Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Участие К -каналов в реализации антиаритмического эффекта стимуляции 'мю'- и 'дельта'-опиатных рецепторов при острой ишемии, реперфузии и постинфарктном кардиосклерозе
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Соленкова, Наталия Витальевна :: 2002 :: Томск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Современные представления о патогенезе нарушений ритма сердца.
1.2. Роль АТФ-зависимых К+-каналов в регуляции толерантности сердца к действию ишемии, ре-перфузии и аритмогенных факторов.
1.3. Опиоидная система как модулятор устойчивости миокарда к ишемическим, реперфуэионным и аритмогенным воздействиям.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объект исследования.
2.2. Характеристика методов исследования:.
2.2.1. Моделирование острой ишемии с последующей реперфузией.
2.2.2. Моделирование тотальной ишемии изолированного перфузируемого по Лангендорфу 39 сердца с последующим восстановлением перфузии.
2.2.3. Регистрация и оценка ишемических и ре- 4 О перфузионных нарушений ритма сердца.
2.2.4. Моделирование постинфарктного кардиосклероза
2.2.5. Оценка электрической стабильности миокарда у крыс с постинфарктным кардиосклерозом.
2.3. Характеристика используемых препаратов.
2.3.1. Лиганды опиатных рецепторов.
2.3.2. Модуляторы активности АТФ-эависимых К+каналов.
2.3.3. Препараты для фармакологического изучения роли симпатической нервной системы в антиаритмическом эффекте опиоидов. . 4 4 2.4. Статистическая обработка
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И
ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
3.1. Исследование роли АТФ-зависимых К-каналов в аритмогенезе миокарда при острой ишемии/реперфузии и постинфарктном кардиосклерозе.
3.1.1. Влияние активации сарколеммальных и митохондриальных КАТ<(-каналов на устойчивость миокарда к аритмо-генному действию острой ишемии/реперфузии.
3.1.2. Изменение электрической стабильности сердца при модуляции активности КДТФ-каналоЕ в условиях постинфарктного кардиосклероза.
3.2. Участие ц- и 5-опиатных рецепторов в обеспечении устойчивости сердца к аритмогенному действию острой коронароокклюзии/репер-фузии.
3.2.1. Роль ц- и 5-опиатных рецепторов в регуляции устойчивости миокарда к аритмогенному действию острой ишемии /реперфузии
3.2.2. Вклад кардиальных ц- и 5-опиатных рецепторов в антиаритмический эффект опиоидов.
3.2.3. Участие АТФ-зависимых К+-каналов в опиатергическом повышении резистентности сердца к аритмогенному действию коронароокклюзии/реперфу
3.3. Влияние стимуляции ц- и 5-опиатных рецепторов на электрическую стабильность миокарда при постинфарктном кардиосклерозе.
3.3.1. Изменение порога фибрилляции желудочков под влиянием лигандов опиатных рецепторов при постинфарктном кардиосклерозе
3.3.2. Участие КАТФ-каналов в опиоид-опосредованном повышении электрической ♦ стабильности миокарда в условиях постинфарктного кардиосклероза.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Соленкова, Наталия Витальевна, автореферат
Актуальность проблемы. Изучение патогенетических особенностей нарушений ритма сердца остается одной из важных проблем современной патологической физиологии, клинической и экспериментальной кардиологии. В первую очередь, это связано с тем, что аритмии различного генеза являются наиболее частой причиной внезапной сердечной смерти кардиологических больных [13,24,58,60]. Кроме того, нарушения ритма сердца, возникая как осложнение многих патологических процессов в миокарде, значительно ухудшают течение основного заболевания и тяжесть состояния больного, что негативно сказывается на качестве жизни пациента [13,24,60]. При этом профилактика и терапия аритмий с помощью традиционных антиаритмических средств часто оказывается недостаточно эффективной, а иногда и небезопасной за счет проаритмогенного и отрицательного инотропного эффектов этих препаратов [13,24,58,60]. Одной из главных причин подобной ситуации является отсутствие патогенетически обоснованных методов профилактики и терапии нарушений сердечного ритма, что, в свою очередь, определяется ограниченностью наших знаний о генезе аритмий.
В связи с этим возникает необходимость поиска новых путей повышения электрической стабильности сердечной мышцы. Наиболее оптимальным в этом плане, на наш взгляд, является стимуляция эндогенных механизмов, способствующих повышению устойчивости миокарда к аритмогенным факторам.
В этом отношении определенного внимания заслуживает опиоидная система, которая, как известно, играет важную роль в аритмогенезе [1,3,20,21,32,102,109,111,120,121,122, 140] . Она представлена опиатными рецепторами (ОР), опиоидw ными пептидами - агонистами опиатных рецепторов, а также ферментами, осуществляющими посттрансляционный синтез опио-идных пептидов из высокомолекулярных предшественников и расщепление этих соединений до аминокислот [102,140]. В настоящее время установлена молекулярная структура четырех типов опиатных рецепторов: мю (ц), дельта (6), каппа (к) и opioid receptor like (ORL1-рецептор) [102]. Некоторые из этих рецепторов подразделены на субтипы, например, 5i и 52, Ki и к2 [102]. Опиатные рецепторы принадлежат к семейству G-белок-сопряженных рецепторов и расположены на внешней поверхности клеточной мембраны [102,140]. Через С1/0-белок осуществляется передача сигнала от рецептора к ферментам, осуществляющим образование вторичных мессенджеров, например, аденилатциклазе, фосфолипазе С [102,140]. Стимуляция опиатных рецепторов приводит к увеличению синтеза N0, цГМФ [19,150], повышению активности протеинкиназы С [195,208], тирозинкиназы [208] и "открытию" АТФ-зависимых К+-каналов (КАТФ-каналов) [208] .
Анализ данных литературы позволил нам предположить, что наиболее важную роль в регуляции электрической стабильности миокарда играют ц- и 6-опиатные рецепторы. Так, было показано, что внутривенное введение ц-агонистов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [113,149], а также их интрацеребровентрикулярная инфузия сопровождаются повышением устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям [183,184,185]. Вместе с тем, стимуляция центральных ц-опиатных рецепторов не может использоваться в качестве подхода к профилактике или терапии нарушений сердечного ритма, поскольку активация этих рецепторов сопровождается формированием наркотической зависимости и угнетением дыхательного центра [140].
Исходя из этого, основное внимание в нашей лаборатории было сосредоточено на изучении антиаритмических эффектов стимуляции периферических опиатных рецепторов. Так, в 1993г нами были получены данные об антиаритмической активности пептидного агониста у- и 5-рецепторов D-Ala2, Leu5, Arg6-энкефалина (даларгина), неспособного проникать через ГЭБ [150]. Этот факт позволил нам предположить, что стимуляция периферических опиатных рецепторов может использоваться для повышения электрической стабильности сердца. Однако было неизвестно, с активацией какого типа ОР (ц или 6) связано защитное действие даларгина. С одной стороны, у-рецепторы до сих пор не обнаружены на сарколемме кардиомиоцитов [169], поэтому участие периферических у-ОР в аритмогенезе оставалось спорным. Относительно роли 5-рецепторов в аритмогенезе известно, что активация 5х-субтипа этих рецепторов с помощью непептидного 51-агониста TAN-67 сопровождается выраженным антиаритмическим эффектом [166], в развитии которого могут принимать участие 5-ОР, обнаруженные на сарколемме кардиомиоцитов [169] . Однако использованный в этих экспериментах 51-лиганд TAN-67 проникает через ГЭБ, поэтому нельзя исключить возможность участия центральных 5i~OP в реализации данного эффекта.
Исходя из вышесказанного, мы предположили, что стимуляция периферических у- и 5-рецепторов может оказаться новым и перспективным подходом к профилактике и лечению аритмий сердца при острой и хронической ишемии миокарда, поскольку активация периферических опиатных рецепторов не вызывает формирование наркотической зависимости [14 0] . Основанием для этого предположения служат результаты наших предварительных исследований, свидетельствующие о высокой антиаритмической активности смешанного агониста у- и 5-ОР даларгина, не проникающего через ГЭБ, при острой коронароокклюзии и реперфузии [1,20,21,32,34]. Следует, однако, отметить, что в клинической практике антиаритмические средства используют не только для профилактики, но и для лечения аритмий, поэтому другим важным аспектом работы было изучение эффекта стимуляции у- и б-ОР на величину порога желудочковой фибрилляции при постинфарктном кардиосклерозе. Основанием для подобных экспериментов послужили наши предварительные исследования, в ходе которых удалось обнаружить повышение электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе в ответ на стимуляцию периферических опиатных рецепторов. Поскольку в данной работе также был использован неселективный агонист у- и 5-рецепторов далар-гин, то вклад каждого из этих типов рецепторов в отмеченный эффект оставался неизвестным.
Особый интерес исследователей вызывает изучение взаимодействия опиатных рецепторов и внутриклеточных сигнальных систем, опосредующих различные эффекты опиоидов на миокард. Известно, что стимуляция опиатных рецепторов приводит к изменению состояния многих сигнальных систем клетки [19,150,195,208]. Однако наиболее целесообразным нам представлялось изучение взаимодействия опиатных рецепторов и АТФ-эависимых К+-каналов (КАХФ-каналов). Это объясняется, с одной стороны, важным значением этих ионных каналов в арит-могенезе [208], а, с другой, - их ключевой ролью в реализации кардиопротекторного эффекта опиоидов в условиях острой ишемии/реперфузии сердечной мышцы [208] .
Цель исследования: Изучить участие АТФ-зависимых К+-каналов в реализации антиаритмического эффекта стимуляции ц- и 5-опиатных рецепторов при острой ишемии, реперфузии и постинфарктном кардиосклерозе.
Задачи исследования:
1. Изучить значение активации АТФ-зависимых К+-каналов в аритмогенезе миокарда при острой ишемии/реперфузии и при постинфарктном кардиосклерозе.
2. Исследовать эффект стимуляции периферических ц- и 8-опиатных рецепторов на частоту и характер окклюзионных и реперфузионных аритмий, а также величину порога желудочковой фибрилляции при постинфарктном кардиосклерозе.
3. Оценить значение кардиальных ц- и 5-опиатных рецепторов в регуляции устойчивости сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии in vitro.
4. Изучить участие АТФ-зависимых К+-каналов в изменениях устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям при стимуляции периферических ц- и 8-опиатных рецепторов.
Научная новизна. В работе впервые показано, что активация митохондриальных КАТФ-каналов способствует повышению электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе .
Впервые изучен вклад периферических ц-, 5i~ и 52-опиатных рецепторов в регуляцию устойчивости сердца к аритмогенному действию кратковременной коронароокклюзии и реперфузии .
Несомненную новизну представляют результаты, свидетельствующие, что стимуляция как ц-, так и Si-рецепторов обеспечивает повышение порога желудочковой фибрилляции при постинфарктном кардиосклерозе.
В работе впервые представлены свидетельства того, что антиаритмический эффект опиоидов может быть связан с активацией кардиальных опиатных рецепторов.
Принципиально новыми являются данные об участии КАТФ-каналов в реализации опиатергического повышения резистентности сердца к аритмогенным воздействиям.
Научно-практическая значимость. Результаты исследования расширяют и углубляют современные представления об аритмо-генезе и дополняют их данными, с одной стороны, о важной роли периферических ц- и 8-опиатных рецепторов в регуляции электрической стабильности сердца, а с другой - о значении Кдтф-каналов в реализации антиаритмического действия опиоидов. Данная работа может быть использована при разработке новых антиаритмических препаратов, отличающихся от "классических" антиаритмиков прежде всего по внутриклеточным механизмам действия.
Основные положения, выносимые на защиту;
1. АТФ-зависимые К+-каналы играют важную роль в регуляции процессов аритмогенеза при острой ишемии/реперфузии и в условиях постинфарктного кардиосклероза.
2. Активация периферических ц- и 61-опиатных рецепторов повышает электрическую стабильность миокарда как на модели острой коронароокклюзии/реоксигенации, так и в условиях постинфарктного кардиосклероза.
3. Антиаритмический эффект стимуляции ц- и Si-рецепторов при кратковременной коронароокклюзии и постинфарктном кардиосклерозе обусловлен активацией митохондриальных АТФ-зависимых К+-каналов.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены на I конгрессе молодых ученых Сибирского государственного медицинского университета «Науки о человеке» (Томск, 18-19 мая 2000); IV ежегодной осенней научной сессии Кемеровского научно-практического кардиологического центра СО РАМН «Актуальные проблемы кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии» (Кемерово, 24 ноября 2000); втором ежегодном конкурсе молодых ученых и специалистов Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 26 февраля 2001); втором ежегодном семинаре молодых ученых НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2001); II Российской конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 24-28 апреля 2001); II конгрессе молодых ученых Сибирского государственного медицинского университета «Науки о человеке» (Томск, 18-19 мая 2001); региональной научно-практической конференции «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий» (Томск, 31 мая-1 июня 2001); Всероссийской конференции «Физиология организмов в нормальном и экстремальном состояниях» (Томск, 18-19 декабря 2001).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, из них 4 - в центральных журналах, 9 - в материалах российских'конференций, региональных конференций. *
Автор выражает глубокую благодарность своим научным руководителям, профессору В.Ю. Сереброву и д.м.н. JI.H. Масло-ву за^ поддержку в проведении научных исследований, а так же признательность к.м.н. А.В. Крылатову и к.м.н. Т.В. Ласуко-вой, принимавшим непосредственное участие в выполнении отдельных фрагментов исследований по тематике диссертационной работы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Участие К -каналов в реализации антиаритмического эффекта стимуляции 'мю'- и 'дельта'-опиатных рецепторов при острой ишемии, реперфузии и постинфарктном кардиосклерозе"
выводы
1. Активация митохондриальных КАТ#-каналов способствует повышению электрической стабильности сердца в условиях острой ише-мии/реперфузии и постинфарктного кардиосклероза.
2. Стимуляция сарколежальных КАТ#-каналов повышает толерантность сердца к аритмогенному действию постишемической реперфузии.
3. Воздействие на периферические ц- и ^-опиатные рецепторы агонистов оказывает антиаритмический эффект при острой ишемии /реперфузии и постинфарктном кардиосклерозе.
4. Активация бг-опиатных рецепторов не влияет на частоту появления окклюзионных и реперфузионных аритмий, но способствует снижению порога желудочковой фибрилляции при постинфарктном кардиосклерозе.
5. Воздействие на кардиальные бх-опиатные рецепторы агонистов повышает резистентность миокарда к аритмогенному влиянию ишемии/реперфузии. В тоже время стимуляция кардиальных ц-рецепторов не оказывает существенного эффекта на частоту реперфузионных аритмий в экспериментах in vitro.
6. Митохондриальные КАТФ-каналы участвуют в реализации антиаритмического эффекта стимуляции ц- и бх-опиатных рецепторов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Электрическая стабильность миокарда обеспечивается согласованны* функционированием нейрогуморальных факторов, мембранных рецепторов и вторичных мессенджеров, оказывающих регулирующее влияние на ионтранспартирующие системы клетки, липидный состав клеточной мембраны, энергообмен и другие процессы [13,80,87,223]. Понимание этих тонких взаимосвязей необходимо для эффективного поиска оптимальных путей предупреждения и купирования функциональных нарушений электрофиэиологических процессов миокарда. В настоящее время существует большое количество данных о том, что ключевым эвеном развития аритмий являются изменения работы ионных каналов клеток сердца [13,80,87,223]. Блокада ионных каналов используется в качестве основного подхода к профилактике и терапии нарушений ритма сердца [24,58]. Однако при многих аритмиях, в том числе возникающих на фоне острой ишемии/реперфузии сердечной мышцы, в острый и хронический периоды инфаркта миокарда, применение традиционных антиаритми-ков не всегда оказывается достаточно эффективным, а, кроме того, эти препараты могут ухудшить состояние больного эа счет побочных эффектов, таких как собственная аритмогенная активность и снижение инотропной функции сердца [13,24,58]. Дальнейшее изучение электрофизиологических особенностей миокарда при острой ишемии/реперфузии и постинфарктном кардиосклерозе, позволит не только расширить наши знания об аритмогенезе, но и предоставит возможность поиска новых путей повышения толерантности миокарда к аритмогенным воздействиям.
Одной из клеточных ионтранспартирующих структур, чья роль в аритмогенезе окончательно «е выяснена, являются сарколеммаль-ные и митохондриальные АТФ-зависимые К+-каналы (КАТФ-каналы) . Известно, что активаторы этих каналов могут оказывать как антиаритмический [86,161], так и аритмогенный эффекты [106,224]. Кроме того, показано участие КАТФ-каналов в качестве конечного эффектора в развитии кардиопротекторного феномена "ischemic preconditioning" [120,158,193], заключающегося в том, что после воздействия сеансов кратковременной (5 мин) ишемии, чередующихся с периодами реперфузии, миокард становится устойчивым к патогенному влиянию последующей длительной ишемии [138,156]. Установлено, что фармакологическая имитация прекондиционирования путем активации ряда рецепторов [189,209], в том числе и опиатных, также реализуется за счет «открывания» КАТФ-каналов [159,195,208,209] .
Исследователями неоднократно выдвигалась идея о том, что опиоидные пептиды способны повышать электрическую стабильность сердечной мышцы [1,3,20,21,32,102,109,111,120,121,122,140]. Однако опиатергические внутриклеточные механизмы, регулирующие устойчивость миокарда к аритмогенным воздействиям, оставались недостаточно изученными. Для выяснения значения ц- и 5-опиатных рецепторов и сопряженных с ними КАТФ-каналов в регуляции электрической стабильности сердца нами бьши проведены экспериментальные исследования на моделях острой ишемии/реперфузии и постинфарктного кардиосклероза с использованием агони-стов/антагонистов опиатных рецепторов и активаторов/ингибиторов КАТФ-каналов.
Задачей первого этапа нашей работы было изучение роли сарколеммальных и митохондриальных КАТФ-каналов в регуляции устойчивости сердечной мышцы к аритмогенному действию острой корона-роокклюзии/реоксигенации и при постинфарктном кардиосклерозе. В качестве активатора КАТФ-каналов нами использовался BMS 180448. Результаты проведенных экспериментов показали, что развитие острого ишемического и реперфузионного повреждения в ткани миокарда приводит к выраженному снижению электрической стабильности сердца, что регистрируется по увеличению частоты желудочковых аритмий различной степени тяжести. Формирование постинфарктного рубца также снижает толерантность сердца к профибрилля-торным воздействиям, что проявляется уменьшением порога фибрилляции желудочков (ПФЖ).
Активация в кардиомиоцитах сарколеммальных и митохондриальных КАТф-каналов с помощью препарата BMS 180448 препятствует развитию аритмий в условиях острой ишемии/реперфузии, но оказывает проаритмогенное действие на рубцовый миокард. В пользу подобного утверждения говорит тот факт, что инъекция ингибитора сарколеммальных и митохондриальных КАТФ-каналов глибенкламида устраняла как антиаритмический, так и проаритмический эффект BMS 1Ь0448.
Поскольку в кардиомиоцитах существуют два пула КАТФ-каналов (сарколеммальные и митохондриальные), отличные по структуре и по функциональной значимости [120,186], a BMS 180448 является их неселективным активатором [62], то следующей задачей стало выяснение вклада каждого из указанных пулов КАТФ-каналов в развитие как антиаритмического, так и проаритмогенного эффектов BMS 180448. С этой целью нами использовались селективные ингибиторы сарколеммальных КАТФ-каналов HMR 1098 и митохондриальных - 5-гидроксидеканоат.
Предварительное «выключение» сарколеммальных КАТФ-каналов с помощью препарата HMR 1098 не влияло на выраженность антиаритмического эффекта BMS 180448 в период коронароокклюзии, но полностью предупреждало его развитие во время постишемической реоксигенации. Блокатор митохондриальных КАТФ-каналов 5-гидроксидеканоат не использовался в качестве «фармакологического инструмента» на данной модели, поскольку сам оказывал стабилизирующие действие на электрофизиологические параметры в условиях острой ишемии/реперфузии. На основании полученных данных мы можем предположить, что антиаритмический эффект BMS 180448 не связан с активацией сарколеммальных КАТФ-каналов в острый ишемический период, поскольку не устраняется блокадой этих каналов, но опосредуется их активацией в условиях реперфузии. Неоднозначная роль сарколеммального пула в ишемическом и реперфу-зионном повреждении, по-видимому, связана с различным значением выходящего калиевого тока в патогенезе нарушений ритма, возникающих в период коронароокклюзии и реоксигенации. Ишемические аритмии развиваются преимущественно по механизму re-entry [13], основой которого является снижение продолжительности периода реполяризации и рефрактерности, а реперфузионные - по механизму триггерной активности [13], когда развитие ранних и поздних постдеполяризаций обусловлено удлинением фазы реполяризации и периода рефрактерности. В этой связи, ключевая роль сарколеммальных Кдтф-каналов в патогенезе реоксигенационных аритмий связана с благоприятным воздействием возрастающего выходящего калиевого тока на удлиненную фазу 3 потенциала действия. Увеличение выхода К+ сопровождается гиперполяризацией мембраны, укорочением продолжительности потенциала действия за счет фазы реполяризации [86,106,224], снижением входа ионов кальция через потенциал-зависимые Са2+-каналы. Это уменьшает перегрузку кардиомиоцитов этим ионом и, соответственно, вероятность развития ранних и поздних постдеполяризаций [86,106,224]. Поскольку результаты экспериментов показали, что сарколеммальные КАТФ-каналы не участвуют в реализации антиаритмического эффекта BMS 180448 в условиях острой ишемии, а данное соединение способно активировать еще и митохондриальные КАТФ-каналы, мы решили проверить гипотезу о доминирующей роли именно митохондриальных КАТФ-каналов в BMS 180448-индуцированном увеличении электрической стабильности миокарда. С этой целью мы использовали селективный активатор указанных ионных структур диазоксид. Данный препарат не обладает кардиоселективностыо и "открывает" КАТФ-каналы сосудов, вследствие чего может возникать снижение артериального давления с последующей рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы и тахикардией, оказывающей проаритмогенное действие [207]. Исходя из этого, целесообразным было исследовать действие диазоксида на электрофизиологические параметры на фоне истощения запасов эндогенных катехоламинов в сердце и надпочечниках для предотвращения рефлекторного выброса катехоламинов из депо в этих органах. Такое симпатолитическое состояние достигали путем введения гуанетидина. На этом фоне активация митохондриальных КАТФ-каналов сопровождалась антиаритмическим эффектом как в период острой ишемии, так и во время постишемической реперфузии. Вероятными внутриклеточными последствиями увеличения входящего калиевого тока через внутреннюю митохондриальную мембрану является улучшение энергетического статуса клеток, снижение перегрузки ионами Са2+ митохондрий, что препятствует нарушению работы клеточных АТФаз, в том числе и Са2+-АТФазы саркоплазмати-ческого ретикулума, а также увеличивает период времени до наступления необратимых изменений митохондрий и клеточных мембран, повышая жизнеспособность кардиомиоцитов [120,127,154, 193] .
Зарегистрированное нами профибрилляторное действие активатора КАТФ-каналов BMS 180448 у крыс с постинфарктным кардиосклерозом, по-видимому, было опосредовано преимущественным стимулирующим воздействием препарата на сарколеммальный пул КАТФ-каналов. Это подтверждал тот факт, что предварительная блокада сарколеммальных КАТФ-каналов с помощью препарата HMR 1098 не только предупреждала BMS 180448-индуцированное снижение ПФЖ, но и способствовала появлению антиаритмической активности препарата. В то же время, ингибирование митохондриальных КАТФ-каналов предварительной инъекцией 5-гидроксидеканоата не влияло на профибрилляторное действие BMS 180448. Известно, что рубец миокарда является морфологическим субстратом для возникновения аритмий по механизму re-entry [13], в основе которого лежит укорочение продолжительности потенциала действия за счет фазы репо-ляризации. Следовательно, при "открытии" сарколеммальных КАТФ-каналов увеличение выходящего К*-тока, гиперполяризация мембраны и укорочение потенциала действия будут только усугублять ситуацию. Поскольку при введении BMS 180 i48 на фоне "выключения" сарколеммальных КАТФ-каналов отмечалось значительное увеличение ПФЖ (до уровня ложно оперированных животных), мы предположили, что такой антиаритмический эффект, возможно, является проявлением активации митохондриальных КАТФ-каналов. Для проверки нашего предположения проведены серии опытов с активатором митохондриальных КАТФ-каналов диазоксидом. Эксперименты выполнялись на фоне истощения запасов эндогенных катехоламинов, чтобы исключить рефлекторную тахикардию в ответ на диазоксид-индуцированное снижение артериального давления [207]. В результате обнаружено, что "открывание" митохондриальных КАТФ-каналов сопровождается увеличением электрической стабильности рубцового миокарда.
Таким образом, на основании полученных результатов мы можем сделать вывод, что активация митохондриальных КАТФ-каналов способствует повышению электрической стабильности сердца в условиях острой ишемии/реперфузии и постинфарктного кардиосклероза. В свою очередь, стимуляция сарколеммальных КАТФ-каналов увеличивает толерантность сердечной мышцы только к аритмогенному действию постишемической реперфузии.
Основанием для проведения следующего этапа экспериментов стали литературные данные и результаты исследований нашей лаборатории .
Так, в лаборатории экспериментальной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН показано, что пептидный ц-,б-агонист опиатных рецепторов даларгин, непроникающий через гематоэнцефали-ческий барьер, оказывает в условиях острой коронароокклю-зии/реоксигенации антиаритмическое действие [1,3,20,21,32]. Однако не было выяснено, каков вклад каждого из типов рецепторов (ц или 5) в развитие данного защитного эффекта. В связи с этим, мы решили изучить влияние стимуляции ц- и 5-опиатных рецепторов с использованием селективных ц- и 6-агонистов. Результаты исследований показали, что ц-агонист DALDA и бх-агонисты DPDPE и TAN-67 увеличивают толерантность сердца к аритмогенному действию острой ишемии/реперфузии и повышают ПФЖ рубцового миокарда. Напротив, стимуляция 62-рецепторов с помощью пептида DSLET не влияет на окклюзионные и реперфузионные аритмии, но приводит к снижению электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе. Специфичность полученных эффектов опиоидов была подтверждена путем предварительного ингибирования соответствующих типов рецепторов антагонистами. Поскольку пептиды DALDA и DPDPE практически не проникают через гематоэнцефаличьский барьер (ГЭБ) [171], мы предположили, что существует взаимосвязь защитного действия этих лигандов с активацией периферических опиатных рецепторов. Данное предположение подтвердилось в экспериментах с использованием аналога налоксона - метилналоксона -антагониста всех типов опиатных рецепторов, непроникающего через ГЭБ [67]. На фоне введения этого соединения пептидные ли-ганды не проявляли свое антиаритмическое действие. Интересным является тот факт, что инъекция метилналоксона предупреждала также и действие непептидного 81-агониста TAN-67, способного проникать через ГЭБ, что служит подтверждением ключевой роли периферических 5х~опиатных рецепторов в TAN-67-индуцированном повышении толерантности сердца к аритмогенным воздействиям.
Таким образом, на основании вышеизложенных данных кал можем заключить, что воздействие на периферические ц- и 81-опиатные рецепторы селективных агонистов этих рецепторов приводит к увеличению устойчивости миокарда к аритмогенным влияниям острой коронароокклюэии/реоксигенации и постинфарктного кардиосклероза. При этом активация 62-опиатных рецепторов не влияет на частоту появления окклюзионных и реперфузионных аритмий, но способствует снижению ПФЖ при постинфарктном кардиосклерозе.
Следует отметить, что до настоящего времени спорным остается вопрос участия кардиальных опиатных рецепторов в развитии кардиотропных эффектов опиоидов. Так, ц-рецепторы до сих пор не обнаружены на сарколемме кардиомиоцитов [169]. А в экспериментах, посвященных исследованию электрической стабильности при введении Si-агонистов использовались лиганды, проникающие через ГЭБ (TAN-67) [208], что делает равновероятным участие как кардиальных [169], так и других периферических или центральных 5-опиатных рецепторов в формировании антиаритмического эффекта опиоидов. В этой связи мы исследовали влияние на аритмогенез активации ц- и 5х-опиатных рецепторов путем добавления DALDA и DPDPE в перфузионный раствор изолированного сердца экспериментальных животных перед моделированием тотальной ишемии. Полученные данные свидетельствуют, что стимуляция кардиальных 8Х-опиатных рецепторов с помощью DPDPE сопровождалась повышением толерантности изолированного сердца к аритмогенному действию постишемической перфузии, не менее выраженному, чем в экспериментах in vivo. В свою очередь, добавление в перфузат ц-агониста DALDA не приводило к возникновению значимого антиаритмического эффекта, сравнимого с таковым in vivo. Полученные результаты позволят предположить возможность участия кардиальных опиатных Si-рецепторов в опосредовании опиоид-индуцированного увеличения электрической стабильности сердца, тогда как участие кардиальных у-рецепторов в реализации антиаритмического действия ц-агонистов, по-видимому, минимально.
На основании указанных результатов нами сделан вывод, что воздействие на кардиальные 61-опиатные рецепторы агонистов повышает резистентность миокарда к аритмогенному влиянию ишемии /реперфузии. В то же время стимуляция кардиальных ц-рецепторов не оказывает существенного эффекта на частоту репер-фузионных аритмий в экспериментах in vitro.
Известно, что опиоиды способны оказывать кардиопротектор-ный эффект в условиях острой ишемии/реперфузии, проявляющийся в уменьшении зоны инфаркта [166,167]. Одной из гипотез, объясняющей внутриклеточные механизмы опиоид-индуцированной кардиопро-текции, является предположение об участии в качестве ключевого звена митохондриальных КАТФ-каналов [208] . На основании этого, а также с учетом наших результатов о важной роли КАТФ-каналов в регуляции электрофизиологических явлений в сердечной мышце, мы решили оценить вклад указанных ионтранспартирующих структур в зарегистрированное нами антиаритмическое действие ц-агониста DALDA и Sx-агониста DPDPE в условиях острой ишемии/реперфузии и постинфарктного кардиосклероза. В проведенных исследованиях обнаружено, что предварительная блокада сарколеммальных и митохондриальных КАТф-каналов с помощью глибенкламида полностью предупреждает развитие защитного действия обоих лигандов как в острых, так и в хронических экспериментах. Это свидетельствует, что активация КАТФ-каналов опосредует опиоид-индуцированное увеличение толерантности миокарда к аритмогенным воздействиям. Однако в предыдущих исследованиях мы показали, что роль сарколеммальных и митохондриальных КАТФ-каналов в регуляции электрической стабильности сердечной мышцы различна. В этой связи интерес представляло изучение значения каждого из указанных пулов в реализации вышеуказанного защитного эффекта опиоидов.
С этой целью были проведены серии опытов с введением DALDA и DPDPE на фоне блокады либо сарколеммальных КАТФ-каналов с помощью HMR 1098, либо митохондриальных - с помощью 5-гидроксидеканоата. Обнаружено, что "выключение" сарколеммальных Кдо-каналов не влияет на степень выраженности антиаритмического эффекта опиоидов как в условиях острой ишемии/реперфуэии, так и при постинфарктном кардиосклерозе. Данный факт исключает возможность участия этого типа КАТФ-каналов в опиоид-индуцированном повышении устойчивости электрической стабильности рубцового миокарда и предполагает детерминирующую роль митохондриальных КАХФ-каналов в опосредовании этих протекторных изменений. Однако мы не смогли использовать 5-гидроксидеканоат в качестве "фармакологического инструмента" в остром опыте из-за его собственной антиаритмической активности. У крыс с постинфарктным кардиосклерозом блокада митохондриальных КАТФ-каналов полностью предупреждала развитие антифибрилляторного действия DALDA и DPDPE.
Эксперименты по изучению роли КАТФ-каналов в опосредовании антиаритмического эффекта опиоидов в условиях острой ишемии /реперфузии и постинфарктного кардиосклероза позволили нам сделать вывод, что опиатергическое повышение электрической стабильности сердца реализуется через активацию митохондриальных КАТФ- каналов.
Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что ц- и б-опиатные рецепторы и сопряженные с ними КАТФ-каналы вносят весомый вклад в формирование резистентности миокарда к аритмогенным воздействиям. На наш взгляд, способность опиоидов активировать митохондриальные КАТФ-каналы и, тем самым, повышать электрическую стабильность сердца может рассматриваться как один из принципиально новых путей коррекции нарушений ритма сердца, возникающих при острой и хронической ишемии миокарда .
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Соленкова, Наталия Витальевна
1. Активация ц-опиатных рецепторов как фактор повышения устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионньм повреждениям / Ю.Б. Лишманов, J1.H. Маслов, А.В. Наумова, С.А. Богомаз // Рос. фиэиол. журн. 1998. - Т.84, № 11. - С.1223 - 1230.
2. Бабенко А.П. Исследование функционирования открывающихся при гипоксии К*~каналов сарколеммы желудочковых кардиомиоцитов / А. П. Бабенко, В. О. Самойлов // Биологические мембраны. -1994. Т.11, » 1. - С.35 - 43.
3. Блокада опиатных рецепторов и реакция сердца на повреждение при ишемии и реперфузии / Ю.Б. Лишманов, А.В. Наумова, Т.В. Ласукова, Л.Н. Маслов // Кардиология. 1998. - № 11. - С.38 - 42.
4. Ватанабе A.M. Механизмы адренергической и холинергической регуляции сократимости миокарда / A.M. Ватанабе, Дж.П. Линдер-ман // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперилакиса. М.: Медицина, 1990. - Т.2. - С.124 - 168.
5. Влияние опиоидного пептида на заживление экспериментального инфаркта миокарда / Н.А. Афонская, О.Б. Ильинский, В.Ф. Кон-даленко и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1986. -№ 12. С.754 - 757.
6. Генес B.C. Таблицы достоверных различий между группами наблюдений по качественным признакам / B.C. Генес. М.: Медицина, 1964. - 80 с.
7. Капелько В.И. Креатинфосфокиназный путь транспорта энергии в мышечных клетках / В.И. Капелько // Соросовский образовательный журнал. 2000. - Т.6, № 11. - С.8 - 12.
8. Капелько В.И. Нарушение энергообразования в клетках сердечной колпцы: причины и следствия / В.И. Капелько // Соросовский образовательный журнал. 2000. - Т.6, №5. - С.14 - 20.
9. Касс Р. С. Ионные основы электрической активности сердца / Р.С. Касс II Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. - Т.1.- С.128 - 149.
10. Козлов А. Г. Взаимосвязь нейроннального захвата и |5-адренореактивности сердца крысы / А. Г. Козлов // Физиол. журн. СССР. 1986. - № 8. - С.1101 - 1106.
11. Кушаковский М.С. Аритмии сердца / М.С. Кушаковский. СПб.: Фолиант, 1998. - 640 с.
12. Лазарев А.В. Кальцийзависимый механизм регуляции циклазной системы сердца лягушки / А.В. Лазарев, В.И. Поротиков, Т.Ш. Кшуташвили // Докл. АН СССР. 1979. - Т.245, № 1. - С.245 -249.
13. Лаззара Р. Клеточная электрофизиология и ишемия / Р. Лазза-ра, В.Дж. Шерлаг // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. - Т.1. -С.504 - 528.
14. Леви М.Н. Нейрогуморальная регуляция работы сердца / М.Н. Леви, П.Ю. Мартин // Физиология и патофизиология сердца: В 2т. / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. - Т.2. -С.64 - 90.
15. Линдеман Д.П. Механизма адренергической и холинергической регуляции сократимости миокарда / Д.П. Линдеман // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса. -М.: Медицина, 1990. Т.2. - С.124 - 168.
16. Лишманов Ю.Б. Взаимодействие опиоидной и симпатоадреналовой системы при ишемическом повреждении сердца / Ю.Б. Лишманов, Ю.Б. Кондратьев // Рос. физиол. журн. 1995. - Т.81, №5. -С.77 - 85.
17. Лишманов Ю.Б. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца / Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов. Томск, 1994. - 352 с.
18. Лишманов Ю.Б. Роль периферических опиатных рецепторов мю- и дельта-типов в регуляции устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям / Ю.Б. Лишманов, А.В. Крыпатов, Л.Н. Маслоз // Рос. физиол. журн. 1997. - Т.83, № 7. - С.80 - 87.
19. Лишманов Ю.Б. Периферические ц-опиатные рецепторы и регуляция устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям / Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов, А.В. Крьшатов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т.125, № 6. - С.650 - 653.
20. Лишманов Ю.Б. Влияние энкефалинов на активность периферических стресс-лимитирующих систем в процессе развития аритмий, вызванных острой ишемией миокарда / Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов, Т.Ю. Реброва // Бюл. ТНЦ АМН СССР. 1991. - Вып. 4. -С.З - 14.
21. Лишманов Ю.Б. Экспериментальное изучение фармакологической активности лигандов опиатных рецепторов на модели адреналовых аритмий / Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов, Д.С. Угдыжекова // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - Т.58, № 4. - С.26 28.
22. Мазур Н.А. Фармакотерапия аритмий / Н.А. Маэур, А. Абдалла. М: Оверлей, 1995. - 224 с.
23. Макдональд Т.Ф. Электромеханическое сопряжение. Связь медленного входящего тока с сокращением / Т.Ф. Макдональд // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Спе-релакиса. М.: Медицина, 1990. - Т.1. - С.278 - 295.
24. Маллинс Л.Дж. Роль Ыа+-Са2+-обмена в клетках ткани сердечной мышцы. Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Л.Дж. Маллинс / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. -Т.1. - С.296 - 324.
25. Мареев В.Ю. Сердечная недостаточность и желудочковые нарушения ритма сердца: проблемы лечения / В.Ю. Мареев // Кардиология. 1996. - № 12. - С.4 - 12.
26. Маслов Л.Н. Роль центральных и периферических опиатных рецепторов в аритмогенезе / Л.Н. Маслов // Актуальные вопр. кардиологии. Томск: Изд-во ТГУ, 1994. - Вып.8. - С.101 -104.
27. Маслов Л.Н. Использование лигандов мю- и дельта-опиатных рецепторов для предупреждения нарушений ритма и сократимости изолированного сердца в постишемическом периоде / Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов // Кардиология. 1998. - № 12. - С.2530.
28. Маслов Л.Н. Об участии центральных и периферических мю- и дельта-опиатных рецепторов в механизмах антиаритмического действия энкефалинов / Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. - № 8. - С.124 - 126.
29. Маслов Л.Н. Антиаритмическое действие агонистов ц-опиатных рецепторов при адреналовых аритмиях: роль вегетативной нервной системы / Л.Н. Маслов, А.В. Крьшатов, Ю.Б. Лишманов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. - № 7. - С.25 27.
30. Маслов Л.Н. Роль эндогенной опиоидной системл в регуляции неспецифической устойчивости миокарда к реперфуэионному повреждению у крыс / Л.Н. Маслов, Т.В. Ласукова, Ю.Б. Лишманов // Рос. фиэиол. журн. 1998. - Т.84, № 5 - 6. - С.490 - 499.
31. Маслов Л.Н. Об участии различных типов опиатных рецепторов в механизме стрессорного повреждения сердца / Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов, Н.В. Нарьмсная // Фиэиол. журн. 1996. -Вып.82, № 5 - 6. - С.53 - 58.
32. Маслов Л.Н. К механизму антиаритмического действия агони-стов и антагонистов опиоидных рецепторов / Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов, Й.И. Шекели // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1993. Т.122, № 8. - С.169 - 171.
33. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ише-мических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1984. - 268 с.
34. Меерсон Ф.З. Предупреждение нарушений сократительной функции неишемизированных отделов сердца при экспериментальном инфаркте миокарда с помощью бетаэндорфина / Ф.З. Меерсон, В.И. Заяц, М.Г. Пшенникова // Кардиология. 1985. - Т.25, №I7. С.102 - 106. 4
35. Механизмы регуляции функции гладких мышц вторичными посредниками / М.Б. Баскаков, М.А. Медведев, И.В. Ковалев и др. -Томск, 1996. 154 с. •
36. Механизмы устойчивости сердца к стресс-индуцированным повреждениям / Л.Н. Маслов, Н.В. Нарьмсная, Л.Н. Барабаш, Ю.Б. Лишманов // Рос. физиол. журн. 1997. - Вып.83, № 3. - С.43
37. Нейлер В.Г. Кальций и повреждение кардиомиоцитов / В.Г. Нейпер, М.Дж. Дейли // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т./ Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. - Т.1.- С.556 578.
38. О модулирующем влиянии эндогенных опиоидов на антиаритмический эффект при адаптации крыс к гипоксии / Ю.Б. Лишманов, Б.В. Ускина, А.В. Крылатое и др. // Рос. фиэиол. журн. 1998. - Т.84, В» 4. - С.363 - 372.
39. О роли блуждающих нервов в антиаритмическом эффекте DAGO при острой ишемии миокарда / С.Д. Михайлова, Г.И. Сторажиков, Н.А. Бебякова, Т.М. Семушкина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - Т.124, № 10. - С.377 - 379.
40. Орлов В.Н. Руководство по электрокардиографии / В.Н. Орлов.- М: Медицина, 1983. 528 с.
41. Основы физиологии человека. Учебник для высших учебных заведений: В 2 т. / Под ред. Б.И. Ткаченко. СПб., 1994. -Т.1. - 567 с.
42. Палеев Н.Р. Нарушения ритма сердца / Н.Р. Палеев, Л.И. Ковалева // Вестн. Рос. АМН. 1992. - № 11/12. - С.44 -47.
43. Поротиков В.И. Современные представления об ионных механизмах аритмий сердца и возможных механизмах действия сердечных антиаритмиков / В.И. Поротиков, А.В. Лазарев, Г.А. Глезер // Успехи физиол. наук. 1984. - Т.15, № 3. - С.42 - 63.
44. Реброва Т.Ю. Вклад ц- и 5-опиатных рецепторов в регуляцию перекисного окисления липидов в условиях свободнорадикальногоокисления сердца: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 2001. - 20 с.
45. Розенштраух JI.B. Роль блуждающих нервов в развитии супра-вентрикулярных аритмий / Л.В. Розенштраух, А.В. Зайцев // Кардиология. 1994. - Т.34, № 4. - С.47 - 53.
46. Роль 5-опиатных рецепторов в механизме развития ишемических аритмий сердца / С.Д. Михайлова, Н.А. Бебякова, Г.И. Сторажи-ков, Т.М. Семушкина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1999. Т.127, Я» 2. - С.164 - 166.
47. Роль периферических и центральных мю-опиатных рецепторов в модуляции адренергического повреждения при стрессе / Н.В. На-рыжная, Л.Н. Маслов, Ю.Г. Ревинская, Ю.Б. Лишманов // Рос. физиол. журн. 1998. - Вып.84, № 8. - С.791 - 797.
48. Роль эндогенных опиоидных пептидов в механизмах антиаритмического эффекта адаптации / Ю.Б. Лишманов, Л.Ч. Маслов, А.В. Крылатое, Е.В. Ускина II Рос. физиол. журн. 1996. - Т.82, № 5 - 6. - С.48 - 51.
49. Сакс В.А. Фосфокреатиновый путь внутриклеточного транспорта энергии: современное состояние исследований / В.А. Сакс // Фосфокреатин: биохимическое и фармакологическое действие и клиническое применение. М: Наука, 1989. - С.11 - 17.
50. Синг С.Н. Внезапная смерть и аритмии, осложняющие течение сердечной недостаточности. Международное руководство по сердечной недостаточности / С.Н. Синг. М: Медиа Сфера, 1995. -С.57 - 64.
51. Сперелакис Н. Медленный потенциал действия и свойства медленных каналов миокардиальных клеток / Н. Сперелакис // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т./ Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. - Т.1. - С.241 -295.
52. Сперелакис Н. Электрические характеристики клеток в покое и поддержание распределения ионов / Н. Сперелакис // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса. -М.: Медицина, 1990. Т.1. - С.90 -127.
53. Сыркин A.JI. Инфаркт миокарда / А.Л. Сыркин // М. : Медицинское информационное агенство, 1998. 398 с.
54. Угдыжекова Д.С. Роль центральных и периферических опиатных рецепторов в регуляции естественной устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям: Автореф. дис. канд. биол. наук.- Томск, 1998. 20 с.
55. Чазов Е.И. Руководство по кардиологии: В 3 т. / Е.И. Чазов.- М.: Медицина, 1982. Т.З: Болезни сердца. - 624 с.
56. A comparison between the effect of BMS 180448, a novel K+ channel opener, and cromocalim in rat and dog / A.J. D'Alonzo, R.B. Darbenzio, J.C. Sewter et al. II Eur. J. Pharmacol. 1995. - Vol.294. - P.271 - 280.
57. A family of sulfonylurea receptors determine the pharmacological properties of ATP-sensitive K+ channels / N. Inagaki, T. Gonoi, J. Clement et al. // Neuron. 1996. - Vol.16. -P.1011 - 1017.
58. Allessie M.A. Atrial arrhythmias: basic concepts / M.A. Al-lessie, F.I.M. Bonke / Ed. by W. Mandel. Philadelphia, Toronto, 1980. - P.145 - 166.
59. Antagonism of gut, but not central effects of morphine with quaternary narcotic antagonists / J. Russel, P. Bass, L.I. Goldberg et al. // Eur. J. Pharmacol. 1982. - Vol.78. -P.255 - 261.
60. Antyarrhythmic action of the ATP-regulated K+ current activated by pinacidil / W. Spinelli, S. Sorota, M. Siegal et al. // Circ. Res. 1991. - Vol.68. - P.1127 - 1137.
61. Aschrift F.M. Correlating structure and function in ATP-sensitive K+ channel / F.M. Aschrift, F.M. Gribble // Trends Neurosci. 1998. - Vol. 21. - P.299 - 294.
62. Aschrift F.M. ATP-sensitive K+ channels in rat pancreatic P-cells: modulation by ATP and Mg+2 ions / F.M. Aschrift, M.K. Kakei /J. Physiol. 1989. - Vol.416. - P.349 - 367
63. ATP-regulated К* channels are modulated by intracellular H+ in guinea-pig ventricular cells / T. Koyango, M. Kakei, H. Nakashima et al. // J. Physiol. 1993. - Vol.463. - P.747 -766.
64. ATP-sensitive K* channels in pancreatic, cardiac and vascular smooth muscle cells / H. Yokoshiki, M. Sunagawa, T. Seki et al. // Am. J. Physiol. 1998. - Vol.274, №43. - P.25 -37.
65. ATP-sensitive K4 channels in the mitochondrial inner membrane / I. Inoue, H. Nagase, K. Kishi et al. // Nature. -1991. Vol.377. - P.244 - 247.
66. ATP-sensitive potassium channels are modulated by intracellular lactate in rabbit ventricular myocytes I J. Han, I. So, E.Y. Kim, Y.E. Earn // Pflugers Arch. 1993. - Vol.425. -P.546 - 548.
67. Atwal K.S. Treatment of myocardial ischemia with ATP-sensitive potassium channel (KATP) openers / K.S. Atwal, G.J. Grover // Current Pharmaseutical Design. 1996. - Vol.2. -P.585 - 595.
68. Baroreflex-mediated bradycardia is blunted by intravenous mu- but not kappa-opioid agonists / A.T. Omoniyi, D. Wu, Y. Soong, H.H. Szeto // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. -Vol.31. - P.954 - 959.
69. Bioenergetic conseguences of opening the ATP-sensitive K+ channel of heart mitochondria / A.J. Kowaltowski, S.
70. Seetharaman, P. Paucek et al. // Am. J. Physiol. 2001. -Vol.280. - P.H649 - H657.
71. Boraso A. Why is reduced heart rate beneficial? / A. Boraso // Dialogues in Cardiovasc Medicine. 2001. - Vol. 6. - P.19- 24.
72. Borchard U. Ion channels and arrhythmias / U. Borchard, D. Hafner // Z. Kardiol. 2000. - Vol.89, Suppl.3. - P.6 -12.
73. Caffrey J.L. The interactions of endogenous opiates with autonomic circulatory control in the dog / J.L. Caffrey, C.B. Wooldridge, J.F. Gaugl // Circulatory Shock. 1985. -Vol.17, № 3. - P.233 - 242.
74. Ca2+-activated K+ conductance in internally perfused mail neurons is enhanced by protein phosphorylation / J.E. De Peyer, A.B. Cachelin, J.B. Levitan, U. Renter // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1982. - Vol.79, № 13. - P.4207 - 4211.
75. Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischemia of heat stress is associated with resistance to myocardial infarction / M.S. Marber, D.S. Latchman, J.M. Walker, D.M. Yellon // Circulation. 1993. - Vol.88. - P.1264 -1272.
76. Cardioprotective effect of diazoxide and its interaction with mitochondrial ATP-sensitive K+ channels: possible mechanism of cardioprotection / K.D. Garlid, P. Pausek, V. Yarov
77. Yarovoy et al. // Circ. Res. 1997. - Vol.81. - P.1072 -1082.
78. Carlsson L. Antiarrhythmic effects of potassium channel in rhythm abnormalities related to delayed repolarisation / L. Carlsson, C. Abrahamsson, L. Drews // Circulation. 1992. -Vol.85. - P.1491 - 1500.
79. Carmeliet E. Cardiac ionic currents and acute ischemia: from channels to arrhythmias / E. Carmeliet // Physiol. Rev. 1999. - Vol.79, Н» 3. - P.917 - 1017.
80. Carroll R. Delayed cardioprotection in a human cardiomyo-cyte-derived cell line: the role of adenosine, p38MAP kinase and mitochondrial KATP / R. Carroll, D.M. Yellon // Basic. Res. Cardiol. 2000. - Vol.95. - P.243 - 249.
81. Cole W.C. ATP-regulated K+ channels protect the myocardium against ischemia/reperfusion damage / W.C. Cole, C.D. McPher-son, D. Sontag // Circ. Res. 1991. - Vol.69. - P.571 - 581.
82. Coop A. Role of 5-opioid receptors in biological processes / A. Coop, K.C. Rice // Drug. News Perspect. 2000. -Vol.13. - P.481 - 487.
83. Currie R.W. Heat-shock response and limitation of tissue necrosis during occlusion/reperfusion in rabbit hearts / R.W. Currie, R.M. Tangauy, J.M. Kingma Jr. // Circulation. 1993.- Vol.87. P.963 - 971.
84. Curtis M.J. Endogenous chemical mediators of ventricular arrhythmias in ischemic heart disease / M.J. Curtis, M.K. Pugsley, M.J.A. Walker // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol.27, № 5. - P.703 - 719.
85. Das D.K. Molecular adaptation of cellular defenses following preconditioning of the heart by repeated ischemia / D.K. Das, R.M. Engeiman, Y. Kimura // Cardiovasc. Res. 1993. -Vol.27. - P.578 - 584.
86. Delayed preconditioning with adenosine is mediated by opening of ATP-sensitive K+ channels in rabbit heart / N.L. Bernardo, Sh. Okubo, M.M. Maaieh et al. // Am. J. Physiol. -1999. Vol.277, № 46. - P.H128 - H135.
87. Design and synthesis of conformational^ constrained somatostatin analogues high potency and specifity for mu-opioid receptors / J.T. Pelton, W. Kazmierski, K. Gulya et al. // J. Med. Chem. 1986. - Vol.29. - P.2370 - 2375.
88. Dispersion of the QT interval. A marker of therapeutic efficacy in the idiopathic long QT syndrome / S.G. Priory, C. Napolitano, L. Diehl, P.Z. Schwartz // Circulation. 1994. -Vol.89, № 4. - P.1681 - 1689.
89. Dhawan B.N. International union of pharmacology. XII. Classification of opioid receptors / B.N. Dhawan, F. Cesselin, R. Raghubir et al. // Pharmacol. Rev. 1996. - Vol.48, № 4. -P.567 - 592.
90. Duchen M.R. Mitochondria and Ca2+ in cell physiology and pathophysiology / M.R. Duchen // Cell. Calcium. 2000. -Vol.28. - P.339 - 348.
91. Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction (The Cardiac Arrhythmia Supres-sion Trial II investigators) / W.J. Rogers, A.E. Epstein, J.G. Arciniegas et al. // Engl. J. Med. 1992. - Vol.327. -P.227 - 233.
92. Effect of timing of treatment of the glyburide-reversible cardioprotective activity of BMS 180448 / A.W. Gommol, R.A. Roth, R.E. Swillo et al. // J.P.E.T. 1997. - Vol.281. -P.24 - 33.
93. Effects of preconditioning on myocardial interstitial level of ATP and its catabolites during regional ischemia and re-perfusion / A.I. Kuzmin, A.V. Gourine, A.I. Molosh et al. // Basic. Res. Cardiol. 2000. - Vol.95. - P.127 - 136.
94. Ela C. Opioid effects on contractility, Са2+-transients and intracellular pH in cultured cardiac myocytes / C. Ela, Y. Hasin, Y. Eilam // J. Mol. Cell. Cardiol. 1993. - Vol.26. -P.599 - 613.
95. Essential activation of PKS-5 in opioid-initiated cardio-protection / R.M. Fryer, Y. Wang, A.K. Hsu, G.J. Gross // Am. J. Physiol. 2001. - Vol.280, № 3. - P.H1346 - H1353.
96. Evidence for differential opioid mux- and mu2-receptor-mediated regulation of heart rate in the conscious rat / P. Paakkari, I. Paakkari, G. Feuerstein, A.L. Siren // Neuro-pharmacol. 1992. - Vol.31, № 8. - P.777 - 827.
97. Evidence for involvement of opioid receptors in ischemic preconditioning in rat hearts / J.J. Schultz, E. Rose, Z. Yao, G.J. Gross // Am. J. Physiol. 1995. - Vol.268. -P.H2157 - H2161.
98. Foster J.P. The response of the pituitary gland to hypothalamic stimulation / J.P. Foster // Contr. Ovul. London, 1978. - P.101 - 106.
99. Gacel G. D-Tyr-Ser-Gly-Phe-Leu-Thr, a highly preferencial ligand for S-opiate receptors / G. Gacel, M.C. Fournil
100. Zaluaki, В.P. Roques 11 FEBS Letters. 1980. - Vol.118, № 2.- P.245 247.
101. Gasser R.N.A. Mechanism of potassium efflux and action potential shortening during ischemia in isolated mammalian cardiac muscle / R.N.A. Gasser, R.D. Vaughan-Jones // J. Physiol. 1990. - Vol.431. - P.713 - 741.
102. Genetic and molecular basis of cardiac arrhythmias: impact on clinical management. Part I and II / S.G. Priory, J. Barhanin, R.N.W. Hauer, W. Haverkamp // Circulation. 1999.- Vol.99. P.518 - 528.
103. Gintant G.A. Advances in cardiac cellular electrophysiol-ogy: Implications for automacity and therapeutics / G.A. Gintant // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1988. - Vol.28. -P.61 - 81.
104. Gogelein H. Effects of novel cardioprotective KATP channel blocker HMR 1883 on KATP channels in guinea pig hearts and on rat pancreatic P-cells / H. Gogelein, H.C. Englert, B.A. Schokens // Br. J. Pharmacol. 1998. - Vol.124. - P.23.
105. Goldfrain T. Enzymatic control of the heart potential / T. Goldfrain // Progr. Pharmacol. 1979. - Vol.2, № 1. - P.107.
106. Gross G.J. The role of mitochondrial KATP channels in car-dioprotection / G.J. Gross // Basic. Res. Cardiol. 2000. -Vol.95. - P.280 - 284.
107. Gross G.J. Blockade of ATP-sensitive potassium channels prevents myocardial preconditioning in dogs / G.J. Gross, J.A. Auchampach // Circ. Res. 1992. - Vol.70. - P.223 -233.
108. Gross G.J. Sarcolemmal versus mitochondrial ATP-sensitive K+ channels and myocardal preconditioning / G.J. Gross, R.M. Fryer II Circ. Res. 1999. - Vol.84. - P.973 - 979.
109. Grover G.J. Protective effects of ATP-sensitive potassium channel openers in experimental myocardial ischemia / G.J. Grover // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. - Vol. 24, Suppl. 4. - P.S18 - S27.
110. Grover G.J. ATP-sensitive potassium channels: a review of their cardioprotective pharmacology / G.J. Grover, K.D. Gar-lid // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol.32. - P.677 -695.
111. Hamada K. Shortening of action potential duration is not a prerequisite for cardiac protection by ischemic preconditioning or KATP channel opener / K. Hamada, J. Yamazaki, T. Nagao // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol.30. - P.1369 - 1379.
112. Holmuhamedov E.L. ATP-sensitive K+ channel openers prevent Ca++ overload in rat cardiac mitochondria / E.L. Holmuhamedov, L. Wang, A. Terzic // J. Physiol. 1999. - Vol.519, № 2. -P.347 - 360.
113. Hyperpolarizing vasodilatators activate ATP-sensitive K+ channels in arterial smooth muscle / N.B. Standen, J.M. Quayle, N.W. Davies et al. // Science. 1989. - Vol.245. -P.177 - 180.
114. ICI 174,864: a highly selective antagonist for the opioid 8-receptor / R. Cotton, M.G. Giles, J.S. Show, D. Timmas // Eur. J. Pharmocol. 1984. - Vol.97. - P.331 - 332.
115. Illes P. Sympathoinhibitory opiod receptors in the cardiovascular system / P. Illes, R. Bettermann, D. Ramme // Brain
116. Peptides and Catecholamines in Cardiovascular Regulation. -New York: Raven Press, 1987. Vol.4. - P.169-184.
117. Induction of manganese superoxide dismutase in rat cardiac myocytes increases tolerance to hypoxia 24 hours after preconditioning / N. Yamashita, M. Nishide, S. Hoshida et al. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol.94. - P.2193 - 2199.
118. Inhibition of 3H.-U69593 binding and the cardiac effects of U50,488H by calcium channel blockers in the rat heart / W.M. Zhang, H.X. Wang, Q. Xia, T.M. Wong // Br. J. Pharmacol. 1997. - Vol.120. - P.827 - 832.
119. Inositol 1,4,5-trisphosphate-indused Ca2+ release is inhibited by mitochondrial depolarization / T.J. Collins, P. Lipp, M.J. Berridge et al. // Biochem. J. 2000. - Vol.347. -P.593 - 600.
120. Intra-atrial re-entry as a mechanism for atrial flutter induced by acetylcholine and rapid pacing in the dog / M.A. Allessie, W.Y.E.P. Lammers, F.I.M. Bonke et al. // Circulation. 1984. - Vol.70, № 1. - P.123 - 135.
121. Ischemia-selectivity confers efficacy for suppression of ischemia-induced arrhythmias in rats / T.D. Barrett, E.S. Hayes, S.L. Yong et al. // Eur. J. Pharmacol. 2000. -Vol.398. - P.365 - 374.
122. Ischaemic preconditioning delays ischaemia indused cellular electrical uncoupling in rabbit myocardium by activation of ATP-sensitive potassium channels / H. Tan, P. Mazon, H. Ver-berne et al. // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol.27. - P. 644 -651.
123. Ischemic preconditioning in rats: role of mitichondrial KATP-channel in preservation of mitochondrial function / R.M.
124. Fryer, J.Т. Eells, А.К. Hsu et al. // Am. J. Physiol. 2000.- Vol.278. P.H305 - H312.
125. Ischemic preconditioning slows energy metabolism and delays ultrastructural damage during a sustained ischemic episode / C.E. Murry, V.J. Richard, K.A. Reimer, R.B. Jennings II Circ. Res. 1990. - Vol.66. - P.913 - 931.
126. Iversen L. Function and distribution of peptides in the nervous system / L. Iversen // Biochem. Soc. Trans. 1985. -Vol.13, № 1. - P.35 - 37.
127. KATP channels in rat heart: Blockade of ischemic and acetyl-choline-mediated preconditioning by glibenclamide / Y.Z. Qian, J.E. Levasseuer, K.I. Yoshida et al. // Am. J. Physiol.- 1996. Vol.271. - P.H23 - H28.
128. Keung E.C. Lactate actives ATP-sensitive potassium channels in guinea pig ventricular myocytes / E.C. Keung, L. Qian // J. Clin. Invest. 1991. - Vol.88. - P.1772 - 1777.
129. Kim D. Potassium channels in cardiac cells activated by arachidonic acid and phospholipids / D. Kim, D. Clapham // Scince. 1989. - Vol.244. - P.1174 - 1176.
130. Lederer W.J. ADP and GDP modulate the ATP-sensitivity of Кдтр-channels in isolated rat ventricular cell membrane / W.J.1.derer, C.G. Nichols II J. Physiol. 1989. - Vol.415. -P.4059.
131. Hale S.L. Left ventricular topographic alterations in the completely healed rat infarct caused by early and late coronary artery reperfusion I S.L. Hale, R. A. Kloner 11 Am. Heart J. 1988. - Vol.116. - P.1508 - 1513.
132. Li Y. The transient nature of the effect of ischemic preconditioning on myocardial infarct size and ventricular arrhythmias / Y. Li, P. Whittacer, R.A. Kloner // Am. Heart J.- 1992. Vol.123. - P.346 - 353.
133. Liang B.T. Direct preconditioning of cardiac myocytes via opioid receptors and KMP channels / B.T. Liang, G.J. Gross // Circ. Res. 1999. - Vol.84. - P.396-400.
134. Lown B. Psychophysiologic factors in sudden cardiac death / B. Lown, R. DeSilva, P. Reich // Am. J. Psuchiatr. 1980. -Vol.137, № 11. - P.1325 - 1335.
135. Maslov L.N. The antiarrhythmic effect of D-Ala2, Leu5, Arg6-encephalin and its possible mechanism / L.N. Maslov, Yu. B. Lishmanov // Int. J. Cardiology. 1993. - Vol.40. - P.89 -94.
136. Mechanismes electrophysiologues des arythmies ventriculares de 1'infarct du myocarde / G. Motte, S. Dinanian, C. Sebag et al. // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1994. - Vol.87, № 1. - P.55- 60.
137. Mei D.A. KATP channels mediate late preconditioning against infarction produced by monophosphoryl lipid A / D.A. Mei, G.T. Elliot, G.J. Gross // Am. J. Physiol. 1996. - Vol.271. - P.H2723 - H2729.
138. Mitochondrial ATP-dependent potassium channels: novel effectors of cardioprotection? / Y. Liu, T. Sato, B. O'Rourke, E. Marban // Circulation. 1998. - Vol.97. - P.2463 - 2469.
139. Mitochondrial ATP-sensitiva K+ channels modulate cardiac mitochondrial function / E.L. Holmuhamedov, S. Jovanovic, P.P. Dzeja et al. // Am. J. Physiol. 1998. - Vol.275. -P.H1567 - H1576.
140. Mitochondrial calcium transport: physiological and pathological relevance / Т.Е. Gunter, K.K. Gunter, S.S. Shen et al. // Am. J. Physiol. 1994. - Vol.36. - P.313 - 339.
141. Murry C.E. Preconditioning with ischemia: A delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / C.E. Murry, R.B. Jennings, K.A. Reimer // Circulation. 1986. - Vol.75. -P.1124 - 1136.
142. Myocardial creatine kinase kinetics in hearts with postinfarction left ventricular remodeling / Y. Murikami, J. Zhang, M.H.J. Ei jgelshoven et al. h Am. J. Physiol. 1999. -Vol.276. - P.H892 - H900.
143. Naloxone-insensitive inhibition of acetylcholine release from parasympathetic nerves innervating guinea-pig trachea by the novel opioid, nociceptin / H.J. Patel, M.A. Giembycz, L. Spicuzza et al. // Br. J. Pharmacol. 1997. - Vol.120. -P.735 - 736.
144. Nicorandil supresses early afterdepolarisation and ventricular arrhythmias induced by cesium chloride in rabbits in vivo / N. Takahashi, M. Ito, T. Saikawa et al. // Cardiovasc. Res. 1991. - Vol.25. - P.445 - 452.
145. Noma A. ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle / A. Noma // Nature. 1983. - Vol.305. - P.147 - 148.
146. Noma A. Membrane current through adenosine-triphosphate-regulated potassium channels in guinea-pig ventricular cells / A. Noma, T. Shibasaki // J. Phusiol. 1985. - Vol.363. -P.463 - 480.
147. On the opioid receptor subtype inhibiting the evoked release of 3H-noradrenaline from guinea-pig atria in vitro. Naunyn-Schmiedeberg's / H. Fuder, M. Buder, H.D. Riers, G. Rothacher // Arch. Pharmacol. 1986. - Vol.332, № 2. - P.148- 155.
148. Oacley C. Genesis of arrhythmias in the failing heart and therapeutic implicatins / C. Oacley // Amer. J. Cardiol. -1991. Vol.67. - P.26 - 28.
149. Opioid-induced cardioprotection against myocardial infarction and arrhythmias: mitochondrial versus sarcolemmal ATP-sensitive potassium channels / R.M. Fryer, A.K. Hsu, H. Na-gase, G.J. Gross // J. Pharmac. Exp. Ther. 2000. - Vol.294.- P.451 457.
150. Opioid-induced second window of cardioprotection: potential role of mitochondrial KATP channel / R.M. Fryer, A. Hsu, J.T. Eells et al. // Circ. Res. 1999. - Vol.84. - P.846 - 851.
151. Opioid peptide receptor stimulation reverses beta-adrenergic effects in rat heart cells. Pt.2 / R.P. Xiao, S. Pepe, H.A. Spurgeon et al. // Am. J. Physiol. 1997. -Vol.272. - P.797 - 805.
152. Opioid receptors in rat cardiac sarcolemma: effect of phenylephrine and isoproterenol / C. Ventura, L. Bastagli, P. Bernardi et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1989. -Vol.987, Н» 1. - P.69 - 74.
153. Opposing effects on infarction of delta and kappa opioid receptor activation in the isolated rat heart: implications for ischemic preconditioning / K.A. Aitchison, G.F. Baxter, M.M. Awan et al. // Bacis Res Cardiol. 2000. - Vol.95. -P.l - 10.
154. Pardridge W. Transport of nutrients and hormones through the blood-brain barrier / W. Pardridge // Diabetologia. -1981. Vol.20, № 3. - P.246 - 254.
155. Pertussis toxin, but not tyrosine kinase inhibitors, abolishes effects of U-50,488H on Ca2+.i in myocytes / J.Z. Sheng, N.S. Wong, H.X. Wang, T.M. Wong // Am. J. Physiol. -1997. Vol.272. - P.560 - 564.
156. Podzuweit T. Catecholamine-cyclic-AMP-Ca2+-induced ventricular tachycardia in the intact pig heart / T. Podzuweit // Basic. Res. Cardiol. 1980. - Vol.75. - P.772 -779.
157. Podzuweit T. Cathecholamine-cyclic-AMP-Ca2+-induces arrhythmias in the healthy pig heart / T. Podzuweit, G.C. Louw, B.C. Shanley // Advances in Myocardiology. Baltimore, 1980. - Vol.2. - P.133 - 143.
158. Pogwisd S.M. The contribution of nonreentrant mechanisms to malignant ventricular arrhythmias / S.M. Pogwisd, B. Corr // Basic. Res. Cardiol. 1992. - Vol. 87, Suppl.2. - P.115 -129.
159. Potassium accumulation in the globally ischemic mammalian heart: A role for the ATP-sensitive potassium channel /
160. A.A.M. Wilde, D. Escande, C.A. Schumacher et al. // Circ. Res. 1990. - Vol.67. - P.835 - 843.
161. Preconditioning of isolated rat heart is mediated by protein kinase С / M.B. Mitchell, X. Meng, L. Ao et al. // Circ. Res. 1995. - Vol.76. - P.73 - 81.
162. Preconditioning protects human cardiac myocytes from ischemic injury / J.S. Ikonomidis, L.S. Tumiati, R.D. Weisel, D.A.G. Mickle // Cardiovasc. Res. 1994. - Vol.28. - P. 1285- 1291.
163. Priming effects of adenosine on KMP currents in intact ventricular myocytes: implications for preconditioning / Y. Liu, W.D. Gao, B. O'Rourke, E. Marban // Am. J. Physiol. 1997. -Vol.273. - № 4. - P.H1637 - H1643.
164. Protection against infarction afforded by preconditioning is mediated by Ai adonisine receptors in rabbit heart / G.S. Liu, J. Thornton, D.M. Van Winkle et al. // Circulation.1991. Vol.84. - P.350 - 356.
165. Protection of cardiac myocytes via 5i-opioid receptors, protein kinase С and mitochondrial KATP channel / J. Huh, G.J. Gross, H. Nagase, B.T. Liang // Am. J. Physiol. 2001. -Vol.280, № 1. - P.H377 - H383.
166. Qian W. Unidirectional block and reentry of cardiac excitation: a model study / W. Qian, Y. Rudy // Circ. Res. 1990.- Vol.66, № 2. P.367 - 382.
167. Rabkin S.W. Dynorphin A (1-13) in the brain suppresses epi-nephrine-iriduced ventricular premature complexes and venticu-lar tachyarrhythmias / S.W. Rabkin // Regulatory Peptides.1992. Vol.41. - P.95-107.
168. Rabkin S.W. Effect of DAGO on epinephrine-induced arrhythmias in the rat and the interrelationship to the parasympathetic nervous system / S.W. Rabkin // Life Science. 1989. - Vol.45. - P.1039 - 1047.
169. Rabkin S.W. Morphine and morphiceptine increase the threshold of epinephrine-induced cardiac arrhythmias in the rat through brain mu opioid receptors / S.W. Rabkin // Clin. Ex-perim. Pharmacol. Physiol. 1993. - Vol.20. - P.95 - 102.
170. Reconstitution of the mitochondrial ATP-dependent potassium channel into bilayer lipid membrane / G.D. Mironova, Yu.Yu. Skraga, S.M. Grigoriev et al. // J. Bioenergetics Biomem-branes. 1999. - Vol.31,№ 2. - P.159 - 163.
171. Re-entry as cause of ventricular tachycardia in patients with chronic ischemic heart disease: electrophysiologic and anatomic correlation / J.M.T. De Bakker, F.J.J, van Capelle, M.J. Janse et al. // Circulation. 1988. - Vol.77, № 3. -P.589 - 606.
172. Remme C.A. KATP channel openers, myocardial ischemia and arrhythmias should the electrophysiologist worry? / C.A. Remme, A.A.M. Wilde // Cardiovasc. Drug and Ther. - 2000. -Vol.14. - P.17 - 22.
173. Role of bradykinin in protection of ischemic preconditioning in rabbit hearts / M. Goto, Y. Liu, X.M. Yang et al. // Circ. Res. 1995. - Vol.77. - P.611 - 621.
174. Ross E. Mechanism of action of catecholamines: biochemical basic of the regulation of catecholamine-stimulated adenylate cyclase / E. Ross // The Biochemical Regulation of Blood Pressure / Ed. by R.L. Soffer, N.Y. Wiley. London, 1981. -P.301 - 318.
175. Saint D.A. Kappa opioid receptor agonists as antiarrhythmic agents / D.A. Saint // Proc. Austral. Physiol. Pharmacol. Soc. 1995. - Vol.26, № 1. - P.35.
176. Sarcoplasmic reticulum Ca2+loading in rabbits 8 and 15 weeks after coronary artery ligation / M.A. Denvir, N.G. MacFarlane, S.M. Cobbe et al. // Pflugers Arch. 1998. -Vol.436. - P.436 - 442.
177. Sato T. The role of mitochondrial Кдтр channels in cardio-protection / T. Sato, E. Marban // Basic Res. Cardiol. -2000. Vol.95. - P.285 - 289.
178. Sato T. Modulation of mitochondrial ATP-dependent K+ channels by protein kinase С / T. Sato, B. O'Rourke, E. Marban // Circ. Res. 1998. - Vol.83. - P.110 - 114.
179. Schultz J.J. Ischemic preconditioning in the intact rat heart is mediated by 8г- but not ц- or к-opioid receptors / J.J. Schultz, A. Hsu, G.J. Gross // Circulation. 1998. -Vol.97. - P.1282 - 1289.
180. Schultz J.J. Morphine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart / J.J. Schultz, A.K. Hsu, G.J. Gross // Circ. Res. 1996. - Vol.78. - P.1100 - 1104.
181. Seipel L. Inotropic and haemodynamic effects of d- and d, 1-sotalol: comparison with other antiarrhythmics / L. Seipel, H.M. Hoffmeister // Eur. Heart J. 1993. - Vol.14. - P.36 -40.
182. Selective pharmacological agents implicates mitochondrial but not sarcolemmal KATP channel in ischemic cardioprotection / T. Sato, N. Sasaki, J. Seharaseyon et al. // Circulation. -2000. Vol.101. - P.2418 - 2423.
183. Shigematsu S. Anoxia-indused activation of ATP-sensitive K+ channels in guinea pig ventricular cells and its modulation by glycolysis / S. Shigematsu, M. Arita // Cardivasc. Res. -1997. Vol.37. - P.273 - 282.
184. Shiller P.W. Peripheral antinociceptive effect of an extremely ц-selective polar dermorphin analog (DALDA) / P.W. Shiller, T.M.D. Nquyen, N.N. Chung // The International Nar-cotis Research Conference*89. NY,1990. - P.53 - 55.
185. Speechly-Dick M.E. Protein kinase C. Its role in ischemic preconditioning in the rat / M.E. Speechly-Dick, M.M. Mo-cannu, D.M. Yellon // Circ. Res. 1994. - Vol.75. - P.586 -590.
186. Spruce A.E. Voltage-dependent ATP-sensitive potassium channels of skeletal muscle membrane / A.E. Spruce, N.B. Standen, P.R. Stanfield // Nature. 1985. - Vol.316. - P.736 - 738.
187. Survival with oral d-sotalol in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: rationale desing, and methods (the SWORD trial) / A.L. Waldo, A.J. Camm, H. de Ruyter et al. // Am. J. Cardiol. 1995. -Vol.75. - P.1023 - 1027.
188. Synergistic modulation of ATP-sensitive K+ currents by protein kinase С and adenosine implications for ischemic preconditioning / Y. Liu, W.D. Gao, B. O'Rourke, E. Marban // Circ. Res. 1996. - Vol.78. - P.443 - 454.
189. Szewchyk A. Mitochondria: a new target for K+ channel openers? / A. Szewchyk, E. Marban // TIPS. 1999. - Vol.20. -P.157 - 161.
190. TAN-67, a ^-opioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of Gi/0 proteins and KATP channels / J.E.J. Schultz, A.K. Hsu, H. Nagase et al. // Am. J. Physiol. -1998. Vol.274, № 43. - P.H909 - H914.
191. Time dependent window for the contribution of the 5-opioid receptor to cardioprotection by ischemic preconditioning in the rat heart / A. Tsuchida, T. Miura, M. Tanno et al. // Cardovascul. Drugs and Therapy. 1998. - Vol.2. - P.365 -373.
192. Toombs C.F. Limitation of infarct size in rabbit by ischemic preconditioning is reversible with glibenclamide / C.F. Toombs, T.L. Moore, R.J. Shebuski // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol.27. - P.617 - 622.
193. Traynor J.R. Delta-opioid receptor subtypes and cross-talk with mu-receptor / J.R. Traynor, J. Elliot // Trends Pharmacol. Sci. 1993. - Vol.14. - P.84 - 85.
194. Treherne J.M. The regional distribution of sulfonylurea binding sites in rat brain / J.M. Treherne, M.L.J. Ashford // Neuroscience. 1991. - Vol.40. - P.523 - 531.
195. Tsien R.W. Effects of epinephrine on the pacemaker potassium current of cardiac Purkinje fibers. The mode of action of chronotropic agent in cardiac Purkinje fibers / R.W. Tsien // J. Gen. Physiol. 1974. - Vol.64, № 3. - P.293 - 342.
196. Tsuchida A. Role of ax-receptor and proteinkinase С in infarct size limitation by ischemic preconditioning in the rat heart / A. Tsuchida, T. Miura, T. Miki // Circulation. -1994. Vol.90. - P.647.
197. The effect of КмР channel activation on myocardial cationic and energetic status during ischemia and reperfusion: role in cardioprotection / H. Fukida, C.S. Luo, X. Gu et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2001. - Vol.33. - P.545 - 560.
198. The ischemia-selective KATP-channel antagonist, 5-hydroxydecanoate, blocks ischemic preconditioning in the rat heart / J.E. Schultz, Y.Z. Qian, G.J. Gross, R.C. Kukreja // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol.29. - P.1055 - 1060.
199. The mitochondrial KATP channel as a receptor for potassium channel openers / K.D. Garlid, P. Pausek, V. Yarov-Yarovoy et al. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol.271, № 15. - P.8796 -8799.
200. The time limit of effective ischemic preconditioning in dogs / B.S. Nao, T.B. McClanahan, M.A. Groh, R.J. Schott // Circulation. 1990. - Vol.82. - P.271.
201. Ventricular arrhythmias and electrophysiological consequences of myocardial ischemia and infarction / R. Lazzara, N. El-Sherif, R.R. Hope, B.J. Scherlag // Circ. Res. 1978. - Vol.42. - P.740 - 749.
202. Wilde A.A.M. Role of ATP-sensitive K+ channel current in ischemic arrhythmias / A.A.M. Wilde // Cardiovasc. Drugs and Therapy. 1993. - Vol.7. - P.521 - 526.
203. Wit A.L. Pathophysiologic mechanisms of cardiac arrhythmias / A.L. Wit, M.R. Rosen // Am. Heart J. 1983. - Vol.106, » 4. - P.798 - 811.
204. Wooleben C.D. Influence of ATP-sensitive potassium modulators on ischemia-induced fibrillation in isolated rat heart / C.D. Wooleben, M.C. Sanguinetti, P.K.S. Siegl // J. Moi. Cell. Cardiol. 1989. - Vol.21. - P.783 - 788.
205. Yao Z. Effects of the KATP channel opener bimakalim on coronary blood flow, monophasic action potential duration and infarct size in dogs / Z. Yao, G.J. Gross // Circulation. -1994. Vol.89. - P.1768 - 1775.
206. Zhang W.M. Multiplicity of kappa opioid receptor binding in the rat cardiac sarcolemma / W.M. Zhang, W.Q. Jin, T.M. Wong // J. Mol. Cell. Cardiol. 1996. - Vol.28. - P.1547 - 1554.