Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Участие сомаосенсорной коры больших полушарий в механизмах формирования патологической алгической системы

^ -б" <<3 <Х

ч

На правах рукописи

ЧАЛОВА Влада Владимировна

УЧАСТИЕ С0МАТ0СЕНС0РН0Й КОРЫ БОЛЬШИХ ПОЛУШАРИЙ В МЕХАНИЗМАХ ФОРМИРОВАНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АЛГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

14.00.16 - Патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1996

Работа выполнена в лаборатории патофизиологии боли НИИ общей па тологии и патологической физиологии Российской АМН.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор В.К. Решетняк.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Б. М. Гехт.

доктор медицинских наук, профессор А. Н. Громов.

Ведущее учреждение: Университет дружбы народов, Москва.

Защита диссертации состоится 1996 г. [

" часов на заседании Диссертационного совета Д.001.03.01 пр! Научно-исследовательском институте общей патологии и патофизиологш Российской АМН (125315, Москва, ул. Балтийская, 8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан

»М » ОМПЛ$рЛ> 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат медицинских наук

Л. Н. Скуратовская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ГУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Среди проблем, стоящих перед медицинской наукой, в настоящее вре-одно из центральных мест занимают вопросы, связанные с эффективными годами лечения боли. Рост травматизма во всем мире, увеличение про-таительности жизни и связанный с этим рост онкологических и сердеч--сосудистых заболеваний приводит к тому, что острые и хронические певые синдромы все чаще становятся причиной нетрудоспособности, в зультате чего общество ежегодно несет огромный экономический ущерб, мистика ВОЗ свидетельствует, что в мире каждый пятый трудоспособный эн общества страдает от какого-либо болевого синдрома.

В связи с такой выраженной актуальностью проблемы в лабораториях зных стран ведутся интенсивные исследования, направленные на выясне-2 нейрофизиологических и нейрохимических механизмов боли и поиски Активных методов ее патогенетического лечения. Особенно остро пробна разработки патогенетически обоснованных методов лечения стоит в ношении нейрогенных болевых синдромов, таких как каузалгия, неврал-1, фантомно-болевой синдром и рефлекторная симпатическая дистрофия, эечисленные болевые синдромы возникают вследствие поражения перифе-^ских или центральных отделов ноцицептивной системы и отличаются эйкими и продолжительными болями, плохо поддающимися воздействию эдиционных обезболивающих препаратов, особенно в тех случаях, когда тика. НБС сопровождается аллодинией. Это обусловлено возникновением цественной дезинтеграции в деятельности систем, регулирующих болевую зствительность, в результате чего боль утрачивает свою сигнальную 1ь, приобретает свойства ведущего симптома, становится патологичес-

кой. Такие патологические состояния приводят к длительной потере Tf доспособности, а зачастую и к инвалидизации пациентов. Очевидно, 1 только углубленное изучение патогенетических механизмов формироваь НЕС.позволит разрешить проблемы, связанные с их лечением. В связи этим такие исследования в настоящее время следует признать бесспор актуальными.

Современные представления о механизмах НБС базируются на том, ч их формирование обусловлено развитием патологических изменений в ра личных отделах системы болевой чувствительности: в периферическ нервных волокнах появляется эктопическая активность, повышается возбудимость, а также увеличивается вероятность эфалтической переда возбуждения между соседними волокнами (М. Devor, 1989; М. Devor,1 199 М. Devor, P. D. Wall, 1990); в нейронах дорзальных рогов спинного моз (J.Palecek et al., 1992), таламуса (D. Albe-Fessard, M. C.Lombar 1983), соматосенсорной коры головного мозга (G. Guilbaud et al., 199i также отмечается повышение возбудимости и реактивности. Однако неясн< насколько возникновение гиперактивности в отдельных структурах ЦН( зарегистрированное у людей и животных при различных болевых синдрома; связано с поведенческими признаками болевого синдрома. Очевидно, aj осмысления этих данных требуется системный подход, одновременно учит! вающий изменения, происходящие на различных уровнях боль-проводящЕ системы. Такой подход дает концепция генераторных и системных механи; мов возникновения болевых синдромов Г. Н.Крыжановского (1980, 198i 1994), согласно которой в основе патологической боли лежит формировг ние генераторов патологически усиленного возбуждения (ГПУВ) на разлив ных уровнях системы болевой чувствительности, объединяющихся в патолс гическую алгическую систему (ПАС), которая в свою очередь является па тофизиологической основой болевого синдрома. Однако, целый ряд вопро

сов, связанных с динамикой вовлечения и особенностями роли коры боль-иих полушарий в патологическом процессе, приводящем к патологической 5оли, остается недостаточно изученным. Отсутствуют четкие представле--шя о влиянии соматосенсорной коры больших полушарий на нейрогенные 5олевые синдромы. Решение вышеупомянутых вопросов, связанных с ролью ;оматосенсорной коры в механизмах формирования ПАС, составляет содержание настоящего исследования.

{ЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью настоящей работы явилось изучение роли соматосенсорной коры гальших полушарий в механизмах формирования патологической алгической ;истемы.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности изменения поведенческих реакций и болевой |увствительности при наличии у животных болевого синдрома спинального |роисхождения, новой модели аллодинии и болевого синдрома, вызванного юререзкой седалищного нерва.

2. Исследовать особенности биоэлектрических реакций в первичном 1вене обработки ноцицептивной информации - дорзальных рогах спинного гозга - у животных с НБС различного происхождения.

3. Изучить особенности биоэлектрических реакций в соматосенсорной :оре головного мозга у животных с различными моделями НБС и провести х сравнительный анализ.

4. Оценить влияние изменения функционального состояния соматосен-орной коры на динамику и характер развития болевого синдрома спиналь-ого происхождения и болевого синдрома, вызванного перерезкой седалищ-ого нерва.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

В работе впервые проведен сравнительный анализ особенностей noi денческих реакций и биоэлектрических изменений в спинном мозге и coi тосенсорной коре у крыс с различными моделями болевых синдромов. Ус новлено, что выраженность поведенческих проявлений болевого синдро» возникающего при аппликации на область дорзальных рогов агаровой плг тины с пенициллином, определяется дозой конвульсанта. Показано, 1 пенициллин в дозе 12 500 ЕД формирует аллодинию, характеризующук возникновением болевого поведения в ответ на тактильную стимуляцию г раженной лапы. Увеличение дозы пенициллина до 25000 ЕД приводит к г явлению болевого синдрома спинального происхождения, в клиничесь картине которого присутствуют как болевые пароксизмы в ответ на проЕ кацию, так и спонтанные приступы боли. Впервые показано, ■ что у крыс различными моделями болевых синдромов в V пластине дорзальных рог спинного мозга наблюдается снижение порогов возникновения вызванн потенциалов, а также увеличение их амплитуды и длительности, что св детельствует о формировании ГПУВ. Существенными для понимания механи мов развития хронических болевых синдромов явились данные об особе ностях изменения электрических реакций в соматосенсорной коре в зав симости от поведенческих проявлений болевого синдрома. Установлен что у крыс с БССП и у животных с аутотомиями после перерезки седали ного нерва в ССК больших полушарий наблюдаются изменения не толь вызванных потенциалов (ВП) в ответ на периферическую стимуляцию, но фоновой биоэлектрической активности, проявляющиеся в возникновении п зитивных высокоамплитудных острых волн, в то время как у крыс с алл динией изменения затрагивают только вызванные реакции (увеличение ам; литуды и длительности вызванных потенциалов, снижение их порогов), б существенного изменения фоновой ритмики. В работе впервые продемон

трирована возможность подавления болевого синдрома спинального происхождения в результате снятия ГАМК-ергического торможения в соматосенсорной коре, а также предотвращение развития или ослабление течения хронического нейрогенного болевого синдрома после перерезки седалищного нерва при помощи электростимуляции соматосенсорной коры. Таким образом, данные, полученные в результате проведенного исследования, убедительно свидетельствуют о важной роли соматосенсорной коры больших полушарий в процессах формирования патологической боли.

ГЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Данные, полученные в настоящей работе, дополняют имеющиеся представления о патогенетических механизмах формирования нейрогенной боли и з, частности, о роли в этих процессах высшего коркового представительства ноцицептивной системы - соматосенсорной коры больших полушарий. В работе представлена и описана новая модель аллодинии, являющейся ха-эактерным признаком тяжелых нейрогенных болевых синдромов. Эти данные позволят не только расширить теоретическое понимание патогенеза хронических болевых синдромов, но и могут быть использованы при разработке эффективных методов их коррекции.

"ЮЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Характер поведенческих болевых реакций в процессе развития Эрогенного болевого синдрома определяется особенностями изменения {юновой и вызванной биоэлектрической активности в соматосенсорной коре.

2. Стимуляция соматосенсорной коры оказывает выраженное модулиру-ощее влияние на динамику развития нейрогенных болевых синдромов.

3. Соматосенсорная кора больших полушарий головного мозга играет зажную роль в механизмах развития болевых синдромов; её вовлечение в

патологический процесс является необходимым условием формирования г тологической алгической системы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава I главы, посвященной рассмотрению методики исследования (глава II глав, в которых излагаются результаты собственных исследований (гла III, IV и V), обсуждения результатов и выводов. Содержание работы и ложено на 165 страницах машинописного текста и иллюстрировано 24 р сунками и таблицами. Библиографический отдел содержит ссылки на 2 работы отечественных и зарубежных авторов (40 и 203, соответственно)

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации были доложены на 2-й конференции Российск ассоциации по изучению боли (1995), Всероссийской конференции "Орган зация паллиативной помощи и методы лечения больных с распространенны] формами злокачественных новообразований" (1995), а также на межлабор. торной конференции научно-исследовательского института общей патолоп и патофизиологии РАМН.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты были выполнены на 280 половозрелых крысах-самцах Л1 нии Wistar массой 180-220 г. и 320-370 г. с учетом требованш предусмотренных Комитетом по этическому использованию животт Международной ассоциации исследователей боли (М. Zimmermann, 1983). В работе были использованы три различные модели нейрогенных 6оле

ых синдромов: болевой синдром спинального происхождения, новая модель ллодинии, а также модель хронического болевого синдрома после пере-езки седалищного нерва. Основой для разработки новой модели аллодинии ослужила модель БССП, созданная в лаборатории Г. Н. Крыжановского (см. рыжановский Г.Н., 1980). Для этого крысам, находящимся под эфирным аркозом, на дорзальную поверхность спинного мозга на уровне сегментов 4-L6 после вскрытия твердой мозговой оболочки апплицировали агаровую ластину, содержащую натриевую соль пенициллина, действие которого в алых дозах связывается с торможением выделения ГАМК из нервных окон-аний. Для приготовления пластины смешивали 1 мл \% агара и 1 мл раст-ора пенициллина в 0. 9% NaCl таким образом, чтобы в 1 мл пластины со-ержапось 50 ООО, 25 ООО или 12 500 ЕД пенициллина в зависимости от адач проводимого эксперимента. Затвердевшая пластина размером 1,5x3x6 м апплицировалась на дорзальную поверхность поясничных сегментов пинного мозга унилатерально (слева). После операции мягкие ткани раны кожа соединялись и сшивались. Эфирный наркоз поддерживали до оконча-ия операции, затем подачу эфира прекращали и после выхода из наркоза ивотное помещали в специальную камеру для регистрации поведения, онтролем служили животные, у которых спинной мозг вскрывался так же, ак и у опытных крыс, снималась твердая мозговая оболочка, но на по-ерхность спинного мозга апплицировали агаровую пластину того же раз-ера, не содержащую пенициллина. Для оценки степени выраженности БССП роизводилась регистрация значений шести показателей: 1. Вокализация. . Двигательная реакция. 3. Локальная реакция. 4. Ответ на провокацию прикосновение к участку тела в области соматотопической проекции егментов спинного мозга с нарушенным ГАМК-ергйческим торможением. Первые 4 показателя - по 3-балльной шкале). 5. Частота приступов в 1 1ин. 6. Общая длительность приступов за 1 мин. (Показатели 5, 6 - в аб-

солютных единицах; их усреднение производилось за несколько минут наб людения). Для оценки выраженности болевого поведения у крыс с аллоди нией при отсутствии спонтанных приступов боли исследовали реакции жи вотных на сенсорные раздражители. Для этого использовали легкое таи тильное раздражение (касание кисточкой) бедра, голени и стопы. Ответ были ранжированы следующим образом: 0 - нет ответа; 1 - вокализация; - сильная вокализация, реакция избегания, кусание кисточки. Для изме рения порога болевой чувствительности использовали механический алге зиметр фирмы "Ugo Basil".

В работе также была использована экспериментальная модель нейро генного болевого синдрома, развивающегося после перерезки седалищног нерва, апробированная в лаборатории Уолла и широко применяемая в нас тоящее время в различных лабораториях мира (Wall P.D. et al., 1979 Wall P.D. et al., 1980). Для моделирования нейрогенного болевого синд рома у крыс в условиях гексеналового наркоза (30 мг/кг внутрибрюшинно перерезали левый седалищный нерв после наложения на него шелковой ли гатуры на уровне подколенной ямки выше места его трифуркации на п. ti bialis, п. peroneus и п. sural is, а его центральный отрезок помещали полиэтиленовую капсулу с целью предотвращения регенерации седалищног нерва и формирования на его центральном конце невромы. Развитие боле вого синдрома у животных с перерезанным седалищным нервом определял по изменению их поведения, появлению признаков аутотомий (самоповреж дение тканей) на оперированной лапе и возникновению гипералгезии. Дл оценки выраженности синдрома использовали шкалу аутотомий (Крыжановс кий Г.Н. и др., 1994). Наблюдение за появлением и интенсивностью ауто томий осуществляли ежедневно на протяжении 25-90 дней после перерезк седалищного нерва в зависимости от задач проводимого эксперимента.

В опытах по изучению влияния гиперактивации соматосенсорной кор

- и -

'оловного мозга на физиологическую и патологическую боль в коре создали генератор, апплицируя на нее пластину из фильтровальной бумаги »азмерами 3x3 мм, пропитанную раствором пенициллина 50 ООО ЕД в 1 мл 1.9% NaCl. Для электрической стимуляции соматосенсорной коры импланти-ювали биполярные электроды в полушарие, контралатеральное по отноше-1ию к лапе с перерезанным нервом. Операцию проводили в условиях общей «естезии животных. В качестве анестетика применяли гексенал, вводимый -нутрибрюшинно в дозе из расчета 30 мг/кг веса животных. У крыс с пе-ерезанным седалищным нервом кору стимулировали ежедневно на протяже-ии 7 дней, начиная с первого дня после перерезки седалищного нерва, ля этого в течение 5 минут на электроды подавали прямоугольные им-ульсы тока длительностью 0,1 мс и частотой 1 Гц. Подбор интенсивности лектростимуляции соматосенсорной коры для каждого животного осущест-ляли индивидуально. Сила стимулирующего тока у всех животных находи-ась в диапазоне 0, 2-0, 9 мА. По окончании исследований животным вводи-и летальную дозу нембутала и извлекали головной мозг для верификации ест вживления электродов.

Реакция животных на физиологическую боль исследовалась при отборе рыс для поведенческих и электрофизиологических опытов и после созда-ия моделей БССП, аллодинии, хронического нейрогенного болевого синд-ома, а также при воздействии на корковые структуры. В эксперименталь-□й комнате при температуре воздуха 22°С исследовались болевые реакции а ноцицептивное термическое раздражение в тестах "tail-flick" и hot-plate" (приборы фирмы "Ugo Basil", Италия). При тестировании увствительности к термическому ноцицептивному раздражению измерялись атентные периоды (ЛП) болевой реакции, включающей отдергивание хвоста тесте "tail-flick" (источник радиантного тепла 22 люкс) и отдергива-ie задних конечностей, а также их вылизывание и вокализацию в тесте

"hot-plate" (55°C). Для эксперимента отбирались животные с исходи нормальной чувствительностью к термической боли (ЛП не выше 15-20 с тесте "hot-plate" и 4 с в тесте "tail-flick"). Пороги болевой чувств тельности у животных измеряли также по реакции отдергивания задних л при постепенно увеличивающейся силе механического давления на облас плюсневых костей на алгезиметре (прибор фирмы "Ugo Basil", Италия).

Регистрация вызванных потенциалов осуществлялась на животных п уретановым наркозом (1400 мг/кг внутрибрюшинно) в дорзапьных рог люмбальных сегментов спинного мозга, что позволяло оценить изменен: функциональной активности нейронов в первичном реле обработки ноцице! тивной информации, а также в соматосенсорной коре больших полушари! являющейся высшим корковым представительством ноцицептивной систем! Вызванные потенциалы в дорзальных рогах люмбальных сегментов спинно! мозга регистрировали стеклянными микроэлектродами с диаметром кончи: 8-12 мкм, заполненными 2 М раствором хлорида натрия. Их погружали спинной мозг перпендикулярно его дорзальной поверхности при пома стереотаксического прибора на глубину 800 мкм на середине расстоян! между срединной дорзальной артерией и местом входа дорзальных корешш в спинной мозг. Для регистрации ВП в соматосенсорной коре использова серебряную проволоку диаметром 0,3 мм, завитую в виде спирали и зака! чивахицуюся сферическим утолщением диаметром 0,5 мм. Пружина позволя.1 электроду постоянно касаться коры, не оказывая чрезмерного давления t её поверхность. Индифферентный электрод крепили в области лобной паз} хи. ВП в соматосенсорной коре регистрировали в фокусе их максимальнс активности, который определяли по наименьшему латентному периоду максимальной амплитуде позитивно-негативного вызванного потенциале Вызванные потенциалы регистрировали в ответ на электрораздражение ткг ней обеих задних лап в симметричных точках. Электростимуляцию осущест

вляли прямоугольными импульсами тока длительностью 0,1 мс с помощью игольчатых биполярных электродов (межэлектродное расстояние 3 мм), введенных в симметричные точки обеих задних лап. На задней конечности с перерезанным седалищным нервом электроды располагались выше места перерезки. В качестве генератора импульсов тока использовали электронный стимулятор SEN-3015 (Nihon Kohden, Япония).

Регистрируемые потенциалы поступали на широкополосный вход биофизического усилителя VC-9 (Nihon Kohden) и записывались на магнитографе DFR-3515 (Sony). Анализ ВП осуществляли после их усреднения при помощи компьютеризированной системы сбора и анализа данных Microlink (Biodata Limited, Великобритания) по 10 предъявлениям на специализированной ЭВМ. Частота предъявляемых стимулов во время эксперимента не превышала 0,1 имп/с.

Достоверность получаемых в исследовании результатов оценивали, используя t-критерий Стыодента для малых выборок, а также непараметрические методы для попарно связанных вариант.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Поведенческие реакции и изменение болевой чувствительности у животных с различными моделями нейрогенных болевых синдромов.

Поведенческие реакции и изменение болевой чувствительности у животных с нейрогенными болевыми синдромами изучали на трех различных экспериментальных моделях. Показано, что при аппликации на дорзальную поверхность спинного мозга агаровой пластины, содержащей в 1 мл 50 ООО 2Д пенициллина, у крыс развивается болевой синдром спинального проис-

хождения, характеризующийся возникновением спонтанных пароксизмов бoJ в виде двигательного возбуждения, вокализации, флексии соответствующе конечности, вылизывания и выкусывания участка кожи на этой лапе. Пр аппликации на спинной мозг пластины, содержащей в 1 мл 25 ООО ЕД пенк циллина, развивался болевой синдром спинального происхождения, для кс торого характерны спонтанные пароксизмы боли существенно меньшей т тенсивности, чем в первом случае. В дальнейшем первый вариант моде/ БССП, как более интенсивный, был избран нами для изучения способов пс давления болевого синдрома, а второй - для исследования электрографи ческих показателей.

При аппликации пластины с низким содержанием пенициллина, а имен но 12 500 ЕД в 1 мл, была получена новая экспериментальная модель ал лодинии, для которой вместо развернутой клиники болевого синдрома с всем комплексом признаков было характерно возникновение лишь аллодини в ограниченной унилатеральной зоне, топографически соответствующе сегментам спинного мозга с нарушенным ГАМК-ергическим торможением. Эт модель отличается от предложенных другими авторами и представляет осо бый интерес для разработки проблемы патологической боли, так как алло диния является характерным признаком тяжелых нейрогенных болевых синд ромов.

У крыс с перерезанным седалищным нервом болевой синдром характеризовался возникновением у них гипералгезии и аутотомий на оперирован ной лапе, что свидетельствует о пароксизмальном характере боли у эти; животных, также как и у животных с БССП.

Для объяснения особенностей поведенческих проявлений болевьи синдромов у животных с различными моделями в дальнейших исследования; мы осуществляли электрографическую регистрацию фоновой и вызванной активности в дорзальных рогах спинного мозга и соматосенсорной коре.

2. Особенности биоэлектрической активности в дорзальных рогах спинного мозга и в соматосенсорной коре больших полушарий у крыс с различными моделями нейрогенных болевых синдромов.

2.1. Вызванные потенциалы в дорзальных рогах спинного мозга у крыс с нейрогенными болевыми синдромами различного происхождения.

У крыс с болевым синдромом спинального происхождения регистрацию !П производили до и после аппликации пластины с пенициллином. Было об-1аружено, что уже через 20 минут после аппликации пластины минимальный :инхронный ответ в дорзальном роге на стороне болевого синдрома появ-шлся при стимуляции тканей пораженной лапы силой тока, которая в нор-ю не вызывала ответа. Вызванные потенциалы, зарегистрированные при величении силы стимулирующего тока, превосходили по амплитуде и дли-ельности ответы на такую же стимуляцию до аппликации пластины; кроме ого, после аппликации следовая гиперполяризация сменяется деполяриза-|ией клеток, появляется поздний задержанный компонент ВП, сливающийся : первичным негативными компонентом и отражающий длительное возбуждение регистрируемого пула нейронов. Спустя час после аппликации, когда животного в свободном поведении наблюдается максимальное развитие олевого синдрома, амплитуда и длительность ВП еще больше увеличива-ись.

Аналогичные изменения ВП в дорзальном роге мы наблюдали на модели ллодинии: возникновение минимального синхронного ответа на стимуля-ию, которая до аппликации пенициллина не вызывала появления ВП; и

увеличение амплитуды и длительности ВП, достигавшее максимума в промежуток времени, соответствовавший максимальному развитию болевого синдрома в свободном поведении.

У крыс с хроническим нейрогенным болевым синдромом после перерезки седалищного нерва производили регистрацию вызванных потенциалов е дорзальных рогах сразу после возникновения у них гипералгезии и ауто-томий на оперированной лапе. При стимуляции лапы с перерезанным нервов в ипсилатеральном дорзальном роге регистрировали вызванные потенциалы, которые по амплитуде и длительности достоверно превышали ипсилатераль-ные ответы на стимуляцию здоровой конечности.

Таким образом, при всех трех моделях болевых синдромов в дорзальных рогах спинного мозга были зарегистрированы изменения вызванных потенциалов, свидетельствующие об увеличении возбудимости и реактивное™ нейронов дорзального рога на стороне болевого синдрома. Обращало нг себя внимание значительное увеличение длительности поздней фазы вызванного потенциала, что связано как с тонической гиперактивацией нейронов, так и с синхронизацией их активности. Совокупность отмеченнь» изменений отражает формирование генератора патологически усиленногс возбуждения в дорзальных рогах спинного мозга. Вместе с тем, схожее™ изменений вызванных потенциалов в дорзальных рогах спинного мозга ) крыс с различными моделями болевых синдромов позволяет сделать предпо ложение, что клиническое своеобразие болевых синдромов определяется, по всей видимости, особенностями функционирования патологической алги-ческой системы, которая вовлекает в свою деятельность и высшие структуры ноцицептивной системы. Поэтому в дальнейших исследованиях регистрировали фоновую и вызванную активность нейронов в соматосенсорной коре.

2.2. Особенности биоэлектрической активности в соматосенсорной коре у крыс с нейрогенными болевыми синдромами различного происхождения.

У животных с болевым синдромом спинального происхождения фоновую жоэлектрическую активность и вызванные потенциалы регистрировали до и гасле аппликации пластины с пенициллином на дорзальную поверхность :пинного мозга. На фоновой электрокортикограмме после аппликации плас-"ины было отмечено появление позитивных высокоамплитудных острых волн i области представительства задней лапы в контралатеральном по отноше-шю к гиперактивированным дорзальным рогам полушарии. В этом же полу-гарии обнаружено снижение порогов вызванных потенциалов, отмечалось увеличение амплитуды ранних компонентов вызванных потенциалов. Уже че->ез 20 минут после аппликации пластины у всех крыс происходило удлине-ше негативной фазы первичного компонента ВП. Вслед за первичным компасом вызванного потенциала уже при пороговой стимуляции регистрируйся поздние компоненты, аналогичные группам острых волн, возникающих ;понтанно. Стимуляция передних лап с частотой 1 Гц вызывает постепен-ше появление ответов в зоне регистрации ВП на стимуляцию задних лап, эти ответы по мере стимуляции увеличиваются по амплитуде и даже приоб-ютают позние компоненты в виде групп острых волн, что отражает процессы центральной сенситизации. Исследование циклов восстановления зызванных потенциалов в коре у животных с моделью болевого синдрома ;пинального происхождения показало, что 100%-ное восстановление ответа ia тестирующий стимул имеет место в контралатеральной коре при стиму-1яции седалищного нерва на стороне аппликации пенициллина при интервате 200 мс, тогда как до аппликации этот интервал составлял в среднем

600 мс.

В отличие от этих данных электрографическая картина в коре у крыс с моделью аллодинии имела свои особенности. Так, фоновая электрокорти-кограмма у этих животных не менялась, что хорошо согласуется с клинической картиной данной модели, в которой отсутствуют спонтанные пароксизмы боли. Вместе с тем, регистрация корковых вызванных потенциалов выявила ряд признаков, сходных с изменениями, происходящими при БССП. У животных с аллодинией пороги возникновения контралатеральных ВП при стимуляции седалищного нерва на стороне аппликации пластины снижаются после аппликации, уже при пороговой стимуляции вслед за первичным комплексом ВП возникают группы острых волн, выраженность которых усиливается при увеличении силы стимулирующего тока.

При изучении корковых вызванных потенциалов у крыс с перерезанным седалищным нервом порог их возникновения при стимуляции оперированной лапы оказался достоверно снижен по сравнению с интактной стороной. Амплитуда вызванных потенциалов, возникающих при стимуляции этой лапы, была достоверно выше контралатеральных ВП в ответ на стимуляцию симметричной точки на здоровой лапе. Вслед за первичным позитивно-негативным комплексом регистрировали появление поздних компонентов в виде высокоамплитудных синхронизированных волн. Фоновая электрокортикограм-ма у животных с хроническим болевым синдромом после перерезки седалищного нерва характеризуется повышенной активностью, возникновением высокоамплитудных синхронизированных позитивных колебаний, подобно изменениям, происходящим при болевом синдроме спинального происхождения, так как в обоих случаях в клинике болевых синдромов присутствуют спонтанные пароксизмы боли.

Таким образом, нами получены результаты, свидетельствующие, что при возникновении болевого поведения у животных происходит вовлечение

патологический процесс высших отделов ноцицептивной системы, а имен-э коры головного мозга. Для изучения особенностей влияния гиперакти-оции коры на динамику и характер развития болевого синдрома были про-эдены исследования, в которых использовали различные способы стимуля-ии соматосенсорной коры; результаты этих исследований изложены в сле-/ющей главе.

3. Влияние активации соматосенсорной коры на развитие нейрогенной боли у крыс.

Согласно существующим представлениям, соматосенсорная область коя головного мозга имеет большое значение не только в восприятии боле-лх сигналов, но и в активации антиноцицептивных структур центральной 5рвной системы. Поэтому особый интерес представляла возможность изу-1ть в рамках данной работы влияние активации соматосенсорной коры на эрмирование экспериментальных нейрогенных болевых синдромов у крыс.

3.1. Подавление болевого синдрома спинального происхождения с помощью аппликации пенициллина на соматосенсорную кору.

Опыты были выполнены на 50 крысах-самцах линии И1з1аг массой Ю-280 г. В качестве модели патологической боли использовали болевой 1ндром спинального происхождения. Для активации нейронов коры исполь-эвали метод аппликации пенициллина с помощью полоски фильтровальной ^маги, пропитанной раствором его натриевой соли в концентрации 50 ООО 5 в 1 мл раствора. Пенициллин апплицировали в заранее приготовленное )епанационное отвертие над областью сенсомоторной коры, топографичес-1 соответстующей представительству задней лапы, в том месте, где были

зарегистрированы максимальные вызванные потенциалы при стимуляции тканей задней лапы.

Все животные были разделены на 4 экспериментальные группы: l-s группа - 10 крыс, которым апплицировали пенициллин на сенсомоторну» область коры, 2-я группа - 6 крыс, у которых моделировали БССП, 3-5 группа - 10 крыс с БССП, которым на соматосенсорную область коры апплицировали 0,9% раствор NaCl, и, наконец, 4-я группа - 24 крысы < БССП, которым апплицировали пенициллин на соматосенсорную область Kopt головного мозга контралатерально по отношению к БССП. Показатели БССГ у крыс 2-й, 3-й и 4-й групп регистрировали через 15, 30 и 60 мину после аппликации пенициллина на кору.

При исследовании эффектов активации соматосенсорной коры с помощью тестов физиологической боли было установлено, что через 30-6С минут после аппликации пенициллина на кору подавляются болевые реакции, в реализации которых участвуют супраспинальные структуры (вокализация, вылизывание задних конечностей). При этом латентные период! спинального компонента болевой реакции в этом тесте (отдергивание задних конечностей) не претерпели статистически достоверного изменения. Изучение ЛП болевой реакции крыс на термическое ноцицептивное раздражение в тесте "Tail flick" также не выявило статистически достоверной их изменения.

Животные из второй группы служили контролем для 3-й и 4-й групп. Через 10-15 минут после аппликации агаровой пластинки с пенициллино! на кору у всех крыс появлялись и нарастали характерные спонтанные i вызванные болевые приступы.

Наблюдение за животными из 3-ей группы показало, что аппликаци! физ. раствора на соматосенсорную кору , трепанация черепа и прочие атрибуты оперативного вмешательства не оказывали существенного воздейс-

вия на возникновение и развитие БССП, вызванного созданием ГПУВ в орзальных рогах спинного мозга.

И, наконец, у крыс 4-й, опытной, группы индуцированная пеницилли-эм гиперактивация соматосенсорной области коры в полушарии, контрала-эральном по отношению к стороне локализации болевого синдрома, значи-эльно влияла на все показатели БССП. Результаты проведенного исследо-ания позволяют сделать вывод о том, что гиперактивация соматосенсор-эй области коры при помощи аппликации на нее пенициллина оказывает 1гибирующее влияние на развитие экспериментального болевого синдрома анального происхождения.

3.2. Влияние электростимуляции соматосенсорной коры на развитие нейрогенного болевого синдрома, вызванного перерезкой седалищного нерва.

Данную серию экспериментов провели на 30 крысах-самцах линии \»/1Б-1Г весом 180-200 г. Все животные были разделены на три группы. В пер-|й группе (п-12) крысам под гексенаповым наркозом (30 мг/кг внутриб-илинно) одновременно пересекали седалищный нерв по методике, описан-й ранее, и вживляли корковые электроды в соматосенсорную область ков контралатеральном по отношению к перерезанному нерву полушарии, орой (контрольной) группе животных (п=8) пересекали седалищный нерв, ивляли в кору электроды, но последующей электростимуляции не прово-ли. Третью группу составили животные (п=10), которым пересекали се-лшцный нерв, - они служили контролем по отношению к первым двум уппам по динамике развития нейрогенного болевого синдрома.

На следующий день после операции по перерезке седалищного нерва и ивлению электродов крысам первой группы начинали проводить сеансы

электрической стимуляции соматосенсорной коры. В течение 30 дней ежед невно у крыс всех трех групп регистрировали появление аутотомий. И динамика в 1-й группе разительно отличалась от 2-й и 3-й групп. Ре зультаты свидетельствуют о том, что электростимуляция соматосенсорно области коры вызывает задержку развития деафферентационного болевог синдрома после перерезки седалищного нерва у крыс, а у 40% проопери рованных животных предотвращает его развитие.

После статистической обработки результатов регистрации аутотоми в баллах выяснилось, что интенсивность аутотомий в первой группе был также достоверно ниже, чем во 2-й и 3-й группах: к 30-му дню средня интенсивность аутотомий в 1-й группе не превышала 2-х баллов, а во 2-и 3-й группах составила в среднем 4,5 балла. Следовательно, электрос тимуляция ССК у крыс с перерезанным седалищным нервом не только приво дит к задержке развития деафферентационного болевого синдрома, а в ря де случаев (40%) и предотвращает его, но и уменьшает его интенсив ность. Эти данные хорошо согласуются с клиническими наблюдениями, cor ласно которым электростимуляция моторной коры больших полушарий эффеи тивно купирует хронические нейрогенные боли (T.Tsubokawa et al. 1993). Очевидно, этот эффект связан с усилением торможения ноцицептив ных нейронов на разных уровнях ЦНС в условиях активации ССК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, наши данные позволяют сделать вывод о том, что ха рактер вовлечения соматосенсорной коры в патологический процесс опре деляет проявления болевого синдрома. Другими словами, для появлени клинически выраженного болевого синдрома недостаточно формировали ГПУВа только на уровне первичного ноцицептивного реле - в дорзальнь

огах спинного мозга, а необходимо вовлечение в патологический процесс ысших интегративных центров, и в том числе коры больших полушарий. В езультате этого структуры, осуществляющие регуляцию болевой чувстви-ельности, объединяются в новую патодинамическую организацию, которая

0 характеру и результату своей деятельности представляет собой пато-огическую апгическую систему (Г. Н. Крыжановский, 1980).

ВЫВОДЫ

1. Аппликация на дорзальную поверхность спинного мозга пеницилли-

1 в дозе 12500 ЕД приводит к возникновению у животных аллодинии, в то земя как пенициллин в дозе 25000 ЕД вызывает появление болевого синд-)ма спинального происхождения, в клинике которого присутствуют спон-шные пароксизмы боли.

2. Развитие у животных нейрогенных болевых синдромов, вызванных тликацией пенициллина на дорзальную поверхность спинного мозга или ¡ререзкой седалищного нерва, характеризуется формированием в дорзаль-IX рогах спинного мозга генератора патологически усиленного возбужде-1я, что проявляется в снижении порогов возникновения вызванных потен-!алов, увеличении их амплитуды и длительности.

3. Особенности болевого поведения у животных с различными моделя-нейрогенных болевых синдромов определяется характером вовлечения

матосенсорной коры в патологический процесс: так, при всех трех изу-нных моделях обнаружено изменение вызванной биоэлектрической актив-сти - снижение порогов, увеличение амплитуды и длительности вызван-х потенциалов, а также появление постразрядов; однако, наличие ост-х волн на фоновой электрокортикограмме имеет место только тогда, гда в клинике болевого синдрома присутствуют спонтанные пароксизмы

боли.

4. Формирование нейрогенного болевого синдрома зависит от фунга. онального состояния соматосенсорной коры больших полушарий: ее сти& ляция эффективно предотвращает появление болевого синдрома или осла ляет его клинические проявления.

5. Соматосенсорная кора больших полушарий играет важную роль механизмах формирования патологической боли, так как ее вовлечение патологический процесс является необходимым условием развития патол гической алгической системы, являющейся патофизиологической основ болевого синдрома.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние гиперактивации соматосенсорной коры на болевой синдр< спинапьного происхождения // Патологическая физиология и экспериме! тальная терапия. - 1995. - N 1. - С. 12-14. Соавт.: Игонькина С. И.

2. Гипоалгетические эффекты, вызванные активацией соматосенсорнс коры у крыс // Тезисы докл. 2-й конференции Российской ассоциации г изучению боли. - СПбГМУ, Санкт-Петербург. - 1995. - С. 42-44. Соавт. Игонькина С. И.

3. Вызванные потенциалы в спинном и головном мозге у крыс с за держанным развитием нейрогенного болевого синдрома // Тезисы докл. 2-конференции Российской ассоциации по изучению боли. - СПбГМУ Санкт-Петербург. - 1995. - С. 316-318. Соавт.: Зинкевич В. А.

4. Подавление нейрогенного болевого синдрома при активации кор больших полушарий // Организация паллиативной помощи и методы лечени больных с распространенными формами злокачественных новообразований

ёзисы докладов Всероссийской конференции. - 1995. - С. 59-60. Соавт.: гонькина С. И.

5. Новая модель аплодинии // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1996.

N9. -С. 258-261. Соавт.: Крыжановский Г. Н., Решетняк В. К., Зинке-

ич В. А., Игонькина С. И.

6. Аллодиния, возникающая при нарушении ГАМК-ергического торможе-ия в дорзальных рогах спинного мозга // Тезисы докладов Первого Рос-ийского конгресса по патофизиологии, Москва. - 1996. - С. 47. Соавт.: гонькина С.И., Зинкевич В.А.

7. Влияние сенсомоторной коры на болевой синдром спинапьного про-схождения // Тезисы докладов Первого Российского конгресса по патофи-иологии, Москва. - 1996. - С. 55.