Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Умеренно выраженные формы органического психосиндрома цереброваскулярной природы, их динамика в процессе терапии

На правах рукописи

Самедова Эмилия Фархадовна

УМЕРЕННО ВЫРАЖЕННЫЕ ФОРМЫ ОРГАНИЧЕСКОГО ПСИХОСИНДРОМА ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПРИРОДЫ, ИХ ДИНАМИКА В ПРОЦЕССЕ ТЕРАПИИ

14.01.06 - психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2015

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте психиатрии-филиале ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Краснов Валерий Николаевич

Официальные оппоненты:

Калын Ярослав Богданович-доктор медицинских наук, заведующий отделением психозов позднего возраста отдела гериатрической психиатрии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» ФАНО России.

Зайцев Олег Семенович-доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, руководитель группы психиатрических исследований ФГБНУ «Научно-исследовательский институт нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко» ФАНО России.

Ведущая организация: ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им.С.М.Кирова» Минобороны РФ.

Защита диссертации состоится «19» мая 2015 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.024.01 при ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава России по адресу: 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., 23

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава России и на сайте: www.serbsky.ru.

Автореферат разослан «_»_ 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

И.Н. Винникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Клиническая форма, обозначенная как «органический психосиндром» впервые была упомянута в работах Е.В1еи1ег (1916, 1920). Психопатологические характеристики данного расстройства нашли свое отражение во многих исследованиях середины 20 века (Воп1юеП"ег, 1941, Н.\УаШ1ег-Вие1, 1951, Гиляровский В.А., 1954, СгиЫе, 1967) и завершились формированием представлений о психоорганическом синдроме (ПОС), как об устойчивом сочетании интеллектуально-мнестического снижения, общей психической беспомощности и выраженной эмоциональной лабильности (Н.\УаШ1ег-Вие1, 1951).

Несмотря на высокую распространенность проявлений ПОС цереброваскулярного генеза в клинической практике (24,4 % среди пожилых людей по данным С.И. Гавриловой и соавт., 1984), до настоящего времени существует некоторая нечеткость границ этого синдрома, а разнообразие психопатологических проявлений, относящихся к этому полюсу нарушений, предполагает обширность клинических вариантов и типов течения.

Анализ литературных данных указывает на расхождения в трактовке термина «психоорганический синдром» разными авторами. Так, например, А.А. Портнов и Д.Д. Федотов (1971) включали в данное понятие как психопатологические (церебрастенические, субаффективные и когнитивные) нарушения, так и различные неврологические симптомы, эпилептиформные пароксизмы, вегетативно-сосудистые и вестибулярные расстройства, краниалгии (А.А.Портнов, Д.Д.Федотов, 1971, Б.Н.Пивень, 1998). За расширение психопатологических представлений, объединяемых понятием «психоорганический синдром», выступал также А.В.Снежневский (1983), указывающий, что в этих случаях, помимо нарушения способности к запоминанию, «уменьшается объем и четкость восприятия, оскудевают представления и понятия». На существенную роль аффективных нарушений и разнообразные, как правило не достигающие дементного уровня нарушения интеллектуальной продуктивности указывал В.В.Ковалев (1979,1985). Подобные взгляды в определенной мере соответствуют представлениям Е.В1еи1ег (1943), в понимании которого «органический симптомокомплекс» включал в себя конкретность мышления, торпидность психических процессов и неустойчивость аффективной сферы с преимущественно кататимной формой реагирования. При всей многофакторности этиологии ПОС, основной причиной его прогредиентного развития признается цереброваскулярная патология (Б.Н.Пивень, 1998), опосредованная высокой распространенностью гипертонической болезни и церебрального атеросклероза (Скворцова В.И. и соавт., 2006, Суслина З.А., 2008, Аёе1оуе Э е! а1„ 2014, Sengul в. е1 а1„ 2014).

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА 2015

Помимо неоднозначности границ ПОС, дискуссионными остаются критерии его разделения на подтипы или варианты (K.Schneider, 1955, А.В.Снежневский, 1983, В.Н.Краснов, 1993, 1995, 2003, 2011, В.А. Жмуров, 2002, Zyss T.et а!., 2007). До настоящего времени редки работы с попытками установления динамических связей между вариантами психоорганического синдрома, с прогностической оценкой его трансформации и возможностей терапевтической коррекции его проявлений.

Категория «легкого когнитивного расстройства», описывающая додементные когнитивные нарушения, в рамках МКБ-10 представлена как самостоятельная клиническая форма, хотя ее автономное существование вне связи с асгено-психовегетативными, субаффективными и иными нарушениями, характерными для психоорганического синдрома, представляется спорным (В.Н.Краснов, 2011). Помимо этого, «легкое когнитивное расстройство» не имеет четких количественных параметров, описывающих когнитивные нарушения, отсутствуют стандартизированные наборы нейропсихологических методик, фиксирующих выраженность додементных интеллектуально-мнестических нарушений. «Промежуточные», не достигающие уровня деменции формы психоорганического синдрома нуждаются в уточнении «измерительных» критериев, особенно в связи с возможностями современной терапии, в частности с использованием церебропротективных средств.

Степень разработки темы исследования

Анализ литературных данных показал, что изучение данной темы проводилось без учета полиморфности состояния, акцент в таких исследованиях делался в основном на когнитивных нарушениях, при этом не проводилась тонкая нейропсихологическая оценка когнитивных расстройств. Не проводилось исследований, учитывающих динамические характеристики всех симптомокомплексов, присущих синдрому, с оценкой терапевтической динамики как начальных, так и преддементных его форм.

Цель исследования

Оптимизация диагностических и терапевтических подходов к проявлениям психоорганического синдрома на основе комплексной (клинической, психометрической, нейропсихологической, инструментальной) оценки его форм.

Задачи

1. Клинико-психопатологический, психометрический, нейропсихологический и инструментальный анализ состояния больных с непсихотическими (недементными) формами ПОС на разных этапах его формирования.

2. Определение соотношения отдельных симптомокомплексов в структуре

ПОС.

3. Оценка терапевтической динамики ПОС с регистрацией изменений астенических, психовегетативных, субаффективных и когнитивных нарушений.

4. Определение уровня когнитивных нарушений при разных вариантах синдрома и оценка возможности терапевтической коррекции этих нарушений с использованием нейропсихологических методик.

5. Разработка терапевтических рекомендаций и критериев прогноза течения

ПОС.

Научная новизна

Было проведено комплексное клинико-психопатологическое, нейропсихологическое и инструментальное исследование психических расстройств у пациентов с непсихотическими формами ПОС, выделены 4 типа синдрома в зависимости от превалирующего симптомокомплекса, проведено подробное динамическое нейропсихологическое обследование когнитивных функций при разных вариантах синдрома, определена возможность обратного развития астенических, психовегетативных, субаффективных и когнитивных расстройств при разных типах ПОС после проведения курса церебропротективной и вазотропной терапии.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Комплексная динамическая оценка вариантов ПОС с использованием дифференцированного нейропсихологического инструментария позволила выделить более ранние формы синдрома, обычно малозаметные в клинической практике. Возможность редукции основных симптомокомплексов, составляющих ПОС на ранних этапах его формирования (в том числе когнитивных нарушений), указывает на необходимость регулярных курсов терапии с использованием церебропротективных средств у таких пациентов, что в конечном итоге позволит замедлить прогрессирование психоорганических нарушений. Клинически более тяжелые варианты ПОС менее доступны восстановлению в отношении когнитивных расстройств, однако выделение преддементной формы синдрома и выявление неблагоприятных нейропсихологических признаков у этих пациентов позволит предупредить прогрессирование заболевания (в том

числе развитие смешанных форм деменции) за счет регулярного клинического и нейропсихологического контроля. Редукция аффективных нарушений без использования антидепрессивной терапии указывает на «вторичный» характер депрессивных состояний, церебропротективные средства в этих случаях обладают более щадящим эффектом и оказывают положительное терапевтическое воздействие на комплекс аффективных проявлений. Внедрение тонких нейропсихологических методик в клиническую практику, наряду с тщательной клинико-анамнестической оценкой состояния таких пациентов позволит комплексно оценить ПОС цереброваскулярного генеза различных вариантов, рекомендации регулярного прохождения терапевтических курсов с использованием церебропротективной и вазотропной терапии позволят замедлить прегрессирование заболевания и значительно улучшить состояние больного.

Методология и методы исследования

Исследование проводилось в 2011-2014 гг. на клинической базе отдела клинико-патогенетических исследований расстройств аффективного спектра Московского НИИ психиатрии МЗ РФ. Общую группу (ОГ) составили 107 пациентов, проходивших курс терапии в 4 клиническом отделении МНИИП МЗ РФ. Обследовано 76 мужчин (71 %) и 31 женщина (29 %). Средний возраст обследуемых больных в ОГ составил 58,4±6,6. У всех пациентов в психическом статусе был диагностирован ПОС цереброваскулярного генеза различной степени выраженности. В зависимости от типа преобладающего симптомокомплекса пациенты были разделены на 4 группы, представляющие собой различные варианты ПОС: АС (астенический симптомокомплекс), ПС (психовегетативный симптомокомплекс), ДС (дистимический симптомокомплекс), КДС (когнитивно-дефицитарный симптомокомплекс). При оценке среднего возраста больных к началу формирования ПОС наименьшие показатели наблюдались у больных в подгруппе ПС (49,6 ± 3,8 года), наибольшие—в подгруппе КДС (53,9 ± 6,5 года), при этом наблюдалась статистически значимая разница между подгруппами ПС и КДС (р=0,001).

При оценке срока цереброваскулярного заболевания наибольшие показатели наблюдаются в подгруппе КДС (18,1 ±3,5 года), статистически достоверно различаясь с подгруппами АС и ПС (р<0,001). Срок формирования ПОС в общей группе составил 8,1 ±3,8 года, в подгруппе АС—7,5 ± 3,6 года, в подгруппах ДС и КДС—7,2 ± 3,3 года и 9,3 ± 4,1 года соответственно. Срок продолжительности ПОС в ОГ составил 6,8 ± 3,1 года, наименьшие показатели при этом были зарегистрированы в подгруппе АС (5,0 ± 1,9 года), наибольшие—в группе КДС (8,7 ± 2,4 года), хотя эти различия не достигали статистически достоверных значений. Данная тенденция может указывать на зависимость тяжести клинических проявлений от длительности заболевания.

План обследования включал клинико-психопатологическую, психометрическую и нейропсихологическую оценку состояния пациентов как при поступлении в стационар, так и по завершении активного терапевтического курса (через 28-30 дней). Терапия болезненных расстройств, выявленных у обследуемых больных, включала курс 20 внутривенных инфузий церебропротективной и/или вазотропной терапии с последующим переходом на пероральные формы поддерживающей терапии. В целом, соблюдался принцип монотерапии при эпизодическом применении анксиолитических, гипнотических, вегето- и тимостабилизирующих средств короткими курсами. Отнесение пациентов к той или иной группе терапии проводилось с применением рандомизации (по дате вхождения в исследование).

Все обследуемые пациенты оценивались клинико-психопатологически и клинико-анамнестически с использованием ранжированной клинико-психопатологической карты (Краснов В.Н., 2010), психометрических шкал тревоги и депрессии Гамильтона (HARS и HDRS-17), также проводилась комплексная нейропсихологическая оценка когнитивных функций с обязательными инструментальными исследованиями (ЭЭГ, РЭГ, УЗДГ магистральных артерий головы, МРТ головного мозга). Применение инструментальных методов с высокой степенью уверенности позволяло верифицировать цереброваскулярный генез заболевания и сопряженных с ним патологических состояний органической природы. Все пациенты были обследованы терапевтом, неврологом, эндокринологом, был проведен ряд рутинных лабораторных исследований (клинический и биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, анализ крови на HbSAg, anti-HCV, anti-HIV 1,2).

Критерием включения в исследование являлось наличие верифицированного органического поражения головного мозга, сопровождающегося непсихотическими психопатологическими нарушениями. Возраст больных, включенных в исследование, находился в границах 45-70 лет.

Исключались из исследования больные с текущими психотическими расстройствами любого генеза, пациенты, страдающие эндогенными аффективными расстройствами, больные с наличием деменции или тяжелого соматического заболевания в стадии декомпенсации и больные, страдающие различными формами зависимости.

Нейропсихологическая оценка больных проводилась с помощью следующих методик: слухоречевой тест Рея (Rey auditory-verbal learning test; RAVLT) для оценки рабочей памяти (запоминание, воспроизведение, степень влияния интерферирующих воздействий, отстроченное воспроизведение, узнавание), методика «Шифровка» для оценки скорости психических процессов и переключаемости внимания (WAIS-1I1 digit

symbol), методика «TMT-B» для оценки способности переключать и удерживать активное внимание (trail making test-B), методика «Вербальная беглость» для оценки семантической памяти, инициации и планирования действий, методика «Анаграммы» («Анаграммы-2011») для оценки абстрактно-логического мышления, методика «Упорядочение цифровых рядов» (digit sequencing, BAC-s) для оценки рабочей памяти, внимания и планирования действий, методика «Пятый лишний» для оценки уровня обобщений и методика «Лабиринт» (Das Labyrinth, Nürnberger Altersinventars), для оценки уровня зрительно-моторной координации и способности планирования и контроля за полученным результатом. Состояние пациентов оценивалось до начала терапевтического курса и после его завершения, при этом при аналогичных методиках тестовые задания различались.

Положения, выносимые на защиту

1. ПОС представляет собой полиморфное состояние, позволяющее выделить четыре основных варианта, исходя из преобладающего симптомокомплекса.

2. Когнитивные нарушения встречаются уже на ранних этапах формирования ПОС, однако носят преимущественно функциональный характер и поддаются обратному развитию в процессе церебропротективной терапии.

3. Клинически более тяжелые варианты ПОС характеризуются преддементными когнитивными нарушениями, практически недоступными терапевтической редукции.

4. Аффективные нарушения в структуре ПОС доступны терапевтическому восстановлению с применением церебропротективной терапии без использования антидепрессантов.

5. Наиболее неблагоприятные варианты JIKP наблюдаются в клинически более тяжелых подгруппах больных и не встречаются при начальных вариантах ПОС.

6. Накопление наиболее тяжелых нейровизуализационных признаков происходит по мере прогрессирования ПОС, что подтверждает правомерность разделения синдрома на подтипы.

Степень достоверности и апробация диссертационной работы

Статистический анализ полученных данных проводился с помощью пакета прикладных программ Slatislica, версия 7.0. Применялись методы описательной статистики (среднее значение, среднеквадратическое отклонение, медиана, мода), непараметрические методы статистики (критерий Вилкоксона, критерий Манна-Уитни, двусторонний критерий Фишера), корреляционный и дисперсионный анализы.

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность 4 клинического отделения МНИИП-филиала ФГБУ «ФМИЦПН» Минздрава России.

Апробация диссертационной работы

Основные положения работы доложены, обсуждены и одобрены на

-XVI Психиатрическом Конгрессе (\УРА), Мадрид, 2014.

-Конференции отдела клинико-патогенетических исследований расстройств аффективного спектра.

-Совместном заседании проблемной комиссии «Клинико-патогенетические проблемы психиатрии», протокол № 5.

Публикация результатов исследования

Результаты исследования представлены в 3 рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, список которых приведен в конце автореферата.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 260 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 рисунками и 48 таблицами. Состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, списка литературы, приложения. Библиографический указатель содержит 406 источник, из них 97 отечественных и 309 зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клинико-психопатологическая оценка признаков ПОС включал в себя несколько этапов, в том числе нейропсихологическую оценку состояния когнитивных функций как основного звена, формирующего ПОС, определяющего клиническую тяжесть состояния и возможности терапевтической редукции.

Оценка показателей слухоречевого теста Рея (ЯАУЬТ) показала достоверные улучшения непосредственного воспроизведения в 5 пробах после курса церебропротективной терапии в ОГ (35,8±7,1 У5 38,9±8,7 слов, р<0,01), также показателей отсроченного воспроизведения (6,7±2,7 уя 7,7±3,0 слов, р<0,01), интерференции мнестических следов (7,0±2,5 уз 7,8±2,6 слов, р<0,05), наличия посторонних «включений» (1,8±2,1 ув 1,0±1,5 слов, р<0,01). Значимые изменения этих показателей отмечены в

подгруппах ПС и ДС, и, отчасти, в АС (отсутствие улучшений в АС связано с изначально более высоким уровнем состояния когнитивных функций). Полученные результаты указывают на неоднородность мнестических нарушений при различных вариантах ПОС: на начальных этапах синдрома наблюдаются подкорково-лобные нарушения, характеризующиеся сохранным опосредованным запоминанием при нарушении воспроизведения. В случае пациентов из подгруппы ДС мнестические нарушения усугубляются аффективными влияниями, что при ослаблении волевого контроля и высоком уровне истощаемости формирует более выраженные когнитивные нарушения, чем в группе АС и ПС. В подгруппе КДС нарушения памяти практически недоступны терапевтической коррекции, а в некоторых случаях отмечается даже ухудшение показателей (отсроченное воспроизведение-5,3 ± 2,2 vs 5,0 ± 2,6 слов), при этом сами нарушения носят грубый, по сути преддементный характер и отличаются специфическими признаками: заучивание одних и тех же слов в разных пробах без увеличения их количества, малая эффективность подсказок и повторений, высокий уровень интерференции мнестических следов, большое количество посторонних «включений», снижение отсроченной памяти, нарушение узнавания слов. Подобные мнестические нарушения ряд авторов относит к «гиппокампальным», считая их неблагоприятным признаком преддементного состояния (Левин О.С., 2012, Dubois, 2004).

Таблица 1. Показатели слухоречевого теста Рея в обследованных подгруппах

ОГ п=107 АС п=11 ПС п=40 ДС п=25 КДС п=31

До После До После До После До После До После

М±5 М±8 М±8 М±8 М±8 М±8 М±8 М±8 М±8 М±8

Воспроизведение 35,8 ± 7,1 38,9 ± 8,7** 42,7 ±7,6 48,9 ± 6,0* 37,9 ±5,5 41,6 ± 5,9** 36,3 ± 6,8 40,1 ± 5,6* 30,2 ± 4,9 31,0± 8,5

Отсроченное воспроизведение 6,7 ± 2,7 7,7 ± 3,0** 10,5 ±2,8 12,9 ± 1,8* 7,0 ± 2,2 8,3 ± 2,0** 6,4 ± 2,3 7,7 ± 1,9* 5,3 ± 2,2 5,0 ± 2,6

Интерференция 7,0, ± 2,5 7,8 ± 2,6* 9,7 ± 2,5 10,2 ± 2,5 7,7 ± 2,1 8,6 ± 2,0* 6,6 ± 2,5 8,1 ± 2,0* 5,7 ± 2,1 5,8 ± 2,6

Окончание таблицы I

Включения 1,8 ± 2,1 1,0 ± 1,5** 1,6± 1,5 0,7 ± 0,5 1,6± 1,7 0,9 ± 1,1* 2,3 ± 2,9 1,0 ± 1,3* 2,4 ± 2,1 2,2 ± 2,3

Верно 12,8 ± 13,3± 14,0 14,8 ± 12,8 13,5 ± 13,2 14,0 12,0 12,1 ±

узнанные 1,9 2,0 ± 1,5 0,6 ± 1,8 1.5* 1,8 1,2* 2,2 2,8

Пропущен- 2,2 ± 1,6 ± 1,3 ± 0,2 ± 2,3 ± 1,5 ± 1,7 1,0 ± 3,0 2,7 ±

ные 1,9 1,9* 1,3 0,6* 1,8 1,5* 1,8 1.3 2,2 2,4

Верно не 14,2 ± 14,5 ± 14,7 15,0 ± 14,4 14,8 ± 14,4 14,7 13,5 13,7 ±

узнанные 1,5 1,3 ±0,5 0,1 ± 1,0 0,4* 0,8 ±0,6 2,2 2,2

Ошибочно 0,8 ± 0,5 ± 0,2 ± 0,1 ± 0,6 ± 0,2 ± 0,5 0,3 ± 1,5 1,3 ±

узнанные 1,4 1,3 0,4 0,3 1,0 0,5 0,8* 0,6 2,2 2,1

Степень статистической значимости различий рассчитана с помощью критерия Вилкоксона

Результаты обследования больных методикой «Шифровка» (WAIS-111 digit symbol) показали достоверные улучшения показателей в ОГ (от 30,6±7,4 до 33,8±7,9 символов, р=0,002). Улучшения показателей также отмечались в подгруппах АС и ПС (р=0,02, р=0,005), что отражает высокую способность к восстановлению в этих подгруппах. В ДС и КДС улучшения отмечено только в виде тенденции.

Оценка семантической памяти, а также инициации действий и способности удерживать активное внимание осуществлялась с помощью методики «Вербальная беглость» (Controlled Oral Word Association Test). Пациенты в подгруппах АС, ПС и ДС продемонстрировали высокую доступность восстановления исследуемых когнитивных функций в процессе терапии (р=0,02 р=0,01, р=0,01), в то время как среди обследуемых из группы КДС наблюдалась тенденция даже к некоторому ухудшению показателей (13,5±2,8 vs 13,0±3,0). Результаты тестирования указывают на более глубокий характер поражения когнитивных нарушениях в КДС, что качественно отличает эту подгруппу и позволяет отнести встречающиеся в ней когнитивные нарушения к преддементному уровню (Левин О.С., 2012, Tiemey М.С. et al„ 2001, Yoon S.V. et al„ 2013).

Следующей методикой, оценивающей состояние «регуляторных» (executive) функций (способность удерживать и переключать внимание, целеполагание, инициация и планирование действий а также контроль за полученным результатом) являлась методика ТМТ-В (trail making Test-B, тест построения маршрута). Анализируя полученные результаты, можно отметить достоверные улучшения показателей времени выполнения задания в ОГ (119,7±33,1 vs 100,5±35,1, р=0,005). Показатели улучшались и в АС и ПС (р=0,005, р=0,001), что свидетельствует об обратимом характере когнитивных расстройств

в этих подгруппах. В ДС также наблюдалась тенденция к уменьшению времени, затрачиваемому на выполнение задания (120,9±34,4 vs 104,8±39,0), однако разница не достигала статистической значимости. В подгруппе КДС, как и в предыдущих пробах, улучшений не наблюдалось.

По показателям ошибок, допущенных при выполнении теста, улучшения отмечены во всех обследованных подгруппах, в том числе в подгруппе КДС (1,1±0,9 vs 0,4±0,6; р=0,005), хотя в данной подгруппе наблюдалось наибольшее количество ошибок (1,1 ±0,9). Ошибки при выполнении этой методики ряд авторов связывают с лобной дисфункцией сосудистого генеза (Hodges J.R. et al., 2001), а также с другими нейропсихологическими признаками префронтальных нарушений, такими как нарушение регуляции произвольной деятельности, нарушение планирования действий и снижение мотивационных механизмов. Наличие достоверных улучшений в КДС по показателю ошибок, не отмеченное в остальных нейропсихологических пробах, вероятно связано со спецификой данной методики.

Методика «Упорядочение цифровых рядов» (digit sequencing, BAC-s) позволяла оценить уровень концентрации внимания, инициацию и планирование действий, а также способность к абстрактно-логическому мышлению и рабочую память. Статистически значимые улучшения показателей при этом наблюдались во всех подгруппах (р<0,05), однако в КДС они оставались на уровне р>0,05. В ОГ способность к восстановлению была показана с высокой степенью достоверности (4,0±0,9 vs 4,8±1,0 баллов после лечения; р<0,003).

Явный уровень восстановления в тех вариантах ПОС, где когнитивные нарушения носят относительно неглубокий обратимый характер, также было показано в слухоречевом тесте Рея, где улучшения по ряду показателей наблюдались во всех подгруппах, кроме КДС. Отсутствие значимой положительной динамики в КДС вновь подтверждает предположение о качественном отличии этой подгруппы больных от других подгрупп. В КДС нарушения памяти и концентрации внимания сочетаются с более глубокими нарушениями, такими как снижение способности к целостному восприятию ситуации, импульсивные, непродуманные ответы с упущением единой логической цепочки рассуждений и отсутствием целостного, одномоментного («симультанного») восприятия ситуации, снижением способности оперировать логико-грамматическими конструкциями, нарушением инициации и планирования действий с ослаблением контроля за полученным результатом.

Результаты методики «Анаграммы» показали минимальные улучшения показателей при повторном обследовании, разница при этом не достигала статистической

достоверности ни в ОГ, ни в каждой отдельно взятой подгруппе (р>0,05). Пациенты из подгруппы АС выполняли задание быстрее остальных (129,0±31,2 сек.). В подгруппе КДС показатели затраченного времени были наибольшими (201,9±44,9 vs 194,0±53,0 сек.).

Всем пациентам при выполнении задания требовались подсказки и дополнительные пояснения, однако в случае пациентов из подгруппы КДС, разъяснения оказывались неэффективными.

Результаты проведенного обследования свидетельствуют о торпидности психических процессов и тугоподвижности мышления во всех исследуемых подгруппах, с нарушением оперирования логико-грамматическими конструкциями и снижением способности к абстрактно-логическому мышлению. В подгруппе КДС когнитивные нарушения характеризуются большей выраженностью, малоподвижностью и независимостью от дополнительного стимулирования, ригидностью и общей примитивизацией мышления.

Другой методикой, оценивающей уровень абстрактно-логического мышления и способность к обобщениям, являлась методика «5-й лишний». Результаты указывают на отсутствие значимой положительной динамики во всех обследованных подгруппах. В подгруппах АС и ПС при повторном тестировании наблюдается некоторая тенденция к улучшению показателей (2,2±0,7 vs 2,3±0,8, р>0,05), в то время как в остальных подгруппах результаты остаются прежними. Минимальное количество баллов отмечалось среди обследованных в подгруппе КДС - 1,6±0,6. Результаты этого тестирования указывают на выраженное снижение уровня абстрактно-логического мышления. Подобные нарушения мышления свойственны и начальным вариантам психоорганического синдрома, однако, по мере прогрессирования, эти нарушения теряют зависимость от внешних факторов, отражая прогрессирующее сужение объема ассоциаций и нарушение способности к абстрактному мышлению и целостному восприятию ситуации.

Методика (Лабиринт» (Das Labyrinth, Nürnberger Altersinventars), проводимая в данном исследовании позволяла оценить уровень зрительно-пространственного гнозиса, а также состояние регуляторных когнитивных функций. Результаты теста оценивались по времени, затраченному на его выполнение и количеству ошибок. Значимые улучшения по времени выполнения методики отмечались только в подгруппе ПС (р=0,02), что, вероятно, связано с относительной сохранностью больных изданной подгруппы, по сравнению с ДС и КДС, тогда как в АС уровень когнитивных нарушений изначально отличался меньшей выраженностью. В целом, пациенты из подгруппы АС тратили меньше всего времени на задание (58,3± 18,5 сек) и совершали наименьшее количество ошибок при его выполнении

(0,3±0,6). По показателю ошибок достоверные улучшения наблюдались во всех подгруппах, кроме подгруппы КДС.

Отсутствие статистически значимых улучшений в подгруппе КДС может объясняться принципиально иными механизмами, вызывающими данные нарушения. В случае АС, ПС и, отчасти, ДС, трудности при выполнении этого задания в большей мере вызваны дизрегуляторными нарушениями с нарушением целеполагания и планирования действий, тенденцией к импульсивным ответам и снижением уровнем контроля за деятельностью. В случае пациентов из подгруппы КДС, ошибки и трудности в выполнении заданий обуславливаются в том числе нарушениями зрительно-пространственного гнозиса, являющимися неблагоприятным фактором, указывающим на возможное развитие нейродегенеративных заболеваний, либо заболеваний смешанной, сосудисто-дегенеративной природы (Hodges J.R. et al., 2001, Smits L.L.et al., 2012) Нарушения абстрактно-логического мышления со снижением способности к целостному восприятию ситуации и обеднением ассоциативных процессов также, оказали отрицательное влияние на состояние когнитивной сферы.

Распределение пациентов по типу легкого когнитивного расстройства (JIKP или MCI), исходя из критериев, предложенных Petersen R.C. (1999, 2004), выявило преобладание неамнестического мультифункционального типа в ОГ (53,3 %), который характеризуется неглубокими, подкорково-лобными нарушениями памяти и дизрегуляторными когнитивными расстройствами. Несколько реже (43,9%) встречался амнестический мультифункциональный тип, характеризовавшийся более грубыми, «гиппокампальными» нарушениями памяти в сочетании с нарушениями регуляторно-исполнительных функций (переключаемость внимания, целеполагание, инициация и планирование действий, когнитивная гибкость). Данный тип когнитивных нарушений чаще встречался в ДС и КДС. В подгруппах АС и ПС преобладал неамнестический мультифункциональный тип J1KP (90,9 % в АС, 90 % в ПС). Амнестический монофункциональный тип, характеризующийся преимущественно глубокими мнестическими нарушениями, относящимися к преддементному полюсу встречался только в подгруппе КДС (9,7 %). Гетерогенность выявленных расстройств подтверждает предположение о существовании ПОС как континуума, где на начальных этапах наблюдаются преимущественно дизрегуляторные расстройства, но на более отдаленных этапах когнитивные расстройства становятся все более очевидными: отсутствует способность к целостному восприятию ситуации, снижается уровень абстрактно-логического мышления и способности к контролю за деятельностью. По мере дальнейшего развития проявления ПОС приближаются к дементному типу и

характеризуются нарушением критического восприятия своего состояния, текущей ситуации и общим обеднением мышления.

Клинический анализ сложной: полиморфной структуры ПОС потребовал использование специального инструментария - клинико-психопатологической карты (Краснов В.Н., 2010), позволившей структурировать состояния, исходя из ведущих симптомокомплексов, и ранжировать выраженность проявлений в баллах (отО до 3).

Когнитивные нарушения встречались во всех подгруппах, ряд проявлений отмечались в 100% (фиксационная гипомнезия, затруднение воспроизведения, нарушение концентрации внимания и др.), при этом большинство признаков имели максимальные значения в КДС (нарушения письма, чтения, счета, затруднение понимания, утрата навыков, конкретность суждений, лексическое обеднение речи, снижение уровня суждений, снижение критики к состоянию, затруднение ориентировки в окружающем). Выраженность когнитивных нарушений имела максимальные значения в КДС. Наибольшие значения в подгруппе КДС по сравнению с другими подгруппами также отмечались по показателям нарушения концентрации внимания (2,58±0,49) и его переключаемое™ (2,19±0,64), умственной истощаемости (2,81±0,47), затруднения понимания (2,19±0,69), затруднения воспроизведения информации (2,52±0,5), утраты прежних навыков (0,84±0,95), конкретности суждений (2,55±0,56) со снижением их уровня (2,26±0,88), ригидности мышления (2,61±0,49), нарушения критики к состоянию (1,65±0,65).

Результаты клинической оценки подтвердили данные нейропсихологического исследования, указывающие на наличие наиболее выраженных когнитивных нарушений в подгруппе КДС. Некоторое преобладание когнитивных нарушений над подгруппой ПС отмечено в ДС, что связано с аффективными механизмами, дополнительно влияющими на когнитивные расстройства.

Клинический анализ редукции когнитивных расстройств показал достоверные улучшения в подгруппах ПС и ДС (р<0,05). Отсутствие значимых улучшений в подгруппе АС связано с изначально более высоким уровнем когнитивного функционирования; отсутствие терапевтической динамики у пациентов в подгруппе КДС указывает на более глубокий уровень поражения, практически недоступного восстановлению.

Анализ астенических (церебрастенических) расстройств показал высокую частоту их встречаемости у всех обследованных больных, такие признаки как умственная и физическая истощаемость, гипотимные ситуационные реакции, метеотропная чувствительность и др. встречались в 100% случаев. Выраженность астенических проявлений имела достаточно высокие показатели в ОГ (2,33±2,27) и в каждой отдельной

подгруппе больных, зачастую увеличивая значения от АС к КДС, что, в частности, связано и с нарастанием соматической отягощенностью больных в КДС. Анализ терапевтической редукции расстройств показал статистически значимые улучшения во всех подгруппах поданному симптомокомплексу (р<0,001).

Оценивая психовегетативные нарушения у обследованных больных, можно сделать вывод о широкой представленности этих нарушений во всех подгруппах, с относительных преобладанием в ПС (тошнота - 12,5%, парестезии - 65,0%, «приливы» жара - 90,9%, потливость - 87,5%, субфебрилитет - 10%, колебания А/Д гипертонического типа -87,5%). В подгруппе КДС большинство признаков имели более высокие показатели частоты встречаемости и выраженности («шум» в голове - 83,9 %; 2,1 ±1,1; учащение сердцебиения - 67,7 %, боли в области сердца - 64,5 % головокружения - 83,9 %; 1,9±1,1; колебания АД гипертонического типа - 83,9%; 2,2±1,1 и др.), что связано с выраженной соматической отягощенностью и наличием длительно существующего цереброваскулярного заболевания. В подгруппах АС и ДС психовегетативные нарушения встречались несколько реже, практически не достигая максимальных значений.

Редукция психовегетативных нарушений наблюдалась в АС, ПС и ДС (р<0,01), в КДС улучшения присутствовали только в виде тенденции, что, в какой-то мере, связано с соматической отягощенностью пациентов, недоступной полной терапевтической коррекции.

Аффективные (субаффективные) нарушения также наблюдались при всех вариантах ПОС, закономерно имея максимальные значения в подгруппе ДС, как по показателям частоты встречаемости признаков, так и по их выраженности. Минимальная выраженность этих нарушений наблюдалась в АС (0,78±1,10) несколько большая в ПС (0,91±1,07) и КДС (0,94±1,09). Эмоциональные нарушения присутствовали в форме ситуационных гипотимных или тревожных реакций, либо недифференцированной гипотимии с ощущением эмоционального. Тоскливые переживания, явления ангедонии, идеи малоценности присутствовали в ДС и заметно реже наблюдались в остальных подгруппах.

Редукция аффективных нарушений в процессе терапии наблюдалась во всех подгруппах, кроме АС, что связано с изначально низкой выраженностью дистимических признаков в этой подгруппе. Редукция аффективных нарушений с наибольшей достоверностью наблюдалась в ДС (р<0,001). Важно отметить, что мотивационные нарушения (снижение интереса к окружающему, снижение побуждений к деятельности) в подгруппе КДС оставались практически неизменными (1,5±0,7 уэ 1,3±0,6; 1,5±0,7 ув 1,0±0,9), в отличие от подгруппы ДС, где редукция мотивационных нарушений была

заметно более выраженной 1,9±0,6 vs 0,4±0,5). Подобное различие связано с иными механизмами, обусловившими мотивационные нарушения в КДС, связанными в большей мере не с аффективными влияниями, а с прогрессирующим когнитивным снижением, приближающимся к преддмементому уровню.

Верификация клинической оценки аффективных расстройств осуществлялась с использованием шкал депрессии и тревоги Гамильтона (HDRS-17, HARS), см. рис. 1; 2. Результаты показали, что уровень гипотимных нарушений не выходил за рамки легкой депрессии во всех подгруппах, кроме ДС, где уровень депрессивных проявлений соответствовал умеренной степени депрессии (16,4±3,7).

Формирование эмоциональных нарушений в подгруппах АС, ПС и КДС происходит, в значительной мере, за счет витально-соматических нарушений, а также явлений эмоциональной лабильности, что обуславливает невысокие уровни фиксируемых аффективных нарушений.

Уровень тревожных переживаний по результатам HARS превышал уровень легкой тревоги только в подгруппе ДС (16,8±4,0).

В процессе церебропротективной терапии наблюдалась достоверная редукция аффективных нарушений (гипотимных, тревожных) во всех подгруппах, исходя из оценки показателей психометрических шкал (р<0,001; р<0,001). Важно отметить, что терапия не включала в себя назначение антидепрессантов.

Верификация цереброваскулярного заболевания осуществлялась с помощью инструментальных методик. Результаты МРТ (магнитно-резонансной томографии) головного мозга показали наличие морфологических изменений в тканях мозга, с преобладанием сосудистой энцефалопатии с очагами эхогенности у 65,2% обследованных, внутренней (80,4 %) и наружной (67,4 %) гидроцефалии и лейкоареоза у 48,9% обследованных, что в совокупности отражает признаки начинающейся атрофии вещества головного мозга. Накопление этих изменений в подгруппах с более тяжелыми клиническими проявлениями, с максимальной их выраженностью в КДС, подтверждается и данными статистического анализа. При сравнении выраженности болезненных знаков различных подгрупп с ОГ выявлено преобладание показателей в подгруппе КДС по признакам «внутренняя гидроцефалия» (р<0,05), «наружная гидроцефалия» (р<0,001) и «признакам сосудистой энцефалопатии с очагами эхогенности» (р<0,05). При проведении апостериорного сравнения данных при дисперсионном анализе выявлена статистически значимая взаимосвязь между подгруппой КДС и наличием сосудистой энцефалопатии с очагами гиперинтенсивного сигнала, р=0,036.

18 16 14 12

| 10

4

5 8

6 4 2 0

12,5

ОГ

9.9

1.6

АС

10.2'

2,9

ПС

16,4

ДС

13.2

***

5,6

5

адо □ после

кдс

■ р<0.001 Расчеты проведены с использованием критерия Вилкоксона Рисунок I. Динамика показателей II011.4 в подгруппах

18 16 14 -12 -10 8 6 4 2 О

До

Общая тревога

*** ♦♦♦ *** ***

После

ЮГ

"АС ПС ■ ДС ■КДС

Соматическая тревога

*** - р<0.001 Расчеты проведены с использованием критерия Вилкоксона

Рисунок 2. Динамика показателей НАИ8 в подгруппах

(в баллах)

Результаты ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) магистральных артерий выявили максимальную встречаемость гемодинамических нарушений в подгруппах ДС и КДС, по ряду показателей отмечавшуюся в 100% (нарушения кровотока в экстракраниальных отделах сонных артерий и др.). Снижение показателей линейной скорости кровотока заметно реже наблюдалось на ранних стадиях ПОС. В ДС и КДС эти признаки встречались более чем в 70%. В целом, преобладали нарушения в экстракраниальных отделах позвоночных и сонных артерий, интракраниальные нарушения практически не наблюдались в подгруппах АС и ПС, в ДС данные нарушения отмечены в 36,4%, в КДС в 39,3%. Также в этих подгруппах чаще наблюдалась асимметрия кровотока в интракаротидном отделе (36,4 % в ДС, 60,7 % в КДС), отражающая включенность компенсаторных механизмов. Затруднения венозного оттока также чаще отмечались в ДС и КДС (100 % в ДС, 85,7 % в КДС). Различия по этим показателям между ОГ и КДС были также подтверждены методами статистического анализа (р<0,001, р<0,05).

Результаты реоэнцефалографического (РЭГ) исследования подтвердили снижение кровотока в магистральных артериях каротидного и вертебро-базилярного бассейна, его асимметрию и перераспределение, способствующее оптимизации микроциркуляции, отмечена выраженное снижение тонуса церебральных сосудов в результате снижения эластичности сосудистой стенки.

Анализ электроэнцефалографии (ЭЭГ) выявил снижение адаптационных возможностей ЦНС с включением компенсаторных механизмов, с повышением признаков активации мезодиэнцефальных и субкортикальных структур, направленных на поддержание интегративной деятельности мозга. По мере прогрессирования заболевания, адаптационные резервные возможности снижаются, что выражается в снижением амплитуды основного ритма и появлении медленноволновых форм, нарастанием межполушарной асимметрии.

Таким образом, результаты инструментального обследования подтвердили наличие у обследованных больных цереброваскулярного заболевания, сопровождающегося разнообразными диффузными морфологическими изменениями в веществе головного мозга, а также гемодинамическими нарушениями. Накопление патологических признаков, свидетельствующих о нарастании болезненных процессов в коре и веществе головного мозга наблюдалось по мере утяжеления клинических проявлений ПОС.

Оценка терапевтического действия нейропротективных средств при различных вариантах психоорганического синдрома

Полиморфность проявлений ПОС с одновременным присутствием в клинической картине астенических, психовегетативных, аффективных и когнитивных нарушений требовала использования препаратов широкого спектра действия, обладающих нейропротективным, вазотропным, вегетотропным эффектом. В данном исследовании использовались несколько типов церебропротективных средств: актовегин (31 человек), мексидол (20 человек), пикамилон (22 человека), церебролизин (20 человек) и пантогам в комбинации с вазотропным препаратом винпоцентин (кавинтон) - 14 человек.

Курс лечения составлял 20 инъекций, препараты (за исключением пантогама) вводились внутривенно капельно. Лечение назначалось после комплексной клинической оценки состояния пациента с учетом особенностей клинической картины и степени соматической отягощен и ости. Клиническая оценка состояния больных проводилась до начала активного курса терапии и сразу после его завершения. Отнесение пациентов к той или иной группе проводилось с применением рандомизации (по дате вхождения в исследование). При проведении исследования не ставилось задачи проанализировать сравнительную эффективность конкретных препаратов, целью являлось клиническое сопоставление особенностей терапевтического воздействия церебропротективных средств на весь комплекс болезненных проявлений.

Результаты показали значимую редукцию клинических проявлений в результате церебропротективной терапии. Наиболее широким терапевтическим действием обладал церебролизин: в общей группе пациентов, проходящих лечение данным препаратом, наблюдалась редукция астенических (р<0,001), психовегетативных (р<0,01), дистимических (р<0,05) и когнитивных нарушений (р<0,05). Редукция последних наблюдалась в подгруппе ПС (2,0±0,93 уб 1,03±0,71).

Терапевтическое воздействие актовегина касалось редукции психовегетативных (р<0,001), астенических (р<0,01) и, в меньшей мере, дистимических нарушений (р<0,05). Когнитивные нарушения в группе больных, получавших этот препарат, имели тенденцию к редукции, минимально выраженную в КДС и умеренно - в остальных подгруппах, однако статистической достоверности различий не отмечалось. Необходимо также отметить положительное влияние препарата на углеводный обмен, с понижением уровня глюкозы в крови, что показано пациентам с компенсированными формами сахарного диабета 11 типа.

При терапии пикамилоном была отмечена значимая редукция астенических, психовегетативных и аффективных нарушений (р<0,001, р<0,001, р<0,01), с минимальной

тенденцией к улучшению когнитивных функций (0,90±1,03 уб 0,61 ±0,88). В целом пикамилон обладал сбалансированным действием и хорошо переносился пациентами.

Мексидол оказывал положительный терапевтический эффект в отношении астенических (р<0,001), психовегетативных (р<0,01) и дистимических расстройств (р<0,05). Редукция когнитивных расстройств присутствовала в виде тенденции, не достигая уровня статистической значимости, хотя следует отметить, что снижение показателей этих нарушений в различных подгруппах, в том числе в КДС, оказалась наиболее выраженной по сравнению с результатами терапии актовегином и пикамилоном. С другой стороны, препарат зачастую оказывал гиперстимулирующий эффект на 5-8 день терапии, проявлявшийся усилением эмоциональной и вегетативной лабильности, потливостью, приливами «жара», повышением артериального давления, нарушениями засыпания. Подобный эффект так же возникал на терапии церебролизином. Снижение дозировки препарата, либо короткие 2-3 дневные курсы вегетостабилизирующих (окскарбазепин) или противотревожных (этифоксин) препаратов позволяли минимизировать эффекты гиперстимуляции.

Пантогам в сочетании с кавинтоном (в/в капельно) оказывал наименьший терапевтический эффект по сравнению с вышеописанными препаратами, способствуя редукции астенических и психовегетативных нарушений (р<0,05, р<0,05), при этом дистимические и когнитивные нарушения существенно не редуцировались.

к I

До После До После До 11осле До После

Лстсннчсскнс 11сихонс1 етат ивные Аффективные Когнитивные

нарушения нарушения нарушения нарушения

■ ЛКТОВС! ИИ

МСКСИДО.1

1 Цсрсбро.ш «ни

Пантогам и сосудистая терапия

• - р- 0.05; •• р- 0,01. р- 0.001 Раесчеш ирмпвслсны с испил ыоын нем критерия В ил мж со на

Рисунок 3. Результаты лечения церебропротективными средствами

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенного исследования позволяют сделать следующие выводы:

1. ПОС цереброваскулярного генеза является полиморфным расстройством, в котором по степени выраженности симптоматики можно выделить несколько вариантов (астенический, психовегетативный, дистимический и когнитивно-дефицитарный), по-видимому представляющих собой континуум патологических состояний от относительно простых форм, в той или иной степени доступных компенсации, до более поздних, преддементных форм синдрома, где когнитивные расстройства приобретают все больший удельный вес.

2. Интегративная клиническая оценка когнитивных нарушений выявила максимальные показатели их выраженности у больных в КДС, минимальные - в подгруппе АС, при этом имело место постепенное увеличение этих показателей по мере прогрессирования синдрома.

3. Нейропсихологический анализ когнитивных нарушений выявил их достоверную редукцию в подгруппах АС, ПС, и, частично, в ДС, где мнестические нарушения носят «вторичный», подкорково-лобный характер и характеризуются преходящими расстройствами дизрегуляторного типа. В КДС нарушения памяти носили малообратимый, стойкий характер.

4. Клиническая динамика основных симптомокомплексов, характеризующих ПОС, показала существенную редукцию астенических, психовегетативных, дистимических и неглубоких когнитивных нарушений у большинства обследованных больных в процессе терапии. Когнитивные нарушения в КДС оставались малодоступными терапевтическому воздействию.

5. Курс церебропротективной терапии позволял редуцировать астенические, психовегетативные, дистимические, и, в меньшей степени, когнитивные нарушения у обследованных больных. Наиболее гармоничным терапевтическим эффектом на все составляющие ПОС обладал церебролизин, наименее эффективной оказалась комбинация пантогама в сочетании с вазотропной терапией.

6. Редукция дистимических нарушений при использовании церебропротективной терапии указывает на «вторичный», органический характер аффективных расстройств.

Практические рекомендации

Результаты исследования указывают на необходимость комплексной динамической оценки больных с ПОС цереброваскулярного генеза, с использованием тонких нейропсихологических методик и ранжированной клинико-психопатологической карты, позволяющей выделить ведущий симптомокомплекс и тип синдрома. Учитывая высокие возможности восстановления когнитивных функций при начальных стадиях ПОС, целесообразно рекомендовать повторные курсы церебропротективной терапии с возможным подключением когнитивных тренингов, которые могут оказать дополнительное влияние на восстановление когнитивных функций. Пациентам с преддементными формами синдрома также рекомендуются повторные курсы церебропротективной терапии, учитывая положительное терапевтическое влияние на астено-вегетативные и аффективные нарушения, при этом необходим динамический контроль когнитивных функций с помощью нейропсихологических методик с целью предупреждения трансформации состояния в деменцию, в том числе смешанного, сосудисто-дегенеративного типа.

Список опубликованных работ

1. Краснов В.Н., Крюков В.В., Емельянова И.Н., Курмышева Н.Я, Юркин М.М., Рыжова И.А., Самедова Э.Ф. Долговременная терапия полиморфных психических расстройств у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика-2012.-№2.-С. 65-70.

2. Крюков В.В., Самедова Э.Ф., Краснов В.Н. Когнитивные нарушения при недементном психоорганическом синдроме цереброваскулярной природы //Доктор.Ру. -2013. -№ 5. -С. 92-98.

3. Самедова Э.Ф., Крюков В.В., Емельянова И.Н. Особенности самоотчета у больных с недементным вариантом психоорганического синдрома цереброваскулярной природы// Доктор.Ру-2014.-№ 6.-С. 97-101.

4. V.Krasnov, E.Samedova, V.Kryukov, I.Emelianova. Early cerebrovascular disorders: long-term treatment and prevention// XVI World Congress of Psychiatry-Madrid, 2014.-Vol.2-P.429.

Для заметок

Заказ № 54-Р/03/2015 Подписано в печать 16.03.15 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", Москва, Большой Чудов пер., д.5 \ч тел. (495)649-83-30

((V )) www.cfr.ru ; e-mail: zakpark@cfr.ru

2012476463

2012476463