Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Ультразвуковая оценка функционального состояния левого желудочка сердца при высокодозной немиелоаблативной химиотерапии у больных злокачественными лимфомами

На правах рукописи

ШКЛЯЕВА Анжелика Викторовна

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА СЕРДЦА ПРИ ВЫСОКОДОЗНОЙ НЕМИЕЛОАБЛАТИВНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 ДПР 2017

Обнинск-2011

4842060

Работа выполнена в отделении ультразвуковой диагностики Федерального государственного бюджетного учреждения «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития

Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Паршин Владимир Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, академик РАЕН

Берестень Наталья Фёдоровна,

доктор медицинских наук, профессор Громов Александр Игоревич.

Ведущая организация: ФГУ «Российский научный центр

рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «X. Ч» мая 2011 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.132.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « /V » марта 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Палыга Г.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования.

Больным злокачественными лпмфомами традиционно применяют химиотерапию и лучевое лечение. В зависимости от нозологической формы лимфомы пятилетняя безрециднвпая выживаемость больных составляет от 40 до 90%. Одним из способов повышения эффективности лечения данной категории пациентов является проведение химиотерапии с использованием цитоста-тических препаратов в повышенных разовых дозах (в 2-50 раз и более превышающих обычные) [Engert А., 1999]. Показания к такого рода лечению основаны па результатах международных мпогоцептровых рандомизированных исследовании, показавших преимущества высокодозной химиотерапии по сравнению с ранее использовавшимся лечением [Child J.А., 2003; Brusamolino Е., 2007].

Многократное превышение дозы цитостатнка во многих случаях является единственно возможным способом преодолеть резистентность опухолевых клеток, нечувствительных к стандартной химиотерапии. Однако осложнения, развивающиеся вследствие токсического действия цнтостатических средств на здоровые органы и ткани, являются основным препятствием к проведению эффективного лечения. Одним из пагубных осложнений высокодозной химиотерапии является сердечная недостаточность, развивающаяся вследствие кардиотоксичности цитостатиков [Калинкина Н.В., 2004; Емелипа Е.И.,2007; Doroshow J.Н.,1991; Quezado Z.M., 1993; Singal Р.К.,1998; Feenstra J., 1999; Yeh Е.Т.,2004]. • .

По данным литературы известно, что карднотоксическис эффекты высокодозной химиотерапии, ассоциирующиеся со значительными нарушениями диастолической и систолической функций сердца [Емелина Е.И., 2007; Yeh Е.,2004; Poprach А.,2008], могут возникать сразу во время лечения и/или проявить себя в течение месяцев или даже лет после окончания лечения [Yeh Е.Т.,2004; Kuittinen Т.,2005]. Эти сведения, несмотря на актуальность вопроса, немногочисленны и требуют дальнейшего изучения [Емелина Е.И.,2007; Feenstra J., 1999]. В отечественной литературе также практически отсутствуют сообщения, касающиеся изменений систоло-диастолических показателей сегментарной и глобальной сократимости миокарда у больных, развившихся на фоне лечения высокими дозами антрациклипов [Павлюкова E.H., 2002].

Наиболее чувствительным неинвазивным методом выявления ранних проявлений токсичности и нарушений ' сердечной функции является трансторакальная эхокардиография с импульсно-волновым тканевым допплсровским исследованием. Прогресс диагностических и цифровых технологий позволяет в настоящее время по-новому оценивать аиатомо-физиологические особенности сердца и его патологические изменения с использованием тканевого допплера для выявления ранних функциональных изменений миокарда [Алехин М.Н., 2006].

Цель исследования:

Оценить функциональное состояние левого желудочка сердца методом эхокардиографин с тканевым допплероаским спектром у больных опухолевыми гемобластозами, получавших высокодозную химиотерапию.

Задачи исследования:

1. Оценить систоло-диастолические показатели сегментарного движения миокарда боковой и заднеперегородочной стенок левого желудочка (ЛЖ) па основе импульсноволповой тканевой допплерографии у больных опухолевыми гемобластозами до начала, после 2-х и 4-х циклов высокодозной химиотерапии.

2. Оценить показатели миокардиальпого доплеровского индекса (MPI) у больных опухолевыми гемобластозами.

3. Оценить показатели глобальной систолической и диастолической функций ЛЖ у больных гемобластозами в процессе высокодозной химиотерапии.

4. Сопоставить возникновение доклниической систоло-диастолической дисфункции во временном соотношении с глобальной левожелудочковой дисфункцией.

Научная новизна.

1. Впервые у больных злокачественными лнмфомами па основании применения метода тканевой допплеровской эхокардиографин в импульсно-волновом режиме удалось выявить эффекты раннего (субклипнческого) проявления кардиотоксичности высокодозной химиотерапии, в то время как показатели глобальной функции сердца, выявляемые при рутинном эхокардиографическом исследовании, в соответствующий временной период не изменяются. Установлено, что высокодозная химиотерапия приводит к снижению скоростных показателей движения миокарда, по наибольшая степень достоверности этих изменений получена в верхушечных сегментах левого желудочка и в сегментах его боковой стенки.

2. При динамическом допплеровском исследовании обнаружено стабильное поступательное увеличение миокардиальпого допплеровского индекса и времени изоволюмического расслабления ЛЖ, отражающих прогрессировапие миокардиалыюй систолической и диастолической дисфункции, возникающих в короткие сроки после начала высокодозпого химиолечения.

3. Установлена зависимость изменений показателей систоло-диастолических сегментарных скоростей движения миокарда ЛЖ и глобальных процессов сократимости и расслабления миокарда ЛЖ, а также, сроки возникновения нарушений этих процессов при воздействии на миокард высокотоксичных цитостатических химиопрепаратов. Все выявленные нарушения изложены в хронологическом порядке по времени и последовательности их возникновения.

Практическая значимость.

На основе эхокардиографни с использованием высокочувствительного имнульсно-волнового спектрального режима тканевого допплсра при оценке систоло-днастолнческой функции ЛЖ па первом этапе исследования целесообразно оценивать скоростные показатели сегментарного движения миокарда, так как именно они отражают ранние субклиинческис признаки кардиотоксичпости. Показатели глобальной функции ЛЖ необходимо изучать на втором этане обследования пациентов, поскольку они возникают в более поздние сроки цптостатической терапии и коррелируют с возникновением клинических проявлений кардиотоксичпости. Проведение трансторакального эхокардиографического исследования рекомендуется выполнять в динамике: до начала лечения, после 2-х и после 4-х циклов.

Применение практическими врачами знании разработанной хронологии возникновения миокардиалыюй дисфункции па сегментарном и глобальном уровнях позволит оптимально и своевременно корректировать текущий лечебный процесс и избежать возникновения токсических повреждений миокарда, приводящих к значительным нарушениям сердечной функции, и как следствие, к снижению качества жизни.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1.Высокодозная химиотерапия приводит к снижению скорости сегментарного систолического и раппе-диастолнческого движения миокарда ЛЖ у больных злокачественными лимфомами.

2. В процессе хпмиолечення миокардмальный допплсровский индекс и время пзоволюмического расслабления ЛЖ увеличиваются у пациентов обеих групп.

3. Фракция выброса ЛЖ - самый динамичный показатель, характеризующий наличие глобальной систолической дисфункции. Глобальная диастоличсская дисфункция у ранее получавших лечение больных развивается быстрее и интенсивнее.

4. У больных, имевших в анамнезе цитостатическую терапию, ранним субклиническим проявлением кардиотоксичпости является снижение скорости раннего диастолического движения миокарда на сегментарном уровне. У больных без предшествующего химиолечепия проявления кардиотоксичпости манифестируют снижением скоростей сегментарного движения миокарда в систолу с последующим развитием глобальной систолической дисфункции.

Внедрение результатов в практику.

Результаты работы внедрены и используются в клинике ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России (в отделении лучевой и лекарственной терапии гемобластозов) для своевременной коррекции кардиопротективпой терапии при лечении пациентов со злокачественными видами лимфом.

Апробация работы.

Научные результаты и основные положения диссертации представлены в материалах на:

- Научно-практической конференции «От лучей Рентгена к инновациям в XXI веке» С.-Петербург, 2008;

- Научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа». VII съезд онкологов России, Москва, 2009.

- IV Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология- 2010», Москва, 2010.

- Научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения лимфомы Ходжкина». Обнинск, 2010.

Апробация диссертации состоялась па паучно-практнческой конференции клинического радиологического сектора ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России 27 декабря 2010 года (протокол № 10).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 статья в журнале, входящем в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, утвержденных ВАК МОиН РФ.

Структура и объем диссертации.

Содержание диссертационной работы представлено на 106 страницах машинописного текста. Ее структура построена по классической схеме и содержит введение, обзор литературы, методическую часть, результаты собственных исследований, заключение и обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 17 отечественных н 62 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 21 рисунком и 19 таблицами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Настоящее исследование выполнено в период с 2007 по 2010 гг. на базе ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России. Проанализированы данные эхокардиографического исследования 52 больных, находившихся на лечении в отделении лучевой и лекарственной терапии гемобластозов. Среди обследованных было 24 женщины и 28 мужчин, получавших высокодозное немиелоаблативное химиолечение по поводу злокачественных лимфом, в возрасте от 17 до 59 лет. На момент проведения исследования никто из пациентов не имел вторичной артериальной гипертензии, инфарктов миокарда, ишемической болезни, врожденных заболеваний сердца, хронической почечной недостаточности или значимой

б

клапанной патологии. Больные были разделены на две группы:

Первая (I) группа (п = 27): ранее нелеченные больные с различными видами неходжкинских лимфом (беркиттоподобная; диффузная В-крупно-клеточная; первичная медиастинальная В-крупноклеточная;

маптийноклеточная), которым было назначено проведение высокодозной немиелоаблативной химиотерапии блоками по программе ЫНЬ-ВРМ-90.

Вторая (II) группа (п = 25): ранее неоднократно получавшие химио- и лучевое лечение больные с рецидивами и резистентными вариантами лимфомы Ходжкина, которым было назначено проведение химиотерапии по схеме ЮЕУ.

Процентное распределение пациентов в зависимости от клинической стадии лимфом представлено на рисунках 1 и 2.

Клиническая стадия (%) у пациентов в группе 1 -все с НХЛ, ранее не получавшие специфического лечения

Рис. 1. Процентное распределение пациентов I группы.

Клиническая стадия ( %) у пациентов в группе II -все с лимфомой Ходжкина, ранее получавшие специфическое лечение

Рис. 2. Процентное распределение пациентов I! группы.

Как показано на секторальных диаграммах преимущественное количество больных в обеих группах (на момент проведения данного исследования) имели IV клиническую стадию заболевания. Пациенты со II стадией заболевания в

7

первой группе составили 17%, во второй группе-28%. III клиническую стадию заболевания имело наименьшее число больных (4%) в первой группе, тогда как во второй группе их число на 6% превышало количество больных с I стадией. В первой группе больных с I стадией болезни было на 5% больше, чем с III стадией.

Общее количество циклов полихимиотерапии в обеих группах пациентов равнялось четырём. При лечении пациентов I группы использовалась программа NHL-BFM-90 [Барях ЕЛ.,2006; Reiter А., 1999]. При этом каждый из первого и третьего курсов суммарно включал следующие дозы препаратов: винкристин-2 мг, ифосфамид-4 ООО мг/м2, метотрексат- 1 500 мг/м2, цитозар

- 300 мг/м2, вепезид - 200 мг/м"; каждый из второго и четвертого курсов суммарно включал: доксорубицин — 50 мг/м2, метотрексат - 1 500 мг/м2, винкристин - 2 мг. циклофосфамид - I 000 мг/м".

Во II группе пациентов, которым было назначено лечение по схеме IGEV [Santoro А., 2007], каждый курс терапии суммарно включал в себя: винорелбин

- 20 мг/м2, гемзар - 1 600 мг/м2, ифосфамид - 8 000 мг/м2. Циклы химиотерапии в обеих группах повторялись каждый 21-й день.

Трансторакальное эхокардиографическое исследование проводилось на ультразвуковой системе «ACUSON CV-70» многочастотным датчиком (2,1 -3,6 MHz) (рис. 3). Наряду с общепринятыми методиками (двухмерной ЭХО-КГ, импульсно-волновой ЭХО-КГ) использовалось допплеровское тканевое исследование в импульсно-волновом режиме из апикального доступа на уровне 4-х и 5-ти камерных сечений сердца для оценки скорости сегментарного движения миокарда заднеперегородочной и боковой стенок ЛЖ.

4-й цикл химиотерапии

I Г I

0-й день 40-й лень 80-й день

лечения лечения лечения

Рис.3 Реперные точки проведения эхокардиографии у больных I и II групп.

Оценивали следующие параметры: скорости систолического (s) и диастолического движения в фазы ранней (е) и поздней (а) диастолы 6 сегментов миокарда ЛЖ; скорости раннего (Е) и позднего (А) диастолического кровенаполнения ЛЖ и их соотношение (E/A), время изоволюмического

2-й цикл

1-й цикл химиотерапии 3~йцикл

химиотерапии химиотерапии

расслабления ЛЖ (IVRT); размеры полости ЛЖ в систолу (КСР) и в диастолу (КДР), ударный объем (УО), величина фракции выброса (ФВ). Рассчитывался миокардиальпый допилсровский индекс (MPI), который является отражением общей систоло-диастоличсской функции ЛЖ и индикатором риска развития сердечной недостаточности (; Levent Е., 2005; Kato M.,2007).

Числовые показатели систолической и диастолической функции не подчинялись закону нормального распределения. Исходные данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей, минимального и максимального значений. Для получения статистических оценок использовали непараметрические критерии: Манна-Уитни - для сравнения двух независимых выборок; Уилкоксона - для сравнения двух зависимых выборок. Уровень значимости р принимался равным 0,05. Числовые данные обрабатывались с помощью пакета статистических программ SPSS 13.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Приступая к решению первой задачи, была проведена оценка систоло-диастолических показателей сегментарного движения миокарда боковой и заднеперегородочной стенок ЛЖ до начала лечения. Установлено, что в обеих группах пациентов показатели сегментарного движения миокарда боковой и заднеперегородочной стенок до начала лечения колеблются в пределах величин, согласующихся со значениями данных показателей ряда отечественных и зарубежных авторов. Величины этих показателей в базальных сегментах оказались выше значений, регистрируемых в средних и верхушечных сегментах обеих стенок. В обеих группах пациентов достоверных различий в скоростных показателях миокардиалыюго движения не было, хотя медианные значения систолического сегментарного движения во II группе больных оказались ниже, чем в I группе (табл.1).

Таблица 1.

Показатели систолической (Vmaxs) и двух диастолических (Vmaxe), (Vmaxa) скоростей движения миокарда в сегментах боковой н заднеперегородочной стенок левого желудочка до начала лечения в I и II группах пациентов

Боковая стенка Задне-перегородочная

1гр. II гр. Р I гр. II гр. P

м/с

Базальный 0,14 0,11 Р > 0.05 0,11 0,10 Р > 0.05

Средний 0,12 0,11 Р > 0.05 0,08 0,08 -

Верхушечный 0,12 • 0,09 Р > 0.05 0,08 0,07 Р > 0.05

\'пиче, м/с

Базальный 0,16 0,20 Р > 0.05 0,16 0,15 Р > 0.05

Средний 0,15 0,17 Р > 0.05 0,10 0,11 Р > 0.05

Верхушечный 0,12 0,11 Р > 0.05 0,08 0,08 -

V,,,,,;), м/с

Базальный 0,11 0,12 Р > 0.05 0,10 0,10 -

Средний 0,10 0,10 - 0,08 0,08 -

Верхушечный 0,08 0,06 Р < 0.05 0,07 0,06 Р > 0.05

Тенденция к снижению показателей скоростного движения миокарда Ушах (пик е, а) от базальных сегментов к верхушечным сохраняется и в диастолический период в обеих группах больных.

в е

Рис. 4. Сегменты с максимальным снижением скоростей движения миокарда (выделены) после 4-х циклов химиотерапии: а - снижение Утах ^ у больных I группы; б - снижение Утах е у больных I группы; в - снижение Утах а у больных I группы; г - снижение Утах .у у больных II группы; д - снижение Утах е у больных II группы; е - снижение Утах а у больных II группы. ЪА - левое предсердие, ЯЛ - правое предсердие, ЬУ - левый желудочек, Ю/ - правый желудочек.

Как показано на рисунке 4 у ранее нелеченных больных (I группа) после 4-х циклов химиотерапии наибольшая степень достоверного снижения Vmax s обнаружена в верхушечных сегментах исследуемых стенок: на 50% в боковой стенке и на 25% в заднеперегородочной стенке ЛЖ от исходного значения (а). Во II группе (ранее имеющие в анамнезе химиолеченнс пациенты) изменений систолического движения миокарда не зафиксировано ни в одном из сегментов изучаемых стенок (г). Достоверное снижение диастолической сегментарной скорости (с) в I группе произошло в среднем в боковых (на 6% после 4-х циклов) и верхушечном сегментах (на 17% после 4-х циклов) (б). У больных II группы после 4-х циклов цитостатической терапии высокая степень статистической значимости снижения Vmax е обнаружена в боковых среднем и базалыюм сегментах (д). В количественном выражении снижение скорости пика (е) после 4-х циклов: на 20% в боковом базалыюм и на 23% в боковом среднем сегментах. После 2-х циклов регистрировалось достоверное снижение скорости пика (с) (на 17%) в боковом среднем сегменте.

Ни в I, ни во II группах больных не произошло статиетнчески достоверного снижения Vmax а ни в одном сегменте даже после 4-х циклов химиолечения (в, е).

Поскольку установлено, что миокардиальные скорости отражают структурные изменения миокарда и плотность (5-адреиорсцепторов, полученные данные свидетельствуют о ранних субклинических проявлениях кардиотоксичности на сегментарном миокардиалыюм уровне.

При оценке миок'ардиалыюго доплеровского индекса (MPI), что являлось второй задачей исследования, выявлено увеличение MPI в I группе уже в ранние сроки после начала лечения. Во II группе установлено значительное и интенсивное возрастание этого параметра в промежутке между 2-м и 4-м циклами (табл. 2, 3).

Таблица 2.

Показатели MPI до лечения, после 2-х и после 4-х циклов химиотерапии

в I группе пациентов

MPI До лечения После 2-х циклов После 4-х циклов

Медиана 0,44 0,50 0,53

25-я - 75-я процентили 0,38-0,50 0,38-0,58 0,51 -0,65

Минимальные -максимальные значения 0,35 - 0,55 0,32 - 0,70 0,36-0,79

Таблица 3.

Показатели MPI до лечения, после 2-х и после 4-х циклов химиотерапии _ во II группе пациентов__

MPI До лечения После 2-х циклов После 4-х циклов

Медиана 0,42 0,50 0,57

25-я - 75-я процентили 0,38-0,56 0,44 - 0,53 0,52 - 0,62

Минимальные -максимальные значения 0,36-0,66 0,41-0,68 0,48 - 0,68

I группа II группа

Рис.5. По оси абсцисс - MPI до лечения, после 2-х и после 4-х циклов химиотерапии. По оси ординат-значения MPI

На рисунке 5 представлены коробчатые диаграммы, отражающие процесс изменений показателей MPI у двух групп больных. Обращает на себя внимание поступательное увеличение значений медиан индекса в обеих группах пациентов, что свидетельствует о прогрессировании миокардиалыюй дисфункции ЛЖ в процессе лечения с использованием высоких доз цитостатиков.

При решении третьей поставленной задачи оценка динамики глобальной систолической функции ЛЖ проводилась с использованием расчета обычных эхокардиографических параметров.

Таблица 4.

Показатели глобальной систолической функции ЛЖ до лечения, после 2-х и после 4-х циклов полихимиотерапин у I группы больных

Показатели До лечения Па 40-й день (после 2-х циклов) На 80-й день (после 4-х циклов) Рдо лечения и после 4-х циклов

КДР (мм) 51 (36-58 мм) 52 (38 - 59 мм) 52 (44-61 мм) <0.05

КСР (мм) 31 (20-39 мм) 29 (20 - 37 мм) 34 (28 - 43 мм) <0.01

УО (мл) 70 (40- 105 мл) 83 (49 - 113 мл) 78 (47 - 111 мл) <0.05

ФВ (%) 65 (55-76 %) 72 (59 - 83 %) 61 (51 - 69%) <0.05

Как представлено в таблице 4, показатели КДР и КСР были достоверно больше к концу лечения, что свидетельствует об увеличении объемов полости ЛЖ в систолу и диастолу после 4-х циклов лечения. По сравнению с показателем ФВ до начала лечения, снижение его после 4-х циклов ПХТ высокодостоверно и значимо. Однако было бы неправомерно не указать на тот факт, что снижение ФВ не превышало гомеостатического диапазона, а именно, не было ниже 50%.

Таблица 5.

Показатели глобальной систолической функции ЛЖ до лечения, после 2-х и после 4-х циклов полнхимиотерапии у II группы больных

Показатели До лечения На 40-н день (после 2-х циклов) На 80-и день (после 4-х циклов) Р до и после 4-х циклов

КДР (мм) 49 (41-62) 47(41 -51) 50(41-61) >0.05

КСР (мм) 30 (24-40) 29 (21 -35) 31 (26-36) >0.05

УО (мл) 72 (50 - 123) 67 (48 - 136) 69 (45 - 83) >0.05

ФВ (%) 66 (58 - 78) 68 (59- 80) 59 (51 -69) <0.01

Как представлено в таблице 5, показатели систолической функции у

больных II группы ни после 2-х, ни после 4-х циклов лечения не претерпели никаких достоверных динамических изменений. Обращает на себя внимание лишь снижение ФВ после 4-х циклов терапии.

Таблица б.

Достоверность различия показателей глобальной диастолической функцин левого желудочка сердца при их оценке до-, после 2-х и после 4-х циклов лечения у двух групп пациентов.

I группа 11 группа

Ело Р > 0.05 (р = 0.845) Е_до Р > 0.05 (р = 0.733)

Е _2 Е_2

Е _до Р< 0.(15 (р = 0.033) Е _до Р > 0.05 (р = 0.096)

Е_4 Е _4

Е_2 Р > 0.05 (р = 0.074) Е _2 Р > 0.05 (р = 0.083)

Е_4 Е_4

А_до Р > 0.05 (р = 0.059) А_до Р > 0.05 (р = 0.495)

А_2 А _2

А до Р > 0.05 (р = 0.136) А _до Р > 0.05 (р = 0.201)

А _4 А _4

А „2 Р > 0.05 (р = 0.332) А _2 Р > 0.05 (р = 0.670)

А _4 А _4

Е/А_до Р > 0.05 (р = 0.286) Е/А_до Р > 0.05 (р = 0.589)

Е/А_2 Е'А_2

Е/А _до Р < 0.05 (р= 0.026) Е/А_до Р < 0.01 (р = 0.008)

Е/А_4 Е/А_4

Е/А _2 Р > 0.05 (р = 0.381) Е/А_2 Р<0.01 (р = 0.008)

Е/А _4 Е/А_4

Глобальную диастолическую функцию ЛЖ оценивали по трансмитралыюму кровотоку. Е - пиковая скорость ранне-диастолического трансмитрального потока; А — пиковая скорость позднедиастолического трансмитралыюго потока; E/A - соотношение пиковых скоростей трансмитралыюго потока. Опираясь на данные таблицы 6, становится очевидным, что глобальные диастолические нарушения у больных I группы развиваются в течение всего периода полихимиотерапии, но фиксируются (р<0,05) лишь во временной период после проведения 4-х циклов лечения. Во II группе снижение соотношения пиков E/A происходило поступательно, но после 4-х циклов снизилось с высокой степенью достоверности (р < 0,01). Такой характерный паттерн соотношения скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ отражает развитие диастолической дисфункции. У больных II группы удалось выявить более раннее и интенсивное развитие диастолической дисфункции I типа, характеризующегося увеличением жесткости стенок ЛЖ и снижением их податливости растяжению.

В результате решения четвертой задачи данной исследовательской работы при сопоставлении процессов, происходящих на сегментарном и глобальном уровнях в их временном соотношении, обнаружено:

* после 2-х циклов ПХТ у ранее нелечениых (I группа) больных выявляются нарушения систолического сегментарного движения миокарда не во всех сегментах, что не вызывает развития глобальной систолической дисфункции ЛЖ, которая манифестирует в более поздние сроки (после 4-х циклов ПХТ) и характеризуется увеличением размеров полости ЛЖ и снижением ФВ.

* в группе (II) ранее леченных больных не удалось получить изменений систолического скоростного движения ни в одном сегменте ЛЖ ни после 2-х, ни после 4-х циклов лечения. После 4-х циклов лечения происходит развитие глобальной систолической дисфункции, о чем свидетельствует снижение показателя ФВ при отсутствии изменений размеров полости ЛЖ.

* у пациентов, имевших в анамнезе цитостатическую терапию, выявлено развитие ранней диастолической дисфункции (после 2-х циклов ПХТ) на сегментарном уровне, что коррелировало с развитием глобальной диастолической дисфункции и ее прогрессированием.

* у ранее нелеченных пациентов диастолическая дисфункция как на сегментарном, так и на глобальном уровнях выявляется в более поздние сроки лечение (после 4-х циклов ПХТ).

выводы

1. Ультразвуковое исследование функционального состояния левого желудочка сердца с использованием импульспо-волнового тканевого допплеровского изображения позволило установить, что высокодозная химиотерапия приводит к снижению скоростных показателей сегментарного движения миокарда в результате развития субклинической кардиотокснчностм: в I группе после 2-х циклов снижение Vmax s в верхушечных сегментах составило 33% в боковом и 38% в заднеперегородочном, а после 4-х циклов лечения - 50% и 25% от исходного значения соответственно.

Во II группе после 2-х циклов химиолечепия снижение Vmax е в среднем сегменте составило 17%, а после 4-х циклов - 20% в базальпом и 23% в среднем сегментах боковой степкн ЛЖ. Изменений систолического движения миокарда не зафиксировано пи в одном из сегментов изучаемых стспок.

2. Медианные значения миокарднального допплеровского индекса (MPI) увеличивались в обеих группах уже в ранние сроки после начала лечения.

Поступательное увеличение MPI свидетельствует о прогрсссировапии глобальных как систолической, так и диастолической миокардиальной дисфункции в процессе высокодозпой химиотерапии..

3. Методом траисторакальной эхокардиографии установлено, что самым динамичным показателем, отражающим глобальную систолическую функцию ЛЖ, оказалась фракция выброса (ФВ), которая в I группе возросла после 2-х циклов (р<0,05), но достоверно снизилась после 4-х циклов химиолечепия (р<0,01) по отношению к исходному значению.

У больных II группы выявлено более раннее н интенсивное развитие глобальной днастолической дисфункции.

4. Ранние проявления кардиотоксичности высокодозпой химиотерапии, выявленные после 2-х циклов лечения у пациентов I группы в виде нарушений систолического сегментарного движения миокарда, не оказывают влияния на глобальную систолическую функцию ЛЖ. После 4-х циклов ПХТ, прн снижении скоростных показателей движения миокарда во всех сегментах ЛЖ -отмечается увеличение конечно-диастолического и конечно-систолического размеров его полости и снижение ФВ.

Во II группе больных ранняя диастолическая дисфункция на сегментарном уровне коррелирует с развитием глобальных диастолических нарушений ЛЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении больных опухолевыми гемобластозами с использованием высоких доз цитостатиков проведение транстора кал ыюго эхокардиографнческого исследования в режиме тканевого допплеровского изображения рекомендуется выполнять в динамике: до начала лечения, после 2-х и после 4-х циклов. Целесообразно оценивать скоростные показатели сегментарного движения миокарда, поскольку установлено, что они отражают структурные изменения миокарда (степень фиброза) и плотность р-адренорецепторов в исследуемых сегментах. Это позволит выявить ранние субклиннческие признаки кардиотоксичности. Изменение глобальных функций ЛЖ могут быть выявлены при рутинном трансторакальном исследовании в более поздние сроки (после 2-х циклов лечения), тогда как сегментарные нарушения миокардиалыюго движения уже имеют высокую степень выраженности.

2. На основании установленного факта поступательного увеличения миокардиалыюго допплеровского индекса ЛЖ у пациентов в обеих группах (имеющих цитостатическую терапию в анамнезе и ранее полеченных), что свидетельствует о прогрессировании глобальных как систолической, так и диастолической миокардиальной дисфункции, необходимо расчитывать данный показатель на каждом этапе лечения при эхокардиографнческом исследовании ЛЖ, для оценки прогностического риска развития застойной кардиомиопатии в будущем.

3. На основании полученных данных о том, что кардиотоксическое влияние высокодозной химиотерапии па миокард характеризуется развитием глобальной диастолической дисфункции I типа, целесообразно проводить эхокардиографическое исследование ЛЖ с применением оценки показателей трансмитрального допплеровского потока на всех контрольных этапах.

После завершения лечения с использованием высоких доз цитостатиков, снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ следует ожидать в обеих группах пациентов, что отражает развитие глобальной систолической дисфункции.

4. Применение знаний хронологии возникновения миокардиальной дисфункции на сегментарном и глобальном уровнях в ответ на кардиотоксическое воздействие высоких доз цитостатиков, позволит оптимально и своевременно корректировать текущий лечебный процесс и избежать возникновения токсических повреждений миокарда у больных злокачественными лимфомами, приводящих к значительным нарушениям сердечной функции, и, как следствие, к снижению качества жизни.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шклясва A.B., Паршин B.C., Павлов В.В., Гуссва З.А., Шкляев С.С., Терехова АЛО. Допнлеровское тканевое изображение - новая альтернатива в оценке сегментарной желудочковой функции у больных гсмобластозами, получающих высокодозную химиотерапию // Научно-практическая конференция «От лучей Рентгена к инновациям в XXI веке». С.-Петербург, 2008.-С. 152-153.

2. Шклясва A.B., Паршин B.C., Павлов В.В., Гусева З.А., Шкляев С.С., Терехова А.10. Исследование систолической и диастолической функции левого желудочка сердца при интенсивной химиотерапии больных опухолевыми гсмобластозами // Научно-практическая конференция «От лучей Рентгена к инновациям в XXI веке». С.-Петербург, 2008. - С. 153-154.

3. Шкляева A.B., Паршин B.C., Павлов В.В., Шкляев С.С. Исследование допплеровского индекса миокардналыюй сократимости (MPI) сердца у больных опухолевыми гсмобластозами, получавших высокодозную химиотерапию // Научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа». VII съезд онкологов России, Москва, 2009. - Т. 1. - С. 160.

4. Шкляева A.B., Паршин B.C., Павлов В.В., Гусева З.А., Шкляев С.С., Терехова А.Ю., Данилова М.А. Исследование сегментарной систолической и диастолической функции левого желудочка сердца у больных опухолевыми гсмобластозами, получавших высокодозную или интенсифицированную химиотерапию // Материалы IV Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология- 2010», Москва, 2010. -Медицинская визуализация, 2010. С. 514.

5. Шкляева A.B., Паршин B.C., Шкляев С.С., Гусева З.А., Терехова А.Ю., Данилова М.А.,. Павлов В.В. Оценка миокардиалыюго доплеровского индекса (MPI) у больных злокачественными лимфомами, получающих интенсифицированную немиелоаблативную химиотерапию // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения лимфомы Ходжкина». Обнинск, 2010. - С. 59-61.

6. Шкляева A.B., Паршин B.C., Шкляев С.С., Павлов В.В., Гусева З.А., Терехова А.Ю., Данилова М.А. Сегментарная систолическая и диастолическая функция левого желудочка сердца у больных опухолевыми гсмобластозами, получающих высокодозную н интенсифицированную химиотерапию // Ультразвуковая и функциональная диагностика, 2010. - № 1. - С. 65-75.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ЛЖ - левый желудочек сердца

ПХТ - полихимиотерапия

MPI - миокардиальный допплеровский индекс

IVRT - время изоволюмического расслабления левого желудочка

КДР ЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка

КСР ЛЖ - конечно-систолический размер левого желудочка

УО ЛЖ - ударный объем левого желудочка

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

Е - пиковая скорость ранне-диастолического кровенаполнения ЛЖ

А - пиковая скорость поздне-диастолического кровенаполнения ЛЖ

E/A - отношение максимальных скоростей трансмитрального потока

Заказ 517 Тираж 100 Объём 1 п.л. Формат 60х841/-|б Печать офсетная .

Отпечатано в МП «Обнинская типография» 249035 Калужская обл., г. Обнинск, ул. Комарова, 6

Больным опухолевыми гемобластозами, включая агрессивные и высокоагрессивные неходжкинские лимфомы, а также у ряда больных лимфомой Ходжкина с рецидивами и резистентным течением, традиционно применяют химиотерапию и лучевое лечение. В зависимости от нозологической формы лимфомы, пятилетняя безрецидивная выживаемость у таких больных составляет от 40 до 90 %.

Одним из способов повышения эффективности лечения данной категории пациентов является проведение химиотерапии с использованием цито-статических препаратов в повышенных разовых дозах (в 2-50 раз и более превышающих обычные) или сокращение интервалов между стандартными курсами [Engert A. et al., 1999]. Показания к такого рода лечению основаны на результатах международных многоцентровых рандомизированных исследований, показавших преимущества высокодозной химиотерапии по сравнению с ранее использовавшимся лечением [Brusamolino Е. et al., 2007; Child J. et al., 2003].

Многократное превышение дозы цитостатика во многих случаях является единственно возможным способом преодолеть резистентность опухолевых клеток, нечувствительных к стандартной химиотерапии, и, соответственно, дает шанс на достижение полного ответа по регрессии опухоли и возможное излечение больным, многие из которых ранее считались в прогностическом плане безнадежными. Однако осложнения, развивающиеся вследствие токсического действия цитостатических средств на здоровые органы и ткани, являются основным препятствием к проведению эффективного лечения. Одним из пагубных осложнений высокодозной химиотерапии является сердечная недостаточность, развивающаяся вследствие кардиотоксичности цитостатиков. Кардиотоксичность может развиваться и при применении невысоких доз антрациклинов, но при увеличении разовых и кумулятивных доз как антрациклинов, так и антиметаболитов, винкаалкалоидов и алкилирующих агентов, возможность ее возникновения резко возрастает.

По данным литературы известно, что кардиотоксические эффекты вы-сокодозной химиотерапии, ассоциирующиеся со значительными нарушениями диастолической и систолической функций сердца [Емелина Е.И. и др., 2007; РоргасЬ А. е! а1., 2008; УеИ Е. е! а1., 2004], могут возникать сразу во время лечения и/или проявить себя в течение месяцев или даже лет после окончания лечения [КшШпеп Т. е! а1., 2005; УеЬ Е. е! а1., 2004]. Эти сведения, несмотря на актуальность вопроса, немногочисленны и требуют дальнейшего изучения [Емелина Е.И. и др., 2007; БеепБ^а е1. а1., 1999]. В отечественной литературе, также, практически отсутствуют сообщения, касающиеся изменений систоло-диастолических показателей сегментарной и глобальной сократимости миокарда у больных, развившихся на фоне лечения высокими дозами антрациклинов [ПавлюковаЕ. и др., 2002].

Наиболее чувствительным неинвазивным методом выявления ранних проявлений токсичности и нарушений сердечной функции является трансторакальная эхокардиография с импульсно-волновым тканевым допплеровским исследованием. Прогресс диагностических и цифровых технологий позволяет в настоящее время по-новому оценивать анатомо-физиологические особенности сердца и его патологические изменения с использованием тканевого допплера для выявления ранних функциональных изменений миокарда [Алехин М.Н., 2006].

Факт отсутствия обобщенных работ с использованием наиболее чувствительных неинвазивных методик выявления раннего доклинического вовлечения сердечной мышцы в патологический процесс, послужил основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования. Оценить функциональное состояние левого желудочка сердца методом эхокардиографии с тканевым допплеровским спектром у больных злокачественными лимфомами, получавших высокодозную химиотерапию.

Задачи исследования:

1. Оценить систоло-диастолические показатели сегментарного движения миокарда боковой и заднеперегородочной стенок ЛЖ на основе им-пульсноволновой тканевой допплерографии у больных злокачественными лимфомами до начала, после 2-х и 4-х циклов высокодозной химиотерапии.

2. Оценить показатели миокардиального доплеровского индекса (МР1) у больных злокачественными лимфомами.

3. Оценить показатели глобальной систолической и диастолической функций ЛЖ у больных злокчественными лимфомами в процессе высокодозной химиотерапии.

4. Сопоставить возникновение доклинической систоло-диастолической дисфункции во временном соотношении с глобальной левожелудочковой дисфункцией.

Научная новизна. Впервые у больных злокачественными лимфомами на основании применения метода тканевой допплеровской эхокардиографии в импульсно-волновом режиме удалось выявить эффекты раннего (субклинического) проявления кардиотоксичности высокодозной химиотерапии, в то время как показатели глобальной функции сердца, выявляемые при рутинном эхокардиографическом исследовании, в соответствующий временной период не изменяются.

При динамическом допплеровском исследовании обнаружено стабильное поступательное увеличение индексов, отражающих прогрессирование миокардиальной систолической и диастолической дисфункций, возникающих в короткие сроки после начала высокодозного химиолечения.

Практическая значимость. При лечении больных злокачественными лимфомами с использованием высоких доз цитостатиков проведение трансторакального эхокардиографического исследования в режиме тканевого доп-плеровского изображения рекомендуется выполнять в динамике: до начала лечения, после 2-х и после 4-х циклов. Это позволит выявить ранние доклинические признаки кардиотоксичности, так как уже на ранних этапах лечения (в течение первых 2-х циклов ПХТ) происходят изменения скоростных показателей движения миокарда на сегментарном уровне. У больных, ранее не подвергавшихся химио- или лучевому лечению, после 2-х циклов терапии следует ожидать появления нарушений сегментарной систолической функции, предшествующих возникновению глобальных дисфункций. Проявления кардиотоксичности у больных, ранее подвергавшихся химиотерапии, в эти же сроки манифестируют проявлениями сегментарной диастолической дисфункции.

Изменение глобальных функций ЛЖ могут быть выявлены при рутинном трансторакальном исследовании в более поздние сроки (после 2-х циклов лечения), тогда как на данный период времени сегментарные нарушения миокардиального движения имеют высокую степень выраженности.

С помощью методики тканевого допплеровского изображения возможно выявление ранних (субклинических) признаков систоло-диастолической дисфункции в сегментах с наибольшей степенью снижения скоростных показателей движения миокарда, когда глобальная систолическая и диастоличе-ская функции левого желудочка еще не нарушены. Данная методика позволяет проводить детальный анализ сегментарной систоло-диастолической динамики и является важным неинвазивным методом выявления миокардиаль-ной дисфункции в результате токсического влияния высокодозной химиотерапии на миокард как наиболее потенциально угрожающего осложнения и риска развития застойной кардиомиопатии.

Применение практическими врачами знаний разработанной хронологии возникновения миокардиальной дисфункции на сегментарном и глобальном уровнях позволит оптимально и своевременно корректировать текущий лечебный процесс и избежать возникновения токсических повреждений миокарда у больных злокачественными лимфомами, приводящих к значительным нарушениям сердечной функции, и как следствие, к снижению качества жизни.

Выводы

1. Ультразвуковое исследование функционального состояния левого желудочка сердца с использованием импульсно-волнового тканевого допплеровского изображения позволило установить, что высокодозная химиотерапия приводит к снижению скоростных показателей сегментарного движения миокарда в результате развития субклинической кардиотоксичности: в I группе (ранее нелеченных больных) после 2-х циклов снижение Vmax s в верхушечных сегментах составило 33% в боковом и 38% в заднеперегородочном, а после 4-х циклов лечения - 50% и 25% от исходного значения соответственно.

Во П группе (ранее неоднократно получавших химио- и лучевое лечение больных) после 2-х циклов химиолечения снижение Vmax е в среднем сегменте составило 17%, а после 4-х циклов — 20% в базальном и 23% в среднем сегментах боковой стенки ЛЖ. Изменений систолического движения миокарда не зафиксировано ни в одном из сегментов изучаемых стенок.

2. Медианные значения миокардиального допплеровского индекса (MPI) увеличивались в обеих группах уже в ранние сроки после начала лечения.

Поступательное увеличение MPI свидетельствует о прогрессировании глобальных как систолической, так и диастолической миокардиальной дисфункции в процессе высокодозной химиотерапии.

3. По результатам данных, полученных методом трансторакальной эхо-кардиографии, самым динамичным показателем, отражающим глобальную систолическую функцию ЛЖ, оказалась фракция выброса (ФВ), которая в I группе возросла после 2-х циклов (р<0,05), но достоверно снизилась после 4-х циклов химиолечения (р<0,01) по отношению к исходному значению.

У больных П группы выявлено более раннее и интенсивное развитие глобальной диастолической дисфункции.

4. Ранние (выявленные после 2-х циклов лечения) проявления кардио-токсичности высокодозной химиотерапии у пациентов I группы в виде нарушений систолического сегментарного движения миокарда не оказывают влияния на глобальную систолическую функцию ЛЖ. После 4-х циклов ПХТ, при снижении скоростных показателей движения миокарда во всех сегментах ЛЖ — отмечается увеличение конечно-диастолического и конечно-систолического размеров его полости и снижение ФВ.

Во П группе больных ранняя диастолическая дисфункция на сегментарном уровне коррелирует с развитием глобальных диастолических нарушений ЛЖ.

Практические рекомендации

1. При лечении больных злокачествеными лимфомами с использованием высоких доз цитостатиков проведение трансторакального эхокардио-графического исследования в режиме тканевого допплеровского изображения рекомендуется выполнять в динамике: до начала лечения, после 2-х и после 4-х циклов. Целесообразно оценивать скоростные показатели сегментарного движения миокарда, поскольку установлено, что они отражают структурные изменения миокарда (степень фиброза) и плотность (3-адренорецепторов в исследуемых сегментах. Это позволит выявить ранние субклинические признаки кардиотоксичности, так как уже на ранних этапах лечения (в течение первых 2-х циклов ПХТ) происходят изменения скоростных показателей движения миокарда на сегментарном уровне. У ранее неле-ченных больных после 2-х циклов терапии следует ожидать появления нарушений сегментарной систолической функции, предшествующих возникновению глобальных дисфункций. Проявления кардиотоксичности у больных, ранее подвергавшихся химиотерапии, в эти же сроки манифестируют проявлениями сегментарной диастолической дисфункции.

Изменения глобальных функций ЛЖ могут быть выявлены при рутинном трансторакальном исследовании в более поздние сроки (после 2-х циклов лечения), тогда как на данный период времени сегментарные нарушения миокардиального движения имеют высокую степень выраженности.

2. На основании установленного факта поступательного увеличения миокардиального допплеровского индекса ЛЖ у пациентов в обеих группах (имеющих цитостатическую терапию в анамнезе и ранее нелеченных), что свидетельствует о прогрессировании глобальных как систолической, так и диастолической миокардиальной дисфункции, необходимо расчитывать данный показатель на каждом этапе лечения при эхокардиографическом исследовании ЛЖ, для оценки прогностического риска развития застойной кар-диомиопатии в будущем.

3. На основании полученных данных о том, что кардиотоксическое влияние высокодозной химиотерапии на миокард характеризуется развитием глобальной диастолической дисфункции I типа с возрастанием жесткости и снижением податливости растяжению стенок ЛЖ, целесообразно проводить эхокардиографическое исследование ЛЖ с применением оценки показателей трансмитрального допплеровского потока на всех контрольных этапах.

4. Применение знаний установленной хронологии возникновения мио-кардиальной дисфункции на сегментарном и глобальном уровнях в ответ на кардиотоксическое воздействие высоких доз цитостатиков у больных злокачественными лимфомами, позволит оптимизировать текущий лечебный процесс и избежать возникновения токсических повреждений миокарда, приводящих к значительным нарушениям сердечной функции и, как следствие, к снижению качества жизни.