Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:УЛЬТРАЗВУКОВОЙ МОНИТОРИНГ В ДИАГНОСТИКЕ ФУНКЦИИ ТРАНСПЛАНТАТА ПОЧКИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМАХ ИММУНОСУПРЕССИИ

На правах рукописи

БЕЛЯЕВА Лариса Евгеньевна

УЛЬТРАЗВУКОВОЙ МОНИТОРИНГ В ДИАГНОСТИКЕ ФУНКЦИИ ТРАНСПЛАНТАТА ПОЧКИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМАХ ИММУНОСУПРЕССИИ

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.41 - трансплантология и искусственные органы

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003463240

003463240

Работа выполнена в ГУ Российском научном центре хирургии имени академика Б.В. Петровского РАМН

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

В.А. Сандриков

Доктор медицинских наук, профессор

М.М. Каабак

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

А.В. Зубарев А.В. Ватазин

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Научно-исследовательский институт трансплантологии искусственных органов Министерства здравоохранения и социального развития

на заседании Диссертационного совета (Д.001.027.02) ГУ Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского РАМН Адрес: 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РНЦХ имени академика Б.В. Петровского РАМН

Автореферат разослан «_» _ 2009 года

Ученый секретарь Диссертационного ученого совета,

доктор медицинских наук Э.А. Годжелло

Защита состоится «_»

2009 года в 15 часов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время трансплантация почки является единственным радикальным методом лечения терминальной стадии хронической почечной недостаточности. В условиях дефицита трупных органов одним из наиболее перспективных вариантов лечения хронической почечной недостаточности является трансплантация почки от живого родственного донора (Белорусов О.С.,1992). Значительный прогресс в области трансплантологии, наблюдаемый в последние десятилетия, связан с разработкой и внедрением в клиническую практику нового поколения иммуносупрессивных препаратов. Однако большинство применяемых до настоящего времени иммуносупрессантов имеют ряд ограничений: отсутствие иммунологической эффективности, дозозависимая профильная токсичность, чрезмерное угнетение иммунитета. Применение в клинической практике современных иммуносупрессивных препаратов, разработка новых протоколов иммуносупрессии помогает в решении таких клинических задач как профилактика и лечение острого и хронического отторжения трансплантата, повышение приживаемости пересаженного органа, снижение уровня токсичности.

В мировой практике ультразвуковое исследование (УЗ), включающее в себя серошкальное сканирование (В-режим), цветовое и спектральное допплеровское картирование, рассматривается как один из ведущих методов инструментальной диагностики и мониторирования при трансплантации почки. Однако относительно немногочисленные зарубежные и отечественные публикации посвящены возможности ультразвукового исследования в оценке влияния современных режимов иммуносупрессии на внутрипочечную гемодинамику. Вместе с этим нет наблюдений о закономерностях динамики показателей почечного кровотока при острых кризах отторжения после трансплантации от

живого родственного донора на фоне современных протоколов

\ .<

Л \ 3

иммуносупрессии. Все вышеперечисленное определило актуальность данного исследования.

Цель работы: оценить функциональное состояние трансплантата почки по данным ультразвукового и допплерографического исследования в соответствии с применяемыми протоколами иммуносупрессии.

Задачи исследования.

1. Сравнить частоту и выраженности ишемического повреждения (реперфузионный синдром) почечных трансплантатов от живого родственного донора при различных схемах иммуносупрессии.

2. Выявить характерные диагностические критерии дисфункции трансплантата при новых схемах иммуносупрессии.

3. Оценить частоту, степень выраженности и сроки развития эпизодов острого отторжения с учетом применяемых протоколов иммуносупрессии.

Научная новизна. В работе представлен анализ результатов ультразвукового мониторинга у реципиентов почечных трансплантатов, полученных от живых родственных доноров, при использовании различных схем иммуносупрессии. По данным ультразвукового и допплерографического исследования проведена сравнительная оценка частоты и степени выраженности ишемического повреждения почечных трансплантатов от живого родственного донора в зависимости от применяемых протоколов иммуносупрессии. Подробно изучена частота, степень выраженности, динамика развития и сроки ранних кризов отторжения с учетом применяемых протоколов иммуносупрессии. По результатам ультразвукового исследования в комплексе с клинико-лабораторными данными проведена оценка эффективности различных протоколов иммуносупрессивной терапии.

Практическая значимость. В результате выполненной работы накоплен практический опыт комплексного ультразвукового

исследования трансплантата почки, полученного от живого родственного донора с учетом препаратов, входящих в современные схемы иммуносупрессии. Оптимизирована методика неинвазивной оценки трансплантированной почки, позволяющая оценить ее функциональное состояние. Доказана высокая информативность комплексного ультразвукового исследования в диагностике и мониторинге отторжения пересаженной почки. По результатам ультразвукового исследования в комплексе с клинико-лабораторными данными проведена оценка эффективности различных протоколов иммуносупрессивной терапии. Доказано, что применение индукционной терапии антителами Кемпас-1Н снижает частоту и степень выраженности эпизодов отторжения аллотрансплантата в раннем посттрансплантационном периоде.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Диагностика дисфункции трансплантата почки предусматривает ежедневный динамический контроль за состоянием внутрипочечной гемодинамики, осуществляемый с помощью цветовой и спектральной допплерографии в комплексе с клинико-лабораторными и морфологическими данными. Наибольшая вероятность отторжения почечного трансплантата наблюдается на 3-4 месяцы после трансплантации.

2. Применение индукционной терапии антителами Кемпас-1Н наиболее эффективно снижает частоту и степень выраженности эпизодов острого отторжения аллотрансплантата в раннем посттрансплантационном периоде.

3. Линейные размеры трансплантатов почки при острой реакции отторжения по интерстициальному типу у реципиентов с применением индукционной терапии антителами Кемпас-1Н достоверно не изменяются, в то время как при стандартных схемах иммуносупрессии отмечается увеличение коркового слоя и размеров трансплантата.

4. Допплерографические критерии диагностики острой реакции отторжения не зависят от применяемых протоколов иммуносупрессии и базируются на общепризнанных показателях.

Внедрение в практику. Основные положения диссертационной работы внедрены в клиническую практику и повседневно используются в отделе инструментальной диагностики, лаборатории ультразвуковой диагностики, в отделении пересадки почки ГУ РНЦХ имени академика Б.В. Петровского РАМН.

Апробация диссертации состоялась 21.11.08 года на межотделенческой конференции ГУ РНЦХ имени академика Б.В. Петровского РАМН. Основные положения настоящего исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции отдела инструментальной диагностики, лаборатории ультразвуковой диагностики (Москва, 2007), на XII научно-практической конференции «Редкие наблюдения и ошибки ультразвуковой диагностики» (Москва, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, одна из которых в центральной печати. Список работ представлен в автореферате.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка изученной литературы, включающей 20 отечественных и 126 иностранных источников. Работа иллюстрирована 40 рисунками и 18 таблицами, также дополнена 4 клиническими наблюдениями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клинические наблюдения и методы исследования

Работа базируется на результатах комплексного УЗ исследования 64 пациентов после родственной трансплантации почки, которым было выполнено 856 исследований в послеоперационном периоде (до 6 месяцев после трансплантации). Средний возраст реципиентов составлял 26,4±12,9 лет (от 0,7 лет до 52 лет). Среди них было 36 детей (16 мальчиков и 20 девочек) в возрасте от 0,7 до 16 лет (средний возраст 8,9+4,1 лет) и 28 взрослых (16 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 17до 52 лет (средний возраст 34,8+8,9 лет).

До трансплантации почки пациентам проводилось лечение диализом. Длительность диализа у детей составляла от 1 месяца до 3 лет, а у взрослых от 1 месяца до 5лет.

Всем реципиентам выполнялся комплекс мероприятий, направленный на повышение «выживаемости» трансплантата, включающий в себя индукцию моноклональными антителами, плазмаферез, билатеральную нефрэктомию.

Применение разных препаратов для индукции толерантности послужило основанием для формирования двух групп исследования.

У 43 реципиентов (I группа) индукция иммуносупрессии проводилась препаратом Кэмпас - 1Н. Первое введение за 14-21 день до трансплантации, второе введение во время трансплантации, в суммарной дозе 60 мг. После трансплантациии пациенты получали трехкомпонентную иммуносупрессию -ингибиторы кальциневрина (Сандимун 2,5 -5 мг/кг), микофенолаты (СелСепт 1200мг/м2) и стероиды 60 мг/м2. Стероиды отменялись через 2-3 недели (15±7) после трансплантации. Перед отменой выполнялась пункционная биопсия. Восемь трансплантаций были не совместимы по группе крови.

У 21 пациента (II группа) индукция осуществлялась препаратом Зенапакс под контролем СЭ 25 лимфоцитов. Первое введение в день трансплантации 1-2 мг, а затем 1-2 мг на введение с учетом уровня СО 25. Протокол иммуносупрессии состоял из ингибиторов кальциневрина

(Сандимун 5-10мг/кг), микофенолатов (СелСепт 1200 мг/м2) и стероидов (60 мг/м2).

Таблица 1

Характеристики пациентов и доноров I и II групп

I группа II группа

п-43 п-21

Возраст реципиента, годы 15,1±13,0 16,9±11,6

Возраст донора 36,6±7,9 37,±9,7

Пол пациента

женский 44,2 38,1

мужской 55,8 61,9

Пол донора

женский 74,4 57,1

мужской 25,6 42,9

Продолжительность диализа, 14,7±14,9 13,3±10,5

месяцы

Срок консервации, часы 1,8±0,5 2,0±0,76

НЬА несовместимость АВ (%) 8 (18,6%) -

Примечание: достоверности различия между группами нет.

Клиническое течение и гемодинамические показатели почечного кровотока в ближайшем послеоперационном периоде у всех пациентов были различными. Это побудило нас выделить два функциональных класса (Ф1) и (Ф2):

• (Ф-1) - немедленная функция трансплантата. Для пациентов с немедленной функцией трансплантата характерными являются: уровень креатинина плазмы крови < 2,0 мг%, величина клубочковой фильтрации >20,0 мл/мин с первых суток послеоперационного периода, быстрая нормализация функции трансплантата без применения гемодиализа.

• (Ф-2) - отсроченная функция трансплантата. Для пациентов с отсроченной функцией трансплантата характерными являются: олигоанурия, уровень креатинина плазмы крови >2,0 мг%, клубочковая фильтрация в диапазоне от 6,0 до 20,0 мл/мин, для восстановления функции трансплантата потребовалось проведение от 5 до 10 сеансов гемодиализа.

Комплексные УЗ исследования проводились на диагностических аппаратах «Acusón 128 Х/Р 10 М (США), SSD-5500 фирмы «Aloka» (Япония), «Logiq 700 MR» фирмы «GE Medical Sistems» (США), с использованием абдоминальных конвексных и линейных датчиков частотой сканирования 3,5-6 и 5-10 МГц.

УЗ исследование проводили с использованием основных стандартных режимов сканирования: 1) серошкальное сканирование, 2) цветовое допплеровское картирование скорости и энергии кровотока, 3) спектральное допплеровское исследование.

УЗ исследование трансплантата почки проводили по следующему алгоритму:

I. Оценка состояния трансплантата. И. Топометрия трансплантата.

1. толщина трансплантата

2. толщина коркового слоя

3. величина чашечно-лоханочной системы

III. Оценка состояния околопочечного пространства.

IV. Цветовое допплеровское картирование V. Спектральная допплерография.

При оценке спектрограмм учитывали количественные параметры скоростей кровотока, временные показатели и расчетные величины, характеризующие сопротивление сосудистого русла почки.

• V макс - пиковая систолическая скорость кровотока (см/сек);

• V мин - максимальная конечная диастолическая скорость кровотока (см/сек);

• ССК - средняя скорость кровотока;* *рассчитывали по формуле (V макс-V мин)/3+У мин

• СИ - максимальный частотный сдвиг в момент инцизуры (скорость инцизуры) (см/сек);

• РИ - резистивный индекс (отн. ед.);

• ИИ - интерстициальный индекс (отн. ед.);* *рассчитывали по формуле (СИ-V мин)/У мин

В работу вошли результаты УЗ исследований, которые проводились на 1, 2, 3, 5, 7, 15 сутки раннего посттрансплантадионного периода, а также через 2, 3, 6 месяцев после операции.

Полученные результаты сопоставлялись с клинико-лабораторными и инструментальными данными, включающими в себя данные клинического биохимического исследования, а также данные морфологии.

В качестве критериев нормально функционирующего трансплантата принимали показатели уровня креатинина плазмы крови < 2,0 мг% и клубочковую фильтрацию > 20,0 мл/мин.

Всем пациентам в различные сроки послеоперационного периода выполняли пункционную биопсию. Для диагностики характера морфологических изменений использовали Banff - классификацию.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась стандартными методами. Количественные данные представлены в виде М±т. Достоверными считались различия при р<0,05.

Результаты исследования.

Результаты ультразвукового исследования и клинико-лабораторных

показателей у реципиентов почечных трансплантатов на фоне различных схем иммуносупрессии

Клиническое течение и гемодинамические показатели в ближайшем послеоперационном периоде (в основном в первые две недели) у всех пациентов были различными.

В I группе (индукция - Кемпас 1Н) немедленная функция трансплантата была выявлена в 95,3% наблюдений и отсроченная в - 4,7%.

Во II группе (индукция - Зенапакс) немедленная функция трансплантата была отмечена в 95,2% наблюдений и в 4,8% отсроченная функция.

Динамика ультразвуковых, допплерографических показателей и клинико-лабораторных данных у реципиентов почечных аллотрансплантатов с немедленной функцией (Ф1)

В обеих группах у пациентов с немедленной функцией трансплантата при УЗ исследовании в первые сутки послеоперационного периода почка имела правильную форму, четкие ровные контуры. Эхоструктура и эхогенность паренхимы не изменена. Корковый слой четко дифференцировался.

При цветном допплеровском картировании (ЦДК) в каждом сегменте четко визуализировались несколько междолевых и дуговых артерий с хорошо выраженным систолическим и диастолическим кровотоком на протяжении всего сердечного цикла.

При спектральной допплерографии величина и форма допплерограмм, снятых с различных сегментов трансплантата, была однотипной. На всех уровнях регистрировалась нормальная форма спектров (быстрый подъем, острая вершина в систолу и хорошо выраженный диастолический кровоток).

В I группе средняя скорость кровотока (ССК) по междолевым артерии составляла 0,16+0,07 м/с, резистивный индекс (РИ) 0,65+0,09, по дуговым артериям ССК - 0,11+0,05 м/с, РИ - 0,62+0,09. Во II группе ССК по междолевым артерии составляла 0,15+0,04 м/с, ИР -0,64+0,05, по дуговым артериям ССК - 0,11+0,04 м/с, резистивный индекс РИ - 0,62+0,08.

Клубочковая фильтрация (КФ) в I группе в первые сутки составляла в среднем 40,6+22,2 мл/мин. К третьим суткам она увеличивалась до 51,2+37,6 мл/мин. Наряду с увеличением КФ наблюдалось снижение уровня креатинина в крови. В 77,8% случаев уже к третьим суткам наблюдалась нормализация уровня креатинина плазмы крови.

Во II группе КФ в первые сутки составляла в среднем 31,1+15,5 мл/мин, к третьим суткам она увеличивалась до 57,7+14,9 мл/мин. В 73,9% случаев уже к третьим суткам наблюдалась нормализация уровня креатинина плазмы крови.

При гладком течении посттрансплантационного периода стабилизация внутриорганной гемодинамики наступала к концу первой недели. У пациентов с немедленной функцией трансплантата почечный кровоток быстро нормализовался, что сопровождалось увеличением КФ и снижением концентрации сывороточного креатинина (рис. 2).

0,8 -

0.7 |

0.6 ]

0.? ; 0.4

0.4 ■

о.:

0.1 • о ■

Рис. 2. Динамика допплерографических показателей и лабораторных данных в раннем послеоперационном периоде у пациентов с немедленной функцией трансплантата.

Таким образом, при динамическом контроле за параметрами внутриорганного кровообращения для пациентов с немедленной функцией трансплантата характерно постепенное увеличение ССК по междолевым и дуговым артериям в течение первой недели послеоперационного периода, увеличение диастолического кровотока с нормализацией РИ по междолевым и дуговым артериям, быстрая нормализация в течение первой недели величины КФ и креатинина.

Динамика ультразвуковых, допплерографических показателей и клиннко-лабораторных данных у реципиентов почечных аллотрансплантатов с отсроченной функцией (Ф2) В обеих группах у пациентов с отсроченной функцией трансплантата при УЗ исследовании почка имела правильную форму, четкие ровные

3 5 7

сутки и'о

15 30

-ССКм(м'с) -РИм

- ССК" д (м/с) -РПд

2 3 5 7 15 30 суткп П О

-креатинин (мг°о) — КФ/10 (од/мин) -диурпГл'сутаО

контуры. Отмечалось снижение эхогенности паренхимы, сглаженность кортико-медулярной дифференциации. Пирамиды почки четко не дифференцировались.

При ЦЦК отмечалось неравномерное окрашивание междолевых и дуговых артерий, «обеднение сосудистого рисунка» главным образом коркового слоя, выраженная мозаичность в различных сегментах почки. Кровоток определялся преимущественно в систолическую фазу сердечного цикла - симптом «маячка».

При спектральной допплерографии было выявлено существенное снижение ССК по междолевым и дуговым артериям (0,11±0,02 и 0,06±0,02), а также снижение диастолическаго кровотока или полное его отсутствие, что сопровождалось повышением показателей РИ по внутрипочечным артериям (0,93±0,09 и 0,89±0,09). На границе коркового и мозгового слоев регистрировался реверсивный кровоток.

15 30

2 3 5 7 суют по -ССКм (м/с) -ССКд (мс

-Р11м -РИд

2 3 5 7 сутки по

кре.тшннн (мг°о) -КФ'Ю (ш/шш)

диурез (л/суты!)

Рис. 4. Динамика доптерографических показателей и лабораторных данных в раннем послеоперационном периоде пациентов с отсроченной функцией трансплантата.

Нарушения внутриорганной гемодинамики и медленная нормализация кровотока в раннем посттрансплантационном периоде отражались на показателях характеризующих выделительную функцию трансплантата. Восстановление функции трансплантатов носило затяжной характер, а для

нормализации выделительной функции почек потребовалось проведение гемодиализа (рис. 4).

Таким образом, внутриорганная гемодинамика пациентов с отсроченной функцией трансплантата характеризовалась: существенным снижением ССК по междолевым и дуговым артериям, высоким РИ, реверсивным кровотоком с различных сегментов трансплантата. Наряду с повышением ССК и снижением показателя ИР увеличивалась КФ, и снижался уровень креатинина крови. Стабилизация внутриорганной гемодинамики и выделительной функции трансплантата наступала к концу четвертой недели.

Комплекс мероприятий (индукция толерантности моноклональными антителами, плазмаферез, билатеральная нефрэктомия), направленный на повышение «выживаемости» трансплантата почки, в том числе и индукция толерантности моноклональными антителами, снижает количество трансплантатов с отсроченной функцией. Равная частота встречаемости трансплантатов с отсроченной функцией в обеих группах (I группа - 4,7%, II группа - 4,8%) говорит об эффективном воздействии на возможный иммунологический конфликт препаратов Кемпас - 1Н и Зенапакс, что свидетельствует о терапевтической эквивалентности этих препаратов на данном этапе.

Динамика ультразвуковых, допплерографических показателей и клииико-лабораторных данных у реципиентов почечных аллотрансплантатов с острой реакцией отторжения

В раннем послеоперационном периоде (до 15 суток) в обеих группах ни у одного пациента с немедленной функцией трансплантата по клиническим и инструментальным данным не было диагностировано острое отторжение.

В первые сутки у пациентов I группы диурез составлял 6,5+3,1л при КФ - 28,4±13,9 мл/мин, снижение креатинина ниже 2мг/% произошло на 2,5±2,0 сутки. При спектральной допплерографии: по междолевым артериям

ССК - 0,16±0,06 м/с, РИ - 0,67±0,07, ИИ - 0,31 ±0,07, по дуговым артериям ССК -0,11±0,05 м/с, РИ - 0,66±0,08, ИИ - 0,3±0,05.

Во II группе диурез первые сутки составлял 3,8±0,42 л/сутки при КФ -31,19±15,5 мл/мин, снижение креатинина ниже 2мг/% произошло на 2,9±2,0 суток. При спектральной допплерографии: по междолевым артериям ССК -0,17±0,06 м/с, ИР - 0,67±0,07, ИИ - 0,3±0,05, по дуговым артериям ССК -0,12±0,06 м/с, РИ-0,66±0,06, ИИ-0,3±0,03.

Проанализировав эпизоды криза отторжения по срокам после операции, было выявлено: ОРО в I группе была диагностирована на 90±30 сутки, во II группе на 87±28 сутки.

На основании полученных результатов ультразвукового исследования, клинико-лабораторных данных и заключений морфологии ОРО в I группе была выявлена у 7 (16,3%) пациентов, во II группе у 8 (38%).

В 57,1% случаев в I группе и в 25% случаев во II группе ОРО по данным морфологии протекала по интерстициальному типу (1а и 16 по ВапРР-классификации). У реципиентов с морфологически подтвержденным интерстициальным типом ОРО при динамическом ультразвуковом и допплерографическом контроле была выявлена следующая УЗ картина:

В обеих группах отмечено достоверное увеличение толщины коркового слоя. В первой группе прирост составлял 18,6% (р<0,05), во второй группе-42,2% (р<0,01).

В I группе при УЗ исследовании размеры почек оставались без существенных изменений. Во II группе отмечалось умеренное увеличение толщины трансплантата, и прирост составлял 18,5%(р<0,05).

При спектральной допплерографии при ОРО, протекающей по интерстициальному типу, в обеих группах отмечалось умеренное снижение ССК по междолевым (0,12±0,02м/с ув 0,16±0,05м/с р<0,05) и дуговым (0,11±0,05м/с уб 0,09±0,02м/с р<0,05) артериям, что сопровождалось снижением диастолического кровотока с пологим склоном на протяжении всей диастолы на спектрограмме

По нашим данным, чувствительность и специфичность значений ССК в диагностике интерстициального криза отторжения равна 71 % и 62 % соответственно. Введение в алгоритм ультразвукового исследования ИИ повышает специфичность метода и составляет 83%, при чувствительности 93%. В данной серии наблюдений нами было зарегистрировано достоверное увеличение ИИ с 0,3±0,09 до 0,5±0,05 (67%) (табл. 2).

Таблица 2

Отклонения средних значений допплерографических параметров при острой реакции отторжения, протекающей по

интерстициалыюму типу

Норма ОРО Норма ОРО

междол. междол. % дуговые дуговые %

артерии артерии артерии артерии

ССК (м/с) 0,16±0,05 0,12±0,02 |25 0,11±0,05 0,09±0,02 |18

РИ 0,66±0,06 0,76±0,05 |15 0,74±0,06 0,71±0,05

ИИ 0,3±0,09 0,5±0,05 |67 0,03±0,08 0,45±0,04 |50

Нарушения внутриорганной гемодинамики сопровождались объективными клинико-лабораторными изменениями: снижение диуреза, клубочковой фильтрации, повышение уровня сывороточного креатинина.

Таким образом, для острой реакции отторжения, протекающей по интерстициальному типу, характерно умеренное снижение ССК по междолевым и дуговым артериям, незначительное повышение РИ и достоверное увеличение ИИ.

В 42,9 % случаев в первой группе и в 75 % случаев во второй группе острое отторжение по данным морфологии протекало с преобладанием сосудистого компонента (2а и 26 по ВапГГ-классификации).

При ОРО в обеих группах отмечено достоверное увеличение толщины коркового слоя. В I группе прирост составлял 18,6% (р<0,05), во II группе 36,8% (р<0,01). Отмечено увеличение толщины трансплантата: в I группе па 15,1% (р<0,05), во II группе на 17,1% (р<0,05).

При спектральной допплерографии в обеих группах отмечалось достоверное снижение ССК по междолевым (0,16±0,05м/с уб 0,09±0,02м/с р<0,01) и дуговым (0,11±0,05м/с уя 0,06±0,02м/с р<0,01) артериям. Характерным признаком было снижение скорости диастолического кровотока с редукцией до нуля в конце диастолы, что сопровождалось ростом показателей РИ. Также было отмечено увеличение ИИ в среднем на 46% (табл. 3).

Таблица 3

Отклонения средних значений допплерографических параметров при острой реакции отторжения, протекающей с

преобладанием сосудистого компонента

Норма междол. артерии ОРО междол. артерии % Норма дуговые артерии ОРО дуговые артерии %

ССК (м/с) 0,16±0,05 0,09±0,02 |44 0,11±0,05м 0,06±0,02 ¿44

РИ 0,66±0,07 0,82±0,08 |24 0,66±0,06 0,82±0,08 |24

ИИ 0,3±0,09 0,44±0,09 |46 0,3±0,07 0,42±0,08 |40

Таким образом, для реакции отторжения, протекающей с преобладанием сосудистого компонента, характерно достоверное снижение ССК по междолевым и дуговым артериям, увеличение показателей РИ и ИИ.

На основании распределения ССК мы выделили три класса допплерографических исследований.

В первый класс включены исследования с ССК > 0,16 м/с по междолевым артериям. В этот класс вошли допплерографические исследования нормально функционирующих трансплантатов и исследования трансплантированной почки в стадии купирования криза отторжения.

Во второй класс вошли исследования с 0,16 > ССК > 0,12 м/с по междолевым артериям. Он включает группу исследований с реакцией отторжения, протекающей с преобладанием интерстициального компонента.

Для этого класса характерно: умеренное снижение ССК по междолевым артериям, умеренное снижение показателей РИ и значительным увеличением ИИ.

В третий класс вошли исследования с 0,12 м/с > ССК > 0,09 м/с по

междолевым артериям. Этот класс включает группу наблюдений с реакцией отторжения протекающей с преобладанием сосудистого компонента (2а по Banff-классификации).

Анализ частоты эпизодов отторжения по суткам после трансплантации позволил нам выявить следующую закономерность: максимальная частота эпизодов острого отторжения встречалась на 90±30 и 87±28 сутки после операции в первой и во второй группах соответственно.

В I группе реакцию острого отторжения перенесли 7 (17,1%) пациентов, из них у 4 (57,1%) реципиентов отторжение протекало по интерстициальному типу, у 3 (42,9%) по сосудистому типу. Острое отторжение во всех случаях развивалось на мототерапии циклоспорином и у 5 из 8 пациентов на фоне концентрации препарата ниже нормы (AUC<1500). Во II группе острое отторжение было диагностировано у 8 (40%) пациентов, из них у 6 (75,0%) отторжение протекало с преобладанием сосудистого компонента, у 2 (25%) по интерстициальному типу.

Согласно Banff - классификации (1997) для диагностики патологии аллотрансплантата почки используются следующие категории: 1а степень -интерстициальная инфильтрация паренхимы 25%, умеренно выраженный тубулит. 1в степень - значительная интерстициальная инфильтрация более 25%, очаги тяжелого тубулита. 2а степень - значительная интерстициальная инфильтрация паренхимы, умеренный интимальный артериит. 2в степень -тяжелый интимальный артериит (более 25% площади артерий). 3 степень -трансмуральный артериит или фибриноидный некроз.

Количество пациентов, перенесших острое отторжение, в I группе оказалось ниже (на 23%), чем во II группе. Более того, из числа пациентов с доказанным биопсией острым отторжением количество пациентов,

перенесших тяжелые эпизоды острого отторжения (2 степень по классификации Banff), оказалось меньше в I группе, несмотря на минимизацию иммуносупрессивной терапии (табл. 4).

Таблица 4

Частота распределения пациентов по морфологическому типу острого отторження

Группа 1а 16 2а 26 3 всего

I (индукция AT Кемпас-1Н) п-7 3 1 3 - - 7 (17,1%)

II (индукция AT Зенапакс) п-8 - 2 6 - - 8 (40%)

Классы (Допплерография по ССК м/с) II II III - - -

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что количество пациентов, перенесших отторжение, и число пациентов с тяжелыми эпизодами острого отторжения в группе с индукцией антителами Кемпас-1Н меньше, чем в группе с индукцией антителами Зенапакс (по данным морфологии). Ультразвуковая и допплерографическая картина подтверждает клинико-лабораторные и морфологические результаты с высокой степенью достоверности.

Таблица 5

Морфологические признаки оценки для острого отторжения

трансплантата (указан процент положительных значений)

Группа t V i mm ah ci q ct cq

I п-7 100% 42,9% 100% - - - - - -

II п-8 100% 75% 100% - - - - - -

«-» изменений не выявлено

Данные, представленные в табл. 5, позволяют составить впечатление о морфологическом характере острого отторжения в каждой из групп. В обеих группах преобладали по частоте: тубулиты 100%, интерстициальная инфильтрация 100%. Процент интимальных васкулитов оказался выше во II группе.

Наличие интимального артериита в I (42,9%) и во II (75%) группах отражалось на ультразвуковой картине и проявлялось достоверным снижением ССК по междолевым и дуговым артериям, повышением РИ (III класс по данным допплерографии). Преобладание воспалительной инфильтрации паренхимы и отсутствие артериита в обеих группах проявлялось умеренным снижением ССК по междолевым и дуговым артериям, достоверным увеличением ИИ (II класс по данным допплерографии).

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что количество пациентов, перенесших отторжение, и число пациентов с тяжелыми эпизодами острого отторжения в группе с индукцией антителами Кемпас-1Н меньше, чем в группе с индукцией антителами Зенапакс (по данным морфологии). Ультразвуковая и допплерографическая картина коррелирует с клинико-лабораторными и морфологическими показателями и с высокой степенью достоверности отражает данные изменения и степень их проявления.

Выводы

1. Ежедневный динамический контроль за состоянием внутрипочечной гемодинамики, осуществляемый с помощью цветовой и спектральной допплерографии, в комплексе с клинико-лабораторными и морфологическими данными, позволяет выявить дисфункцию трансплантата почки в начальном ее проявлении.

2. Вид индукционной терапии не определяет частоту развития и выраженность реперфузионного синдрома почечных трансплантатов.

3. Линейные размеры трансплантатов почки при острой реакции отторжения по интерстициальному типу у реципиентов с применением индукционной терапии антителами Кемпас-1Н достоверно не изменяются, в то время как при стандартных схемах иммуносупрессии отмечается увеличение коркового слоя и размеров трансплантата.

4. Диагностика острой реакции отторжения по данным допплерографии базируется на общепризнанных показателях и не зависит от применяемых протоколов иммуносупрессии

• Реакция отторжения с преобладанием сосудистого компонента характеризуется снижением средней скорости кровотока (ССК) по междолевым и дуговым артериям, повышением индекса резистивности (РИ), умеренным повышением интерстициального индекса (ИИ). Средние значения допплерографических параметров: ССК (междолевые) - 0,09±0,02 м/с; ССК (дуговые) - 0,06±0,02 м/с; РИ -0,82±0,08; ИИ- 0,44±0,09.

• Реакция отторжения, протекающая по интерстициальному.: типу, характеризуется умеренным снижением средней скорости кровотока (ССК) по междолевым и дуговым артериям, умеренным повышением индекса резистивности (РИ), значительным увеличением интерстициального индекса (ИИ). Средние значения допплерографических показателей: ССК (междолевые) - 0,13±0,02м/с; ССК (дуговые) - 0,09±0,02 м/с; РИ - 0,75±0,05; ИИ - 0,55±0,08.

4. Протокол иммуносупрессии, включающий индукцию толерантности моноклональными антителами, снижает вероятность острого отторжения в раннем послеоперационном периоде (до 15 суток). Наибольшая вероятность отторжения почечного трансплантата наблюдается на 3-4 месяц после трансплантации.

5. Применение индукционной терапии антителами Кемпас-1Н, эффективно снижает частоту и степень выраженности эпизодов отторжения аллотрансплантата в раннем послеоперационном периоде.

Практические рекомендации

1. Ультразвуковое исследование, включающее в себя серошкальное сканирование, цветовое и спектральное допплеровские исследования, является одним из основных инструментальных методов, позволяющих своевременно и достоверно оценить состояние трансплантированной почки в различные сроки послеоперационного периода (размеры, эхоструктуру, внутрипочечную гемодинамику).

2. Для оценки функции трансплантата необходимо сочетанное применение данных серошкального сканирования и допплеровских методов исследования в комплексе с клинико-лабораторными и морфологическими данными.

3. Ежедневный динамический контроль, неинвазивность и высокая информативность ультразвукового исследования позволяют использовать его в качестве основного метода диагностики дисфункции трансплантированных почек. Допплерографическое исследование может служить критерием эффективности проводимой иммуносупрессивной терапии.

4. Мониторирование почечного кровотока имеет большое значение в оценке течения посттрансплантационного периода. Особое внимание следует обращать на 3-4 месяц после трансплантации, когда вероятность отторжения трансплантата велика.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Индукция донор - специфической толерантности при блокаде костимуляторного пути распознавания антигенов (CD28-B7) препаратом Кемпас-1Н // Мат. конференции «Клиническая трансплантация органов», Москва, 26-27 сентября 2007, с. 146-148 (соавт. М.М. Каабак, А.К. Зокоев, H.H. Бабенко, E.H. Платова).

2. Оценка состояния почечных трансплантатов на фоне индукции Алемтузумабом по данным комплексного ультразвукового исследования // Мат. конференции «Клиническая трансплантация

3. Течение раннего послеоперационного периода при комбинированной трупной трансплантации панкреатодуоденального комплекса и почки // Мат. конференции «Клиническая трансплантация органов», Москва, 26-27 сентября 2007, с. 102-103 (соавт. В.А. Сандриков, М.М. Каабак, Е.Н. Платова).

4. Ультразвуковая допплерография (УЗДГ) в оценке особенностей внутрипочечного кровотока при нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом // Мат. конференции молодых ученых, посвященной 250 летию ММА. Москва, 2008, с. 23-24 (соавт. Т.В. Кирсанова, Е.Н. Платова).

5. Ультразвуковое исследование в оценке комбинированной трансплантации панкреатодуоденального комплекса и почки // Мат. X симпозиума с международным участием «Новые возможности инструментальной диагностики», Москва, 2008, с. 30-32 (соавт. В.А. Сандриков, М.М. Каабак, Е.Н. Платова, А.К. Зокоев).

6. Ультразвуковое исследование в оценке комбинированной трупной трансплантации панкреатодуоденального комплекса и почки. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. № 4., 2008, с. 17-24 (соавт. В.А. Сандриков, М.М. Каабак, Е.Н. Платова, А.К. Зокоев).

7. Evaluation of intrarenal blood flow in patients with PAPS-nephropathy // ERA-EDTA, Switzerland, 2008, p. 24 (соавт. T.V. Kirsanova, E.N. Platova).

8. Features of intrarenal blood flow in patients with PAPS-nephropathy // LUPUS, Netherlands, 2008, p. 19 (соавт. T.V. Kirsanova, E.N. Platova).

Заказ № 107/02/09 Подписано в печать 18.02.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

4? х ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 Ц, ^)} www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru

Актуальность проблемы. В настоящее время трансплантация почки является единственным радикальным методом лечения терминальной стадии хронической почечной недостаточности. В условиях дефицита трупных органов одним из наиболее перспективных вариантов лечения хронической почечной недостаточности является трансплантация почки от живого родственного донора (Белорусов О.С.,1992; Горяйнов В.А., 1994; Шумаков В.И., 1999).

Значительный прогресс в области трансплантологии, наблюдаемый в последние десятилетия, связан с разработкой и внедрением в клиническую практику нового поколения иммуносупрессивных препаратов. После начала применения циклоспорина А в 1983 году, годичная выживаемость почечных трансплантатов выросла с 50% до 8085% (Шумаков В.И., 1995; Cecka M.J. и соавт., 1991). Однако большинство применяемых до настоящего времени иммуносупрессантов имеют ряд ограничений: отсутствие иммунологической селективности, дозозависимая профильная токсичность, чрезмерное угнетение иммунитета.

Применение в клинической практике современных иммуносупрессивных препаратов, разработка новых протоколов иммуносупрессии помогают в решении таких клинических задач как профилактика и лечение острого и хронического отторжения трансплантата, повышение приживаемости пересаженного органа, снижение уровня токсичности (Vincenti F. 2002; Мойсюк Я. Г., 2004).

Ввиду относительно недавнего внедрения в клиническую практику новых иммуносупрессантов, в должной мере еще не разработаны наиболее эффективные и безопасные алгоритмы их применения как компонентов иммуносупрессии, не разработаны современные алгоритмы диагностики влияния их на функцию трансплантата.

В мировой практике ультразвуковое исследование, включающее в себя серошкальное сканирование (В-режим), цветовое и спектральное допплеровское картирование, рассматривается как один из ведущих методов инструментальной диагностики и мониторирования при трансплантации почки (Chow L. 2001; Швецова М.А., Пыков М.И. и соавт., 2008).

Однако относительно немногочисленные зарубежные и отечественные публикации посвящены возможности ультразвукового исследования в оценке влияния современных режимов иммуносупрессии на внутрипочечную гемодинамику.

Вместе с этим нет наблюдений о закономерностях динамики показателей почечного кровотока при острых кризах отторжения после трансплантации от живого родственного донора на фоне современных протоколов иммуносупрессии.

Все выше перечисленное определило актуальность данного I исследования.

Цель работы: оценить функциональное состояние трансплантата почки по данным ультразвукового и допплерографического исследования в соответствии с применяемыми протоколами иммуносупрессии.

Задачи исследования.

1. Сравнить частоту и выраженность ишемического повреждения (реперфузионный синдром) почечных трансплантатов от живого родственного донора при различных схемах иммуносупрессии.

2. Выявить характерные диагностические критерии дисфункции трансплантата при новых схемах иммуносупрессии.

3. Оценить частоту, степень выраженности и сроки развития эпизодов острого отторжения с учетом применяемых протоколов иммуносупрессии.

Научная новизна. В работе представлен анализ результатов ультразвукового мониторинга у реципиентов почечных трансплантатов, полученных от живых родственных доноров, при использовании различных схем иммуносупрессии.

По данным ультразвукового и допплерографнческого исследования проведена сравнительная оценка частоты и степени выраженности ишемического повреждения функционального состояния почечных трансплантатов от живого родственного донора в зависимости от применяемых протоколов иммуносупрессии.

Подробно проанализирована частота, степень выраженности, динамика развития и сроки ранних кризов отторжения с учетом применяемых протоколов иммуносупрессии.

По результатам ультразвукового исследования в комплексе с клинико-лабораторнымн данными проведена оценка эффективности различных протоколов иммуносупрессивной терапии.

Практ и ч еская знач им о cm ь. В результате выполненной работы накоплен практический опыт комплексного ультразвуковаго исследования трансплантата почки, полученного от живого родственного донора с учетом препаратов, входящих в современные схемы иммуносупрессии. Оптимизирована методика неинвазивной оценки трансплантированной почки, позволяющая оценить ее функциональное состояние. Доказана высокая информативность комплексного ультразвукового исследования в диагностике и мониторинге отторжения пересаженной почки. По результатам ультразвукового исследования в комплексе с клинико-лабораторными данными проведена оценка эффективности различных протоколов иммуносупрессивной терапии. Доказано, что применение индукционной терапии антителами Кемпас-1Н снижает частоту и степень выраженности эпизодов отторжения аллотрансплантата в раннем послеоперационном периоде.

Апробация диссертации состоялась 21.11.08 года на межотделенческой конференции ГУ РНЦХ имени академика Б.В. Петровского РАМН. Основные положения настоящего исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции отдела инструментальной диагностики, лаборатории ультразвуковой диагностики (Москва 2007), на XII научно-практической конференции «Редкие наблюдения и ошибки ультразвуковой диагностики» (Москва 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, одна из которых в центральной печати. Список работ представлен в автореферате.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка изученной литературы, включающей 26 отечественных, 80 иностранных источников. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 19 таблицами, также дополнена 4 клиническими наблюдениями.

Выводы

1. Ежедневный динамический контроль за состоянием внутрипочечной гемодинамики, осуществляемый с помощью цветовой и спектральной допплерографии, в комплексе с клинико-лабораторными и морфологическими данными, позволяет выявить дисфункцию трансплантата почки в начальном ее проявлении.

2. Вид индукционной терапии не определяет частоту развития и выраженность реперфузионного синдрома почечных трансплантатов.

3. Линейные размеры трансплантатов почки при острой реакции отторжения по интерстициальному типу у реципиентов с применением индукционной терапии антителами Кемпас-1Н достоверно не изменяются, в то время как при стандартных схемах иммуносупрессии отмечается увеличение коркового слоя и размеров трансплантата.

4. Диагностика острой реакции отторжения по данным допплерографии базируется на общепризнанных показателях и не зависит от применяемых протоколов иммуносупрессии:

• Реакция отторжения с преобладанием сосудистого компонента характеризуется снижением средней скорости кровотока (ССК) по междолевым и дуговым артериям, повышением индекса резистивности

РИ), умеренным повышением интерстициального индекса (ИИ). Средние значения допплерографических параметров: ССК (междолевые) - 0,09±0,02 м/с; ССК (дуговые) - 0,06±0,02 м/с; РИ -0,82±0,08; ИИ- 0,44±0,09. • Реакция отторжения, протекающая по интерстициальному типу, характеризуется умеренным снижением средней скорости кровотока (ССК) по междолевым и дуговым артериям, умеренным повышением индекса резистивности (РИ), значительным увеличением интерстициального индекса (ИИ). Средние значения допплерографических показателей: ССК (междолевые) - 0,12±0,02м/с; ССК (дуговые) - 0,09±0,02 м/с; РИ - 0,7б±0,05; ИИ - 0,5±0,05.

5. Протокол иммуносупрессии, включающий индукцию толерантности моноклональными антителами, снижает вероятность острого отторжения в раннем послеоперационном периоде (до 15 суток). Наибольшая вероятность отторжения почечного трансплантата наблюдается на 3-4 месяц после трансплантации.

6. Применение индукционной терапии антителами Кемпас-1Н, эффективно снижает частоту и степень выраженности эпизодов отторжения аллотрансплантата в раннем послеоперационном периоде.

Практические рекомендации

Комплексное ультразвуковое исследование является высокоинформативным методом в оценке функционального состояния трансплантированной почки и является неотъемлемой составной частью диагностики дисфункции трансплантата.

1. Ультразвуковое исследование, включающее в себя серошкальное сканирование, цветовое и спектральное допплеровское исследование, является одним из основных инструментальных методов, позволяющих своевременно и достоверно оценить состояние трансплантированной почки в различные сроки послеоперационного периода (размеры, эхоструктуру, внутрипочечную гемодинамику).

2. Для оценки функции трансплантата необходимо сочетанное применение данных серошкального сканирования и допплеровских методов исследования в комплексе с клинико-лабораторными и морфологическими данными.

3. Ежедневный динамический контроль, неинвазивность и высокая информативность ультразвукового исследования позволяют использовать его в качестве основного метода диагностики дисфункции трансплантированных почек. Допплерографическое исследование может служить критерием эффективности проводимой иммуносупрессивной терапии.

4. Мониторирование почечного кровотока имеет большое значение в оценке течения посттрансплантационного периода. Особое внимание следует обращать на 3-4 месяцы после трансплантации, когда вероятность отторжения трансплантата велика.