Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Участие опиоидных пептидов в регуляции секреторной функции печени

- 3 им №

на правая рукописи РУДИН ИЛЬЯ ВЛАДИМИРОВИЧ

УЧАСТИЕ ОПИОИДНЫХ ПЕПТИДОВ В РЕГУЛЯЦИИ СЕКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ

14.00.17 - Йориальнгя фкзпоггогкя "

АВТОРЕФЕРАТ " Дисссртацин яз. соксггнкеучетой стспап: 4 каддкдага медицинских наук

Тог?сг 1597

Ребота вияолггзз ва кафгдрг EcpafiÄnosi фкзЕйпогггц CnSupccoro Мгдкцккссого Упкзергвтсгй

Научный руговодкгеш.: д.м.п., гхзд^аи: РАМН, РАЕН

проф., Меда«се МА. Официальна: охшоаятш д.б.н., газдсмм: РАЕН, Кргвога H.A. д. «.к., таса-ЕорресяондгЕхРАМН, проф. Кпсгясз З.И.

ч

Ведувугучреждкгас; НвсгогутфгапозогЕа СЭРАМИ ( г. HcsocEÖapcK )

Зашпяа состоится * *_ 1997 года в _ ва ^бседааяи

дзссгртвапонпсго соггта Д.034.23.02 СвбЕрсгогс издвцпасгсго упкаграп-ста (634050, г. Том«, MocsosersÖTpürr2).

Авторефератразоглгг'd- * ¿¿¿¿f'U-'t<</' 19?7г.

С дасссртапьгй мокло ожйхсьсгялг: в бнбдпотегг Скотского Медпдансгого Университета

Адрес 6W05C, пр Ленпна 107

Учсаый сссрсгарь дассгртгцЕЭЕНого сокгх& Д.М.Н., проф.

Брагзжгова НА.

05ЩЛЯ ХАРАКТЕРКСППСЛ РАБОТЫ

nye-5.Tts.si ,

В псслсдгтлг голи огмс-пется быстрсг развитее отас-агтсльнэ молодого "лпр.шл»!пя согрсисиюа эксп?р;:ме;гг-,1яь;1с;'': иэдгезпгы по вьжпе'.гпгэ ро.~: с::сте>.ш зпдоггмалх ояиох7г:л\ ягйрогспгадоз з рггудтагп! фкзцэяопгггскг: фупгг-й :г ее угаекк в пэтсг;пс;г риютптого рода сссгакткй ( О-.опгн В.Г., я др 1924,1926,1937, Короткки Р.Н., яд? 1992, Лкпаыноз Ю.З. нд? 19?4,5:ег»-ггг Г.Е., с: £11934).

Одшм кз ssr.6tJ.-es изЕегяялс эффектов опкоздких пгатэдоз, прсдгмсястрнрсЕМП^ьв^ ерьзу яге поелг пх обпдру^гтег в оргаиоие, ягясгся г.г. епссоб.'юсгь уасгзогап» а мзхыакмах рсалпзглпя! ¡тоцк- и акпщоцхкея^ка { Еаггек П., г1 а1 1932, Бетля» И.О., и л? ¡933, ОсИ Ь.Н., а а! 1Р94, и. 1594). К кгсто.'иг.г.'.у врсииги пэгазгко, тге иксгсгпгах спзоодоз ей.тдд-ст

шгпйяткгсаргслл дгйетзга?.:, «ракящ^йзет рггмгпхг стрггооасй ;; устржггг ез оргядоногре^гюаЕ" ::оследстп:1" ( Зепсез Г.К. 1525, 19ЕЗ, З.Г.,:: др 1335.1537, Л'пта-кз Ю.Б., я др 1935, 1994, ОсН'лЬ О., гг г! Мггавгз Р*в;го НС-., й а1 1594 ). Ка этом сснотзажи овпокдяиг дгГгрожг.тгады еггкнаг одаам да еемпеяаяет стресаяйстда^ал:«! спсхегш оргмегогг {Мггрсоа Ф.3.1?35).

«пгевдия: ггейрепйггтидо-? з ергзяяше к^роко

гзгямсдеастпуггг с ргггггаглп: гс^гяофпмхг сгсимгмг «ггпральлей и гсрпфгэпчеггей ягрвпей сгсгсыы, з »гегяоегг, дофгигтгрплгегей ( На D., е{ а! 199-1, }, ягоякггггоагппкокпесгоЛ < Ни 5Г.1., Л тЛ 1934 ), ГАМК-ерпгкгЕсЕ { Ппгг-.тсв Ю.Д., 1913 ), м.тал?рп;™гс'„-ой ( _ (!г-1л;г,1 А., 19?4 ),

егуотмттагрпгггсксй £ Наггеа М., е* «11933 }, (К, «

а! №94).

Псг.а-г«:--. гггяагегноггг. спяоигкм: -.»закаез в ркужстэ

гчапаггаазя рюзгггй :: яс2«у:«зяя, деатакйягеекг

дгг."..5Т«лпо:! г» гкп.-.рпгМ сясхеч < Гсйг.ясп 2.Е., :: г? 1537, Окяувппх В. Д. ад? 1933, Лрглгпгз К,С. 195«, Схх> V., с: с-} 195', 5., «

а5Ьч94).

1ч гггтг.:пг/Л!у zv'A:.:rz•:. 'Г-.-'ссе г®гкп*жыг<> о

1!ех.исг:»!лх ащ-.сг.и-л До<я«г»ч!1» хорспо сир?.:',

.ч хе.'ггтоппг.пче^ой фр.^гд;::''. я:г:т, пукг иое^'гксг::^: !.'СЬ'::онг:!Топ п ге^атсп:гг, :гх «^"сцгя.'Еэл.'^ггг:! трггггкорт ™ кгреси а

неягпхгзии кгвагасс ;-> гуморкаяих рггу.тегеркл: ветзжй; в«2«зк»тс5 лх л!одг1г,>дяр1п.ю меяштгс: п.; ( Мпс^: Л.И. 1950, Всг,?еа 3.5., е! -•:! 1Р92, Сгггу М.С. 1992, Ег!ш?сгЗ. 1992).

Озаолдиые агятвды, тсагг участвуют в рсгуягцця физиологических фуижхдй н НоДуяяруют течение патологическая процессов в орпж» жглудотао-йшкчн ого трат. Показало, г чйспюст;;, участие системы ошюндпьге яейрйпяггвдоь г кгитргигькой к псрпфгрэтссгой рсгуввдкп слюноотделения, жслудотаого соеоотдеяекш, атйкяе проте^ткюгые влиягня на с.таз:хпу» хсяудаа к И2ра;хя>:у подясяудотаой ггеямы, при кх патологическом яоразегп;«! ( Виноградов В .А. I! др 1932, Полоасх!£Й В.М., я др 1926, Сдопш В.Г. si др 1987, Георгадзе А.К., н до 19S01Сгашов П.К. к др 1Р91).

Показано таххс, что эгзогашо езодкмхм csioct okmubojot протиптапое квиякг па печень при токсическом гсштагс, «пегая летал:,поел» а препятствуя Е;.коду в ггровь вдутрягапотаых ферыгэтог, ота5;:л1тз:;рух>т мжбрагш гспгтсцвтов при острой золеетазг , тормозят ПОЛ в тема: псчспн, уксгауат ь рггуяйцга: хр&гсспабзкгпв печена катенепшоста утлегодпого обмена в гепатодптах ( Золоса Г.1С. 1933 Королаша Р.Н., адр 1950,19S2 ).

Одаахо, вопрос об учвггяп езнгкыи огжопдньк кгКропсотидов б регулядаа "еэтеотдглзггелъией фуахцяц печс-ш остается кггоучешадг.

ЦЕЛЬЮ игггояцего вгивдегмшг явилось гзугеш« роля сястгмь: овиоадаых иейропептпдов ъ рсгул£цшг яслчсотдйгагтеяьной фужздщ пгчик.

Для достиаякзгг иогтдгяегагой сдал ясобходвдо бшо решлг. еяедуюпп» ЗАДАЧИ:

1. Исследовать влаашге овсоздяик пептвдоа па количество и состав сегрегируемой гсотя, & тагаге кз дана-, ¡дху сс секргщпх

2. Изучить етыгкгтше под влиянием оянондкья: пмпвдов рояазатеяей харахтгризуищг?; лггтогевЕЫе свойства . вгелщг ( яолато-хоясстергшовьйг хоэффицпеггг п молгрлос отношмше лолгстсркЕ/лсдятк;).

3. Вигсшлъ роль ««»¡улгцш: периферических п дгльта-спззтиыз рецепторов г мехакнзгих ссзгргщш roicionciiTciB желчи.

Нзувггг всагзаг.

В настоящей работе впервые: Продс^оастртааоапо участие системы зяяогажых огшоедшх ¡ягйрепгггпузо» в регуляции гелчЕотдглитгяьвой буитан nentim s условиях фетиолопнгйкого ЗЕспергшсвта к проанализировало гиаченнг ежмулгера; пгриберкчггпк mo- а деязла-опиаташ: рецепторов в меггкнзмах зтой регуляцаа, Погдздно, vro опповдеыс пгитсды гсилгиязот, г различной стспспп, дкнагаку с cos изученных показателей. Продемоастрпровгао сгижглпг лптогсаиых гвойстй кеэтк под бзиалвсы сзгЕггстачгсхого аналога оп;:о;гдлых петгтадог дадарпта по похймтсл-ы холато-холсстсрЕпового коэффициента и молярного отаоыеши холестернМ/ягццтяп в Еояцеш-рацш? в ггеячн бшпгрубана. Не осношипш полученных результате»,

Еыс^азьюагтся о пгрспггп:зностя гексапсэтндз ды.гргжз, sis

ггилтопротегторлого средства, оьлддмз^гсго холгллтоягглпгскгм дгйстакг;.;.

4

Гтг~п:г':г;с:г-л кп/гигасп,.

Полукиигз даяжг рзсппгга;-от :: дополняют кмекдаяесз свсдкпк о мсхззвямгх рсгуляз^и! зсьт^еотд(1т:ггсдя!гс:! фута::;-"! петгтс: я уетовия: фкзетлспясегаго зксгмркнкгга. Рггуд/гага ucccr?ÄOs:iiiKS могут служить ссксвышсм для цеяагавраглсгшого пс"ояьзсп1н;к ".г-'.^тсгоз опио:».дш,:х пгггпхдоз для модуззвя жслтаотдивгге.'йной фу: isipci пгпгхпг.

Псактэтгсгая

Результата зА-сггсргя.-'оггглигд.*'; ксс8здор»:ск2 гггпользуготгз з сургаг .-ггцпЯ пг гзфсдрс яориглькоХ фтинояоп:;: С-'длчрсЕОго Меткяккхсго У1явсрсятета. S процессе sbzzo.-ESTL't". работы плд^-- мглта гясбрете^ле "Лг^грстрежгог срсдстзс, оолгда-'одус хслглстолптгг.ась'к-г д^гте^гм'

Пз&змвгс: ta 5гкяту :

1. Скэт-лк ггксгетзпля csxonsixx пгЗ?оп«гпаоа в угясггкх ¿•юполвгтгмггогс» глпк'.а.'дст ytjcxas з регуяжж*

2. Реяагогюгя рсгуггтгорим: гджг.;;: сп.хягдкггс пеКроасатахоз ;?з "e.TitoT,".'-';-:*.::: esairoc? з ссбя зяютгк!П> 03ü.it;sjs pür.i.ircpca ма- в дстага-и'лгз, г друт:£х -лспгз

3. 3 ycKsuzx ¿ганачопкгсгс-го эгспгртасппа еуксгтзугт тсгптвдсхзй 7;;;гтргл;. зядогс:геых отамгдпл :?.c-5pcrcirn«'ir! пдд cî"pcî3isS з "«чг.. sœrzosc е;слот я гоаагнтршаЗ s созди

■i. С~:му.х~д:-7 Егсрк^ершесив: сжгткьк рецепторе;.1. npir?c,rrr 2 сяпхспгга д:ггсге:п:ьк сзойсга гзкпк.

/.д^.оааккя -/запаа ffssupxzxxr.

?/Гат:р:.'2ли дкгсгртагек r.'.i 3-й яаутпо-прасятеегей

А:лу:1гь;п>;с вопрогп гг!Л705пггр0Легг:и * Toit :" escapa 3-5, 1935, -3 кгу^кмтрахггггеямй soniircam " Anryns&sifs зспроси к ст?ет:п-г?ояспк1 " То i ks етггорь i

îîjfc-.-tcr.-.'t, По;-:атег." -ssa: i;si«c? рта»::!cnyoxiaosaio 4 Сйх öi к crpj~.-fj~.2i t. Дтмссртяггя яалопека "з

'стрггпямх >!;жт:гзогг:гцого телега. ггоо:£дшострпрс2гяа 25 р-ку»п:г».с; :т 17 таблицам::. CccTovn- ввдеякя. обзора литературы, г.из посз.тггегеяс: к мзтодам пкикдмкцпк, оггаемгшо

соЗствсяккх результатов, ггхпочегпк н гыводез. Cínicas кспользогапзой литератур ы зкпэтагт в

зедошякоз

Материал и методы исследэз&кях.

Эксперимент по згзучсшпо участил оппозгдгиах пеггпздов в рсгуляцзш ccspíToplioit ф\".й.*ц1пг печем: проводились г. остром зксперинегпх, па 150 крысах-салшая лшвш Зпсгар массе' 1Б0-220 г. Послс 12-часоиого голодания в услоцзхях свободного доступа г веде. Эхсперззмезпи ка^пазаллсь в 9 ч утра к проводтиис«. в пределах иремезшого промежутка февраль-май.

Для о5гз5ол!12л121я яримгиялся этажкал-гзатрзш, зжутрггбркллзиаю в доз; 50 ыт/хт, ка фокс ЗЕодаого легкого эфг.раого наркоза. Жесть для ксспсдолаиия собиралась после хакалпроваипл общего желчного протока, доступ г которому открывался ергдшиой яапгротомягй. Атошст оаиаткьп рецептороз гексапсггшд, офицлкальтгй препарат "Далзрлк яяофнлкзарогимшый " ( АО Вектор-Бг:оПродухт Новосибирск) Tyr-D-Ala-Gly-Phs-D-Lcu-Arg , а дозе 10 мхт/кт к airrarouniCT 0П1:атш;к рецепторов иалогсопз пирохлорзщ ( ИТЦ Сслярнс Москва) б дозе ! ьс/кг сгодились Еяугрибрюдппзыэ в соотвсгстзую-зцем объем; фкзполоппесксго рагтгора пз расчета 0.3 vj¡ на 100 г массы тела . В серхги с сокмсспд.^,! пркмеимтем палоксон вводгкеж в voß же доз; за 5 мзш до введения далзрпшг« Доза даларгсша была гыорала па сспозалга: дашц.к,

хстсроыс дм,!с.ястр!трул>т оффсзгПлГлость дидзол дозы aanmiícci-oro аналога в отпоигкцг регупгщаа футссдий органов ягелудочло-гаплсшого тракта ( Виноградов В.А. к др 1983, 19SS). Деза jsmiokcohü ьиэгразаеь ва оскозашв: литературных дакзкх об зфЛсиизноетз« дахшо«: дозах пажжеона длл одззоарсмешюй блокада спиатпъзх рецпгторов sax дельта- ты: к 1Ло-ттша. Сслипивныг згокесты дельта- и iiio-oxaiaT.nK; рецепторов DADLE p-Ab2,D-Lcu5]-EakcphcU:i Tyr-D-Ala-Gly-Phc-D-Leu , i: DAGO p-Ab^N-McPbs^Gly-'-olJ-Ericephslki Tyr-D-Ah-Gly-N-MePbe-NHCH2CH2OH прзыекнлась г дозе 10 ¡.кг/зег . В ccpibsx с соЕиестаьа: гг.сдсш:^!,! мгоняста к актатокагта срсларать: применялись в той :».£ дозе, а калоксон вводился за 5 ükh до DADLE в DAGO в дозе. 1 мг/ег. Бее препарата вводились под.эгрстыыа до 37 градусов Цсяьскя, в стерняьгюм фзпиэяогнчссдом растворе, ЕКутрибр»пгшшй. Сбор келча для ксгледоъаяпа вачзпмлся сразу же поел; Баедензиг препаратах Температура тела зигеотпь» с ходе экигерпмситз поддерживалась ка териоеттрушо;,: еголз:кс па уромо 37 С. С интервалом с 1 ч после начала сбора желта определят:: колотгстззо ссхргтцрозашюй лтелчп. Экспсрroieirr заканчивали еосле Еззтгая трех порщй желча, т.е. через 3 ч после капала эксперименте. Скорость, згелчетохд определялась выражалась а мл.'! 00 г нзссы тела/ч . Оиредслеихс содержания бшшрубш.а в желчд! проводилось по мол оду Евдрассзгка-Клеггорва-Грофа в модификация (Акипчщ М.А. и др 1923 ). С'рсделгзязе содер;з:ашм в :»слчи лтсйи кислот п холестерин проводилось по реакции Златхнеа-Заха в модификации ( Мироипшчекко В.П. и др 1973 ). Количество фоефолшхидов в желта определялось по яийоидаому фосфору ( Гсивтхшч Я.В., и др Í98S ). После

мяягралязацяя содертгагше. псоргапгигагого фосфора определи по ргэнота Фяске-Сублрроу. 0.тгг;сс;гу>э платность распгороз при прозедегагк биокяыпческих рсаюяй определяет n.i сяя.-грофотсметре СФ 26 . Колдагграцта в xeirni попои натрия сярсдспаязеь методом пяаменлой фотометрт!. На осиэвгшп! полученных зпапмпи": шяцгнтрашй :tepna.TX тптг лот, зслсетерняа я фосфолипядов ргесягилмясь холзто-холсстергагозыя гоэффидаект ( ХХК ) ( Ксяляенкова P.A. и др 1939 )) и мсяярно« отясягеяяс холестергаг/лег.ятш! ( МОХЯ ) ( Рубенс Ю.П. и др 19S4)).

Полученные даяяыг обрабатывались методом гариапион'-ой стпгнстпкк с расчетом критерия t-Gn.:or,c;rra. Раалзгахя считались достовертя-хмя при р< 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕНШТХ ИССЛЕДОВАНИЙ И Ил оксуждише

Определение сксрссл; хеячЕТска. ягляется гчачкмей ¡пггеграгяр.ноп хйр&гтерягтяхой состояния "елпсотдел;ггел1;кж фушяцяг печеил, поскольку показало, что кодестоз т.е. умеиыягнпг скорости хоясреоа развивается ярактстески при лтобом яээсстяом патояошчсгмм соэтсязяи ясченя яарупяягнл отлетлп.я; lícsaíunüOB crsrpîœn! г-чт-п и паряду с определенней cccicj.a зееячк, мо~ст служить yisreepca-ToübDs признаком каругаегаи Лункп?го?,нроваиш органа ( Черкйяксв А.Л. 1993). Поэтому,- з пылеяеилк роля спиоядерпягсхей еяетемм г регугеаеот ^йячеотдегаггеяькой фугстап яелегс;, па; прежде яеего интересовал эффект еггзоядов на еосте.тгае дяиамяги тгедлсотдеяеяяя.

Введение крьтсам даларпя;а, в дозе 10 M>:rfer, ярнзадптт s недостоверному яовьшзешпо скорости кеячетска к концу 1 я и 2 >: ясгледовзяяя. При этом, тепдеяпяд к повьякеязво скорости келлетока, от перзого ~ яоеледрояпгм пасам исслгдогаяяя, ссхраячгтгя Изолированное ззедгякё взлогеопатге язмеяягт яосазатсяп скорости колсреза. ici в одяк «п ясследозалках впемгзэтьк .промежутков. Тепдащиж к . уяеяычекгао скорости акзгкггеей от 1 г. 3 ч капс-гееяом, также пс кзмеяяеегя и дахе становятся дестсгеряой к 3 я; показатели ка 13.45% ( р< 0.05 ).

Прсдэарстеякгое гведенке нглокеона устраняет аффект дздзргша на ясзыиегаге ссгросп! з:мчгтсг:з, как s 1 так п 2 5 ясевдгаягиягя. Пр.я гто;.:, к 3 ч показателя а . группе достоверно mess, sax яо срагкгвао с ЕО!ггрсяе;г па 23.48% (р<0.05 ), таи и по отношению к 1 ч на 13.28% (р<0.05).

Для г-ктсяксая роля стга-гуляцка дельта- ядл м:о- окяаишх ргцепгрроз с прогаяетиг эффекта ддяаргпзи ка скорость пгедаеотдепеиия, бгхча проведена серия ■экспериментов с пртгеяенкгч сгло.-ттсгксго аналога дгдьта-сшитвых рецепторов -DADLE и сеяеятапого ino-aroiîKsra DAGO. Ввсдегяк DADLE з дозе 10 мкг/яг вызыаает зйачктсймшй, подъем показателей скорсста ходерезз s 1 ч исследования на 33.9й/, (р<0.001 ), к 2 ч ка 28.2°/о (р<0.05 ), к 3 я ja 37.43% (р<0.005 ).

в

Предварительное введение иаяоксока г дом 1 ш1st устраняет холеретпчсс.пгй эффект DADLE в течение 1 ч пссясдогахгя, однако к 2 и 3 ч холеретичееккй эффект от совместного кркмсаешк препаратов даже зглле, чем при изолированном :а примекешт, ппрезышаетконтрольныевегагшпыso 2ч па33.33%(р<0.005), ¡¡Зч:я 43.45% (р< 0.005). При этом, сохраняется тенденция к увинггешпо скоросп: зсолсреза от 1 ч к 3 ч. Применение DAGO в дозе 10 !<:;.-г/:.т пе гкзьшает достоаерш.к изменений з скоросп: келчеотдгяешк :;а протяжешш 2 ч наблюдения. К 3 ч отмечаетех незначительный, хотя i: достоверный, подъем показателей ка ¡5.7% (р<0.05 ). Предварительная блокада изо- п дгльта-опнатаых рецепторов налоксоком прнзодвт к Более раннему увеличению слорсст;: желчетока к 2 ч на 16.6ii% (р<0.05 ), к 3 ч ка 22.0'Уо (р<0.05>.

Увеличите скорости желчеотделеши, вызываемое игселектизаки дельта- к \ио агошхетсм даларпнгом, обусловлено стимуляцией неркфернчсскня дельтг-оплаттая рецепторов, поскольку, селсктнзигя ечнмудиск этхг: рецепторез стабильные: аналогом DADLE вкзьвгаст значительный подгеи скорости хоягрезл ка протяжении всего эксперимента, а агоннет ито-однатпых рецепторов DAGO его н= изменяет. При это:.:, блокада пгриферическхх и ¡¡яггрвлыап опиатжж рецепторез назОЕсоком не sudusüct подобного эффекта, оянихо спмулжк: дсльта-оплатаьк. рсцггггоров на фо::е бдагады оппзпддх рецепторов идпоксопом вх-пьегает увеличение скорости хелчеотделення.

Катркй является одяяи из осеозякх комаонеетоз хояатокгзгЕкаыой фракции лоторал обсспечнзастсг транспортом б ^кедть опгап'хчеСгЛ'С!

компонехгтов к несргак.исех.гх понев { Erling« S. 1S92 ). Прк -jr.ov., вглЕчнаа сеЕряиа иэтрна s еслч^ адлягтся важной хсрагтеркгпхой сс-етогггкя хмлчеотдглхггсльпон фуясэдп: печени ( Масюк А.И. 1SS0 ). Поскольку е наших зйслеримсзгпя опнокяныг лептнды измелал:: етмлезгу желчеотделений, представлялось необходимым яаучепнг д:шаз,и;и1 секр«;1П1 з желчь ко и,г Na~ .

Взедеккг дзларгака, прнзодхгг к позыхаехапо гохазехпрацта кона Ma"'" с секретаре спой желта п 1 ч кссг.сдосапня на 10.37% (р<0.05 ), которое сог.раглется so 2 ч 6.9% (р<0.05 ) 3 ч 5.63% (р<0.05 ). Изолированное изедение нелопсонл, тасг^е зызыгзет подъел; гонцекгрйгрпх иона к I я на 11,27% (pO.OJ ), ко 2 ч ка 8.43% (р< 0.05), к 3 ч на 4.77% (р<0.05 ), по сравкекпо с контрольной группой. Прсдаарзтглыхсг вгедгнле валгксопа снижает прирост гонцгнтрацге: нэна го v-ce зременньхг премгахуп:-.:, по ергапеглио с изолированным прт'.енгхах.;:.* препаратов, однако совьзшениг концентрация, по сравнению с коатрэлькой группой, достоверио, и составляет к 1 ч 5.25% (р<0.05 ), к 2 ч 6.54% (р<0,05 ), с 3 ч 4.05% (р<0.05 ). К 1 '1 егкреезм К.-.'1" повъппается только в гр>тше даларпша на 27.43%, это повышение исчезает к 2 ч исследования, и становится достоверно вьпае к 3 ч

п=.бгсюде:жя па 23,1% (р<0.05). Этап, веростпо, моаггг обмеляться одновременная тенденция к уведачсшао скорости хспчстока в этой груше.

Для выяслеши роли стимуляфш'периферичесгнх дельта- пли iuo-стытгых рецепторап а эффеэте дмарпша на повьгсяше концентрации п сеЕрездш s хигеь иоп.1 Na+ была проведена серия з^еяер;^.1гягоз с пршеиевпеи селективных агонистоз отзатиях рецеитороз. Пзедеииг дельта-атошгс-та DADLE ve приведет х сакому-.тпбо достоверному somci ¡chico ковде:ггрзцпл нозп з сесретнруемой згезгта ни з один из псеяедусмш гремслагы.? премежуткоа. Предварительное введет« налоксопа вызывает под слившем DADLE кодгем уовдкпрацки только е 1 ч ксследогаизв: на 5.39% (р<0,05). Изолярозадшзя стгагуляцкл кх>-рецсптороз, тагке пезпйиггглько повшлсг soüHeirrpaisso ими гатрпг и первые 2 п каблюдеаы (р<0.05). Наиболее знатемы:: ааыгаениа козщеэтргиш: цсиа игтрта, г.о сравняло» с кетггролем, паблэдактся ^ тругспе с ссемеетпии вг.ед«п:еи DAGO и яалоЕсопг, па протяжени:! всего зипгршгенга к 1 ч 31.94% (р<0.01 ),2 27.1% (р< 0.01 ), к 3 ч 27.21/0 (р<0.01 ). В групг:; с ззгдетгем I5ADLG «;:pc£E-jí ;»:¡a вмгогодостозерно повьшгепа к 1 <i :ta 32.íó% (p<0.CQ5 ), к 2 ч í'o:n,r,::einií na 14.2% ле является досггоаергсьп.с, егхрецня зло:;:. доетзг?рыо ясвыпкяд па 25.23% (р<0.01 ).

Предзарстельпое введшие яаяогсона угграгкег аффект DADLE :-:з пегшзгжг сегрецк! патриз г 1 ч ггсеяедогзгтн, одпате, в послсдук^1,«.! онз.псв:дяена к 2 ч па 35.6% (?< 0.005 ), s 3 ч на 39.34% О''*1 п0! )• IЫ.'шро-,пз«:сг звадекке DAGO, такхе гак п з слу«г с погз:атгл;ац: гоичещра:;«!!, пой:.Л2агг сегрсггло згтраа только я 1 ч ка Н.45% (р<0.05). В поаледум!:^:г зремигше ;:го:.=.«;'.:у;-'п егхрздгг в это": грутгяг от кезггролл rs огллчаегся. 15з;д;г.::е под с::-.: г,а а сочгтялпл е DAGO, suszbzst зпаитгедьпее, Ексогодостозерим, стабгг.'." возшзыгпа сгср^щл: йена гл. протглегап: sssra г::с::ср!плг.тга:: 1 ч uí54.4% (р< Q.COS ), s 2 ч 52.36% <р< O.COi ), г 3 чаа 51.79% (р< 0.00!)..

Из цалцп дакая; спаду«1, что кзка жяргс: пз.^егкетсл, лас

при :аол1грозз:п:ом гаедетаи дамрпа» :: калоксокл, та" и пр:: комбинации, однако достоверное пегьллегпгг егпрггкгл iro::s пызызаст только лглзрпнг. При aros.!, сольлгекзе. с«.-рещг:г з еогтзяс :йкчл «атрг.л, геро.гпго, ргалазугтаг через

«ямулзчпю перпферотегяк д-гяьта-опютльк: рспгпторог, поелольку D/vDLE Еыззсззгт и стабжький подгхм сгзфйдтпг яеяа, а «зэ-атогягт DAGO

es из изменяет. Прл эта;:, Слскяда«этральньк ггрн^еротееис: orniairac: mjo- i: дгльта-рецеятораз усияжасг угу слосеблсот. Пссдслг^у, яопьлляли гог^егярацпи иола натрпз, зхкьшаеясе дал.-рпгдои, пг уэтр'лашсз вргдаярэтгкигыи гвгдеилгх: ¡к;:сксоп1, е дозг бло1щруу>Е7,ей, ic.is а'э- тая дсльте-опллттплг рецепторы, повышешя ковдеятращи п лсел^З! ио»а .татрм иод вляякяем даларгппа, вероятно опосредуетел, тахлге спи-гу"1^1*"^ иг ico- и ве дельта-окЕатгак редгптороз.

Наличие высокой, положительной, линейкой, коррелятивной связи между секрецией пояа натрия п" скоростью жеачетока, во всех исследуемых группах, со сходными коэффициентами в уравнениях регрессии, позволяет нам полагать, что опиоидяые пептиды, вероятие lis вызывают юыекеннй d механизмах фильтрация воды z гелчъ и в сосгоашш физяэдопЕческой адекватности образований через которые эта фильтрация происходит.

Определение секреции ЖК в кеячь является важной характеристикой сосггоания траисцслпюлзрньп трапесорпплс механизмов, а также механизмов перемещающих ЖК через капаликулярную мембрану гепатошгга в келчь. Снижение их сехрсщш гвляется ранним признаком гепато-бнлнарной патологии ( Чернышев А.Л. 1993, Ciawford J.M., et al 1994 ). Способность ЖК образоваывать мицеллы с холестерином и ФЛ позволяет по секреция ЖК оцеюпать секреторный комплекс яипедов желчп.

Введение елвоитым даларгана вшызает значительный подъем концентрации лСК к 1 ч исследозапия па 40.3% (р< 0.005 ). К 2 ч исследования концентрация все еще повышена m 9.9%, однако недостоверно, к 3 ч происходит ее дальнейшее апгзеенне, по отношению к Еоктрол» па 26.78% (р< 0.05 ). Нслоксон гызьшзегт еще более выраженный водъем концентрации ¡:1ч исследования на 52.81% (р< 0.005 ), г 2 ч к 3 ч концентраци ЛСК в этой группе, также не отличается от контрольных всличкп. Предварительная блокада еппатиых рецепторов палоксоиом кг устраняет эффекта даларпша к 1 ч ксследо&агвм ( концентрация ХСК на 26.47% (р< 0.05 ) выше, чем в контрольной группе ). Более того, показатели концентрации выше контрольных в к 2 ч наблюдения ка 26.55% (р< 0.05 ). К 3 ч концентрация ЖК в этой груше от контроля не отличается. При анализе динамики секреции ЖК, обнаружено, что увслзпсакс секреции компонента, по отношении к контролю, к 1 ч в группе даларгши составляет 50.33% (р< 0.005 >, однако, так яге, как и в случае кокцетрацип, это изменение становится недостоверным зс 2 ч исследования, а к 3 ч показателя секреции достоверно mise, чем в контроле па 26.23% (р< 0.05 ). Изолированное применение налокеошл, также приводит к значительному подъему сегрещш ЖК к 1 ч исследования вз 52.81% (р< 0.005 ) и показатели секреции, такс ке отличаются от контроля к 2 и 3 ч. В отличие от динамики показателей концентрации введение даларгкна, на фоне предварительной блокада оппатных рецепторов, пс изменяет секреции ЖК в первые 2 ч , в дальнейшем происходит ее синзгенне на 42.24% (р< 0.05 ), по отиошеишо х контролю. Поскольку, ни один из препаратов или их комбинация не выэвает увеличения секреции ЖК, по отношению к контролю, к 3 ч наблюдения, а происходит дахе ее снижение, изученные аналогп, по ессй видимости, не вызывают увеличения биосинтеза ЖК в гепатощгге, а повышение концентрация и секреции изученного компонента в пераие часы исследования могут был. обусловлены ускорением его выхода из клетки.

Ii

Для еыясисшм ролл определенного тяяа оаяаттшх репептороЕ в иехашпиа* эффектов опиоядаялх пеятвдоз на секрецию ЖК нами бьхлн проведены эгеперямеяш с пря>!ся«я1см селектявкых aroimcnoB спнлтш.к рецепторов. Нами показа «о, яго, ян DADLE int DAGO не изменяют коицентраедяг ЖК, по отнояг.кяю к котггролю, пи я ОД1П1 яз нсследоватялх временны* промежутков. Предварительная блокада мх>- п деяъта-оплатяых рецепторов лалояеопои не приводит к зна'зггелып.гм изменения дкпакиш Еспдеятрацго! /КК. ,

Секреция >:С1С лод влиянием DADLE повышается с 1 ч нееяедовагам на 18.41% , однако недостоверно, в дальнейшем показателя cexpeisni от хогпреля не отяяяаются. Спялуягщет периферических »яо-опиатньгх рецепторов DAGO прнзодяг е сятЕжаяпо секреция ЖК к 2 ч исследования im 24.1% (р< 0.05), в 1 ч н 3 ч DAGO не вызывает достоверных изменений з уровяе секреция компонента. Предварительное введение палогсояз уменьшает эффект, как DADLH, Tai: п DAGO, как к 1, таг я к 2 я нсследовзннл, оддако ог контроля эта в сгоняя,: достоверно по отяяяаются. К 1 ч в группе с применением DAGO и налоксона, происходят знаяятелыюе einerсняс секретки ЖК па <0.35% (р< 0.05 ).

Изменение хощентрацкл "<К в желчи, под вллякя;},! спноядных яетядоа, представляется нам весьма nnrepeciani, пссхолмгу н сгоняет оллапял рецепторов даларпяг я янтагокясг оплат-пья рецегтгороз каг.ок-го:; вшивают зпач5гГсяьшлЛ едяснаяра вяeu¡гьт л эффект яз пгвышеяле гокце.'лрацнн ЖК. При зтом, стимуляция периферических ьяо- :яят делъта-ояпатных рецепторов яг вызывает подобного эффекта, следовательно эффеет далзрпягз опосредуется ззаяэ.'одсйствясм с каднм-то другим тляом псрпфер;песЕ10ч опиатных рецепторов. Ке неилзочено, ^¡то Т-иал рецепторами могут быть сигма-опнатггыз рецепторы пеле:": ( Сгмсвядова H.H. и др 1935 ). Увеличение сскрецпа с jzejra» л<К, под глядаяем сгягондякх пептидов, по всея видимости, яе обусяояяеяо уезиеялги процессоз бноегдггеза ЭСК в гепатоцяте, поскольку ни один их азучекньве препаратов гомбШ1адпя кс вызывает

увсяпя£1шя ссярецян "\1С к 3 " яссяедокакпя, по опгеязепгаэ :: контролю, к не измеплет тсядепцзгя е erairteinna сехрецва ЖК з "гя-Ц, 2 3 я, вьгзйыа»й ялрртспясм оятеро-гспатячсссай циркуляция ЖК. Увеличите сехрляяг ЖК, тахяге навряд ля, обусловлено повьпяеяясн их реабсорбцяп эпятгяяагыааш ялгтсз:.я1 аплестка, ( Ахуыдуллгаа H.H. 19S9 }. Мы полагаем, тто подсбиь&з! мслакпзмалт могут быть способность ояноядных пегггздог !: уештешпэ синтезаСелка (Дрыгал ICH., п др 19S6 ), лосксяъку згззестяо, что усиление ежгсезз трлкгпартоыт д фермегтялх Селгов гег.зтошпа ссазивает лояергпггесгян эффект^ Тгаяскгз П.II., я до 1939,Ю Масюк А.И, 1993 ). Синхронное повьявеюге говдезпрацпн попа натряя s жигта ке пгкяичагт п возможного поЕг.яяепяд азсякпосга Ьта+ЛС^-АТФ>азы (Makogon N.V. eí si 1993, Gäaguly T.C., et ú ), т.е предполагается стянужцгм трангяортгагх нскаяязиов.

Таким образом, опиондаые пеппяы способны вызывать увелнчгнне концентрахдол в жслчн и секреции в жсячь ЖК. При этом, не отмечается нарушения динамики схшжепяя ЖК е гонцу исследования, вшаатгого нарунхсгпхш энтеро-тепатнчесхой диркуляции компонентов sejrns. Эта способность не реализуется через стшуладоо периферических мзо- н дельта-ошхатпьк рецепторов. В физиологически условиях сущестует тонический контроль, со стороны предположительно центральны* мю- н дельта-ошитных рецепторов, на сскрсцпзо с ггслчью ЖК и изменение концентрации в желчи иона натр на.

Увеличение под влпянпем охпюндных пентцдов се^рецнн в желчь лСК, ках одного из компонентов мицелллрного коюиегса, сонрозозадаегся изменениями в еекреюш другого вазахого его коьпхонехл-а - холестерина.

После оасденая даларпдаа концентрация холестерина на протажешш 3 ч наблюдения от контроля не отличается, одаазео се ежгженххе на 23.81% (р< 0.05 ) х 3 ч по отношению г 1 ч исследования достоверно.' Изолированное применение налоссона не síхзьгазст utMcneiaix концентрации по сравнению с контролем. Вксденне аитагогакта опиатнък рецепторов до применения даларгкна, недостоверно ехшзгает гохщехгграцио холестерина в хелчп с каждому часу, на протя-лсигга эксперимента. Показатели 3 ч также нзекс, чем к 1 ч на 16.7% (р<0.05 ). !

Введение даларпша недостоверно повисает сскрсцхю холестерина к 1 ч па 38.3 3% , к 2 ч показатели секреции s контроле цаже эксперхахентальных на 36.32% (р< 0.05 ), х 3 ч исследования от контроля величина секрецхш не отлнчаетсл. Блокада центральных ц периферических зпо- и дельта-опиатаы: рсцептороз jis галхендет сехрехдхи холестерина в желчь, ня в один га исслгдогакиых временных промежутков, но CTpaBuítnno с контроле«. При совх-ястнои нрихсексхпш.каяо^сана н дяяаргииа показатели секрсхрпх также от контроля не отличаются.

Таким образом, пи налоксон, ни совместное применение налоксопа я дзларпяхз bü изменяет, ;;п концентрации холестерина, зет секреции его в хелчъ на протяжении 3 п от момента введения.

Под влиянием DADLE концентрация холестерина достоверно повшгается но отношению хс контроль» к 1 ч исследования на 20.25% (р< 0.05 }, ко 2 и 3, ч концехпраига хоте п остается повышенной, но достоверно от гонтролл не отличается. Предварительное введение иалоксона полностью устраняет эффегг DADLE на показатели концентрации ходестерхяха, на протлиекет всего зкенгри-мехп?.. Применение мм-агозахста DAGO вызывает ехде болыаий подъги кокцехгграхин холес-терика, по сравнению с контролем, к 1 ч на 24.6S% (р< 0.05 ), которая остается повышенной к 2 ч исследования нл 14.33%, а к 3 ч показатели esosa г.ьпххе ¡сонтроля на 27.29% (р< 0.05 ). Предварительное введение кзлогсоиа, также полностью устраняет повышение хсонцехщшдш холестерина в згсячи, вызванное DAGO. So всех группах этой cepxm сохраняется достоверное снижение показателей с

3 ч, по отпошсшзэ к 1 п. Секреция холестерина под злшгпсм дельта-агописта DADLE значительно возрастает во все исследованные временные промежутки к 1 ч на 44.16% (р< 0.01 ), к 2 ч па 37.42%'(р < 0.01 ), к 3 ч на 33.49% <р< 0.001 ) по сразнегапо с контролем. Предварительное введение иаяоксопа полностью устраняет эффект DADLE только г 1 ч эксперимента, к 2 в 3 ч секреция достоверно выше контрольных показателей на 33.5S% (р< 0.05) и 82.79% (р< 0.005 ) соответственно. Селективный мю-агоклет DAGO вызывает увелнчеаиг секреция холестерина на протяжении всего времени наблюдения: к 1 п иа 33.93% (р< 0.005 ), к 2 ч кз 34.56% (р< 0.005 ), s 3 ч па 39.76% fp< 0.001 ). Предварительное введение паяоксопа подлостью устраняет этот эффект DAGO з течение первых 2 ч от момента введения, z 3 ч секрейия зьоле, чем а Kotrrpo.it на 50.15% (р< 0.005).

Из полученных нами даппмх елгдует, что д&лзргпн через стимуляцию мю- и деяьтз-сяиат1п>1х рецепторов вызыгает увеличение секреции холестершп к 2 ч после введения, одлако коицмгграцил холестерпхгз в желчи при этом не изменяется, что ыс-.гст объясняться одловреяепяым увеличением скорости желчетога. Увеличение секреции в :'-с.та> колгетеркиа вшиваемое дштзргияом может реализоваться, как через спз.гузищпэ перпферичежгх дедьта-спиатных рецепторов DADLE, так и мю-рецгпгорез DAGO', поскольку при этом, отмгчаопся вырааетшый подъем ход;;с:прагсп:1 з кета хоясстеряпа на npo-r^-einm первого часа исследования. При этом, увелтгсехшг сскрецкп холестерина з зпк грузил еще более выражено и ссхргялетм. па прота;гепзгл всего эксдертегпг. Следует о-шеппъ, 'что секреция холестерина при стимуляции периферических деяьта-оаязпак рецепторов DADLE цз фоле блокады опягтаых ргцегттороз палскеопом и изолированной стта.гуллцкей яернфер'.гкехкх хоэ-ояиатиьсс редгптореэ DAGO, ::е только пе падает, по наоборот, по сравиегпвз с го;гтролем, значительно гозргстгсг. H« нсгзэчкзо, таз этот эффект сшгсидяьгх пелтпдез обусловлен повьигггсгем под от. глкякнзд «дттгзз этого кемпопеггга пяз: упглдажп.'ем постуалеядя хслестгригл в гежггоцят :а плазмы с уегорссиси его транспорта через гштаяикужтрнуэ игм5р.зку.

Фосфолнпнды язлямтся вазыс.в.£ кемеяехгтем солюбпдггзпрукгцгй системы г:гг.г-:;:, тгсддерхшгхостш цярдду с УСК зеодкоздиую стабильности печеночного секрета ( Rong Li., et d 1992, Linichecr W.O., et a! ¡995 ). Изменение в яеячз соццеитраспи ОЛ «атгет яшггмд jíc:;k itpíimartoli геяата-бкшйркаЗ патологпл, гсоехоаду уровень сгзречв» ОЛ характеризует адекватность тгх трапепорттгп путей, ксторшаг с;гл поступают в згета ( Гарно: Т.П. и др 1989 ). Поскольку, в 'Иилс; эхелгрпмеггггх обяарухево тяметекке* секретт-м ЖК и холестерина, под глтаглем опнзздшлх пектадоз, нас гдгтсресосая их эффект ка cespenjno в зтелчь ФЛ.

Применение далзршпа не гкоепт достоверны;: «аменений з днпампку а зеялчкну показателей «оггцыпграпгта ФЛ в первые 2 ч наблюдения, а к 3 ч пищеэтрация достоверно, снижена, по огкксешга г еоптролкз, па 36.25% (р< 0.005 ).

Ни налоксоп кзоянроваппо, кп его совместное крпмекепае с даларггами, такге не измеияет хопдеиграцш! лецзтпаа в желта ка nponssesnn: 3 ч зкеперзагагта. В эттл серзст, такзге сохраняется достоверное екзешше концентрации Еомпог.мгга v 3 ? исследования, по отяошяиго s: I ч. Ни стимулязазя' опиатаых рсцептороа даларгнкоы, ®т блокада ico- к дслъта-опнатаьк рецепторов налоксопом т:е iüiocst, достоверных ог контроля, отличий в дгатику сехрсз^ш ФЛ в жалчь. Стимуляция omiarabct рецепторов на фоне блоксди мк>- н дслъта-оикаишх рецепторов приводит к гвгго г-ырахсипой, однако недостоверной тспдеицпн по сииясешпо показателей к 1 ч иа 29.94% , к 2 ч на 14.G6%, к 3 ч на 29.13% . Игоянроганвая сткууляпла дельта епкапав рецепторов DADLE вызывает повышение Eotmesnpamni лгцзгткзза к 1 ч иа 25.1% (р < 0.05 ), к 2 ч это повьвsame v.c отглгхается от контроля, а х 3 ч показателя значительно иревосходет контро-чьиме иа -59.62% (п < 0.005 ). Предварительная блогада на- и дельта-сищатиж, ргцщтороь «алсссопом пс устраняет повзьзлзезззы концмпращш J:ei;irnnia, низаанное DADLE, пл к 1, ял к 3 ч н посамтгпи остаются достоверно ездззс хозгтролыагх ка25.23% (р< 0.05) к 24.81% (р<0.05) соответственно. Изолированная стимуляция кериферичееык юэ-оплатгалс рецепторов DAGO вызтагт нызба'лгг злататслзлгзлй подъем 1'сг.г,кпрац::и ФЛ в течение всех 3 ч пабяадошя з;а 67.97% <р< 0.001), 4S.S4% (р< 0.055 ) п <55.31% (р< 0,001), j: 1 , 2 к 3 ч сеотвглстгсгпго, Еоторкй xerz л »«гас ъщуйхся аа фоне Пр«Д£гр1ГГеЛЫ10Й блокады оакзтпых рецепторов, одпа'ко е 1 ч « 5 ч остается достоверно еьпзгс контрольных показателей ка ЗЗ.С/о (р< C.CS ) к 33.4?% (р< 0.05 ) соэтг.-гтствггшо. DADLE г.ра кзодзрозанном кртккиаш повышает ссхредц» децзтша s 1 ч ка 35.55% (р < С.С5), однгхо а последу»:д«м она от контроля па ептчагкж к наблюдается to.-.vo достоверное сиижжцг сскрсгща ФЛ, по срозхкззгоо с 1 ч Пред? зрительное введезже калоксода полкость» устраняет эффект DADLB j: 1 ч , однако х 2 н 3 ч эффест от совместного врзшевага прмгаратов достоаериз вьззззг коатролыллх показателей ка 2о.б9% (р< 0.05 ) ц <í6.9-5% (р< 0.05 } соотусгсгосгаю. Здесь, таг же xctc в в случае модуляцвв сскрецст хозестерзша, no наглецу мкеаззо, nv-еет значеггаг повьпасиззг скорости ггелчетоха, одаазго, в данном случае, этот эффект кельзз объкезпгть прекращением ингабирогепкя &ффсп& DADLE кглоксо.чом после 1 ч, поскольку изолированное применение DADLE такого зффезгга не гкзьзваст, так д:с, казс иг аизывает tro п изолированное прзшскекис аалоксека.

Изолированная спмулгцзгл гсо-оплагиых рецепторов DAGO вызывает наиболее зпзчкгсянкг изменения с£!.-рецкп лгдзтзна в азепчь к 1 ч секреЩза поклеена, по о^аошеккю к контролю, ua 47.^!3% (р< 0.005 ), к 2 и 3 п ка 52.S2% (р< 0.CG5 ) и 59.32% (р< 0.005 }. Предааретельиое введезше калохсона полностью ус-тралягт эффект iüo-oroioicTa в первые 2 ч, одпахо s: 3 ч секреция высокодостоверно выше, чем в контроле j;a 35.S5°/'o (р< 0.005).

Kar следует in получешилх нами данных, концстрацпяя я секреция ФЛ в желчь, сшпгзется х концу эксперимента, и ии одноиремишая стимуляция мю- и дельта о платных рецепторов даларпшом, ни гас блокада иалокеоном не изменяют этой тендешщи. Однако, при использовашя! более высоЕоаффшшых аналогов к 3 п показатели холцетрацяп выше контроля во всех группах, а сскрсц:гл в группе налоксоя+DADLE, DAGO п налоксон+DAGO , что еводетельетвует о явном повышении интенсивности процессов ответстЕспных как, позможно, за сшггсз ФЛ, так п их транецедгаолярний транспорт. Признаком усиления мехашпмов приводящих г повышению секреция в желчь ФЛ, мояст служить тот факт, что показатели секреции в этих эгспсрпменталыЕых группах к 3 ч не отличаются от соответствующих веяичетг 1 ч, тогда как в контроле происходит их снижение.

Анализируя динамику секреции ФЛ в группах DADLE и нзлоксон+DADLE, можно полагать, что с одной стороны стимуляция деяьта-опиатных рецепторов вызывает резкое па 35.55% повышение показателя к 1 ч, с дальнейшим его падспием, с другой одновременное введение препаратов не оказывает, опнгчного от контроля, плляшй на секрецию ФЛ к 1 ч и вызывает значительный ее подъем к 2 п 3 ч эксперимента. Эти дашя>:е представляют интерес, поскольку эффект увеличения секреции лецптша в группе narrcrcon+DADLE проявляется несмотря на то, что в группе DADLE, при изолированной стимуляция дельта-опиат;п,тх рецепторов к угону времен» он узе статистически пезначим, и вообще не проявляется яри пзлолировгкнон блокздг о платных рецкгтороз налокеоном, нл з один пз пзучешшх временных промежутков. Нухко учесть, что в группе DADLE секреция падает, несмотря на значительное п высокодоотовераое Еовышенне скоросш желчетока в это время. Не исключено, что здесь имеет место разновидность отсроченного эффекта, основанного ка особых взаимоотношениях разных классов оппатпых рецепторов.

Селективные агопкегм оплатных рецепторов вызывают более выраженный эффект, в то время, как менее афф.чпный даларгак, такого эффекте не оказывает. Наиболее значительное изменение секреции ФЛ вызывает стимуляция мк>-оппатных рецепторов. Если учесть, что секреция ФЛ н холсстериза имеют сходную динамику на повышения секрецнн их в яеячь, а секреция ЖК в это время неуклонно снижается, то можно полагать, что еекрецпя холестерина п ФЛ происходит з этом случае в виде холестсрол-фосфолипцдных везикул.

Для характеристики классической системы солюбилязации холестерина в виде мицеллярного комплекса используется расчет хслато-холестеринозого коэффициента яелчн, который до настоящего временя является валанлм, выеокодостоверпым п легко г.ыполпимкм дпапюстогчпсгаш критерием состояния солюбнзпонрухмцнх свойств глелш (Миросгшгчсихо В.П., и др 1934, Ивапчепкова P.A., и др 1S89 ) . Учитывая еозмозгность солюбшшзацги холестерина в холгстсрол-

фосфохшпцяных учет концентрации, гас шпра-, таг п

эхетрамзцсялярпого лиргпша, который может быть выраген молярным отношением холсеяероя/яеццпш, тазсле ва^ен (Рубенс Ю.П., идр 1934).

Поскольку, изучаемые аналоги ошюидных пептидов вьмызаля знатоггельные изменения с ко:л;енгра:р;н и секреции лкяидпьд комповситов секрстярусмой геячя, логично бьгло предположит,, что под кх ашшиен иогут изменяться коллоидные свойства ксячи. Поэтому, каыи быта определены холато-холестершюзьгй коэффициент ( ХХК ) и молярное отношение холестерня/ФЛ ( МОХЛ ) - показателя: характеризующие литогеняые свойства :;еячи.

Введение даларпша резко повьявает ХХК г 1 ч исследования па 55.0% (р< 0.05 ), к 2 ч этот коэффициент от контроля не отличается, а г 3 ч сронсходст его достоверное сязскеяне на 22.4% (р< 0.05 ), по отношению к коятрол», что »гожег объяснятьсг падспиги гоацгцграцшх ЖК в геячя к этому часу. Изолированное применение налоксона, также приводят к достоверноиу угсяячсшяо ХХК z 1 ч из •59.37% (р< 0.005 ), это поБЬЛягняе не отличается от яо:прояя к 2 ч , а к * ч коэффициент достоверно вьсте кгаггроилялх показателей на 25.77% (р< 0.05 ). Совместное хзряменгг препаратов хотя и. вызывает иеиьшяй подъем ХХК к 1 ч эксперимента па 19.31% (р< 0.05 ), однако, это нозьяяегис ярко выразеяо е'2 ч ' исследования на 44.04% <р< 0.05 ), а тахлге сохраняется до- 3 ч кг 39.<Х>% (р< 0.05 ). Однонаправяпзu>tö эффеят даяарпша я нзлоксояа может объясняться, вероятно, гипотезой об aJrraroiEBMe эффектов лсрнфернчесик п центральпьг; спяаткъс; рсцеэторос, поскольку даяаргин через ПЗЗ 'не протягает, а в группе с изолированных применяем палоясона, отсутствие сигнала с пернсеркягсяяя ояяатных рецепторов позволяет рассматривать в повьялехоя: XXК роль блокада цеяграпьньхопяа'пп.гхрёцгцгороа.

Прядоцецце селсктизного дсяьта-агонигхз DADLE не язмекягт ХХК гглча ш протгхенак 2 ч эксперимента, а к 3 г происходит резкое его снижение яа 42.19% (р< 0.0) ), по отпоие;з:;з х контролю. Предварительное введение наяоксона усг-ливаст сгагснuie ХХК.К 1 ч до 29.0% (р< 0.05 ) по отпоязскню к контролго, однако предотвращает его паде;п:с я 3 ч, где показателя от когггрояя ге отжкзатся. Изолированная спмуляцяя пернфергяеенк мю-огеялкых рецепторов DAGO, тахягс не вмилгает достовсрга^з; от гокгродг отличий я дагаз-яке XXJí е первые два чгга, сднагсо г 3 ч показатели рез::о снижены на 36.2% (р< 0.05 ), во отпзпежио я контроя». Предазркгсяьнм блогздг ошатны; рсцетсров налохсояом предотвращает это пзденнг ii к 3 ч величины ХХК от контроля кг отлячахотея.

Тахам образом, ни стимуляция периферически* дельта- , кг шэ-снякяи:: рецс1гторов не ьнэьиаст увешгчекпя ХХК наблюдаемого при применения дзязрпаи, более того DADLE я DAGO вызывают его резкое падение я 3 ч посте введения. Спагуяяцаг ¡ico- я дельта- периферических оплапшх рецепторов, Tasse

прегкггстауст поаюзстсо ХХК, вшиваемому блокадой цептральдил yjo- п дедьтз-опязтиых рецепторов иалозгеоном. Тасзы образом, xsx стнмулетпи огзза-пшт рсцегггороз дапарптсм, та; и ir: блокада палоссоиом вызывает значительное пезышише ХХК л первый чао посте Еьгденея, одпало к 3 ч о группе дадарппза ХХК сглотаете.-:, что макет был. вызвано более бистрва» падепяем козщентрагсга >ХК з хеята i' этому зречгехш. Если учесть иагао предположение о то it, что оппондаиг пептиды its вызывают упеличснпл синтеза ЖС, то кажется иероятким, что далзрпзл зызцвая бользпзй подъел кокиектраязя: ЗКК с 1 ч, в:>акваг-г более ¡'метре-.: сг падкеге к 3 ч эксперимента. Вероятно, поэтому ХХК при совместном прииепепга: аалеззеепз зз далгрт.т-га иозылге.ч более стабильно, .тетя гз менее выражен. Поськзешм ХХК пе етззыззсто; зззслгфспазпзоГ: стпмуляягзгй перифграчесЕпх мзо-идя дотла-оппатт-зьк рецептороз. По.т.гз того, воаьнзекпе лффзгпиитетз а селективности воздейгтр.ил приводит г редкому л.'-дешпо ХХК з тг:х группах, ПредгаргггедыЕУС блокада оязгатпих рецзпторол падсхсекм.:, препятстзует этому <2ПЕЕг:в:ю. 3 даодсм случае, сддад?йаггся езяуашк, когда стгшуялкм периферических изо- дегма-рккатороз препятствует ьффезсту гаолкреваото!": блокады их цегггралыюго пр едет: авзгз «.errs.

Tariai сбрмом, код влисзгпсы далярпега арояеззодпт позкеезззе способности зге.тс! с раетторепихз холестерин/! по по::азате.та XXX, т.а. eiccsera; es л:1гсп:'з-т;-п; свойств. Посгсдгку, этот эффект ira реализуется, пи через пго.и:роз$а:вгу» епшуглцязо д«ьта-, ¡лг мк>- пергчферггегоиэс сгогпвк рецвстороя, : по.'мгаи,, что з этот spcisccs вогдекамтег друпгв тазы сшютгл: рсцепторог, " сотсрьс.: дглзрпи; обладас г атфзпгг;^;-:?'..

Введение дяяарпгяз не asuesaer М0ХЯ та прогЕгегпи: 2 ч, а -.: 3 ч покамгеаа змггреля няке, чем в груза« дйлгппгга па 33.63% (р<0.01 ). Иэсдпровашое яр'гг-'егепиа пллкжопл ег гжг.тпгг МОХЛ л т?сри-:« 2 ч пссзедогсгагя, одггзгл к 3 ч, tä:äs otwwictc: дгугтоогр.кое ucssítsan» 1за 3»Л% <р< 0.05 }, i:o отяс-кеккэ к гогяроя:о. ÁÍOXJI, ггэд вджгаки :«уч«шьк сеяг^ягаззалх агегастсз оп»:зт:н.ас рецепторов к где ксмйпизвзн с налакаэпем, г ослогз.'.ом изменяется. Счадуст ою«ткп> тодые, сто стгмужпзм дсяьта-<аг.{?та.-х ржеттароз пезьпласт кедоехозерао этот яок&згтагй " 1 ч ня 14.02% , а к 2 os

двстс?срко swr«, -тем а пегггролг я;1.20.3W» (?< 0.05).

Taass-t oGpasoí.?, го;гсгаг»;роз<1ТЬ что латогвскьк

c:¡ci;ciD3 жстл» по псказатглза« ]СХ1С и МОХЛ аро:1:г"од1-гг код зжЕатгем дгллрпагз нзлокгсг;а л при 1-х саг.мгст:«:.'. пршигястак. Зведсзягг лзяотгзд.? О^ШХ.Е н DAGO es только тсс кг умггашает, ггз по покизателз»! ХХК s 3 ч :: по потсазатслх: МОХЯ в трупзте DADLE дазке увгжппгзает. Показатели МОХЛ достоверно пе кяаиются saz под ллзизшем стзшуллклг охпгатаих рецехггораз так и при irs блокаде. Повьяпеш» этого показателя к 3 ч з группа даларпша, вероятно, í:o~«t обглспаггься наличием у

пего дгяьтп-сгогакг.хзеской екпж-югтя, поскольку DADLE, 7г:::-.г гызьзвает его увеличение, однако эта зазлнешзя игстаЕ;1яьцы. Огоугст;;;:;, в оепоглюм, гамснеиий г динамике ï.iOXJI от ксятролк, под кахuícv. сплокдпьос петгпиоБ, обусловлено, в^рэАТШ, îîiHiraiïiJ коррелжптя мг:гду сскрсцксй эта; дзуя ко^яюггеггго!;, п даст ¡:;.:.£ осаовагие полагать, что иогьалегке дояцентрацаи хелгетгрнла, Еызкзасмог Ездоаз:р£>за«:ной стимуляцией периферических jnc>- клл дгяьта-оялатаих рецепторов, coiipoïosaacrcs соаышсннем ксгвлс:ярлцпн ФЛ. Так»! обргзои, по критериям МОХЯ изолированная стп::уллц;:д периферически aso- ¡'jij: дгяьта откатных рецепторов приводит г: «пдгенгсо способности хжл'::: к сашобплнзащга хояестсрииа.

Определение к ;ссдч» бплкрубим харагггсряэусг- состояли пигментного обмена s л сосгсяшг механизмов отасчшощпх за его образование и

транспорт. Карушегшс есгркаш s хаячь бгикрубапз отражает, соотзстсгвенпо, нарушение п.; од:*см зз этаг.м лояудл£ш:л ггдпжпа г- Еечгаочиьс! сскргт ( Сара гккс.з A.C. н др 1 §91 ). Этот Еыступад а роди прокуклгатжаого

фактора, сг|£»со0егиугт ьипгдеитзо го раггаорь холестерина, с образованием колсэтгр12:о£ого сладка, а паактсеина коодиярацпк г> бшлрубика,

вовыдоет дпогмаагз сзойстаа stíit-si ( Carty М.С. 1992, Rone Li ., ti aï 1992 ). Поэтому, для харахтердяккн глпкши статовдтых пептпдоз ¡ra сятмгктаьй обмен s печгпк к к^хогсанкс таойгтаг желта, наг ¡ютгресовала дикамша егкрешят в г:елчг> этого компонента.

Стимуляция пгрггфгрдчемзгх оотгт.гм; рецеатйроа даларпшом прнгодтгг з^ачятсяьяому скнкеж» 'кокцмгхрадка этого помкопенга ;; гхячн к 1 ч н 2 ч ка 32.94% (р< 0.605 ) я 24.-34% (р -- 0.05 ) соотаетствгпао, к 3 ч это c;nr.rc;:::i sot,: s: недостоверно, ко остается значительным 21.53% Блокада оаиатаых рецкттороз калоксоно!: кг пркзедаг к кадгы-ду.бо доетозгркьш шмеяелгам кокцмярацгп: блшру&тна в жсячт: на иротслздши всего времени кгслздовагаш. Совместное применение налоксона и даларяита ярсяодот к недостоверному повышешпо показателей котщеягрздка к 1 ч ка 12.56% . а к 2 и 3 ч достоверно превышающему ксктрольгатеБетгааа^пагЗ.Г/о (р< 0.05 ) 33.15% (р< 0.05) соотггтгтаенно., причем отмечает« достоверно«; увеличение кмздяярацкн бя-ткрубипа, к 3 ч по сравндано с 1 ч из 20.0% (р< 0.05 ). Секреции г. :гсячь б;:л1:рубш:а имеет достоверную тенденцию к угслотешоо к 3 ч экспер:а;«тга во всех нгслс?усе«.!л группах,что s,íos:ct ооъ-чснсться увешгееннем скорости яагчгтока е 3 ч экспсркмеята, однако, по сраваенхао с ко-^олгм, отлкчкй не иаЗл-эдаетск. В группе с одновремеяаыа прг!менеш1с\£ налоксока к даларгмяа по«:азателя сскры^га бияирубшта повьпгмал, по отногаешло х кмпрол», ка протжгсияи 2 ч иссисдоваккя.

DADLE, при кзолирова№»ом примсисани, ыг вкосиг каких-либо достосертлх ззменеппй в дтшамвку ковдвиггращш в хедчи би-тарубнна, одаако

прсдзаритсльххая блокада сяпхзппля рецепторов яалсксопсм приводит к тому, что под влияхпхеы DADLE концентрзцнч билирубина резко снижается во все ххсследовашгые врсмешЕме промежутки на 27.0% (р< 0.05 ), 31.7% (р< 0.05 ) ir 22 4% (р< 0.05 ) к 1 , 2 и 3 ч соответственно. Кн DAGO, при изолированном применении, ¡ni его кембгахация с иллоксопом не пзментет концентрации в хгеятх: билирубина, ш: з один из зремехзхых хзггерьалоз. Секреция бялкрубшм под влиянием дельта-агопнета ' недостоверно попытается t 1 ч исследования на 27.7% , к 2 ч это повышение на 17.28% (р< 0.05 ) стаххосхггся достоверным и сохраняется к 3 ч 23.7"% . Предварительная блокада охпхатпьз; рецепторов ххалоксоаом полностью устраняет эффект DADLE в на протяжении всего эксперимента показатели от контроля не отлхгахотся. Стимуляция периферических мю-опиатних рецепторов не приводит к достоверным хпмеххешнм секреции в гкелчь билирубина, однако превархггельххзя блокада опяаттхых рецепторов кзлоксопэм способствует тому, что под злилххисм DAGO секреция бклнрубгаха возрастает к 1 чна 35.-11% (р< 0.05), чиа 22.33% (р< 0.05), к 3 ч кд 30.77% (р> 0.05 ) по сразнени» с контролем, т е имеет место динамика, сходна;! с таковой при согмсепгом прххмгнкххс: даларшна а нглоксоиа. В отличие от динамики секреции лктавххых компонентов, под влиянием опког'даз, сонцсшрацьк я особенно секреция бия:рубж:а г ягячь, кзрзстлгт г 3 ч исследования, по срагнеглг» olí.

Стямудяцхн опяатпых ргцегггероз даларпком вызыгзег значительное схссизгпс коиаехгтрацгм в гек-тя пигмента, на протяжении всего времени исследсвахпхя, наиболее Еыралхмззог в ясраые 2 ч посла аведеии. Однако, сскрсцм билирубина з зге;та при этом не изменяется, что евкдгтгяьстаует о том, что несмотря на езпссекие концентрации билирубина в ¡кел-пг, под влияние:! ояноадных пептидов, не происходит его аздгриги з печеггп.

Таким образом, даларпзя путем умехгыленля згоицентрацзха яягмеяга з хкелчи, долхге.ч уменьшать его проиухлеативпме свойства, готорьапг зтот пххгмент обладает ( Саргоа J.-P. 1990, Carey М.С. 1592, Hessan A.S., ct al 1992 ). Однако, этот эф-фезгг даларпша, не реализуется через. спзмул.'плл-о дельта- плп мхо-ешхатпых рецепторов.

Таким образом, зззучаппле охтисидкь:: пептиды в значительной степени язмсяеот состояние системы соязобилязацкя хол-гстериг.а. Если исходить из прзхкладнхлх цглгй, то дгларгхпз вызывает наиболее значительное снижение ллтогеззплх характеристик зелча, по показателям ХХК, МОХЛ я концентрация а желчи бнллрубхпгг. Следует учесть, что при этом, дпязрпш увеличивает сот,см сегрегируемой я-елчи, что тжке способствует умекьп:е:ш» гсгтогипхих свойств печеночного секрсгд. Реалзайхрм этой способности даларгппа иг гыпочает в себя механизмы изолированной с-гомуляцха периферических дальта- пла мю-опиатю.хх рецепторов, н по всей видимости, обусловлена спхмул.ищей даларгипом другого

тина оязпгякх рецепторов. Реальными претепдеглаха на »¿у редь могут стать енгма-опнатные рецепторы печега: ( Самсьнлоза Н.К. я др I9S5, Нагорная Л.В., и др 1S33).

К настоящему времегя:, us пред.то:геяо достаточно эффеятгаясго средства коррекция дисбаланса солюбнлтярутощей сисям,ял г^еячи (Jur.s:: D., ei al 192.?, Heumasa D.M., el a! 1992, Anese M., et al [953, Eicarnoa K., 1954, Sheibaer J., et al 1995 ), которое Gs.wo. би направлено кг устракеим пгчгночш.к пргясяг его псявле;яш ( Мансуров Х.Х. и др 1936, Черныше» А.Л. 1993, Kern F.J:. 1994 ). Поэтому, мы счэтасм ояиовдкьк пептиды персяск-ящяой грутаой препаратов, которые оказывая гспатспротекторнсе дсйстгяе ( Куз:гя М.И. я др 19SS, Коропака Р.Н., и др 1990, 1S52 ) при остры* к хрогяг:сся:к гитодогнчееягх процессах генато-бяякарвого комолекса, опноидяке яеятнди могут Е>.гея:явагься в патогеяеткчгсгя; механизмы разкитка будущего литиаза, а их способность увеличивать eexpeurso лСК, обнаруживая нами, с:.:о;пет способствовать устрансяпо у»; с :&:г:эяязсс.! иа^енияя; в солюбиднзпрующсн способности ясеячл. Поскольку, яря патслоп-п: гегато-с-нлнзрясго комплекса наруягаются фужяиц и другая органов гастро-геяатс-панкреато-дуоденаяьной зоны, равно на:-: я яря натслопгческс« фуияциоцирсьашн! органов "-ККТ V .кишечника нарушайте! ессяга а егярецяя кеячя, в'

частости, даяарпак медгет, кроме с:л::яе:яьт ряске, печеночного яггогепйза способствовать нормализации фуигшяжаяъкыя ьзоямоотвогепяй между сг.'.Т-цзиц ЯЖТ к тершим сопутствующих забедгеакцн, в ч^сткосяз'зясяудя:: к ДПК (С; цяяя; В.Г., п др 1934. 1S36, 19S7, ), поджелудочной згеягзы ( Георгадзе А.К., ;; др 1925, Курззяоз А.К. :;др 19S2) а ияяеч;.я1ка ( ЗяктЕзгна А.Р., а др 1935},

Тяккм образо:.:, яа;.и с настояния работе продеигсгрирозацо, что андогешгых оплсиДЕЯЛ-аейропеггтвдоЕ принимает активнее участке п. регул^Я'.Я! желчеотделятельпоц функция кечгца. Межяппна зтоя регуллгзя: для prarsis: жжмателгй характеризующих состожпг ".елчетока :.:огут быть различии, я зовяекают в свою реализацию нееяльяо тнеоз опнат!я,г; рецепторов, D частцссят: г.яо я дельта. попуягляй ухазашпл; рецепторов в реа.":защя:

эффектов эндогексл: ся::.";.д::г. неоднозначны, одязго, црсся^ясваггс.! возможность «ггагс:лп.,:а ;:е:.яг.;л:„?:.:.с цгрифсричесяня отпятит;: рецяягерог я отпоиеняе кеячгоггдеяекпй. ПродемоясярярСЕаяо наличие тонячесяого коитрся-спнатны: рецеятароа над сеяр-жягй г. основных сргдяадагге5Е,я: дггср;.пя.'ягг »-.елчегога, что ыазггт .ожегся voaysas epsserso« оггзаеззгг для гонтрояг холере»; в физиологически:; условнее.

Изменения соя»бияязяр;лояяк сагйстз хеячя, вьсвивагмыс ояясг^яя^п.я: неггпчдалга, выжзяегпгые яамя, в сочгтагшя с тпвесття.я.а1 жгтературявя^я: дяяньая! о гегытопротеягоряом зефекте спяоцдое, позволяют ев; кадеятся, что пептиды, в будущем смогут занять саос место в терапия засолеваний печжк.

ВЫ?,ОДЫ

1. Система эпдогеншяс сзясцзгосс аейропсптадоз пршпаист участие з регуляция яге-пеотдеялтельпой ¿ynntnrt neicini в условиях фнзыологпсеск-ого зксперпмегсга.

2. Взедекпе а организм огпюпдтплх пептидов вшкззет увеличив скорости пгелчгтока, готорое рсалпэусгся через стпиуялцхпа перифгричссык дельта-оппанал рецепторов.

3. 3 условиях* физиологического эксперимента в оргашпме сущсстЕуст тюзгсееллй контроль над сегрсцпгй з ~сллъ кпслот п ко'!цс:гграц:1сй в псята полоз катрля. Стаму.-жли периферических дельта оппатпых рецепторов ЕШыгаетугелгксж1ссеу.редгг;1з:!:ел1гы:опоа натр:и, a yncwraemie секреции в ясли. se-Ttnux кгзслот под ыпипягм опповдкьк пептцдог не опосредуется стимуляцией перззферкчсгздк то- зил дельтг-оппзтш^к рецепторов.

4 Опзюлдпые пеппзда прп гзедмгзэт з ерголзим вызывают уззелзпезпзе сегрсиия холсстерпн.% которое опосредуется ках пзолззроваяной стимуляцией перпферзгееекг-зх еппатпыт рецепторов мг> л дельта-Tssia, так и совместно;'! г.ггззацпей. Наг.более гпачякякпгй sb&trr огазкггег агкхлгщзза периб-грзггегхпх М!>оийахягз редепгероз.

5. Огптопдшле пкгтпды зьсквазот угглзггепке секретит я жег» фосфолтзппдоз, со торос опосредуется епагулЕдаей как дельта- тал ц мю-ояиатаьяс рецепторов периферической яогажпзпргг. Наиболее зпзллтелыай гф£сэт окагизст агяпаша: перпферэтеезлг: ма-опклтша редегггоров. ■

6. НзояироЕгшт {гпыупяцая дельта-опка-шьс: рецепторов иекзаст ystaennras cexpeicns в sera озкярубзяза. Несггкикзяля епшужядк даяаргкяом прязодаг к сзЕззхезсао Еоздгптраяия з згеята оддзрубпиа, хоторег гзг реализуется через стзгмудгшпо ыеркфгри<ксхкх £до- пяз дедз.та-опкатюн; рецепторов.

7. Оаксздпые пептида медулпруит ссгреДзпо основ.тья: соьшоззенгоз солюЗ!Еппнру»пий сггтгми гет; :: азигажот показатели яарактсрйзуюлхяс ег лтгтоггзпгиг саойстга, что Еозволягт расензтрзгзат& гсггсапеггтдд далзрппг каз: nepssesrasaos гепатопротсэтсряое средство, обладатоздег холеяиголапггесккм дейстепем.

■С~;сск р^лхг, опуил^зжхзцс^и. со то« д^есе^-г^г:

1. Рудгаг Л.В., Медведев МЛ. Роль штрза п зггдчкьс: еисзот б дэтсршглирог.ашзк ягстктогй I! ( Тсзиеп докладов 3-й ваушо-сраэтической }'.о]:фере:";;п; " Аиуишвго вопросы пзгтрсезгтгрологзаг" Опаорь 3-6, ¡593, Ток::; ) Скбпрскгзй Журнал Гастросотеролопл! Геплтологкя 1995 - т5 - №1 • стр 53-5-5

2. Рудцп И.В., Медведе:, М.А. Участие озшокдных пезтгидоз в рсгулгазга зеячсотдезпггельной оуззззпг! печезззз // { Тяззси докладов 3-11 кгучзго-празггззчекой кснферешип: " Ахтуальззьзг: вопросы ггетроснтеродогзззз" Октябрь 3-6, 1995, Том« ) Сибирский Журнал Гаяроезпсролсппз и Гелзтологнн 1995 - т1 - КЛ - стр 54

3. Рудзш И.В., Медг,сд;з М.А. " Опкозота« ззсгггпди спивают .'пгг0гсзнюс;ь желчи И Сзгсззрсызй згуркая гастроэзггероясгил и гспатодсгн;: 1996-т1 -Ш-3-стр 73-75

4. Рудзи И.В., Медведев М.А. " Роль дгдз/га- н «шатньк реззгпторов в модулями ягяогеззностн жгяча " // Сибирский згурнал гастроэнтерслопгл и геватолоппз 1996 - т1 - N^2-3 - стр 76-77 ,