Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Управляемость по концентрации тотальной внутривенной анестезии в военно-медицинских учреждениях

На правах рукописи

ГЕРАСИМОВ Денис Геннадьевич

УПРАВЛЯЕМОСТЬ ПО КОНЦЕНТРАЦИИ ТОТАЛЬНОЙ ВНУТРИВЕННОЙ АНЕСТЕЗИИ В ВОЕННО-МЕДИЦИНСКИХ УЧРЕЖДЕНИЯХ

14.01.20 — анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 СЕН 2015

Санкт-Петербург 2015

005562059

005562059

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научный руковсдотель:

Заслуженный врач России

доктор медицинских наук доцент Щ егопев Алексей Валерианович

Официальные оппоненты:

Александрович Юрий Станиславович доктор медицинских наук профессор

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии ФП и ДПО, заведующий

Карелов Алексей Евгеньевич доктор медицинских наук доцент

ГБОУ ВПО «Северо-западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра анестезиологии и реаниматологии им. В. Л. Ваневского, профессор кафедры

Вевдщая организация: ГБОУ ВПО Северный государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «27» октября 2015 г. в 13.00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.07 на базе Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны России (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и на сайте http://www.vmeda.org Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан « Со- » о^ 2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Богомолов Борис Н икопаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Безопасность пациента во время операции остается одним из основных вопросов при хирургическом лечении, который во многом определяется качеством анестезиологической защиты [Лихванцев В.В., 2008; Anderson В .J., 2010; Levitt D.G., 2005]. Появление новых анестетиков, методик их дозирования и средств контроля глубины анестезии не позволило решить данную проблему в полной мере [Надькина Е.Д. и др., 2011, Chen G. et al., 2009, Doi M. et al, 1997]. Случаи незапланированного интранаркозного пробуждения пациентов встречаются приблизительно в 0,1% от всех проведенных общих анестезий и могут увеличиваться до 1,0%-1,5% в популяции пациентов высокого риска. Так, в США ежегодно регистрируют от 20 до 40 тысяч пробуждений во время общей анестезии [Hadzidiakos D. et al, 2006]. Развитие подобных эпизодов может быть связано с индивидуальными особенностями пациента, его состоянием, видом и условиями проведения оперативного вмешательства, опытом анестезиолога [Заболотских И.Б., 2011, Rehberg et al, 2007, Sandin R.H. et al, 2000]. В практических рекомендациях американского общества анестезиологов (ASA) сформулированы факторы, определяющие высокий риск интранаркозного пробуждения, к которым относят: эпизоды пробуждения во время анестезии или трудной интубации трахеи в анамнезе; прием опиоидов; тяжесть состояния по ASA IV или V; планируемое кардиохирургическое, травматологическое вмешательство, кесарево сечение; экстренное оперативное вмешательство (в т.ч. один из таких факторов - быстрая последовательная индукция); применение для поддержания анестезии миорелаксантов, закиси азота в сочетании с опиоидами или тотальной внутривенной анестезии (ТВА) [Bienert A. et al, 2011]. Эпизоды неадекватной анестезии могут проявляться как недостаточной ее глубиной, вплоть до пробуждения во время оперативного вмешательства, так и избыточным угнетением сознания с развитием жизнеугрожающих расстройств гемодинамики и удлинением времени пробуждения [Лихванцев В.В. и др., 1998, Myles P. S. et al 2004].

Внутривенные гипнотики" часто используют для индукции анестезии в виде одиночного внутривенного болюса [Бунятян А.А. и др., 1999, Полушин Ю.С., 2004, Moerman А.Т. et al, 2009]. Появление короткодействующего анестетика пропофола позволило применять его в виде инфузий для поддержания анестезии в последующем [Стамов В.И., 2012, Salihovich М.М., 2012]. Вместе с тем, в настоящее время для проведения общей анестезии чаще всего применяют ингаляционные анестетики [Лихванцев В.В, 2008]. Это связано с множеством факторов, в том числе с наличием инструментов точного дозирования и контроля концентрации анестетиков в дыхательной смеси, а также с появлением систем автоматизированного управления (системы Target Controlled Anaesthesia, End-tidal control), способствующих повышению безопасности пациента [Лебединский К.М., 2012, Левшанков А.И., 2009, Gruenewald М. et al, 2009]. Факторами, ограничивающими применение ингаляционной анестезии,

могут быть «трудные» условия оперативного вмешательства, наличие глубоких расстройств жизненно важных функций и гомеостаза, связанных с кровопоте-рей, шоком, эндогенной интоксикацией, алиментарным и раневым истощением [Зильбер А.П., 1997, Щеголев A.B. и др., 2012]. В связи с этим остается актуальным совершенствование методик управления и контроля ТВА.

Можно условно выделить несколько основных направлений по совершенствованию данного метода анестезии в целях повышения безопасности пациента. Хорошо изученным направлением является контроль по фармакодина-мическим эффектам, вызываемым препаратами [Absalom A.R., 2009]. Управление анестезией производится посредством интраоперационного мониторинга состояния центральной нервной системы с использованием разных модальностей (вызванные потенциалы, биспектральный индекс (БСИ), индекс энтропии (ИЭ) и прочие), другими словами — оценке ее глубины [Петров О.В. и др., 1996, Субботин В.В., 2000, Bald С., 2009]. Инструменты для оценки глубины анестезии доступны, по данным литературы их применение снижет риск интранар-козного пробуждения [Bruhn J. et al, 2003, Meybohm P. et al, 2010, O'Connor et al, 2001, Sandin R.H. et al, 2000]. К минусам данных систем можно отнести низкую устойчивость к помехам, инерционность, высокую стоимость расходных материалов, затруднение трактовки получаемых данных при применении некоторых препаратов [Макаренко Е.П., 2005, Davidson J.A. et al, 1993].

Оценка глубины анестезии с помощью перечисленных методик отождествляется в первую очередь с контролем гипнотического компонента. Однако фармакологическое воздействие на ноцицептивную-антиноцицептивную систему вносит не меньший вклад в комплексную анестезиологическую защиту организма от хирургического воздействия [Аверьянов Д.А. и др., 2012, Шифрин Г.А., 1993, Struys М. М., 2007]. Помимо классических признаков адекватности анестезии, анестезиолог располагает средствами, позволяющими оценивать именно активность ноцицептивной-антиноцицептивной системы (хирургический плетизмографический индекс (surgical pleth index - SPI), анальгезиметр MedStorm) [Chen G., 2009, Chen X., 2010, Struys M.M., 2007]. Некоторые авторы предлагали использовать показатели газообмена организма в качестве интегрального критерия для контроля адекватности общей анестезии [Левшанков А.И., 2009, Пригородов М.В. и др., 2013, Balogh D., 1995]. В связи с этим представляется практически значимым изучить возможность интраоперационного применения непрямой калориметрии в качестве средства для оценки адекватности анестезии, а также сравнить различные варианты управления анальгетиче-ским компонентом анестезии [Перфилова A.B. и др., 2011, Calvo Vecino J.M., 2010].

Другим направлением для совершенствования методики ТВА является продолжение накопления и обобщение знаний о фармакокинетике и фармако-динамике используемых препаратов [Kempen P.M., 2011, Schnider Т. W. et al, 1999, Wright P.M., 1998]. С практической точки зрения, промежуточным этапом здесь можно назвать создание фармакокинетических (ФК) моделей введения препаратов с поддержанием их рассчетной концентрации в крови пациента (доступны модели для пропофола и ремифентанила) [Marsh В. et al, 1991,

Shnider T.W. et al, 1998, Upton R.N., 2005]. Использование данных моделей в клинике выявило их преимущество в сравнении с другими методами введения, но одновременно и продемонстрировало проблемы при их использовании, необходимость дальнейшего совершенствования самой техники введения и, что самое важное, контроля анестезии [Glen J.B., 2009, Kenpen P.M., 2011, Moerman A.T. et al, 2011]. Создание инструментов для интраоперационного мониторинга концентраций препаратов для неингаляционной анестезии, в связи с этим, является фундаментальной задачей.

Основным ограничением развития данного направления является необходимость многократного, в том числе инвазивного, измерения концентраций вводимых препаратов [Coppens М. et al, 2010, Rigouzzo А., 2010, Van Kialingen S. et al, 2011, Whiting В., 1986]. По данным литературы микроколичества неингаляционных анестетиков (в частности, пропофола) могут быть определены в выдыхаемом пациентом воздухе [Grossherr М. et al, 2009, Hornuss С. et al, 2007, Takita A., 2011]. Исследований по данному вопросу немного, некоторые из них носят экспериментальный характер [Grossherr М. et al, 2009]. Публикации о возможности определения концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе в режиме реального времени единичны [Harrison G.R., 2003, Takita А., 2011, Varadarjan В. et al, 2012]. В связи с высокой технологичностью, громоздкостью и стоимостью необходимого для подобных измерений оборудования ставится под сомнение как целесообразность, так возможность их рутинного практического применения. Таким образом, актуальным является повышение безопасности тотальной внутривенной анестезии и эффективности центральной анальгезии, а также расширение мультимодального интраоперационного мониторинга. Исходя из выше указанного, была сформулирована цель и задачи исследования.

Степень разработанности темы

Повышению безопасности пациентов во время ТВА посвящены исследования и публикации как отечественных, так и зарубежных ученых — А. А. Буня-тяна, И.Б. Заболотских, А.И. Левшанкова, В.М. Мизикова, A.R. Absalom, Е. Gepts, М. Grossherr, В. Marsh, T.W. Schnider, S.L. Shafer и других.

Несмотря на доказанные преимущества управления по концентрации над другими методиками проведения ТВА, данная медицинская проблема требует дополнительного изучения, особенно в вопросах, касающихся поиска новых модальностей для интраоперационного мониторинга. Большинство выполненных научных работ имеют в своем дизайне сравнение различных ФК моделей [Absalom A.R. et al, 2009, Masui К. et al, 2010, Swinhoe C-F. et al, 1998]. Исследований, посвященных использованию инфузии по целевой концентрации (ИЦК) пропофола при различных оперативных вмешательствах достаточно много [Козлов И.А. и др., 2000, Ali Z. et al, 2009]. Однако не до конца решенными остаются проблемы применения ИЦК у пациентов с возрастными, конституциональными, физиологическими особенностями (в частности — применение у пациентов с избыточной массой тела), а также применимости определения концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе в качестве элемента контроля ТВА [Beinert A. et al, 2012, Colla L.L. et al, 2009, Cortinez L.I. et al, 2010,

He J., 2014, Zhou Q. et al, 2012]. He достаточно освещен в литературе вопрос целесообразности применения ИЦК фентанила [Ширинбеков Н.Р., 2009, Cortinez L.I. et al, 2005]. Вопросами масс-спектрометрического контроля неингаляционных анестетиков занимались многие ученые, в частности в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова - профессор А.И. Левшанков [Лев-шанков А.И., 2011, Уваров Б.С., 1977]. Были описаны возможности данного метода в интраоперационном периоде, однако современных работ посвященных данной проблеме не достаточно.

Анализ литературы и собственный опыт показал, что находящиеся в распоряжении анестезиолога-реаниматолога методы контроля и управления ТВА не всегда достаточны для обеспечения безопасности пациентов, особенно при наличии сопутствующей патологии, что определяет актуальность поиска новых модальностей для интраоперационного мониторинга.

Цель исследования: повышение безопасности проведения тотальной внутривенной анестезии за счет использования дополнительных модальностей для интраоперационного мониторинга.

Задачи исследования:

1. Методом газовой хромато-масс-спектрометрии оценить состоятельность фармакокинетической модели введения пропофола у пациентов с нормальной и избыточной массой тела, установить наличие связи концентраций пропофола в крови и выдыхаемом воздухе.

2. Изучить возможность применения полупроводниковых адсорбционных датчиков и масс-спектрометрического мембранного сепараторного интерфейса для интраоперационного контроля концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе и крови пациента.

3. Определить роль и место непрямой калориметрии для мониторинга адекватности анестезии.

4. Сравнить качество анальгезии при введении фентанила по традиционной методике и при управлении его введением по концентрации.

Научная новизна

Впервые показана возможность определения пропофола в выдыхаемом воздухе в режиме реального времени с помощью мультисенсорных систем, составленных из полупроводниковых адсорбционных датчиков (ПАД).

Доказана применимость масс-спектрометрического мембранного сепараторного интерфейса (МСИ) для интраоперационного определения концентрации пропофола в крови пациента.

Продемонстрирована возможность применения элементов непрямой калориметрии для мониторинга реакции организма в ответ на хирургическое воздействие во время тотальной внутривенной анестезии.

При помощи хирургического плетизмографического индекса и элементов непрямой калориметрии продемонстрирована большая эффективность центральной анальгезии фентанилом с управлением по концентрации относительно традиционной методики болюсного введения.

Теоретическая и практическая значимость

Подтверждено, что инфузия пропофола по целевой концентрации пациентам с избыточной массой тела может сопровождаться значительным отклонением реальной концентрации от рассчетной и приводить к чрезмерному углублению анестезии. Изменение концентрации пропофола в крови имеет сильную корреляционную связь с изменением его концентрации в выдыхаемом воздухе вне зависимости от индекса массы тела пациента и может быть использовано в качестве компонента интраоперационного мониторинга. В связи с этим определена возможность клинического использования мультисенсорных систем на основе полупроводниковых адсорбционных датчиков и масс-спектрометрического мембранного сепараторного интерфейса для контроля концентрации пропофола в крови и воздухе.

Учитывая возможное отклонение концентрации пропофола от целевого значения, применение перечисленных видов мониторинга при проведении тотальной внутривенной анестезии пропофолом (избыточная масса тела, пожилой и старческий возраст) позволит увеличить ее безопасность.

При оценке антиноцицептивной защиты посредством хирургического плетизмографического индекса и непрямой калориметрии показана меньшая выраженность стресс-ответа при управлении анальгетическим компонентом с введением фентанила по концентрации по сравнению с управлением по традиционной методике.

Рекомендации, разработанные на основе полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в учебном процессе, научной и практической работе клиники нейрохирургии Военно-медицинской академии. Полученные данные позволят врачам анестезиологам-реаниматологам улучшить качество и безопасность пациента при проведении тотальной внутривенной анестезии.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого клинико-экспериментального исследования.

Использовались клинические, инструментальные, лабораторные, статистические методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Используемые в практике фармакокинетические модели введения пропофола не учитывают интра- и интериндивидуальную изменчивость, что может приводить к значительному отклонению концентрации препарата в крови от расчётной.

2. Полупроводниковые адсорбционные датчики и мембранный сепараторный интерфейс позволяют определять концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе и крови в режиме реального времени и могут бьггь использованы для интраоперационного мониторинга.

3. Управление анальгетическим компонентом анестезии по концентрации и его контроль с помощью непрямой калориметрии и хирургического

плетизмографического индекса повышает качество анестезиологической защиты организма от хирургического стресса.

Личное участие автора в получении результатов

Настоящее диссертационное исследование лично проводилось автором в его полном объеме с формированием базы данных и осуществлением статистической обработки клинического материала и последующим обобщением полученных результатов. Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, а также в организации и проведении лабораторного и инструментального исследований всех пациентов, включенных в исследование.

Автором сформулированы цель, задачи и основные идеи планирования исследования, разработана методика исследования, выполнены сбор, статистическая обработка материала.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты исследований были представлены на 573-м заседании Научно-практического общества анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 2015). По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы в научных журналах рекомендованных ВАК Российской Федерации для издания основных результатов научных исследований: «Вестник Санкт-Петербургского государственного университета» (2013), «Письма в журнал технической физики» (2014). Рекомендации, разработанные на основе полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в научной работе и учебном процессе на кафедре анестезиологии и реаниматологии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова. Результаты работы используются в практической работе клиник Военно-медицинской академии. Полученные данные позволят врачам-анестезиологам повысить безопасность проводимой ТВА. Обоснованные положения применения ПАД, масс-спектрометрии позволяют рекомендовать использование данных методов для определения микроколичеств неингаляционных анестетиков в выдыхаемом воздухе и крови в режиме реального времени.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 108 листах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главы собственного исследования и обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Фактические данные иллюстрированы 12 таблицами и 19 рисунками. Список литературы включает 140 источников (37 русскоязычных и 103 англоязычных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Проведение исследования было одобрено комитетом по этике Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (протокол №143 от 24 декабря 2013 г.). Исследовательский массив составил в общей сложности 140 пациентов. Для достижения поставленной цели работа была разделена на два этапа.

На первом этапе работы исследовали гипнотический компонент ТВА, а именно:

— изучение состоятельности ФК модели Schnider посредством определения реальной концентрации пропофола в крови и выдыхаемом пациентом воздухе, а также установление взаимосвязи между этими показателями;

— экспериментальное исследование возможности использования ПАД и МСИ для определения концентраций пропофола в воздухе и крови;

— клиническое исследование возможности использования ПАД и МСИ для контроля и управления гипнотическим компонентом анестезии.

Второй этап работы посвящен изучению анальгетического компонента

ТВА:

— определение возможности использования непрямой калориметрии как компонента интраоперационного мониторинга;

— сравнение качества центральной анальгезии при введении фентанила по концентрации и по традиционной методике (болюсное введение).

Исследование состоятельности фармакокинетнческой модели с помощью газовой хромато-масс-спектрометрии.

Для принятия решения о необходимости использования расширенного мультимодального мониторинга при анестезии, управляемой по концентрации, у пациентов с особенностями, способным быть причиной отклонения концентрации от целевых значений, было принято решение сформировать две группы пациентов.

В связи с тем, что одним из состояний, которые могут приводить к отклонению реальной концентрации пропофола от целевой, является избыточная масса тела и, по данным A.R. Absalom et al, 2009, пороговым следует считать ИМТ 37 кгхм"2, в I группу включались пациенты с ИМТ до 37 кгхм'2, во II — пациенты с ИМТ более 37 кгхм"2.

Всем пациентам проводили ТВА пропофолом по целевой концентрации с интубацией трахеи и искусственной вентиляцией легких (ИВЛ). Помимо стандартного интраоперационного мониторинга определяли БСИ.

Индукцию анестезии проводили введением пропофола по ФК модели Schnider для достижения целевой концентрации 2,7-3 мкг/мл в эффекторной зоне. Для введения пропофола по целевой концентрации была выбрана именно эта модель в связи с тем, что она позволяет управлять концентрацией в эффекторной зоне, а также в связи с тем, что ее параметры обеспечивают более гемо-динамически стабильную индукцию анестезии у пациентов с избыточной массой тела по сравнению с моделью Marsh. Во время анестезии фиксировали количество коррекций целевой концентрации, выполненных в связи с выходом БСИ за пределы рекомендуемого промежутка. Изменения целевой концентрации на этапе индукции не рассматривали в качестве коррекции, регистрировали их количество после интубации трахеи.

Во BpcMij анестезии пункционно производили забор крови из периферической вены для определения концентрации пропофола и ее соответствия целевому значению. Исследование проводили на четырех этапах. Этапы определяли

исходя из фармакокииетики проиофола. 1-й этап - по достижении первоначального целевого значения в плазме, до 10-й минуты от начала введения; 2 й -до 30-й минуты или по достижении равновесного состояния в случае изменения целевой концентрации; 3-й - в период с 50-й по 70-ю минуту введения препарата; 4-й - с 90-й по 100-ю минуты. После получения сыворотки крови и дальнейшей пробоподготовки переходили к хромато-масс-спектрометрическому исследованию полученных образцов.

Одновременно с забором проб крови осуществлялся забор выдыхаемого пациентом воздуха. В связи с тем, что концентрация пропофола в выдыхаемом воздухе исчисляется в нанограммах в миллилитре, была использована методика, при которой пропофол концентрировался на адсорбенте (Тепах) в течение нескольких дыхательных циклов. Посредством приставки для термодесорбции производили введение пробы в газовый хромато-масс-спектрометр и определяли концентрацию пропофола.

Для статистического анализа полученных данных здесь и далее использовали пакет программ IBM SPSS Statistics 21. С помощью критерия х2 Пирсона проводили межгрупповое сравнение числа коррекций целевой концентрации, потребовавшихся для поддержания БСИ в рекомендуемых пределах. Посредством корреляционного анализа устанавливали соотношение концентраций пропофола в исследуемых средах. Проводили попарное сравнение корреляционных коэффициентов между группами. Посредством применения непараметрического теста Манна-Уитни для несвязанных выборок производили сравнение целевой и измеренной концентраций пропофола. Данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей - Me(Ql;Q3).

Определение применимости полупроводниковых адсорбционных датчиков для контроля и управления гипнотическим компонентом анестезии.

Для выполнения второй задачи исследования определяли возможность применения масс-спекгрометрии для исследования крови и ПАД для исследования выдыхаемого воздуха в условиях операционной.

Применение адсорбционно-кинетического метода на основе ПАД изначально требует экспериментального подтверждения возможности обнаружения пропофола в выдыхаемом воздухе. Проведены исследования по детектированию целевых компонент в многокомпонентных смесях, а именно паров пропофола в потоке С02 и 02. Для этого использован газодинамический стенд, предназначенный для создания многокомпонентных парогазовых смесей с задаваемыми уровнями концентраций по каждому компоненту. Для создания паров анестетика использованы источники микропотока, заполненные химически чистым пропофолом (2,6-диизопропилфенол) и препаратом торговой марки «Диприван» (AstraZeneca).

Капсулы источников микропотока изготовлены из фторопласта марки ФПМ-4 с толщиной стенок 1 мм, длина капсулы 40 мм, диаметр - 6 мм. Производительность источника микропотока составила:

- для пропофола - 2,6-диизопропилфенола - 0,1 мкг/мин;

- для «Дипривана» — 0,05 мкг/мин.

Аналитическим сигналом, сформированным сенсором, являлось dS- и Z-преобразованное изменение падения напряжения на каждом канале вследствие хемосорбции примеси. При этом каждый сенсор, входящий в состав детектора, отличался по составу и значению рабочей мощности. По установленным моментам определяли время экспозиции (время достижения равновесия при заданной мощности) и размах по Z(t). Затем рассчитывали интегральную скорость хемосорбции (константа перехода заряженной формы хемосорбции в нейтральную форму). Рассчитанную константу в силу кинетического характера измерений ставили в соответствии с концентрацией.

После экспериментального подтверждения применимости ПАД для определения пропофола в газовой смеси проведено исследование серии случаев, включившее 18 общих неингаляционных анестезий пациентам с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника. В исследование включены пациенты от 35 до 60 лет, с ИМТ до 37 кг*м"2, без признаков декомпенсации сопутствующей патологии. Методика анестезии соответствовала использованной ранее, за исключением того, что для контроля глубины анестезии использовали ИЭ, а целевую концентрацию пропофола намеренно меняли несколько раз в течение оперативного вмешательства (с обязательным сохранением ИЭ в пределах 40-60) для оценки динамики концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе. Измерение концентрации пропофола с помощью ПАД осуществляли один раз в 90 с.

После интубации трахеи с помощью «Y-образного» коннектора к контуру присоединяли капилляр для отбора пробы воздуха. Для анализа выдыхаемого воздуха использовали экспериментальный образец газоанализатора, основу которого составили ПАД, размещенные в камере реакций в сборках — по четыре сенсора. Учитывая параметры дыхательного цикла пациента, определены условия отбора пробы и оптимизировано время измерения — экспозиция измерения аналитического сигнала, удовлетворяющего времени обеспечения качества анестезии. С помощью корреляционного анализа сравнивали значения концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе и динамика ИЭ для каждой анестезии.

Определение возможности использования мембранного сепараторного интерфейса для интраоперационного определения концентрации пропофола в крови.

Во время вышеописанных оперативных вмешательств исследовали и концентрацию пропофола в крови. Пробы крови для их последующего анализа забирали в те же временные промежутки, которые были использованы при решении первой задачи. Время необходимое для получения результата после забора пробы крови не превышало 60 с. Для интраоперационного исследования концентрации пропофола в крови использовали МСИ. Оцениваемые массовые пики пропофола 178 m/z и 163 m/z, соответствуют относительным весам пропофола и его осколка из масс-спектрометрических баз данных, в частности

NIST. Проницаемость мембраны для различных соединений отличается, поэтому для проведения абсолютных измерений концентрации пропофола до начала исследования выполняли процедуру калибровки интенсивности массового пика с использованием внутреннего стандарта известной концентрации. Интенсивность пиков пропофола, полученных интраоперационно, сопоставляли с интенсивностью пиков внутреннего стандарта, тем самым определяли действительную концентрацию пропофола в крови, те же пробы анализировали после оперативного вмешательства с помощью метода газовой хромато-масс-спектрометрией, полученные результаты сравнивали между собой с помощью метода Бланда-Алтмана.

Определение применимости непрямой калориметрии для мониторинга адекватности анестезии.

Для изучения возможности применения непрямой калориметрии в качестве элемента мониторинга адекватности общей анестезии была сформирована группа из 22 пациентов, с показаниями к оперативному вмешательству по поводу новообразований хиазмально-селлярной области (аденома гипофиза, кра-ниофарингиома) трансназосфеноидальным доступом. Их средний возраст составил 64 (18-76) года, ИМТ 26 (20-34) кгхм"2, анестезиологический риск ASA -1-Й. Всем пациентам после стандартной премедикации проводили общую неингаляционную анестезию пропофолом по целевой концентрации. После индукции анестезии (целевая концентрация пропофола 2,7 мкг/мл, фентанил 5-7 мкг/кг), миорелаксации (рокурония бромид 0,8 мг/кг), интубации трахеи пациентам проводили ИВЛ аппаратом Engstrom Carestation (GE Healthcare). Целевую концентрацию пропофола для поддержания анестезии устанавливали, исходя из необходимости поддержания БСИ в пределах 40-60. Поддержание анальгезии осуществляли дробным введением фентанила по 0,1 мг перед наиболее травматичными этапами, не реже одного раза в 20 минут.

ИВЛ осуществляли в режиме управления по объему с частотой дыхания 10 в минуту, дыхательным объемом, обеспечивающим нормовентиляцию и фракцией кислорода во вдыхаемой смеси 30%. Параметры аппарата ИВЛ выставляли сразу после индукции анестезии и оставляли по возможности неизменными вплоть до начала пробуждения больного. Для мониторинга энергообмена использовали газовый модуль COVX-E (GE Healthcare), с помощью которого непрерывно в течение всей анестезии регистрировали показатели поглощения кислорода (V02), выделения углекислого газа. До начала оперативного вмешательства достигали так называемое устойчивое состояние, которым считали отсутствие изменения значений VO2 и выделения углекислого газа более чем на 5% в течение пяти минут или 10% в течение десяти минут (согласно рекомендациям производителя). При необходимости изменения параметров вентиляции пациента из исследования исключали.

Учитывая известный стресс-профиль трансназосфеноидального доступа после анестезии ретроспективно анализировали динамику V02, среднего АД

(АДср) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) на следующих этапах оперативного вмешательства: 1-й - установка назального зеркала, коагуляция слизистой носовой полости (начало операции); 2-й - установка носорасширителя Кушинга, резекция рострума клиновидной кости; 3-й - трепанация дна турецкого седла, вскрытие твердой мозговой оболочки.

Проводили анализ показателей энергообмена, АДср после индукции анестезии до начала операции и на стрессогенных этапах. Для сравнения использовали В связи с тем, что данные не подчинялись закону нормального распределения, нами был использован критерий Уилкоксона для связанных выборок. Данные представлены в виде Me(Ql;Q3).

Исследование качества анальгезии при введении фентацила по концентрации.

Для сравнения качества центральной анальгезии при введении фентанила дробно болюсно и введении его по концентрации, были сформированы две группы по 30 пациентов с показаниями к оперативному вмешательству по поводу новообразований хиазмально-селлярной области (аденома гипофиза, кра-ниофарингиома) трансназосфеноидальным доступом в условиях общей анестезии. Рандомизацию пациентов проводили методом конвертов.

Пациентам I группы поддержание анальгезии осуществляли дробным введением фентанила по 0,1 мг перед каждым стрессогенным этапом, не реже одного раза в 20 минут, дополнительно вводили по 0,1 мг в случае развития выраженной гипердинамической реакции системы кровообращения, что принималось за проявление стресс-ответа вследствие недостаточной анальгезии. Поддержание анальгезии пациентам II группы осуществляли с использованием ин-фузомата. Скорость введения фентанила рассчитывали для каждого пациента индивидуально до операции с таким учетом, чтобы до момента начала стрессогенных этапов его концентрация в крови достигла 7-8 нг/мл. Рассчет необходимой для достижения концентрации скорости введения осуществляли с помощью приложения TIVAmanagerPro для iOS по ФК модели Shafer S.L. В случае развития выраженной гипердинамической реакции системы кровообращения планировали осуществлять дополнительное болюсное введение 0,05-0,1 мг фентанила.

После стандартной премедикации всем пациентам проводили общую неингаляционную анестезию пропофолом по целевой концентрации. После индукции анестезии (целевая концентрация пропофола 2,7 мкг/мл, фентанил 5-7 мкг/кг), миорелаксации (рокурония бромид 0,8 мг/кг), интубации трахеи пациентам проводили ИВЛ аппаратом Engstrom Carestation. Целевую концентрацию пропофола для поддержания анестезии устанавливали, исходя из необходимости поддержания БСИ в пределах 40-60.

Проводили стандартный интраоперационный мониторинг монитором Carescape В850 (GE Healthcare). Модуль пульсоксиметрии данного монитора оснащен программным обеспечением измерения SPI для оценки ноцицептив-

ной-антиноцицептивнной системы. Условием, необходимым для корректной трактовки данного показателя, является в том числе исключение влияния холи-нолитиков на ЧСС. В связи с этим во время индукции анестезия атропин не применялся в обеих группах. В случае возникновения необходимости применения атропина пациента из исследования исключали.

ИВЛ и исследование энергообмена осуществляли по алгоритму, веденному ранее. В случае необходимости изменения параметров вентиляции пациента из исследования исключали.

Учитывая известный стресс-профиль трансназосфеноидальных вмешательств, по окончании анестезии ретроспективно анализировали динамику SPI, V02, АДср и ЧСС на наиболее стрессогенных этапах операций. Кроме того проведен межгрупповой анализ количества введенного за операцию фентанила и времени пробуждения пациентов.

В связи с тем, что выборки невелики для статистической обработки использованы непараметрические критерии. Критерий Уилкоксона для связанных выборок и критерий Манна-Уитни для несвязанных выборок. Данные представлены в виде Me(Ql;Q).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Сравнение целевой концентрации пропофола с измеренными концентрациями в крови и выдыхаемом воздухе.

Сравнение групп по возрасту с применением t-критерия Стьюдента (р>0,95) и по полу и тяжести по ASA с применением критерия х2 (р>0,58; р>0,4) не выявило статистически значимых различий между ними. Данные о распределении показателей в группах приведены в таблице 1.

Анализ полученных результатов начата с изучения динамики БСИ. Данные межгруппового сравнения динамики БСИ на этапах анестезии приведены в таблице 1. Из приведенной таблицы следует, что у пациентов второй группы наблюдалась тенденция к постепенному углублению анестезии. На третьем и четвертом этапах различия показателей БСИ между группами были статистически значимыми (U = 2,8; z = -3,54; р<0,05).

Таблица 1

Характеристика БСИ в исследуемых группах; Me (Ql; Q3)

1 этап 2 этап 3 этап 4 этап

I группа 53 (45;56) 46 (44; 50) 44 (40;48) 50 (44;56)

II группа 50 (46;54) 45 (40;47) 35 (30;42)* 44 (40;48)*

Примечание: * — статистически значимые различия — р<0,05

Было проанализировано количество коррекций целевой концентрации, произведенных для поддержания БСИ в пределах желаемого интервала (таблица 2).

Таблица 2

Количество коррекций целевой концентрации пропофола (указано количество анестезий)

Не было коррекций Одна коррекция Две коррекции Более двух коррекций

I группа 9 6 6 0

II группа 0 0 9 10

Для сравнения применен критерий %2 Пирсона, было выявлено статистически значимое различие количества необходимых коррекций целевой концентрации между группами: х2=25,56, с1:Р=3, р<0,001. Из приведенного сравнения видно, что для предотвращения передозировки пропофола, несмотря на использование системы ИЦК при проведении анестезии пациентам II группы, была необходима более частая корректировка целевой концентрации.

На рисунке 1 представлен график корреляционной зависимости между целевой и плазменной концентрацией у пациентов I группы.

Г i

■8 8

8

ТЕ *3ё '••> TV. 3ST

Рис. 1. Корреляционная связь целевой и измеренной концентраций у пациентов I группы (пк - измеренная концентрация пропофола в крови; цк - целевая концентрация).

Результаты представлены на основании данных, полученных за 21 анестезию, во время которых четырехкратно производили забор крови и выдыхаемого воздуха для анализа концентрации пропофола с помощью газовой хрома-то-масс-спектрометрии. В общей сложности было проанализировано по 84 пробы каждой среды.

Коэффициент корреляции Пирсона для плазменной и целевой концентрации пропофола пациентов первой группы составил г=0,936; р<0,01; п=84. На основании z-преобразования Фишера, согласно полученному коэффициенту г и объему выборки, 95%-й доверительный интервал составил rho=0,903-0,956. С помощью on-line калькулятора было определено, что полученный коэффициент корреляции соответствует выборочному (р<0,0001 для двустороннего теста). Аналогичным образом проведен корреляционный анализ концентрации пропо-

фола в крови и выдыхаемым воздухе (рисунок 2). Коэффициент корреляции Пирсона составил г=0,937; р<0,01; п=84. Рассчитанный аналогично предыдущему сравнению 95%-й доверительный интервал коэффициента корреляции составил гЬо=0,905-0,958. Определено, что полученный коэффициент корреляции соответствует выборочному (р<0,0001).

Рис. 2. Корреляционная связь между концентрациями пропофола в крови и выдыхаемом воздухе у пациентов I группы (кв - концентрация пропофола в воздухе; пк - измеренная концентрация пропофола в крови).

Затем были проанализированы результаты, полученные при исследовании II группы состоявшей из 19 пациентов, в общей сложности проанализировали по 76 проб каждой среды.

На рисунке 3 представлена скаттерограмма, корреляционной связи между целевой концентрацией пропофола и плазменной концентрацией. Коэффициент Пирсона составил г=0,765; р<0,01; п=76. На основании z-преобразования Фишера, согласно полученному коэффициенту г и объему выборки, 95% доверительный интервал составил rho=0,652-0,884. При помощи on-line калькулятора было определено, что коэффициент корреляции соответствует выборочному (р<0,0001 для двустороннего теста). На рисунке 4 представлена скаттерограмма, корреляционной связи между концентрацией пропофола в выдыхаемом воздухе и плазменной концентрацией.

Рис. 3. Корреляционная связь целевой и измеренной концентраций у пациентов II группы пк - измеренная концентрация пропофола в крови; цк - целевая концентрация).

Коэффициент корреляции Пирсона межу исследованными показателями составил 0,944; р<0,01; п=76. На основании г-преобразования Фишера, согласно полученному коэффициенту г и объему выборки, 95% доверительный интервал составил гЬо=0,913-0,964.

Рис. 4. Корреляционная связь между концентрациями пропофола в крови и выдыхаемом воздухе пациентов II группы (пк - измеренная концентрация пропофола в крови; кв - концентрация пропофола в воздухе).

Было выполнено попарное межгрупповое сравнение полученных коэффициентов корреляции Пирсона с помощью on-line калькулятора http://vassarstats.net/rdiff.html посредством z-трансформации Фишера. Коэффициенты корреляции между целевой и плазменной концентрацией пропофола в первой (г=0,936; п=84) и второй (г=0,765; п=76) группах статистически значимо различаются - z=4,37, р<0,0001 (двусторонний тест). При сравнении коэффициентов корреляции между плазменной концентрацией пропофола и концентрацией в выдыхаемом воздухе в первой (г=0,937; п=84) и второй (г=0,944; п=76) группах статистически значимгоо различия выявлено не было — z=-0,38, при

р>0,7 (двусторонний тест). Следовательно, вне зависимости от ИМТ концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе и крови имеют сильную функциональную связь. То есть, определяя концентрацию пропофола в выдыхаемом воздухе в режиме реального времени, теоретически, можно судить о динамике его концентрации в крови. С применением критерия Манна-Уитни было выполнено сравнение целевой и плазменной концентраций пропофола во время каждого этапа для каждой группы отдельно. Результаты представлены на рисунке 5.

На данном рисунке видно, что статистически значимых различий в целевой и плазменной концентрациях пропофола у пациентов I группы не было выявлено на всем протяжении исследования. При оценке изменений концентраций пропофола следует отметь, что для предотвращения избыточного введения пропофола и углубления анестезии (что проявлялось снижением БСИ ниже 40), во II группе на 3-м и 4-м этапах анестезии производили постепенное снижение целевой концентрации. Однако, как видно из рисунка 5, аналогичного снижения плазменной концентрации у этих пациентов не происходило. Статистически значимые различия были получены при сравнении целевой и плазменной концентрации пропофола у пациентов II группы на 2-м (и = 2,5; г = -3,59; р<0,001), 3-м (и = 2,87; г = -3,73; р<0,001) и 4-м (и = 2,75; г = -3,6 5; р<0,001) этапах исследования.

нанерпробы 1.00 2.РО __з,Ор __4.РО

м и нЬ III, II1 1

Рис. 5. Соотношение целевой и измеренной концентрации в группах на исследуемых этапах (пк - измеренная концентрация пропофола в крови; цк -целевая концентрация; более - ИМТ более 37 кгхм"2; менее - ИМТ менее 37 кгхм"2; 1,2,3,4-этапы исследования).

Полученные с помощью хромато-масс-спектрометрического исследования данные о соответствии измеренной концентрации пропофола в крови целевому значению, позволяют заключить, что данная ФК модель способна поддерживать целевую концентрацию с приемлемыми уровнями погрешности и точности (погрешность 20-30% принята за приемлемую в литературных источниках) и тем самым обеспечивать достаточный уровень гипнотического компонента анестезии у пациентов с ИМТ менее 37 кгхм"2. Однако было показано, что у пациентов с ИМТ более 37 кгхм"2 возможно значительное отклонение

концентрации пропофола в крови относительно рассчетных значений, что вероятнее всего связано с особенностями рассчета ИМТ в алгоритме ФК модели. Наличие таких отклонений приводит к избыточному дозированию препарата, углублению анестезии и потенциально может быть причиной развития интрао-перационных осложнений и удлинен™ времени выхода из анестезии.

Из полученных результатов следует, что изменение концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе отражает ее изменение в плазме крови; определение концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе можно использовать в качестве компонента мониторинга и управления во время анестезии.

Экспериментальное применение полупроводниковых адсорбционных датчиков для определения концентрации пропофола в газовой смеси.

В таблице 3 приведены значения мощности для пропофола и С02, при которых индикационный эффект максимален. Из таблицы 3 следует, что режим обнаружения паров пропофола позволяет проводить селективное обнаружение по аналитическим признакам каналов 2, 3, 4, 5, 7 и 8. При этом С02 определению пропофола не мешает, так как сенсоры 2, 4, 7 и 8 позволяют сформировать признаки селективности с высокой степенью достоверности.

Эксперименты, проведенные с калиброванными смесями паров пропофола и С02, позволили провести сравнение и идентификацию аналитических сигналов, показывающую возможность селективного обнаружения пропофола в многокомпонентных смесях.

Таблица 3

Значение оптимальных мощностей для С02 и пропофола

Аналитический канал со2 Пропофол

dS Z Opt dS Z Opt

S1 500 500 500 350/500 350/500 500

S2 300/450 500 450 350 350 350

S3 250/450 250/500 450 350/500 350/500 500

S4 500 500 500 350/500 350/500 350

S5 400 50/400 400 350/500 350/500 500

S6 500 500 500 500 500 500

S7 250/450 250/500 250 350/500j 350/500 500

S8 200/350/500 200 200 300/500 300/500 500

Примечание: dS и Z — математически-преобразованные аналитические сигналы; Opt - оптимальная мощность нагрева датчика для определения целевого вещества

Для определения оптимальных условий измерения пропофола в выдыхаемом воздухе пациента определили мощности нагрева чувствительного слоя, при которой примеси не мешали достоверному анализу. В данном случае к мешающим примесям отнесли С02.

Так как, целевым веществом являлся пропофол, то следуя результатам, приведенным в таблице 3, вектор мощности для всех каналов равен: Р = {500,350,500,350,500,500,50о}. Значение мощности нагрева указаны в мВт. Каналы 2, 3, 4, 5, 7 и 8 наиболее вероятны по обнаружению пропофола.

Так как стенд позволяет проводить контролируемое разбавление, то с помощью источника микропотока, содержащего раствор целевого вещества, сформирован массив для вывода уравнений связи с(ргор)[и?г>] =/¡(2.,^ а)> Где 1 -номер аналитического канала (сенсора), Ъ - 2-преобразованный аналитический сигнал, I — время, Р — мощность нагрева.

С помощью газодинамического стенда проведена градуировка сенсоров для вывода уравнений связи, по которым проводили расчёт концентраций паров пропофола при измерениях в реальных условиях.

Методом разбавления получили массив, значения концентраций которого приведены в таблице 4.

Таблица 4

Массив калибровочных проб и значения дисперсии измеряемого сигнала для сенсора восьмого канала при измерении пропофола

ъ 937 499 571 556 765 662 365 175 86

С, ррЬ 1 0,5 0,6 0,55 0,8 0,65 0,4 0,2 0,1

По значениям, приведенным в таблице 4, выведено уравнение связи линейного вида и определена минимальная концентрация обнаружения пропофола. Уравнение связи имеет вид: с1ррЫ = 4- 0,006 . По свободному члену уравнения связи определили минимально возможную концентрацию, которую можно определить с помощью газоанализатора, т.е. чувствительность. Чувствительность составила 0,0062 ррЬ (частей на миллиард).

Полученные данные позволили утверждать, что ПАД после проведения калибровки способны определять микроколичества пропофола в выдыхаемом воздухе с достаточной селективностью и чувствительностью.

Сравнение динамики концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе с глубиной гипнотического компонента анестезии.

Провели анализ взаимосвязи между динамикой ИЭ и изменением сопротивления ПАД (изменение концентрации пропофола в вьщыхаемом воздухе), полученные результаты представлены в таблице 5. Коэффициент корреляции с его доверительным интервалом, полученные в результате сравнения в 17 из 18 анестезий свидетельствуют о наличии средней/сильной связи между изучаемыми показателями (коэффициент Пирсона более 0,7 при округлении до второго знака). Коэффициент детерминации в 16 из 18 анестезий свидетельствует о том, что один из исследуемых показателей определяет вариабельность второго более чем на 60% процентов. Был определен доверительный интервал полученных в данной выборке коэффициентов корреляции Пирсона. С помощью критерия у? вычислено наличие коэффициентов корреляции статистически значимо отклоняющихся от популяционного и его доверительного интервала. р=0,838,

гЬо=0,807-0,877, ^=55, с!Г=17, р<0,0001. Таким образом, выявлено, что в 16 из 18 проведенных анестезий динамика концентрации пропофола в выдыхаемом пациентом воздухе имела сильную связь с изменением ИЭ.

Полученные данные косвенно подтверждаются литературными данными о сильной связи концентраций пропофола в крови с показателем глубины анестезии. Результаты демонстрируют возможность применения ПАД для интра-перационного мониторинга концентрации пропофола в выдыхаемом пациентом воздухе в режиме реального времени.

Таблица 5

Связь между динамикой ИЭ и изменением сопротивления газочувствителыюго слоя ПАД

N анестезии г г2 п ГЬо Р

1 0,893 0,797 101 0,846-0,926 р>0,05

2 0, 857 0,734 78 0,784-0,906 р>0,05

3 0,659 0,434 75 0,509-0, 77 р<0,0001*

4 0,692 0,478 78 0,555-0, 792 р<0,0001*

5 0,815 0,664 82 0,727-0,876 р>0,05

6 0,814 0,663 75 0,721-0,878 р>0,05

7 0,769 0,591 84 0,665-0,844 р>0,05

8 0,877 0,769 96 0,821-0,916 р>0,05

9 0,813 0,662 77 0,721-0,877 р>0,05

10 0,905 0,819 92 0,86-0,936 р>0,05

И 0,867 0,751 87 0,804-0,911 р>0,05

12 0,746 0,556 74 0,624-0,832 р>0,05

13 0,952 0,906 88 0,928-0,968 р<0,0001*

14 0,773 0,597 79 0,666-0,849 р>0,05

15 0,935 0,874 90 0,903-0,956 р<0,0001*

16 0,832 0,692 94 0,757-0,885 р>0,05

17 0,909 0,826 87 0,864-0,939 р>0,05

18 0,754 0,568 84 0,644-0,833 р>0,05

Примечание: г — значение коэффициента корреляции Пирсона; г2 — коэффициент детерминации; п — количество измерений; гЬо — популяционный доверительный интервал; р - уровень значимости при анализе х2 на гетерогенность; * — статистически значимые различия.

Сравнение газовой хромато-масс-спектрометрни и масс-спектрометрического мембранного сепараторного интерфейса при определении концентрации пропофола в крови.

До оперативного вмешательства выполняли калибровку масс-спектрометра с использованием внутреннего стандарта известной концентра-

ции. Пробы крови, забранные во время операции, наносили непосредственно на мембрану сепараторного интерфейса и в течение 60 с получали пики, соответствующие массам пропофола и их интенсивность соотносили с интенсивностью пиков внутреннего стандарта, определяя концентрацию. После оперативного вмешательства те же пробы крови после соответствующей подготовки исследовали с помощью газовой хромато-масс-спектрометрии. Результаты сопоставлялись по методу Бланда-Алтмана. Первоначально, с помощью ^критерия Стью-дента было определено, что средняя разность между измерениями равна -0,0064; между этим значением и нулем нет статистически значимого различия (1=0,841, <11=80, р>0,4), что свидетельствует об отсутствии систематического расхождения. Стандартное отклонение разностей составило 0,068 мкг, и является незначительным по сравнению со значениями концентраций. На рисунке 7 представлена диаграмма сравнения, на которой линиями обозначены средняя разность (-0,0064) и границы средней разности плюс/минус 1,96*80, которые соответствуют ожидаемому разбросу разностей значений двух измерений.

-м* ...................-..................—.........................................................................-...............

■Х*»ГХМС}/2

Рис. 7. Применение метода Бланда-Алтмана для сравнения концентраций пропофола в крови.

Все точки графика лежат между вышеописанными линиями, что свидетельствует о том, что полученные обоими способами измерения значения хорошо согласуются друг с другом, и, соответственно, масс-спектрометрический МСИ способен определять концентрацию пропофола с достаточной точностью в сравнении с методом «золотого стандарта» - газовой хромато-масс-спектрометрией и может быть применен для исследования концентрации пропофола в крови в условиях операционной.

Исследование применимости непрямой калориметрии в качестве элемента интраоперационного мониторинга.

Всего в исследование включено 22 наблюдения. В 18-и из 22-х анестезий динамика изменений У02 имела четкую связь с началом каждого этапа операции. Стойкий подъем У02 начинался через 30 (20;45) с от начала 1-го этапа; графически отслежено нарастание \Ю2 через 26 (20;30) с после начала 2-го и 25 (20;40) с - 3-го этапов. При этом повышение АДср происходило через 130 (90; 190) секунд после начала 1-го этапа; соответствие изменения АДср каждому этапу не изучали в связи с инерционностью показателя. Определение времени начала стойкого повышения ЧСС по элекгоркардиограмме было затруднено в

связи с частым использованием на исследуемых этапах операции диатермокоа-гуляции, которая служила источником помех. В связи с этим ЧСС регистрировали по пульсоксиметру. Повышение ЧСС после начала 1-го этапа анестезии происходило в среднем на 10-20% (повышение фиксировали через 16 (10;24) секунд), однако в 7-и (38%) из 18-и анестезий показатель или изменялся менее чем на 10% или не изменялся. Значительное повышение ЧСС при начале 2-го и 3-го этапов происходило крайне редко. В 4-х анестезиях из 22-х стойкое повышение У02 начиналось на 1-м этапе оперативного вмешательства и продолжалось до конца 3-го этапа с пиком приходящимся на 2-й этап операции. При этом отчетливо выделить окончание одного этапа и начало следующего на кривой изменений \'02 не представлялось возможным. Скорости нарастания У02, ЧСС и АДср сопоставимы с вышеизложенными. Повышение ЧСС более чем на 10% зафиксировано в трех из четырех анестезий.

Сравнение качества анальгезии при управлении введением фента-нила по концентрации и по традиционной методике.

Анализ полученных результатов был начат со сравнения групп и определения их сопоставимости. В качестве критериев сравнения были выделены пол, возраст, индекс массы тела, степень тяжести состояния по АБА.

Распределение пациентов в анализируемых группах по этим критериям представлено в таблице 5.

Таблица 5

Характеристика исследуемых групп (Ме (С>1; <33))

Характеристика I группа, п=30 II группа, п=30

Возраст, лет 33 (19;50) 36 (20;48)

ИМТ, кгхм"2 25,4 (19,8; 30,8) 27,5 (21,4;32,1)

Пол мужчины, п 13 11

женщины, п 17 19

Всего, п 30 30

Тяжесть состояния по АБА, п I 22 25

II 8 5

Длительность анестезии, мин 56 (50;66,) 58(52;63)

БСИ, Ед 47,2(39,5;53,2) 44,9 (38,2;49,5)

Количество введенного за анестезию фентанила, мг 0,72(0,60;0,80) 0,81(0,75;0,9)

Время восстановления сознания по окончании операции, мин 6(2;9) 8(2; 10)

Сравнение групп с применением критерия Стьюдента (р>0,95) по возрасту и по полу с применением критерия х2 (р>0,7) не выявило статистически значимых различий между ними. Из-за небольшого объема выборки (по 30 па-

циентов) внутри- и межгрупповое сравнение исследуемых параметров производилось с использованием непараметрических критериев.

При анализе полученных данных сначала провели внутри- и межгрупповое сравнение динамики АДср и ЧСС между показателями, зафиксированными до начала оперативного вмешательства и на исследуемых стрессогеннных этапах. Для каждой анестезии определяли медиану АДср и ЧСС за этап, совокупность медиан 30-и анестезий представлена в таблице 6.

При внутригрупповых сравнениях динамики показателей выявлено, что в обеих группах показатели на 1-ми 2-м этапах оперативного вмешательства статистически значимо отличались, от измеренных до начала операции. Для I группы - 1-й и 2-й этапы по АДср соответственно Т=21; г=-3,б3б; р<0,001; и Т=2,5; г=-3,39; р=0,001; по ЧСС - соответственно Т=10; 2=-3,643; р<0,001 и Т=20; р=0,002. Для II группы - 1-й и 2-й этапы по АДср соответст-

венно Т=24,2; г=-2,193; р=0,002; и Т=18,2; г=-3,108; р=0,002; по ЧСС - соответственно Т=2; г=-2,94; р=0,003; и Т=3,8; г=-2,51; р=0,012.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение ИЦК фентанила с поддержанием субмаксимальной (БИаГег й а1 1992) концентрации 7-8 нг/мл не исключило развития гипердинамической реакции системы кровообращения в ответ на интенсивное хирургическое воздействие.

Таблица 6.

Динамика АДср, ЧСС, на этапах исследования(Ме (0>1; С>3))

Группа до начала 1 этап 2 этап 3 этап

АДср,(мм рт. ст.) I 74 (64; 82) 90 (86;108)* 108(99;124) * 90(84;95)

II 75(58;81) 82 (78;87)* 94 (83; 100)* 84 (71;98)

ЧСС, (уд. в мин.) I 67 (58;80) 84 (72;90)* 87 (76;92) * 74 (62; 80)

II 68 (64;73) 78(70;81)* 82(74;89,7) * 76 (65;82)

Примечание: * — статистически значимые различия при внутригрупповом сравнении.

При межгрупповом сравнении на этапе до оперативного вмешательства статистически значимых различий между АДср и ЧСС в группах выявлено не было. Значимые различия между группами по АДср и ЧСС выявлены во время 1-го и 2-го этапов.

Показатели \Ю2 и БР1 относительны, т.е. их динамику оценивали по значениям, зафиксированным до начала исследуемых этапов. В состоянии условного равновесия, проводили серию измерений, полученные значения принимались за точку отсчета. Дальнейшее изменение относительно первоначальных значений использовали для мониторинга. Результаты исследования У02 и БР1 в группах представлены в таблицах 7 и 8 соответственно.

Таблица 7

Динамика показателя \Ю2 в I и II группах на исследуемых этапах. Нормированные данные представлены в виде Ме(С>1;<33)

До начала 1 этап 2 этап 3 этап

I группа 1 1>42(1,2;1,64)* 1,52(1,34;1,68)** 1,2(1,1; 1,31)

II группа 1 1,23(1,11;!,31)* 1,24(1,1; 1,35)** 1,15(1,04;1,21)

Примечание: * - р < 0,001 при межгрупповом попарном сравнении показателей на 1-м этапе исследования; ** - р < 0,001 — на 2-м этапе.

Таблица 8

Динамика показателя ЭР1 в I и II группах. Нормированные данные представлены в виде Ме(С>1;(23)

До начала 1 этап 2 этап 3 этап

I группа 1 1,95(1,8;2,14)* 2,23(1,87;2,64)** 1,23(1,08;1,35)

II группа 1 1,34(1,2; 1,53)* 1,4(1,27; 1,53)** 1,19(1,1; 1,27)

Примечание: * — р < 0,001 при межгрупповом попарном сравнении показателей на 1-м этапе исследования; ** — р < 0,001 - на 2-м этапе.

При сравнении показателя У02 между группами на 1-м и 2-м этапах отмечено его более выраженное повышение у пациентов I группы (в среднем на 20% на 1-м этапе и на 30% на 2-м), и в обоих случаях оно было статистически значимым. При сравнении на 1-м этапе - и=110; ъ =-3,59; р<0,001; и при сравнении на 2-м этапе - и=127,0; г=-3,40; р<0,001 (табл. 7). При сравнении показателя БР1 между группами на этапах отмечено его более выраженное повышение у пациентов I группы, и в обоих случаях оно было статистически значимым. При сравнении на 1-м этапе - и=98,5; г =-3,39; р<0,001; и при сравнении на 2-м этапе - и=105,9; г=-3,4б; р<0,001 (табл. 8).

Таким образом, полученные данные межгруппового сравнения У02 и БР1 свидетельствуют о меньшей выраженности стресс-ответа при использовании ИЦК фентанила. При этом количество введенного за оперативное вмешательство фентанила и время выхода пациентов из анестезии статистически значимо не различались в исследованных группах.

ВЫВОДЫ

1. Исследованная фармакокинетическая модель 8сЬшс1ег в некоторых случаях не способна корректно поддерживать целевую концентрацию пропо-фола, в частности у пациентов избыточной массой тела, в связи с чем существует необходимость дополнительного мониторинга.

2. Измеренные концентрации пропофола в крови и выдыхаемом воздухе имеют очень сильную корреляционную связь вне зависимости от индекса мае-

сы тела пациента, что позволяет использовать концентрацию пропофола в выдыхаемом воздухе для оценки динамики его концентрации в крови.

3. Полупроводниковые адсорбционные датчики и масс-спектрометрический мембранный сепараторный интерфейс обладают достаточной чувствительностью и селективностью для определения микроколичеств пропофола в выдыхаемом воздухе и крови пациента в режиме реального времени.

4. Малая дискретность измерения (несколько дыхательных циклов), временная связь реакции показателей с началом стрессогенных этапов позволяют использовать непрямую калориметрию в качестве компонента мониторинга адекватности анестезии.

5. Управление анальгетическим компонентом тотальной внутривенной анестезии по концентрации способствует менее выраженному развитию стресс-ответа (по сравнению с методикой болюсного введения) в ответ на интенсивную хирургическую стимуляцию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении тотальной внутривенной анестезии по целевой концентрации, в особенности пациентам избыточной массой тела, с целью не допущения развития эпизодов неадекватности анестезии или избыточной ее глубины рекомендуется использовать расширенный анестезиологический мониторинг (мониторинг функции центральной нервной системы или мониторинг концентрации анестетика с целью исключения ее значительных отклонений).

2. Для контроля и управления гипнотическим компонентом при проведении тотальной внутривенной анестезии пропофолом может быть рекомендовано использование полупроводниковых адсорбционных датчиков и мембранного сепараторного интерфейса.

3. Непрямая калориметрия может быть рекомендована в качестве элемента мониторинга адекватности анестезии при некоторых хирургических вмешательствах.

4. Управление анальгетическим компонентом анестезии по концентрации и его контроль с помощью непрямой калориметрии и/или хирургического плетизмографического индекса повышает качество анестезиологической защиты организма от хирургического воздействия и может быть рекомендовано к практическому применению.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мониторирование стресс-реакции при проведении анестезии / Д.Г. Герасимов, А.Ю. Елизаров, И.И. Тупицын, A.B. Щеголев, И.И. Фаизов // Вестник СПбГУ-2013. - серия 11: медицина, Т.4-С. 163-170.

2. Елизаров, А.Ю. Мембранный сепараторный интерфейс для масс-спектрометрического анализа плазмы крови/ А.Ю. Елизаров, Д.Г. Герасимов // Письма в журнал технической физики- 2014. -т. 40, 17 - С. 54-59.

3. Герасимов, Д.Г. Непрямая калориметрия как метод интраоперацион-ного мониторинга/ Д.Г. Герасимов, Д.А. Аверьянов // Сборник тезисов VI Беломорского симпозиума. - Архангельск. - 2015. — стр.32-36

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АДср артериальное давление среднее

БСИ биспектральный индекс

ИМТ индекс массы тела

ИЭ индекс энтропии

МСИ мембранный сепараторный интерфейс

ПАД полупроводниковые адсорбционные датчики

ТВА тотальная внутривенная анестезия

ФК фармакокинетический

ЧСС частота сердечных сокращений

ASA American Society of Anesthesiologists (американское общество

анестезиологов)

ppb частей на миллиард

SPI хирургический плетизмографический индекс (surgical pleth index)

V02 потребление кислорода

Формат 60x84/16 Заказ № 821

Подписано в печать 26.08.15

Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.