течения заболевания предлагается пользоваться прогностическим подходом с учетом уточненных факторов риска заболевания, и в соответствии с рекомендуемым алгоритмом.

4. При анализе показателей ФВД у больных ХПБ в качестве критериев прогрессирующего течения заболевания следует использовать рекомендуемый набор критериальных признаков.

5. Необходимо учитывать акустический «портрет» ХПБ позволяющий подтвердить нарушения бронхиальной проходимости что подтверждается наличием АПД тяжелых обструктивных нарушений у 41,6 % пациентов и среднетяжелых у 58,4% с ХПБ.

6. Динамика функционально-акустического «паттерна дыхания» при ХПБ является хорошим дополнительным критерием оценки эффективности лечения ХПБ и может применяться с этой целью более широко в клинической практике, учитывая неинвазивность, быструю воспроизводимость и наглядность результатов, простоту метода.

7. При выборе средств ингаляционной терапии ХПБ из групп ß2-агонистов, холинолитиков, комбинированных препаратов (иГКС/р2-агонист ДД) следует ориентироваться на их способность корректировать критериальные признаки прогрессирующего течения заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сцинтиграфическая оценка бронхорасширяющего эффекта сальметерола при профессиональном пылевом бронхите//Материалы I Национального Конгресса терапевтов. Москва. 1-3 ноября - 2006 г.С. 144. Соавт. Мокина H.A., Орешак В.А.

2. Применение цефуроксима аксетила у пациентов с хроническим пылевым бронхитом в фазе обострения// Сборник материалов конгресса (тезисы докладов) XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 16-20 апреля 2007.С. 409-410. Соавт. Мокина H.A.

3. Роль бодиплетизмографии в дифференцированной оценке функциональных нарушений при хроническом пылевом бронхите.// Сборник материалов конгресса (тезисы докладов) XIV Российского Национального

32

конгресса «Человек и лекарство». Москва. 16-20 апреля 2007. С. 409. Соавт. Мокина Н.А

4. Клиническая оценка эффективности амоксициллина/сульбактама при инфекционно-воспалительных заболеваниях нижних дыхательных путей// Сборник материалов конгресса (тезисы докладов) XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 16-20 апреля 2007.С. 409-410.Соавт. Мокина H.A., Бараева P.A., Строганова Е.С.

5. Комплексная оценка вентиляционно - перфузионных нарушений у пациентов с хроническим пылевым бронхитом// Сборник трудов XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания. 2-5 октября 2007 г. Казань. №350. С.144.Соавт. Мокина H.A.

6. Опыт изучения статуса курения и возможностей отказа от табакокурения у больных хроническим пылевым бронхитом// Сборник трудов XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания. 2-5 октября 2007 г. Казань. №402. С. 163.Соавт. Мокина H.A., Сахарова Г.М., Антонов Н.С.

7. Пути оптимизации диагностических подходов при хронической обструктивной болезни легких профессиональной природы. Пульмонология. №4. 2008. С.62-66. Соавт. Мокина H.A., Агеева В.А.

8. Ретроспективное исследование больных с диагнозом хронического пылевого бронхита в клинике профпатологии за пятилетний период.// Аспирантские чтения 2009. Материалы региональной конференции дипломированных специалистов «Молодые ученые - медицине», посвящается 90-летию Самарского государственного медицинского университета. Самара. 2009. С.104-108.

9. Современная бронхолитическая терапия хронического пылевого бронхита вне обострения. Актуальные вопросы профпатологии. Сборник научных трудов к 90-летию Самарского государственного медицинского университета. Самара 2009. С.76-83. Соавт. Мокина H.A.

КАПИШНИКОВ ПЕТР АЛЕКСАНДРОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И ЛЕЧЕБНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПЫЛЕВОМ БРОНХИТЕ

14.01.25. - Пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 08.01.2010 г. Форм. бум. 60x84/16. Печ. л.2. Тираж 100 экз. Заказ № 87 Отпечатано с оригинал-макета в ООО «Green Cat» г. Самара, пр-т Ленина 12а, секция 101. Тел.: 220-05-52

Актуальность. Распространенность профессиональных заболеваний легких пылевой этиологии, в том числе и хронического пылевого бронхита (ХПБ), неуклонно растет как в Российской Федерации, так и во всем мире, становясь по-настоящему глобальной проблемой [8, 97, 118, 195, 220]. Актуальность медико-социального аспекта ХПБ значительно возрастает в связи с тем, что изменения со стороны дыхательной системы при хроническом пылевом бронхите очень быстро приобретают характер необратимых и с этой точки зрения в полной мере могут рассматриваться в сочетании, с проблемой хронической обструктивной болезни легких - ХОБЛ, решаемой международным сообществом в рамках программы «GOLD, 2001-2008» - «Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни легких» [133], а в России - на уровне Федеральной программы «Хроническая обструктивная болезнь легких» [6].

Такое внимание к проблеме связано с несколькими обстоятельствами. Одно из них состоит в том, что ХОБЛ является одной из ведущих причин заболеваемости и летальности в современном мире и по прогнозу на 2020 год выйдет среди причин инвалидности как минимум на пятое место, а по показателю летальности - на третье [84, 137, 165, 184]. Другой не менее важный аспект - высокая частота встречаемости генетической предрасположенности населения ряда стран к развитию хронической обструктивной болезни легких, в частности связанной с al-антитписином [22, 205, 228], а также распространенность таких эпигенетических факторов ХОБЛ как действие производственных поллютантов [97, 118, 195, 220] и курение [17, 166, 190, 237]. Помимо этого, влияние на частоту развития ХОБЛ оказывают условия жизни (по данным ВОЗ, пары сжигания бытового топлива, используемые при приготовлении пищи в некоторых странах), сопутствующие кардиологические и другие хронические заболевания, а также такие демографические и антропометрические характеристики как пол, возраст, рост, вес индивидуума [26, 35, 83, 105, 203, 211].

Актуальность проблемы обусловливается также высокой инвалидизацией больных по мере прогрессирования заболевания, плохим прогнозом выживаемости при ХОБЛ начиная с III стадии, что влечет за собой острую необходимость совершенствования ранней диагностики хронического пылевого бронхита, являющего собой в клинико-функциональном отношении, ХОБЛ профессионального генеза, но, в то же время, в течение нескольких десятилетий существующего в российской классификации в качестве самостоятельной нозологическая единицы «хронический пылевой бронхит» [8, 57, 87, 181]. В зарубежной классификации более 10 лет существует диагноз «профессиональной хронической обструктивной болезни легких» объединяющей заболевания, возникшие как вследствие воздействия пылевого фактора, так и от действия других аэрогенных факторов на дыхательные пути [219].

В рамках совершенствования диагностики ХПБ - как клинико-функционального варианта хронической обструктивной болезни легких, развившейся в результате хронического воздействия профессиональных поллютантов, необходимо уточнение ведущих звеньев патогенеза [6, 31, 142], оптимизация критериев оценки результатов современных клиншео-инструментальных исследований [29, 38, 50, 212], формирование рациональных подходов к совершенствованию системы лечебных мероприятий и выработке четких показаний к назначению лекарственных средств, а также к своевременному определению их эффективности [11, 58, 216, 231].

Цель исследования: Совершенствование ранней диагностики хронического пылевого бронхита путем уточнения роли ведущих эпигенетических факторов и клинико-функциональных особенностей заболевания, оптимизация на этой основе лечебно-диагностических мероприятий с учетом доказательной эффективности, на основе прогностического подхода.

Задачи исследования:

1. На основе ретроспективного анализа определить соответствие и особенности хронического пылевого бронхита (ХПБ) ведущим функциональным критериям хронической обсгруктивной болезни легких (ХОБЛ) по GOLD.

2. На основе ретроспективного анализа данных определить зависимость нарушений функции внешнего дыхания при ХПБ от антропометрических и анамнестических параметров: пола, возраста, индекса веса и роста больных, стажа работы на вредном производстве, фактора табакокурения, формы заболевания.

3. На основе ретроспективного анализа данных оптимизировать прогностический подход к оценке риска прогрессирования течения заболевания с использованием набора эпигенетических и клинико-функциональных факторов, с применением традиционных и рутинных методов измерения ФВД: пикфлоуметрия, спирометрия, бронходилатациопный тест, наряду с более сложными и инновационными методами оценки ФВД: бодиплетизмография, бронхофонография.

4. На основе проспективного клинического наблюдения и современных методов инструментальной диагностики апробировать разработанный прогностический подход для оценки более ранних клинико-функциональных нарушений у больных различными формами ХПБ.

5. Определить ведущие критерии функциональных нарушений у больных различными формами ХПБ с применением традиционных и рутинных методов измерения ФВД: пикфлоуметрия, спирометрия, бронходилатационный тест, наряду с более сложными и инновационными методами оценки ФВД: бодиплетизмография, бронхофонография, при использовании прогностического подхода.

6. Определить значение разработанного подхода и критериев клиникофункциональной оценки при определении эффективности лечения различных 8 форм ХПБ современными ингаляционными средствами рекомендованными GOLD: длительно действующий р2-агонист (ßo-агонист ДД), холинолитик, комбинированный препарат, содержащий ингаляционный кортикостероид и длительно действующий р2-агонист (иГКС/р2-агонист ДД).

Научная новизна:

• определена целесообразность дифференцированного подхода при мониторинге больных с диагнозом ХПБ: со стабильным течением ХПБ (без соответствия спирометрическим критериям ХОБЛ), с прогрессирующим течением ХПБ (появление в процессе наблюдения спирометрических критериев ХОБЛ) и полного клинико-функционального соответствия ХПБ и ХОБЛ;

• показано дискриминантное значение антропометрических параметров (BMI, пол), фактора табакокурения, производственного стажа в контакте с производственной пылью, - для оценки функции внешнего дыхания с применением традиционных и рутинных методов измерения ФВД: пикфлоуметрия, спирометрия, бронходилатационный тест, наряду с более сложными и инновационными методами оценки ФВД: бодиплетизмография, бронхофонография, - у больных различными формами ХПБ;

• уточнены отличительные особенности ХПБ при оценке показателей функции внешнего дыхания с применением традиционных и рутинных методов измерения ФВД: пикфлоуметрия, спирометрия, бронходилатационный тест, наряду с более сложными и инновационными методами оценки ФВД: бодиплетизмография, бронхофонография;

• разработан оптимальный подход для прогноза дальнейшего прогрессирования течения различных форм ХПБ на основе сочетания клинико-функциональных данных с учетом антропометрических, анамнестических параметров и фактора табакокурения;

• создан комплекс параметров оценки ФВД для формулировки прогноза прогрессирующего течения различных форм ХПБ на основе сочетания данных кл и ни ко-фу национальной и инструментальной диагностики заболевания с учетом антропометрических, анамнестических параметров и фактора табакокурения;

• апробировано использование разработанного в ходе работы оптимального подхода для прогноза прогрессирующего течения ХПБ при оценке эффективности современных ингаляционных средств: длительно действующий р2 агонист , холинолитик, комбинированный препарат, содержащий ингаляционный кортнкостероид и длительно действующий (32-агонист;

• показана эффективность различных ингаляционных средств: длительно действующий Рг-агонист, холинолитик, комбинированный препарат, содержащий ингаляционный кортикостероид и длительно действующий р2-агонист, - у больных с различными формами ХПБ, на основе разработанного прогностического подхода.

Практическая значимость работы:

Предложены функциональные критерии ХПБ на основе традиционных и рутинных методов измерения ФВД пикфлоуметрия, спирометрия, бронходилатационный тест, наряду с более сложными и инновационными методами оценки ФВД: бодиплетизмография, бронхофонография, - для постановки диагноза ХПБ как заболевания дыхательной системы профессионального генеза, соответствующего и не соответствующего принятым критериальным функциональным показателям при хронической обструктивной болезни легких по GOLD.

Показана целесообразность дифференцировать ХПБ со стабильным течением (без соответствия спирометрическим критериям ХОБЛ), ХПБ с прогрессирующим течением (появление в процессе наблюдения спирометрических критериев ХОБЛ) и ХПБ с полным клинико-функциопальным соответствием ХОБЛ;

Предложен прогностический подход с учетом эпигенетических факторов заболевания для определения высокого риска прогрессирующего течения заболевания и разработан алгоритм его использования.

Создана система критериев прогрессирующего течения ХПБ на основе функциональных показателей.

Оптимизированы процессы выбора средств современной ингаляционной терапии и параметры оценки их эффективности при ХПБ на основе критериальных признаков прогрессирующего течения заболевания.

Положения, выноси!\1ые на защиту:

1. Предложенный в работе анализ взаимосвязи антропометрических, анамнестических, клинико-функциональных параметров, а также фактора табакокурения у больных с различными формами ХПБ способствует оптимизации ранней диагностики и формулировке раннего прогноза течения заболевания.

2. Для наиболее ранней диагностики ХПБ, отличающегося высокой инвалидизацией и смертностью в далеко зашедших клинических стадиях, целесообразно применение разработанного рационального подхода и комплекса критериев для оценки функциональных параметров у больных ХПБ, на основе традиционных и рутинных методов измерения ФВД: пикфлоуметрия, спирометрия, бронходилатационный тест, наряду с более сложными и инновационными методами оценки ФВД: бодиплетизмография, бронхофонография, и современными инструментальными методами, с учетом антропометрических данных и фактора табакокурения.

3. Применение комплекса клинико-функциональных параметров для оценки эффективности ингаляционной терапии, рекомендуемой GOLD, у больных ХПБ, позволяет оптимизировать выбор препарата при различных формах ХПБ и спрогнозировать эффективность лечения данной категории больных.

Внедрение результатов работы в практику:

Результаты, полученные в ходе данного исследования, используются в практической деятельности ММУ МСЧ №5 г.о. Самара, ММУ ГП №9 г.о. Самара, в учебном процессе кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии Самарского государственного медицинского университета, в работе самарского областного Центра профессиональной патологии.

Апробация работы и публикации:

Основные положения работы доложены на I Национальном Конгрессе терапевтов 1-3 ноября - 2006 г. (г. Москва.); XIV Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» 16-20 апреля 2007 г. (г. Москва); на XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания. 2-5 октября 2007 г. (г. Казань); на XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания. 10-13 ноября 2009 г. (г. Москва).

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе: в рекомендуемых ВАК изданиях - 1 статья; в центральной печати — 8 публикаций.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 173 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, 3 глав собственных исследований с клиническими примерами, заключения и обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 57 рисунками. Список литературы содержит 237 источников, из которых 91 отечественных и 146 зарубежных авторов.

Выводы

1. Хронический пылевой бронхит (ХПБ) как профессиональное заболевание, в контексте соответствия критериям ХОБЛ по GOLD, для выработки тактики ведения при длительном (более 2-х лет) наблюдении за больными целесообразно характеризовать с позиций стабильного течения заболевания (без соответствия спирометрическим критериям ХОБЛ), прогрессирующего течения (появление в процессе наблюдения спирометрических критериев ХОБЛ) и собственно ХОБЛ.

2. При ретроспективном анализе, важное влияние на прогрессирующий характер ХПБ оказывают антропометрические характеристики (пол, возраст, индекс веса и роста) больного, фактор табакокурения, форма заболевания, учет которых формирует прогностический подход к оценке показателей ФВД и выбору средств ингаляционной терапии.

3. При прогностическом подходе существует также набор наиболее информативных показателей ФВД, определяющих высокий риск прогрессирующего течения заболевания: при спирометрии — FEV1, FEV1%, FVC, FVC%, индекс Тиффно, MEF25; при БДТ с вентолином - FVC, MEF75, FET; при БПГ - Raw, Raw%, Gaw, Gaw%. Характерным признаком ХПБ как профессиональной патологии является значимый уровень показателя MEF25, не зависящий от сопутствующих факторов, который при несоответствии ФВД спирометрическим критериям ХОБЛ выше 1,7, а при соответствии - выше 0,6.

4. Критериями высокого риска прогрессирующего течения заболевания служат: относительные показатели спирометрии: FVC<80%, MEF75<60%, MEF25<60%; выраженный обструктивно-рестриктивный тип кривой «поток-объем»; рост FET в ходе БДТ >12%; относительные показатели БПГ: Gaw%<l 80%, Raw%>50%.

5. Прогностический подход к оценке ФВД при хроническом пылевом бронхите является рациональным способом оценки эффективности лечения заболевания современными ингаляционными средствами из групп р2-агонистов длительно действия, холинолитиков, комбинированных препаратов содержащих (32-агонист длительно действия и ингаляционный глюкокортикостероид (симбикорт).

6. Формотерол (форадил) показывает наиболее высокую эффективность у курящих мужчин 45-60 лет с эмфизематозной/смешанной формой ХПБ. Тиотропий (спирива) наименее удовлетворительный лечебный эффект показывает в группе некурящих женщин 45-60 лет с эмфизематозной/смешанной формой ХПБ. Комбинированный препарат будесонид с формотеролом (симбикорт) обладает наиболее высокой эффективностью в группе некурящих женщин 45-60 лет с астматической формой ХПБ, а также с эмфизематозной/смешанной формой ХПБ при ВМ1<39,5.

Практические рекомендации

1. При обследовании больных ХПБ на наличие этой профессиональной патологии предлагается ориентироваться на высокий уровень моментной объемной скорости на 25% выдоха в соответствии с предлагаемыми критериальными значениями этого показателя.

2. При мониторинге больных ХПБ целесообразно дифференцировать стабильное течение заболевания (без соответствия спирометрическим критериям ХОБЛ), прогрессирующее течение (появление в процессе наблюдения спирометрических критериев ХОБЛ) и собственно ХОБЛ.

3. Для определения высокого риска прогрессирующего течения заболевания предлагается пользоваться прогностическим подходом с учетом уточненных факторов риска заболевания, и в соответствии с рекомендуемым алгоритмом.

4. При анализе показателей ФВД у больных ХПБ в качестве критериев прогрессирующего течения заболевания следует использовать рекомендуемый набор критериальных признаков.

5. Необходимо учитывать акустический «портрет» ХПБ позволяющий подтвердить нарушения бронхиальной проходимости, что подтверждается наличием АПД тяжелых обструктивных нарушений у 41,6 % пациентов и средпетяжелых у 58,4% с ХПБ.

6. Динамика функционально-акустического «паттерна дыхания» при ХПБ является хорошим дополнительным критерием оценки эффективности лечения ХПБ и может применяться с этой целью более широко в клинической практике, учитывая неипвазивность, быструю воспроизводимость и наглядность результатов, простоту метода.

7. При выборе средств ингаляционной терапии ХПБ из групп р2-агонистов, холинолитиков, комбинированных препаратов (иГКС/Рг-агонист ДД) следует ориентироваться на их способность корректировать критериальные признаки прогрессирующего течения заболевания.