Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Каппа-опиоидные рецепторы и устойчивость сердца к аритмогенному воздействию острой ишемии-реперфузии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Лишманов, Антон Юрьевич :: 2006 :: Томск
список сокращений.—
ВВЕДЕНИЕ.
Гладе I - ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.—------------------. 1 Современные представления о патогене* рушений рктма сердца.
1 2 Антнаритмическне препараты, применяемые в клинической практике
1.3. Роль on НО ИД RO ft системы в регуляции устойчивости к патогенному действию ншемни-рсперфузни.
1 -I Механизмы антнарнгмнческого действия лнгандов опноидшх рецепторов.
Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Модеацровшше острой иilicmh>updicptjiji»иi «рлка in vivo
2.2. Методы фармакологического моделировании нарушении сердечного ритма in vivo.
2-2.1. Адреналиновая модель аритмий. . .4S
2.2-2. Модель CsCl- индуцированных аритмий
2.3. Эксперименты на изолированномсердце
2-3-1 - Методика выделения ИЗОЛИРОВАННОГО сердца.
2.3,2. Моделирование тотальной ншемик/рспсрфузни изолированного сердца.
2,3,2,1 Эксперименты с добавлением лнгандов к-оииондных рецепторов в перфунюнный раствор.
2-3-2-2- Эксперименты с внутривенным введением лнгандов Коннондных рецепторов.
2.4. Регистрация н оценка нарушений ритма сердца.
2.5. Радиомыыунодоппкские методы исследования.
2.5.1. Определение концентрации циклических нуклеотидов иАМФ и цГМФ) в ткани миокарда.
2-6. Характеристика используемых препаратов.
2.6.1. Агониеты к-ониоилньгх рецепторов.
2.62. Ангаг анкеты опноцдных рецепторов.
2.6 3, Фармакологические агенты дли изучения клеточных регулягоркых систем --, „.^ 54 2.6,4. Препараты для фармакологического изучения вегетативной нервной системы .—
2,7- Статистическая обработка результатов.
Глина 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
3.1.1. Влияние активации к,- и Кг-опнюидаых рецепторов mi устойчивость миокарда к аритмотснноыу действию острой ишемнн'реиерфулнн
3.1.2. Локализация Ki-опиондных рецепторов, участвующих в регуляции тлсктрнчсской стабильности миокарда при ишемии1'ренерфузни
3-1,2,1 - У1частив периферических опноилнюх рецепторов и реалии зшши антиаригмнческого действия к i-at оинепт. Ы>
3.1.2-2 Вклцд кардиальнш; йпиоцщшх рецепторов в фор м ировш шеаити зр i плгм ч сско I \> эффект Kj-люнисгоя.
32. Механизмы повышения резисге шпион сердца к арнгмогсн-]юму действию короилроокл тзин/регкрф уз н и при стммуляшшк|-опио«д1шхреце1гторой
3.2 I Роли вегетапшной нервной системы в К]-рецепторопосредованной регуляции электрической стабильности миокарда в условиях ИЕисмн^рспсрфутии
3.2.2. Значение МО-сшггазы регуляции антил ритмического действия агониетоп К|-опиоидных рецепторов.
3-2.3- Учвстмс протеинкнназы С в обеспечении антиарнтмнчсскопо эффекта стимуляции К|-огтиондных рецепторов при острой короиароокк.ткин11'рспсрфу]нн.
3.2.4. ЛТФ-зависимые К*- каналы как звено ^-опосредованной регуляции хчсклрической стабильности миокарда при острой иик-мии/реперфузин миокарда.
3.2,5 Влияние активации ^-опноидных рецепторов ил уровень цАМФ н цГМФ в гканн миокарда при острой ишемнн/рсперфузин.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Лишманов, Антон Юрьевич, автореферат
Актуальность проблемы. Патогенез нарушений сердечного ритма и вопросы фармакологической коррекции аритмий по-прежнему остаются в ряду самых злободневных проблем современной кардиологии. Это обусловлено тем. что аритмии существенно ухудшают качество жизни пациентов [15, 26] и являются наиболее частой причиной внезапной сердечной смерти [79. 92, 138. 204]. Следует отметить, что нарушения ритма сердца сопровождают практически любую сердечную патологию. осложняя течение основного заболевания [15, 51]
На сегодняшний день аритмологи располагают широким арсеналом препаратов, способных в той или иной мере, предупреждать и даже купировать развитие аритмий. В то же время, антиаритмические препараты, применяемые в современной кардиологической практике, имеют ряд недостатков, основными из которых являются (а) небольшая широта терапевтического действия: (б) наличие отрицательного инотропного эффекта и (в) присутствие собственной аритмогенной активности [81.150,198,216,225,233,240.249].
В числе основных причин недостаточной эффективности известных антиаритмических препаратов многие исследователи называют ограниченность наших знаний о механизмах развития аритмий [189, 227], что влечет за собой отсутствие заметных успехов в разработке патогенетически обоснованных методов профилактики и терапии нарушений сердечного ритма. В связи с этим, изучение эндогенных механизмов, обеспечивающих устойчивость миокарда к аритмогенным воздействиям. может послужить основой для разработки новых высокоэффективных антиаритмических препаратов, отличающихся по механизму действия от антиаритми-ков. используемых в клинической практике. Так. на сегодняшний момент опубликовано множество работ, свидетельствующих о заметной роли опиоидной системы в регуляции резистентности сердца к аритмогенным влияниям [19. 28, 39, 48. 49. 58, 110, 167, 220,221,232].
Эндогенная опиоидная система, как известно, представлена опиоидными рецепторами (ОР), опиоидными пептидами (ОП) - агонистами опиоидных рецепторов. а также ферментами, одни из которых осуществляют постгрансляционный проиеосннг опномкых пептидов из высокомолекулярных предшественников, а другие - расщепляют образовавшиеся соединения до аминокислот [ 112. 158]. В на-стоящ ire время установлена молекулярная структура четырех тппов опнеждных рецепторов' mjo (м), дельта каппа (кJ и opioid itccptor like (ORLl-peucmop) [112, 178], Некоторые in этих рецепторов подразделены на субтпгш, например. £1 и 62. к1 и к2 [U2J. Отюнлиыс репетиры принадлежат к семейству G-бсяок-сопряжснпых рецепторов и расположены на внешней поверхности клеточной мембраны 1112, I58J, Через Gi/о-бслок осуществляется передача сигнала от рецептора к ферментам (например, адешьтотцнклше ft фосфолнпазе С), осуществляющим образована вторичных мессепджерив [112. ] 78). "Гак, стимуляция ошюндных рецепторов приводит к увеличению стггсзз N0 [70, 172], подъему уроаия цГМФ и миокарде [23, 101.176.]. повышению активности протеннкнназы С J2311. гнрошнкина-зы [2311 н "открытию" ЛТФ-завмсимых К+-каналов (КАГФ-каналов) [133|.
Следует отметить, тго способность предупреждать электрическую нестабильность сердца обнаружена у многих опиондоя, но ни в одноч hi известим* нам экспериментов in vivo исследователям не удалось обнаружил, собственного арнт-могенного или ггроаритмического действии агоннстов оннопдных рецепторов [ L 9, 28,39,48.49,58. ПО. 167. 220.221,232]. Кроме того, остается неясным, какие субтипы опиоилых рецепторов следует акшвкровап» для того, чтобы добил-ся макси-малыюго повышения электрической стабильности сердца и при этом избежать типичных для ангилритм и кон побочных эффектов (например, угнетения сократимости сердца)
Анализ данных литературы позволил нам предположить. что важную роль в регуляции электрической стабильности миокарда могут играть к-ОР. Так, а ряде работ было показано, что они являются доминирующим типом опнондных рецепторов а миокарде [98, 242], а их агонисш способны оказывать антарктическое действие [37.39.73. 93,49. 105.125т 166. 168,207], Однако, н приведенных работах либо вообще не затрагивался вопрос о рецептор НОЙ специфичности обнаруженного эффекта, либо трактовка его рсиеггторной природы была противоречивой. Так. в экспериментах, выполненных ранее на базе нашей лаборатории, было показано, что к-агоиист U-50.488 может повысить устойчивость сердца к аритмогенному действию адреналина, коронарооккшозни и реперфузин |58|, но рецеггшрная специфика указанного эффекта U-50.488 осталась не раскрытой- Некоторые исследователи полагают, что антиаритмическое действие к-агонистов связано с активацией одноименных опиоидных рецепторов [28. 39. 49. 166. 168]. но другие авторы трактуют данный эффект как результат блокады Na+- или К"-каналов [73. 93. 105, 125, 207]. Источниками подобных противоречий могут, на наш взгляд, явиться такие факторы, как полиморфизм к-ОР и низкая селективность используемых ранее ли-гандов к-рецепторов [125,207].
Другим аспектом изучаемой проблемы является вопрос о локализации опиоидных рецепторов, опосредующих антиаритмическое действие к-агонистов. Дело в том, что в работах, посвященных решению подобных задач, использовалось системное введение к-агонистов. способных проникать через гематоэнцефалический барьер [246, 247]. Тем не менее, существуют данные, позволяющие предположить связь антиаритмического эффекта этих соединений с активацией именно периферических к-рецепторов [193].
Особого внимания заслуживает вопрос о механизме антиаритмического действия указанных опиоидов. Анализ литературных данных свидетельствует, что антиаритмическое действие опиоидов может бьпъ следствием: (1) ослабления адре-нергического влияния на миокард [89. 134]; (2) повышения тонуса блуждающего нерва [209]; (3) снижения уровня цАМФ в клетке [228]; (4) усиления синтеза NO [23. 176]: (5) уменьшения перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция [245]: (6) активации АТФ-чувствительных К'-канапов (КАтФ-каналов) [48. 133]. Однако наиболее целесообразным нам представляется изучение вклада вегетативной нервной системы и Кдтф-каналов. Это объясняется тем. что многие исследователи связывают антиаритмический эффект опиоидов именно с изменениями функционального состояния вегетативной нервной системы [30. 31. 36. 39, 49. 110. 130, 131, 220, 221], а КАТФ-каналы играют важную роль в реализации кардиопротекторного эффекта опиоидов в условиях острой ишемии/реперфузии сердечной мышцы [48, 253].
Диссертационная работа выполнена в рамках темы основного плана научных исследований ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН «Роль опиатных рецепторов и КАТр-каналов в регуляции устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям» (004 № гос. регистрации 01.200.202567) и в соответствии с научным проектом «Роль опиоидных рецепторов в адаптационном повышении устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным воздействиям», поддержанным Российским фондом фундаментальных исследований (Грант РФФИ 02-0450/04).
Цель исследования: Определить вклад каппа-рецепторов в механизмы опио-идергической модуляции процессов, формирующих резистентность сердца к аритмогенному воздействию ишемии/реперфузии
Задачи исследования:
1. Изучить влияние активации к 1 - и к2-опиоидных рецепторов на устойчивость миокарда к аритмогенному действию острой ишемии/реперфузии
2. Исследовать, рецепторную специфику антиаритмического эффекта агони-стов к-опиоидных рецепторов
3. Определить локализацию к-опиоидных рецепторов, участвующих в регуляции электрической стабильности сердца
4. Оценить вклад вегетативной нервной системы в реализацию эффектов активации к-опиоидных рецепторов при острой коронароокклюзии/реперфузии
5. Выяснить роль внутриклеточных регуляторных систем в механизме обнаруженного действия агонистов к-опиоидных рецепторов
Научная новизна
В работе впервые изучена роль кг и к^-опиоидных рецепторов в регуляции механизмов, определяющих устойчивость сердца к аритмогенному действию кратковременной коронароокклюзии и реперфузии. Обнаружено, что стимуляция кг опиоидных рецепторов сопровождается повышением устойчивости сердца к различным аритмогенным влияниям, а воздействие на к2-опиоидные рецепторы достоверно не влияет на электрическую стабильность миокарда. В ходе исследований было показано, что антиаритмическое действие к-агонистов реализуется не за счет прямого действия на миокард, а через изменение функции экстракардиапьных регуляторных систем.
Получены данные о рецепторной специфичности антиаритмического эффекта агонистов к-опиоидных рецепторов.
Новым является сформулированное в работе положение о вкладе вегетативной нервной системы в модуляцию КрОР-опосредованного повышения антиаритмической устойчивости миокарда при ишемии/реперфузии. В ходе экспериментов не подтвердилось высказанное рядом авторов мнение о том, что противоаритмиче-ское действие опиоидов обусловлено усилением вагусного влияния на сердце, и было обнаружено повышение электрической стабильности миокарда за счет индуцированного активацией периферических Кропиоидных рецепторов кратковременного выброса нордреналина из симпатических терминалей в миокарде.
Впервые продемонстрировано, что ключевым звеном, опосредующим антиаритмический эффект стимуляции кропиоидных рецепторов являются митохонд-риальные АТФ-чувствительные К+-каналы. Получены убедительные доказательства того, что внутриклеточными ферментами, отвечающими за антиаримическое действие к |-агонистов, являются протеинкиназа С и NO-синтаза. При этом обнаружено, что циклические нуклеотиды кардиомиоцитов не играют существенного значения в реализации указанного эффекта.
Научно-практическая значимость. Результаты исследования расширяют и углубляют современные представления об аритмогенезе и, с одной стороны, дополняют их данными о важной роли периферических Ki-опиоидных рецепторов в регуляции электрической стабильности сердца, а с другой - свидетельствуют о значении вегетативной нервной системы и внутриклеточных механизмов в реализации антиаритмического действия опиоидов. Данная работа может быть использована при разработке новых антиаритмических препаратов, отличающихся от "классических" антиаритмиков способностью опосредовать свое действие через активацию опиоидных рецепторов и влияние на внутриклеточные регуляторные системы. По результатам работы подано 2 заявки на изобретения, по одной из которых получен патент на изобретение (№ - 2260442 от 20.09.2005 г.), по другой - приоритетная справка (№ - 2004103118 от 3.02.2004).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Активация периферических кгопиоидных рецепторов повышает электрическую стабильность миокарда при острой коронароокклюзии/реперфузии.
2. Антиаритмический эффект кгагонистов при кратковременной коронароокклюзии/реперфузии обусловлен их модулирующим влиянием на активность симпатической нервной системы.
3. Антиаритмическое действие агонистов кt-рецепторов, реализуется через активацию протеинкиназы С, NO-синтазы и митохондриальных АТФ-зависимых К+-каналов.
Апробация работы: Материалы диссертации представлены на II конгрессе молодых ученых Сибирского государственного медицинского университета «Науки о человеке» (Томск 2001); Всероссийской конференции «Физиология организмов в нормальном и экстремальном состояниях» (Томск 2001); IV European Opioid Conference (Uppsala, Sweden 2002); III конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки и человек" (Томск 2002); IV конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки и человек'' (Томск 2003); Четвертом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечнососудистой системы» (Томск 2003); Пятом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечнососудистой системы» (Томск 2004); V молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск 2004); Российском Национальном конгрессе кардиологов (Томск 2004); Конкурсе молодых ученых в рамках Российского Национального Конгресса Кардиологов (Томск 2004); Конкурсе молодых ученых в рамках Съезда Кардиологов Сибирского Федерального Округа (Томск 2005).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 работы, из них 9 -в центральных журналах, 24 - в материалах международных, российских и региональных конференций.
Автор выражает глубокую благодарность своим научным руководителям профессору Л.Н. Маслову и д.б.н. Т.В. Ласуковой, а также А.А. Платонову, оказавшему методическую помощь при выполнении отдельных фрагментов исследований по тематике диссертационной работы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Каппа-опиоидные рецепторы и устойчивость сердца к аритмогенному воздействию острой ишемии-реперфузии"
выводы
1. Активация кгопиоидных рецепторов способствует повышению устойчивости сердца к аритмогенному действию ишемии/реперфузии. а стимуляция к2-опиоидных рецепторов не влияет на частоту возникновения окклюзионных и реперфузионных аритмий.
2. Антиаригмический эффект кгагонистов является высокоспецифичным, поскольку энантиомеры этих соединений, проявляющие низкое сродство к одноименным рецепторам, не обладают указанными свойствами, и кропиоидергическое повышение электрической стабильности миокарда не развивается на фоне предварительной селективной блокады соответствующих рецепторов.
3. Каппа-опиоидные рецепторы, активация которых сопровождается повышением электрической стабильности миокарда при ишемии/реперфузии. локализованы вне центральной нервной системы, о чем свидетельствует исчезновение антиаритмического эффекта крагонистов после ингибирования периферического пула вышеназванных рецепторов.
4. Важным механизмом повышения электрической стабильности сердца при ишемии/реперфузии является изменение функциональной активности экстра-кардиальных регуляторных систем, опосредованное стимуляцией периферических К]-опиоидных рецепторов.
5. Химическая симпатэкгомия, при выполнении её перед моделированием коро-нароокклюзии. приводит к исчезновению антиаритмического эффекта, связанного с активацией к i-рецепторов, что указывает на участие эндогенных кате-холаминов в опиоидергическом повышении электрической стабильности сердца.
6. На клеточном уровне антиаритмическое действие кгагонистов при ишемии/реперфузии реализуется при участии NO-синтазы. протеинкиназы С и ми-тохондриальных АТФ-чувствительных К*-каналов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Нормальное течение электрофизиологических процессов в миокарде обеспечивается функционированием стройной системы, включающей в себя, нейрогуморальные факторы, мембранные рецепторы и вторичные мессевджеры. оказывающие регулирующее влияние на ионтранспоргирующие системы клетки [15, 87. 95. 99. 250]. Недостаточное понимание этих тонких взаимосвязей во многом обуславливает сложность профилактики и терапии нарушений электрической стабильности миокарда. Так, в настоящее время, остается окончательно неясным изменение, каких электрофизиологических параметров или их комбинаций достаточно для купирования или предупреждения возникновения аритмии. Именно поэтому при многих аритмиях, в том числе возникающих на фоне острой ишемии/реперфузии сердечной мышцы применение традиционных ангиаригмиков не всегда оказывается достаточно эффективным. Другими недостатками антиаригмических препаратов. применяющимися в современной кардиологической практике являются небольшая широта терапевтического действия, отрицательный инотропный эффект, наличие собственной аригмогенной активности [81.150.198.216, 225, 233.240, 249.]. Именно поэтому, поиск новых, нетрадиционных подходов к профилактике и лечению нарушений сердечного ритма остается весьма актуальной проблемой. Одним из перспективных путей решения которой, может стать стимуляция эндогенных механизмов, способствующих повышению устойчивости миокарда к аритмогенным воздействиям.
В этом плане несомненный интерес представляют опиоиды. Существуют работы, свидетельствующие о том. что стимуляция опиоидных рецепторов способствует повышению электрическую стабильности сердечной мышцы [19. 28. 39. 48. 49. 58. 110. 167. 220,221,232,].
В то же время, вопрос о вкладе к-опиоидных рецепторов (к-ОР) в развитие опиои-дергической резистентности миокарда к аритмогенному действию ишемии/реперфузии оставался спорным. Для выяснения роли к-ОР в регуляции электрической стабильности сердца, а также механизмов, реализующих антиаритмический эффект их стимуляции. нами были проведены экспериментальные исследования на моделях острой ише-мии/реперфузии (in vivo и in vitro) и «фармакологических» аритмий с использованием как агонистов/антагонистов к-ОР. так и препаратов модулирующих активность вегетативной нервной системы, блокаторов NO-синтазы и протеинкиназы С. активаторов/ингибиторов Кдтф-каналов.
Основанием для проведения наших экспериментов стали литературные данные и результаты исследований нашей лаборатории. Так, зарубежными исследователями было показано, что агонисг к-опиоидных рецепторов U-50.488. оказывает в условиях острой ко-ронароокклюзии/реоксигенации антиаритмическое действие [73,93. 125,207]. Однако эти авторы сделали предположение, что обнаруженный эффект не связан с активацией к-ОР [73. 93. 125, 207]. В то же время, согласно данным, полученным в лаборатории экспериментальной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН на модели адреналин-индуцированных аритмий [37. 168]. к-агонисты спирадолин и (-)-бремазоцин оказывают антиаритмический эффект, который не проявляется в условиях селективной блокады к-рецепгоров норбиналторфимином. Этот факт позволил нам предположить, что антиариг-мическое действие агонистов к-ОР в условиях моделирования ишемии и реперфузии тоже может быть следствием стимуляции к-рецеттгоров.
В связи с этим, мы решили изучить влияние стимуляции кг и Кг-ОР с использованием селективных к,- и к2-агонистов. Результаты этих исследований показали, что к,-агонист (-)-U-50.488 увеличивает толерантность сердца к аритмогенному действию острой ише-мии/реперфузии (табл. 4, 5; рис. 4,5). Напротив, стимуляция к2-рецепторов с помощью препарата GR-89 не влияет на окюпозионные и реперфузионные аритмии (табл. 4.5: рис. 4,
5).
В пользу утверждения о специфичности обнаруженного нами эффекта (-VU-50.488 говорят и другие факты: (а) ангааригмическими свойствами не обладал энангиомер (+)-U-50,488. проявляющий низкое сродство к кгрецепторам: (б) антиаритмический эффект (-)-U-50.488 исчезал при предварительной блокаде кгрецеттгоров норбиналторфимином: (в) блокатор к2-ОР квадазоцин не устранял (-)-и-50.488-индуцированную резистентность сердца к аритмогенному влиянию острой ишемии и реперфузии (табл. 4,5; рис. 4.5).
Известно, что активация центральных к-опиоидных рецепторов усиливает аригмо-генный эффект адреналина [193]. а внутривенное введение (-)-U-50.488 сопровождается повышением электрической стабильности сердца. На основании этих фактов нами было сделано предположение о периферической локализации рецепторов, отвечающих за антиаритмическое влияние кгагонистов. Данное предположение подтвердилось в экспериментах с использованием аналога налоксона - метилналоксона - антагониста всех типов опиоидных рецепторов, непроникающего через гематоэнцефалический барьер [219]. На фоне введения этого соединения кгагонисг (-)-U-50,488 не проявлял своего антиаритмического действия (табл. 6).
Таким образом, на основании вышеизложенных данных мы можем заключил», что стимуляция периферических Кгопиоидных рецепторов повышает устойчивость сердиа к аритмогенному действию ишемии/реперфузии. При этом активация Кгопиоидных рецепторов не влияет на частоту появления окклюзионных и реперфузионных аритмий.
Следует отметить, что до настоящего времени спорным остается вопрос о вкладе кардиальных к,-опиоидных рецепторов в механизмы опиоидергической резистентности сердца к аритмогенному действию ишемии/реперфузии. Метод внутривенного введения агониста кгОР, использованный нами ранее, не позволяет однозначно ответить на вопрос о том, на сколько положительный эффект используемых опиоидов связан с их воздействием на кардиальные ОР, а в какой мере реализуется через опиоидные рецепторы иной локализации. С учетом вышесказанного, мы провели серию экспериментов с непосредственным добавлением агониста КрОР (-)-U-50,488 в перфузионный раствор изолированного сердца крысы перед моделированием тотальной ишемии. Полученные данные свидетельствуют о том, что стимуляция кардиальных к,-опиоидных рецепторов с помощью (-)-U-50,488 не сопровождается развитием антиаритмического эффекта (табл. 7, 8). В свою очередь, при внутривенном введении (-)-U-50,488 за 15 мин до изоляции сердца наблюдалось достоверное уменьшение количества реперфузионных желудочковых экстрасистол (табл. 8).
На основании указанных результатов нами сделан вывод, что активация к,-опиоидных рецепторов, локализованных в сердие. не влияет на резистентность миокарда к аритмогенному влиянию ишемии/реперфузии
Анализ литературных данных о возможных механизмах антиаритмического действия опиоидов убедил нас в том, что это может быть следствием: (1) ослабления адренергического влияния на миокард [89, 134]; (2) повышения тонуса блуждающего нерва [209]; (3) снижения уровня цАМФ в клетке [228]; (4) усиления синтеза NO [23, 176]: (5) уменьшения перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция [245]; (6) активации АТФ-чувствительных К'-каналов (КдтФ-каналов) [48, 133]. Исходя из этого, задачами следующих этапов нашей работы стало выяснение вклада той или иной регуляторной системы в формирование антиаритмического эффекта, возникающего при стимуляции периферических экстракардиальных Kt-OP.
Поскольку нами, было установлено, что антиаритмическое действие агониста кгОР не связано с активацией кардиальных опиоидных рецепторов, мы предположили, что антиаритмический эффект, зафиксированный нами в экспериментах in vivo, опосредуется через изменение тонуса вегетативной нервной системы. Именно гипотеза о том. что кар-диоваскулярные эффекты опиоидов связаны с их способностью модулировать активность вегетативной нервной системы, на сегодняшний день имеет наибольшее число сторонников [31, 36,30,39.49. 110, 130. 131,220,221]. Принято считать, что повышение тонической активности симпатического звена вегетативной нервной системы способствует возникновению аритмий, в то время как стимуляция п. vagus, как правило, повышает электрическую стабильность сердца. В то же время, следует отметить, что катехол амины могут не только провоцировать или усугублять аритмии, но, в определенных условиях, и предупреждать появление нарушений сердечного ритма. Так, установлено, что добавление экзогенного норадреналина в перфузат изолированного сердца в периоде, предшествующем ишемии, снижает частоту возникновения нарушений ритма при последующей ише-мии/реперфузии [202]. Для выявления предполагаемого участия автономной нервной системы в повышении электрической стабильности сердца на фоне стимуляции К|-ОР мы провели серию экспериментов с внутривенным введением (-)-U-50.488 на фоне фармакологической блокады вегетативных ганглиев гексаметонием. После инъекции гексаметония аигиаритмическое действие названного агониста К|-ОР не проявлялось (табл. 9. 10). Далее были проведены исследования на фоне блокады вагусных влияний на миокард, а также эксперименты в условиях фармакологической симпатэктомии. При этом было установлено. что предварительная блокада М-холинорецепторов атропином не влияет на к,-рецептор-опосредованное повышение электрической стабильности сердца (табл. 9, 10). Следовательно, вклад вагусного компонента в обеспечение повышения устойчивости сердца к аритмогенному действию ишемии/реперфузии после стимулянт КгОР не велик. В то же время, химическая симпатэкгомия гуанетидином устраняла антиаритмическое действие агониста к,-рецепторов (-)-U-50.488 (табл. 9. 10). Этот факт позволяет сделать вывод о том. что симпатическое звено вегетативной нервной системы играет важную роль в реализации антарктического эффекта (-)-U-50.488.
Согласно мнению ряда ученых [211,226,222,]. катехоламины являются одним из медиаторов ишемического прекондиционирования. Установлено, что агонисты ci|-адренорецегтгоров могут имитировать феномен ишемического прекондиционирования [202]. Известно, что внутривенное введение как (-)-U-50.488. так и другого к-агонисга спи-радолина вызывает снижение артериального давления, что ведет к запуску барорефлекса и выбросу катехоламинов из нервных терминалей [144]. Общеизвестно, что одним из наиболее мощных эндогенных вазодилататоров является оксид азота (NO). Более того, существуют работы, доказывающие прямую связь вазодилатации. вызванной активацией к-ОР. с увеличением продукции N0 эндотелиоцигами сосудов [111]. Исходя из сказанного, мы предположили, что оксид азота может участвовать в механизме антиаритмического действия (-)-U-50.488. Действительно, оказалось, что блокада NO-синтазы с помощью ингибитора L-NAME полностью устраняет положительное влияние агониста К]-ОР (-)-U-50.488 на электрическую стабильность миокарда (табл. 11). Следовательно, NO-синтаза участвует в реализации антиаритмического эффекта стимуляции -ОР.
Опираясь на полученные нами результаты и проведенный анализ литературных данных, мы предложили следующую гипотетическую последовательность событий, происходящих в ответ на внутривенное введение агониста кгОР (рис. 6). После внутривенного введения (-)-U-50.488 происходит активация к,-ОР на мембране эндотелиоцитов. за этим следует увеличение синтеза оксида азота, последний вызывает релаксацию гладких мышц кровеносных сосудов, что ведет к снижению АД и активации барорефлекса. Из симпатических терминалей в миокарде выбрасывается норадреналин. который в свою очередь активирует постсинаптические а-адренорецепторы и тем самым имитирует прекондициони-рование сердца.
Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том. что симпатическое звено вегетативной нервной системы играет важную роль в реализации антиаритмического эффекта активации периферических к,-ОР.
С учетом полученных нами на предыдущих этапах работы результатов и проведенном анализе литературных данных, мы выдвинули рабочую гипотезу о том. что активация периферических к ,-ОР в период, предшествующий коронароокюнозии, индуцирует кратковременный выброс норадреналина из симпатических тер-миналей в миокарде. Эндогенный норадреналин, в свою очередь, связываясь с а-адренорецепторами вызывает, тем самым, увеличение устойчивости сердца к аритмогенному воздействию последующей ишемии/реперфузии. Согласно литературным данным, стимуляция а|-адренорецепторов [202] вызывает активацию протеинкиназы С [201, 68,203]. которая, в свою очередь, способна фосфорилировать АТФ-зависимые К'-каналы сарколеммы и внутренней митохондриальной мембраны, обеспечивая их активацию [75, 147, 206]. Опираясь на результаты вышеназванных исследователей, мы предположили, что протеинкиназа С также может участвовать в механизме антиаритмического действия агонистов кгОР.
Действительно, оказалось, что предварительная блокада протеинкиназы С с помощью челеритрина полностью предупреждает развитие защитного действия использованного нами агониста к |-рецепторов (-)U-50,488 (табл. 12). Это свидетельствует о том, что протеинкиназа С опосредует Kj-onиоид-индуцированное увеличение толерантности миокарда к аритмогенному действию ишемии/реперфузии.
Одной из клеточных структур, чья роль в аритмогенезе окончательно не выяснена, являются АТФ-зависимые К+-каналы (КдтФ-каналы). Известно, что активаторы этих каналов могут оказывать как антиаритмический [94], так и аритмоген-ный эффекты [106, 212, 254,]. Большинство ученых рассматривают КАТф-каналы в качестве конечного эффектора в развитии защитного феномена "ischemic preconditioning" [141,223,224]. В последние годы появилось ряд публикаций о том, что антиаритмический эффект опиоидов может быть следствием активации Кдтф-каналов [133, 167, 174]. Кроме того, некоторые авторы отводят КАтФ-каналам роль структур, реализующих на внутриклеточном уровне атиаритмический эффект ах-адренорецептор-опосредованного прекондиционирования [202]. Задачей следующего этапа нашей работы было изучение вклада КАТФ-каналов в развитие к|-опосредованной регуляции электрической стабильности миокарда при острой ишемии/реперфузии миокарда.
Активация сарколеммальных и митохондриальных КАтф-каналов кардиомио-цитов с помощью препарата BMS 180448 препятствовала развитию ишемических и реперфузионных аритмий (табл. 13, 14; рис. 7, 8), инъекция ингибитора обоих пулов КЛТФ-каналов глибенкламида устраняла эффект (табл. 13,14; рис. 7,8).
Поскольку в кардиомиоцитах существуют два пула КАТФ-каналов (сарколеммаль-ные и митохондриальные), отличные по структуре и по функциональной значимости [142], a BMS 180448 является их неселекгивным активатором [107], то следующей задачей стало выяснение вклада каждого из указанных пулов КдтФ-каналов в развитие антиаритмического эффекта BMS 180448. С этой целью мы использовали селективный ингибитор сарколеммальных КЛТФ-каналов HMR 1098. Предварительное селективное «выключение» сарколеммальных КдГФ-каналов с помощью препарата HMR 1098 не отражалось на выраженности антиаритмического эффекта BMS 180448 при коронароокклюзии (табл. 13; рис. 7), но полностью предупреждало его развитие во время возобновления коронарного кровотока (табл. 14; рис. 8). На основании полученных данных мы можем предположить, что антиаритмический эффект BMS 180448 не связан с активацией сарколеммальных КлТФ-каналов в период ишемии, но опосредуется их активацией в условиях реперфузии. Неоднозначная роль сарколеммального пула, по-видимому, связана с различиями в патогенезе аритмий, возникающих при ишемии и реоксигенации. Ишемические аритмии развиваются, преимущественно, по механизму re-entry [15], а реперфузионные -по механизму триггерной активности [15]. Увеличение выхода К+ при активации сарколеммальных КлтФ-каналов во время реперфузии сопровождается гиперполяризацией мембраны, укорочением продолжительности потенциала действия за счет фазы реполяризации [94, 106, 254]. Тем самым, уменьшается возбудимость сердца и снижается частота возникновения аритмий по механизму триггерной активности [94,106,254].
Важная роль митохондриальных КАТФ-каналов в формировании резистентности миокарда к аритмогенному действию ишемии/реперфузии, по-видимому, связана с увеличением входящего К+-тока через внутреннюю мембрану митохондрий, что ведет к улучшению энергетического статуса кардиомиоцита, снижению перегрузки митохондрий ионами Са2+ и предупреждает появление необратимых повреждений митохондрий, повышая, тем самым, жизнеспособность кардиомиоцитов [141,224].
Следующим шагом стало определение роли КЛ1ф-каналов в зарегистрированном нами увеличении электрической стабильности. В проведенных исследованиях обнаружено, что предварительная блокада сарколеммальных и митохондриальных КАТФ-каналов с помощью глибенкламида полностью предупреждает развитие защитного действия активации К|-ОР (табл. 16). Однако в предыдущих исследованиях мы показали, что роль сарколеммальных и митохондриальных КЛТФ-каналов в регуляции электрической стабильности сердечной мышцы различна. Следовательно, вопрос о вкладе того или иного пула Клтф-каналов в реализацию антиаритмического действия агониста кгОР (-)U-50,488 оставался открытым.
Для ответа на этот вопрос были проведены эксперименты с введением (-)U-50,488 на фоне блокады сарколеммальных КЛТФ-каналов с помощью HMR 1098. Было установлено, что "выключение" сарколеммальных Кдтф-каналов не влияет на степень выраженности антиаритмического эффекта зафиксированного при активации К|-ОР в условиях острой ишемии/реперфузии (табл. 16). Учитывая тот факт, что глибенкламид, блокирующий оба пула КЛТФ-каналов устранял антиаритмический эффект (-)U-50,488, а ингибитор сарколеммальных КЛгФ-каналов не влиял на степень проявления полученного эффекта, мы считаем, что главную роль в обнаруженном увеличении толерантности миокарда к аритмогенному действию ишемии/реперфузии играют мигохондриальные КЛТФ-каналы.
Проведенные исследования позволяют нам сделать вывод, что в реализации антиаритмического эффекта стимуляции к^отюидных рецепторов участвуют митохонд-риальные Клтиг-каналы.
Анализ литературы [76, 132, 190, 242, 243, 245, 259] позволяет предположить наличие других помимо активации АТФ-чувствительных К+-каналов возможных путей реализации антиаритмического действия агонистов к-опиоидных рецепторов на внутриклеточном уровне. Одним из таковых в условиях моделирования ишемии может быть изменение концентрации циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) в кардиомиоцитах.
Так, известно, что избыточная продукция цАМФ во время ишемии и реперфузии сердца способствует появлению фибрилляции желудочков [105, 171], а антиаритмический эффект p-адреноблокаторов связывают, в том числе, и со снижением активности аденилатциклазы [105, 171].
В то же время, существуют данные, свидетельствующие о том, что активация к-ОР способствует уменьшению концентрации цАМФ в миокарде [236, 245, 259]. К сказанному выше, следует добавить, что согласно литературным данным [176], антиаритмическое действие опиоида даларгина сопровождалось увеличением уровня цГМФ в ткани сердца. Опираясь на указанные сведениям, мы предположили, что антиаритмическое действие агониста крОР (-)-U-50,488 может быть следствием с изменениия концентрации цАМФ и цГМФ в миокарде. Для проверки этой гипотезы были проведены эксперименты на модели изолированного перфузируемо-го сердца крысы. В результате было установлено, что обнаруженный нами раннее антиаритмический эффект (-)U-50,488, не связан с изменением концентраций циклических нуклеотидов (табл. 17, 18).
Следовательно, антиаритмическое действие агониста Ki-OP C-)-U-50.488 при ишемии/репефузии реализуется через механизм, не связанный с изменением уровня циклических нуклеотидов в клетках миокарда.
Таким образом, результаты наших исследований показали, что Ki-опиоидные рецепторы вносят весомый вклад в формирование резистентности миокарда к аригмоген-ным воздействиям. Следовательно, стимуляция данных рецепторов может рассматриваться как один из принципиально новых путей профилактики ишемических и реперфу-зионных нарушений ритма сердца.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Лишманов, Антон Юрьевич
1. Активация ц-опиатных рецепторов как фактор повышения устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, А. В. Наумова, С. А. Богомаз//Рос. физиол. журн. 1998а.-Т.84,№ 11.-С.1223-1230.
2. Аничков. С. В. Нейрофармакология / С. В. Аничков. Л.: Медицина, 1982. - 384 с.
3. Антиаритмические свойства функционального антагониста опиоидов орфани-на FQ (ноцицептина) / Л. Н. Маслов, А. В. Крылатов, Ю. Б. Лишманов, Э. Альбрехт // Экспер. и клин, фармакол. 1999. - Т. 62, №5. - С. 21 - 24.
4. Бурн, Г. Р. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика / Г. Р. Бурн, Дж. М. Роберте // Базисная и клиническая фармакология / Под ред. Б. Г. Катзунга. Перевод с англ. Под ред. Э. Э. Звартау. СПб. : Бином, Невский Диалект 1998; Т. 1.-С. 22-52.
5. Ватанабе, А. М. Механизмы адренергической и холинергической регуляции сократимости миокарда / А. М. Ватанабе, Дж. П. Линдерман // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред Н. Сперилакиса. М.: Медицина. 1990. - Т. 2. - С. 124 - 168.
6. Генес, В. С. Таблицы достоверных различий между группами наблюдений по качественным признакам / В. С. Генес. М.: Медицина, 1964. - 80 с.
7. Грекова, Т. И. Влияние даларгина на течение экспериментальных аритмий сердца / Т. И. Грекова, К. М. Резников, О. В. Винокурова // Экспер. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57, № 2. - С. 24 - 26.
8. Денисенко, П. П. Ганглиолитики и блокаторы нервно-мышечных синапсов / П. П. Денисенко. Л., 1958,- С. 21 - 49.
9. Капелько, В.И. Нарушение энергообразования в клетках сердечной мышцы: причины и следствия / В. И. Капелько // Соросовский образовательный журнал. 2000. - Т. 6, № 5. -С. 14-20.
10. Касс, Р. С. Ионные основы электрической активности сердца / Р. С. Касс // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса М.: Медицина, 1990. - Т. 1.-С. 128-149.
11. Козлов, А. Г. Взаимосвязь нейроннального захвата и Р-адренореакгивности сердца крысы / А Г. Козлов // Физиол. журн. СССР. 1986. - № 8. - С. 1101 -1106.
12. Коробов, Н. В. Даларгин опиоподобный пептид периферического действия / Н. В. Коробов // Фармакол. и токсикол. - 1988. - № 4. С. 35 - 38.
13. Крылатое, А. В. Антиаритмический эффект антиопиоидного пептида ноцицеп-тина / А. В. Крылатое, Л. Н. Маслов // Актуальные проблемы кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии / Кемерово, 1998. С. 103-104.
14. Кушаковский М.С. Аритмии сердца / М. С. Кушаковский. СПб. : Фолиант, 1998. 640 с.
15. Лазарев А.В. Кальцийзависимый механизм регуляции циклазной системы сердца лягушки / А.В. Лазарев, В Л. Порошков, TILL Кшугашвили // Докл. АН СССР. 1979. -Т. 245, №1.-С. 245 - 249.
16. Леви, М. Н. Нейротуморальная регуляция работы сердца / М. Н. Леви, П. Ю. Мартин // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса М.: Медицина, 1990. - Т. 2. - С. 64 - 90.
17. Линдеман, Д. П. Механизмы адренергической и холинергической регуляции сократимости миокарда / Д П. Линдеман // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. - Т. 2. - С. 124 - 168.
18. Лишманов, 10. Б. Взаимодействие опиоидной и симпатоадреналовой системы при ишемическом повреждении сердца / Ю. Б. Лишманов, Ю. Б. Кондратьев // Рос. физиол. журн. -1995. Т. 81, № 5. - С. 77 - 85.
19. Лишманов Ю.Б. Опиатергическая регуляция состояния центральной гемодинамики / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов // Пат. физиол. экспер. Терапия. 2003. - № 1. -С. 2-10.
20. Лишманов, Ю. Б. Опиоидные нейропегггиды. стресс и адаптационная защита сердца / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов. Томск, 1994. - 352 с.
21. Лишманов, Ю. Б. Противоаритмический эффект антиопиоидного пептида но-цицептина и его воздействие на быстрые Ыа+-каналы кардиомиоцитов / Ю. Б. Лишманов, А. В. Крылатов, Л. Н. Маслов // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1998с. -Т. 126, №11. С. 655-657.
22. Лишманов, Ю. Б.Проницаемость гематоэнцефалического барьера для лигандов опиоидных рецепторов / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, К. Райе // Экспер. и клин, фармакол. 2002. - Т. 65, №4. - С. 71-77.
23. Мазур, Н. А. Фармакотерапия аритмий / Н. А. Мазур, А. Абдалла. М: Оверлей, 1995. 224 с.
24. Маллинс Л. Дж. Роль Ыа+-Са2+-обмена в клетках ткани сердечной мышцы. Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Л. Дж. Маллинс / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990.-Т. 1.-С. 296 -324.
25. Маслов, Л. Н. Антиаритмическая активность агонистов периферических ц-опиатных рецепторов / Л. Н. Маслов, А. В. Крылатов, Ю. Б. Лишманов // Экспер. и клин, фармакол. 1999. - Т. 62, № 3. - С. 28 - 31.
26. Маслов, Л. Н. Стимуляция периферических 61-опиатных рецепторов как способ профилактики ишемических и реперфузионных аритмий: роль КлтР-каналов / Л. Н. Маслов, А. В. Крылатов, А. Ю. Лишманов // Экспер. и клин, фармакол. -2001. Т. 64, № 6. - С. 27 - 30.
27. Михайлова С. Д. Об участии различных опиатных рецепторов в развитии ишемических аритмий сердца / С. Д. Михайлова. Сторожаков Г.И., Сторожаков Г.И., Глущенко Н.В. II Патофизиология органов и систем. Второй Росс. Конгресс Патофизиол. М., 2000с. С. 76-77.
28. Михайлова, С. Д. О влиянии даларгина на течение ишемии миокарда / С. Д. Михайлова, Т. М. Семушкина, Н. А. Бебянова // Кардиология. 1991. - № 1. -С. 13-15.
29. Нейлер В.Г. Кальций и повреждение кардиомиоцитов / В.Г. Нейлер, М.Дж. Дейли // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса М.: Медицина, 1990. - T.l. - С.556 - 578.
30. Палеев Н. Р. Нарушения ритма сердца / Н. Р. Палеев, Л. И. Ковалева // Вестн. Рос. АМН. -1992. № 11. - С. 44-47.
31. Пептиды ноцицептин и DALDA увеличивают антиаритмическую устойчивость сердца: возможный механизм действия / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, А. В. Крылатое, Н. В. Соленкова. Д. Л. Стахеев // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2003. -Т. 135, №1ю-С. 66-70.
32. Порошков, В. И. Современные представления об ионных механизмах аритмий сердца и возможных механизмах действия сердечных антиаригмиков / В. И. Порошков, А. В. Лазарев, Г. А.Глезер//Успехифизиол.наук.- 1984.-Т. 15,№3.-С. 42 63.
33. Реутов, В. П. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих / В. П. Реутов, Е. Г. Сорокина, В. Е. Охотин, Н. С. Косицын. М: Наука 1998.-159 с.
34. Розенштраух, Л. В. Механизмы вагусной модуляции летальных аритмий, вызванных окклюзией коронарной артерии у кошек / Л. В. Розенштраух, П. Дани-ло, Д. Стайнберг // Кардиология. 1994. - № 10. - 28 - 33.
35. Розенштраух, Л. В. Роль блуждающих нервов в развитии суправетприкулярных аритмий / Л. В. Розенштраух, А В. Зайцев // Кардиология. -1994. Т. 34, № 4. - С. 47 - 53.
36. Роль 5-огшатных рецепторов в механизме развития ишемических аритмий сердца / С. Д. Михайлова, Н. А. Бебякова, Г. И. Сторажиков, Т. М. Семушкина // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1999. - Т. 127, № 2. - С. 164 - 166.
37. Сакс В. А. Фосфокреагиновый путь внутриклеточного транспорта энергии: современное состояние исследований / В. А. Сакс // Фосфокреатин : биохимическое и фармакологическое действие и клиническое применение. М : Наука, 1989. - С. 11 - 17.
38. Синг, С. Н. Внезапная смерть и аритмии, осложняющие течение сердечной недостаточности. Международное руководство по сердечной недостаточности / С. Н. Синг. -М: Медиа Сфера, 1995. С. 57 - 64.
39. Соленкова Н.В. Влияние активации КЛтр-каналов на электрическую стабильность миокарда при постинфарктном кардиосклерозе / Н. В. Соленкова, JI. Н. Маслов, Г. Дж. Гровер // Экспер. и клин, фармакол. 2004. - Т. 67, N3. - С. 1013.
40. Сперелакис, Н. Медленный потенциал действия и свойства медленных каналов мио-кардиальных клеток / Н. Сперелакис // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990а - Т. 1. - С. 241 -295.
41. Сперелакис, Н. Электрические характеристики клеток в покое и поддержание распределения ионов / Н. Сперелакис // Физиология и патофизиология сердца : В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса М.: Медицина, 1990. - Т. 1. - С. 90 - 127.
42. Ткачева, Г. А. Радиоиммунохимические методы исследования / Г. А. Ткачева, М. И. Балаболкин, И. П. Ларичева. М : Медицина, 1983. - 191 с.
43. Транспорт гексапептида даларгина через гематоэнцефалический барьер в мозг с помощью полимерных наночастиц / Р. Н. Аляутдин, В. Е. Петров, А. А. Иванов и др. // Экспер. и клин, фармакол. 1996. - Г. 59, № 3. - С. 57 - 60.
44. Угдыжекова Д.С. К вопросу о специфичности антиаритмического эффекта к1-агонистов опиатных рецепторов / Д. С. Угдыжекова, Л. Н. Маслов, А. В. Крылатов // Экспер. и клин, фармакол. 2001. - Т. 64, № 4. - С. 17 - 20.
45. Чередник И. Л. Противоаритмическая эффективность мет-энкефалина в условиях нейрогенной фибрилляция предсердий / И. Л. Чередник, О. Е. Осадчий // Вестник аритмологии. 2000. - № 19. - С. 64 - 67.
46. A modified rapid screening test for antiarrhythmic drugs of class I and its use in assessing the antiarrhythmic activity of naloxone / I. Hochman, S. Cabili, E. Oppen-heimer, Y. Same // Pharmacol. Commun. 1995. - Vol. 6. - 353-360.
47. A potent and selective endogenous agonist for the p-opiate receptor / J. E. Zadina, L. Hackler, L. J. Ge, A. J. Kastin // Nature. 1997. - Vol. 386. - P. 499-502.
48. Abazov, V. A. Effect of guanethidine sympathectomy on cardiac functions in rat pups / V. A. Abazov. F. G. Sitdikov, // Biull. Eksp. Biol. Med. 1986. - Vol. 101, N2. - P. 141-4.
49. Allessie, M. A. Atrial arrhythmias: basic concepts / M. A. Allessie, F. 1. M. Bonke / Ed. by W. Mandel. Philadelphia, Toronto, 1980. - P. 145 -166.
50. Amarante, L. H. The kappa-opioid agonist (+/-)-bremazocine elicits peripheral anti-nociception by activation of the L-arginine/nitric oxide/cyclic GMP pathway / L. H Amarante. 1. D. Duarte // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 454, N1. - P. 19-23.
51. Anti-arrhythmic effect of kappa-opioid receptor stimulation in the perfused rat heart: involvement of a cAMP-dependent pathway / X. C. Yu, H. X. Wang, J. M. Pei, Т. M. Wong II J. Mol. Cell Cardiol. 1999. - Vol. 31, N10. - P. 1809-1819.
52. Antiarrhythmic effects of preconditioning in anaesthetised dogs and rats / A. Vegh, S. Komori, L. Szekeres, J. R. Parratt // Cardiovasc. Res. 1992. - Vol. 26, N5. -487-495.
53. Antiarrhythmic effects of U-50,488H in rats subject to coronary artery occlusion/ M. K. Pugsley, W. P. Penz, M. J. Walker, Т. M. Wong // Eur. J. Pharmacol. 1992a. - Vol. 212, N1.- P. 15-19.
54. Antzelevitch, C. Arrhythmogenic mechanisms of QT prolonging drugs: is QT prolongation really the problem? / C. Antzelevitch // J. Electrocardiol. 2004. - Vol. 37, Suppl. P. 15 -24.
55. ATP-sensitive potassium channel traffic regulation by adenosine and protein kinase С / К. Hu, C.S. Huang, Y.N. Jan, L.Y. Jan // Neuron. 2003. - Vol. 38, N3. - P. 417432.
56. Atwal, K. S., Grover, G. J. Treatment of myocardial ischemia with ATP-sensitive potassium channel (KATP) openers / K. S. Atwal, G. J. Grover // Current Pharmac. Design. 1996. - Vol. 2. - P. 585-595.
57. Barrett, T. D. Ischemia-selectivity confers efficacy for suppression of ischemia-induced arrhythmias in rats / T. D. Barrett, E. S. Hayes, S. L. Yong, // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 398.- P. 365-374.
58. Benamar, K. Role of the nitric oxide pathway in kappa-opioid-induced hypothermia in rats / K. Benamar, E. B. Geller, M. W. Adler // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2002,-Vol. 303, N1,-P. 375-378.
59. Berlin, D. Sudden death due to cardiac arrhythmias / D. Berlin // N. Engl. J. Med.-2002. Vol. 346, N12. - P. 946 - 947.
60. Beta-blocker therapy in the management of malignant ventricular arrhythmia in patients with acute myocardial infarction / H. L. Ma, Y. M. Fang, Y. L. Ma, J. Feng // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2004. - Vol. 24, N4. - P. 475-476.
61. Bigger, J. T. Clinical Types of proarrhythmic response to antiarrhythmic drugs / J. T. Bigger, D. I. Sahar //Am. J. Cardiol.- 1987. Vol. 59. - P. 2E - 9E.
62. Binding affinity and selectivity of opioids at mu. delta and kappa receptors in monkey brain membranes / P. J. Emmerson, M. R. Liu, J. H. Woods, F. Medzihradsky // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 271, N3. - P. 1630-1637.
63. Birch, P. J. Neuroprotective actions of GR89696, a highly potent and selective kappa-opioid receptor agonist / P. J. Birch, H. Rogers, A. G. Hayes // Br. J. Pharmacol. -1991,- Vol. 103.-P. 1819- 1823.
64. Blood-brain barrier transport of neuropeptides: analysis with a metabolically stable dermorphin analogue / A. Samii, U. Bickel. U. Stroth. W. M. Pardridge // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 267. - P. E124-E131.
65. BoIuyt, M. O. Age-associated increase in rat cardiac opioid production / M. O. Bo-luyt, A. Younes, J. L. Caffrey // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 265 P. H212 - H218.
66. Boraso, A. Why is reduced heart rate beneficial? / A. Boraso // Dialogues in Cardiovasc Medicine.-2001.-Vol. 6.-P. 19-24.
67. Borchard, U. Ion channels and arrhythmias / U. Borchard, D. Hafiier // Z. Kardiol. 2000. -Vol. 89, Suppl. 3. - P. 6-12.
68. Botting, J. H. Arrhythmias associated with myocardial ischemia and infarction / J. H. Botting, M. J. Curtis, M. J. A. Walker // Mololecular Aspects Medicine.- 1985.-Vol. 8, N4. P. 307-422.
69. Bucher, B. р-Endorphin-sensitive sympathoinhibitory receptors in blood vessels and their possible function / B. Bucher, P. Illes // Regulatory Roles of Opioid Peptides / Ed. by Illes P. and Farsang C.- New York: Weinhem, 1988. P. 218 - 239.
70. Butelman, E. R. GR89,696: a potent kappa-opioid agonist with subtype selectivity in rhesus monkeys / E. R. Butelman, M. С. Ко. J. R. Traynor // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 298, N3. - P. 1049 - 1059.
71. Ca2+-activated K+ conductance in internally perfused mail neurons is enhanced by protein phosphorylation / J. E. De Peyer, A. B. Cachelin, J. B. Levitan, U. Renter // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1982. - Vol. 79, N13. - P. 4207-4211.
72. Cardiac arrhythmias and sudden cardiac death in women / C. Rogge, A. Geibel, Bode C., Zehender M. // Z. Kardiol. 2004. - Vol. 93, N6. - P. 427-38.
73. Cardiovascular actions of the kappa-agonist, U-50488H, in the absence and presence of opioid receptor blockade / M. K. Pugsley, W. P. Penz, M. J. Walker, Т. M. Wong // Br. J. Pharmacol. 1992b. - Vol. 105, N3. P. 521-526.
74. Carlsson, L. Antiarrhythmic effects of potassium channel in rhythm abnormalities related to delayed repolarisation / L. Carlsson, C. Abrahamsson, L. Drews // Circulation. 1992. - Vol. 85.-P. 1491-1500.
75. Carmeliet, E. Cardiac ionic currents and acute ischemia: from channels to arrhythmias / E. Carmeliet // Physiol. Rev. 1999. - Vol. 79, N3. - P. 917 - 1017.
76. Carroll, R Delayed cardioprotection in a human cardiomyocyte-derived cell line: the role of adenosine, p38MAP kinase and mitochondrial КЛТР / R Carroll, D. M. Yellon // Basic. Res. Cardiol. 2000. - Vol. 95. - P. 243 - 249.
77. D-Ala2.-endomorphin2 and endomorphin2 have nitric oxide dependent vasodilatator activity in rats / H. C. Champion, P. J. Kadowitz // Physiol. 1998. - Vol. 274, - N5. -P. 1690- 1697.
78. Characterization of 3H.U69593 binding sites in the rat heart by receptor binding assays / К. K. Tai, W. Q. Jin, Т. K. Y. Chan, Т. M. Wong // J. Mol. Cell. Cardiol. -1991.-Vol. 23.-P. 1297-1302.
79. Cheng, J. H. Two components of delayed rectifier K+ current in heart: molecular basis, functional diversity, and contribution to repolarization / J. H. Cheng, I. Kodama, // Acta. Pharmacol. Sin. 2004. - Vol. 25, N2. - P. 137 - 145.
80. Reduced mechanical activity of perfused rat heart following morphine or enkephalin peptides administration / C. Clo, C. Muscari, B. Tantini // Life Sci. 1985. -Vol. 37, N14.-P. 1327-1333.
81. Cooper, M. J. Atropine-indueed ventricular fibrillation: case report and review of the literature / M. J. Cooper. E. G. Abinader // Am. Heart J. 1979. - Vol. 97, N2. -P. 225-228.
82. Cubeddu. L. X. QT prolongation and fatal arrhythmias: a review of clinical implications and effects of drugs / L. X. Cubeddu // Am. J. Ther. 2003. - Vol. 10 N6. - P. 452-457.
83. Curtis, M. J. Endogenous chemical mediators of ventricular arrhythmias in ischemic heart disease / M. J. Curtis, M. K. Pugsley, A. Walker, // Cardiovasc. Res. -1993.-Vol. 27.N5.- P. 703-719.
84. D'Alonzo, A. J. A comparison between the effect of BMS 180448, a novel K+ channel opener, and cromocalim in rat and dog / A. J. D'Alonzo, R. B. Darbenzio, J. C. Sewter // Eur. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 294. - P. 271 - 280.
85. De Costa, B. R. Alterations in the stereochemistry of the kappa-selective opioid agonist U50.488 result in high-affinity sigma ligands / B. R. De Costa. W. D. Bowen. S. B. Hellewell // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32, N8. - P. 1996-2002.
86. DeSilva, R. A. The effects of physiological stress and vagal stimulation with morphine on vulnurability to ventricular fibrillation (VF) in the conscious dog / R. A. DeSilva, R. L. Verrier, R. Lown // Am. Heart J. 1978. - Vol. 95, N2. - P. 197-203.
87. Devine, J. O. The role of nitric oxide in opioid-induced pial artery vasodilation / J. O. Devine, W. M. Armstead // Brain Res. 1995. - Vol. 675, N1. P. 257-263.
88. Dhawan, B. International union of pharmacology. XII. Classification of opioid receptors / B. Dhawan, F. Cesselin, R. Raghubir // Pharmacol. Rev. 1996. - Vol. 48, N4. P. 567-592.
89. Dispersion of the QT interval. A marker of therapeutic efficacy in the idiopathic long QT syndrome / S. G. Priory, C. Napolitano, L. Diehl, P. Z. Schwartz // Circulation. 1994. - Vol. 89, N4.-P. 1681-1689.
90. Doring, H. J. The Isolated Perfused Heart. According to Langendorff / H. J. Dor-ing, H. Dehnert, / Ed. By Dr. Christian Doring: Biomesstechnik. Verlag. - 1988.
91. Driscoll, P. The normal rat electrocardiogram (ECG) // The rat electrocardiogram in pharmacology and toxicology. Pergamon Press, 1981. - P. 1-15.
92. Duchen, M.R. Mitochondria and Ca2+ in cell physiology and pathophysiology / M. R. Duchen // Cell. Calcium 2000. - Vol. 28. - P. 339 - 348.
93. Duncker, D. J. Cardioprotective effect of diazoxide is mediated by activation of sarcolemmal but not mitochondrial ATP-sensitive potassium channels in mice / D. J. uncker, P. D. Verdouw // Circulation. 2003. - Vol.108, N6. - P. e44-48.
94. Effect of tt2-adrenergic receptor on reperfusion-induced cardiac arrhythmia and coronary flow / J. J. Cai, J.J. Caldon, A. R. Henderson, R. A. Nyhof // FASEB J. -1999.-Vol. 17.-A761.
95. Effects of morphine on catecholamine release and arrhythmias evoked by myocardial ischemia in rats / K. Addicks, H. Hirche. F. M. McDonald, W. Plwin // Br. J. Pharmacol. 1987. - Vol. 90. - P. 247 - 254.
96. Effects of opioid agonists selective for mu. kappa and delta opioid receptors on schedule-controlled responding in rhesus monkeys: antagonism by quadazocine / S. S.
97. Negus, Т. F. Burke, F. Medzihradsky. J. H. Woods // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1993. Vol. 267, N2. P. 896-903.
98. Ela, C. Distinct components of morphine effects on cardiac myocytes are mediated by the kappa and delta opioid receptors / C. Ela, J. Barg, Z. Vogel // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 711-720.
99. Electrophysiological and antiarrhythmic actions of the kappa agonist PD 129290, and its R,R (+)-enantiomer, PD 129289 / M. K. Pugsley, D. A. Saint, M. P. Penz, M. J. Walker //Br. J.Pharmacol.- 1993. -Vol. 110, N4.-P. 1579-1585.
100. Engl N. Med J. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST) // Investigators. 1989. - Vol. 321. - P. 406-412.
101. Fagbemi, J. Anti-arrhythmic actions of meptazinol, a partial agonist at opiate receptors, in acute myocardial ischemia / J. Fagbemi, K. A. Kane, J. Lepran // Br. J. Pharmacol. 1989. - Vol. 78. - P. 455-460.
102. Farhangi, V. QTc prolongation due to propranolol overdose / V. Farhangi, R. A. Sansone // Int. J. Psychiatry Med. 2003. - Vol. 33, N2. - P. 201-202.
103. Farias, M. 3rd. Cardiac enkephalins attenuate vagal bradycardia: interactions with NOS-l-cGMP systems in canine sinoatrial node / M. 3rd. Farias, K. Jackson, M. Johnson II Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003. Vol. 285, N5. - P. H2001-2012.
104. Frey, E. Effect of high doses fentanyl on myocardial infarcthion and cardiogenic shork in the dog / E. Frey // Resucitation. 1974. - Vol. 3. - P. 105-113.
105. Frey, E. Les effects anti-arythmigner des opiaces. Comparison avec in beta-blocker chez be chien / E. Frey, G. Avril, E. Hartung // Cahiers d'Anesthesiology. -1981. Vol. 29, N5. - P. 591-598.
106. Fryer, R. M. Ischemic preconditioning in rats: role of mitochondrial KATP channel in preservation of mitochondrial function / R. M. Fryer, J. T. Eells, A. K. Hsu // Am. J. Physiol. 2000a. - Vol. 278. - P. H305-H312.
107. Fuder, H. Opioid receptor mechanisms in the peripheral regulation of noradrenaline release on the heart / H. Fuder // Regulatory Roles of Opioid Peptides / Ed. by P. Illes, C. Farsang. New York: Weinhem. - 1988. - P. 205-217.
108. Fukida, H. The effect of КЛтр channel activation on myocardial cationic and energetic status during ischemia and reperfusion: role in cardioprotection / H. Fukida, C. S. Luo, X. Gu // J. Mol. Cell. Caidiol. -2001. Vol. 33. - P. 545 - 560.
109. Garlid, K. D. The mitochondrial Katp channel as a receptor for potassium channel openers / K. D. Garlid, P. Pausek, V. Yarov-Yarovoy // J. Biol. Chem. 19%. - Vol. 271, N15. - P. 87%-8799.
110. Goldberger, A. L. An "autonomic" classification of antiarrhythmic drugs / A. L. Goldberger, G. P. Curtis // J. Electrocardiol. 1982. - Vol.15, N4. - P. 397-400.
111. Goldstein, M. R. Sudden death due to cardiac arrhythmias / M. R. Goldstein // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346, N12. - P. 946-947.
112. Gommol, A. W. Effect of timing of treatment of the glyburide-reversible cardioprotective activity of BMS 180448 / A. W. Gommol, R. A. Roth, R. E. Swillo // J. P. E. Т. 1997. - Vol. 281. - P. 24 - 33.
113. Gross, G. J. Selective ATP-sensitive potassium channel openers: fact or fiction / G. J. Gross // J. Mol. Cell. Cardiol. 2003a. - Vol. 35, N9. - P. 1005-1007.
114. Gross, G. J. The role of mitochondrial KAn> channels in cardioprotection / G. J. Gross // Basic. Res. Cardiol. 2000. - Vol. 95. - P. 280 - 284.
115. Gross, G. J. KATP channels and myocardial preconditioning: an update / G. J. Gross, J. N. Peart // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003b. - Vol. 285, N3. -P. H921-930.
116. Grover, G. J. ATP-sensitive potassium channels: a review of their cardioprotective pharmacology /G. J. Grover, K. D. Garlid И J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32. -P. 677-695.
117. Hall, E. D. Cardiovascular depressant effects of the kappa opioid receptor agonists U50488H and spiradoline mesylate / E. D. Hall, D. L. Wolf, R. B. McCall // Circ. Shock. 1988. - Vol. 26, N4. - P. 409-417.
118. Hansen, D. D. Anesthesia for hypoplastic left heart syndrome: use of high dose fentanyl in 30 naonatans / D. D. Hansen. P. R. Hickey // Anesth. Analg. 1986. -Vol. 65.-P. 127-132.
119. Harrison, D. С. Antiarrhythmic drug classification: new science and practical applications / D. C. Harrison // Am. J. Cardiol. 1985. - Vol. 56. N1. P. 185-187.
120. Hoffman, B. F. Electrophysiology and pharmacology of cardiac arrhythmias. VII. Cardiac effects of quinidine and procaine amide / B. F. Hofftnan. M. R. Rosen, A. L. Wit // A. Am. Heart J. 1975. - Vol. 89, N6. - 804-808.
121. Horowitz, L. N. Second generation antiarrhythmic agents: have we reached antiarrhythmic Nirvana? / L. N. Horowitz, J. Morganroth // J. Am. Coll. Cardiol. 1987. -Vol. 9, N2.-P. 459-463.
122. Infarct size limitation by nicorandil: roles of mitochondrial K(ATP) channels, sar-colemmal K(ATP) channels, and protein kinase С / A. Tsuchida, T. Miura, M.Tanno, J. Sakamoto. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 40, N8. - P. 1523-1530.
123. Inhibition of L-type Ca2+ channel current in Xenopus oocytes by amiodarone / S. Ding, F. Chen, T. S. Klitzner, G. T. Wetzel // J. Investig. Med. 2001. - Vol. 49, N4. -P. 346-352.
124. Inoue, I. ATP-sensitive K+ channels in the mitochondrial inner membrane / I. Inoue, H. Nagase, K. Kishi // Nature. 1991. - Vol. 377. - P. 244 - 247.
125. Ins(l,4,5)P3 and arrhythmogenic responses during myocardial reperfusion: evidence for receptor specifity / A. N. Jacobsen, X.-J.Du, A. M. Dart. E.A. Woodcock // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273. - P. HI 119-H1125.
126. Ischemic preconditioning and morphine-induced cardioprotection involve the delta (S)-opioid receptor in the intact rat heart / J. E. J. Schultz, A. K. Hsu, H. Nagase, G. J. Gross // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997a. - Vol. 29. - P. 2187-2195.
127. Ischemic preconditioning slows energy metabolism and delays ultrastructural damage during a sustained ischemic episode / С. E. Murry, V. J. Richard, K. A. Reimer, R. B. Jennings // Circ. Res. 1990. - Vol. 66. - P. 913-931.
128. Isenberg, G. Cardiac Purkinje fibers: Cesium as a tool to block inward rectifying potassium currents // Pflugers Archiv, Eur. J. Physiol. 1976. - Vol. 365. - 99-106.
129. Jaffe, J. H. Opioid analgesics and antagonists / J. H. Jaffe, W. R. Martin // The Pharmacological Basis of Therapeutics / Ed. by: A. G. Gilman, T. W. Rail, A. S. Nies. New York: Pergamon Press, 1990. - P. 485-521.
130. Jones, D. L. Spontaneous, electrically, and cesium chloride induced arrhythmia and afterdepolarizations in the rapidly paced dog heart / D. L. Jones, J. P. Petrie, H. G. Li // Pacing. Clin. Electrophysiol. 2001. - Vol. 4, N1. - 474-485.
131. Kaminski. T. The response of phospholipase C/protein kinase С and adenylyl cy-clase/protein kinase A pathways in porcine theca interna cells to opioid agonist FK 33-824 / T. Kaminski И Domest. Anim. Endocrinol. 2004. - Vol. 27, N4. - P. 379396.
132. Kappa- but not delta-opioid receptors mediate effects of ischemic preconditioning on both infarct and arrhythmia in rats / G. Y. Wang, S. Wu, J. M. Pei, X. C. Yu // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 280, N1. - P. H384-H391.
133. KATP channel: relation with cell metabolism and role in the cardiovascular system / M. L. Zhuo, Y. Huang, D. P. Liu, С. C. Liang // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2005. Vol. 37, N4. - P. 751-764.
134. Kerzner, J. Ventricular ectopic rhythms following vagal stimulation in dogs with acute myocardial infarction / J. Kerzner, M. Wolf, B. D. Kosowsky // Circulation. -1973.-Vol.47. P. 44-51.
135. Law, P. Y. Regulation of opioid receptor activities / P. Y. Law, H. H. Loh // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 289, N2. - P. 607-624.
136. Ligands for opioid and a-receptors improve cardiac electrical stability in rat models of post-infarction cardiosclerosis and stress / Yu. B. Lishmanov, L. N. Maslov, N. V. Naryzhnaya, S. W. Tarn // Life Sci. 1999b. - Vol. 65, N1. - P. PL13-PL17.
137. Lishmanov, Yu. B. Participation of central and peripheral K| and к2 opioid receptors in arrhythmogenesis / Yu. B. Lishmanov, L. N. Maslov, D. S. Ugdyzhekova // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999a. - Vol. 26. - 716-723.
138. Low, K. G. Association of proenkephalin transcripts with polyribosomes in the heart / K. G. Low, R. G. Allen, M. H. Melner // Mol. Endocrinol. 1990. - Vol. 4. -P. 1408-1415.
139. Lowenstein, C. J. Nitric oxide, a novel biologic messenger / C. J. Lowenstein, S. H. Snyder // Cell. 1992. - Vol. 70. - P. 705-725.
140. Magazine, H. I. Detection of endothelial cell-derived nitric oxide: current trends and future directions / H. I. Magazine // Adv. Neuroimmunol. 1995. - Vol. 5, N4. -P. 479-490.
141. Maruyama, T. Recent findings on the dromotropic actions of the class III antiarrhythmic agents / T. Maruyama, H. Ito // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 2002. Vol. 120, N5.-P. 335-342.
142. The use of 5-opioid receptor agonists for prevention of arrhythmias / L. N. Maslov, D. S. Ugdyzhekova, Y. B. Lishmanov, R. W. McNutt // Dolor. Investigation, Clinica Therapeutica. 1999. - Vol. 14 (suppl. I) Abstract 52.
143. Maslov, L. N. The anti-arrhythmic effect of D-AIa2,Leu5,Arg6-enkephalin and its possible mechanism / L. N. Maslov, Yu. B. Lishmanov // Int. J. Cardiol. 1993. -Vol.40,N2.-P. 89-94.
144. Maslov, L. N. Change in opioid peptide level in the heart blood plasma during acute myocardial ischaemia complicated by ventricular fibrillation / L. N. Maslov, Yu. B. Lishmanov // Clinical, and Exp. Pharmacol. Physiol. 1995. - Vol. 22. - P. 812-816.
145. Meunier. J. C. Nociceptin/orphanin FQ and the opioid receptor-like ORL1 receptor/J. C. Meunier//Eur. J. Pharmacol. 1997.-Vol. 340.-P. 1-15.
146. Mitochondrial ATP-sensitive potassium channel plays a dominant role in ischemic preconditioning of rabbit heart / Y. Nakai, H. Horimoto, S. Mieno, S. Sasaki // Eur. Surg. Res. 2001. - Vol. 33, N2. - P. 57-63.
147. Molecular and clinical determinants of drug-induced long QT syndrome: an iatrogenic channelopathy / H. Abriel, J. Schlapfer, D. I. Keller, B. Gavillet // Swiss Med. Wkly. 2004. - Vol. 134. - P. 47 - 48.
148. Molecular diversity in the adenylylcyclase family. Evidence for eight forms of the enzyme and cloning of type VI / J. Krupinski, Т. C. Lehman. C. D. Frankenfield, J. C. Zwaagstra // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267, N34. - P. 24858-24862.
149. Molinaroli, P. Antiarrhythmic action of fentanyl and droperidol / P. Molinaroli, R. Ruggerini, R. Romagna // Miner. Anesthesiol. 1967. - Vol. 33. - P. 403-407.
150. Morad, M. Learning about cardiac calcium signaling from genetic engineering / M. Morad, M. Chau // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - Vol. 1015. P. 1-15.
151. Motte, G. Mechanismes electrophysiologues des arythmies ventriculares de l'infarct du myocarde / G. Motte, S. Dinanian, C. Sebag // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1994. - Vol. 87, N1. -P. 55 - 60.
152. Murikami, Y. Myocardial creatine kinase kinetics in hearts with postinfarction left ventricular remodeling / Y. Murikami. J. Zhang, M. H. J. Eijgelshoven // Am. J. Physiol. -1999. Vol. 276. - P. H892-H900.
153. Murry, С. E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / С. E. Murry, R. B. Jennings, K. A. Reimer // Ciculation. -1986. Vol. 74. - P. 1124-1136.
154. Neal, C. R. Jr. Expression of orphanin FQ and the opioid receptor-like (ORL1) receptor in the developing human and rat brain / C. R. Jr. Neal, H. Akil, S. J. Jr. Watson // J. Chem. Neuroanat. 2001. - Vol. 22, N4. - P. 219-249.
155. Noma, A. ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle / A. Noma // Nature. 1983. Vol.305. P. 147-148.
156. Non-equilibrium gating in cardiac Na+ channels: an original mechanism of arrhythmia / С. E. Clancy, M. Tateyama, H. Liu, X. H. Wehrens // Circulation. 2003. -Vol. 107, N17.-P. 2233-2237.
157. O'Rourke, B. Evidence for mitochondrial K+ channels and their role in cardiopro-tection / B. O'Rourke // Circ. Res. 2004. - Vol. 94, N4. - P. 420-432.
158. Pabla, R. Effects of NO modulation on cardiac arrhythmias in the rat isolated heart / R. Pabla, M. J. Curtis // Circ. Res. 1995. - Vol. 77. - P. 984-992.
159. Palczewski, K. Guanylate cyclase-activating proteins: structure, function, and diversity / K. Palczewski, I. Sokal, W. Baehr // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2004. Vol. 322, N4. -P. 1123-1130.
160. Participation of central kappa-opioid receptor in arrhythmogenesis / Yu. B. Lish-manov, L. N. Maslov, D. S. Ugdyzhekova, G. N. Smagin // Life Sci. 1997. - Vol. 61, N3.- PL33-PL38.
161. Pathogenesis and protection of ischemia and reperfusion injury in myocardium / G. Asano, E. Takashi, T. Ishiwata, M. Onda // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 37, N3. - P. 957 - 63.
162. Phospholipase С inhibitors attenuate arrhythmias induced by kappa-receptor stimulation in the isolated rat heart / J. S. Bian, W. M. Zhang, Q. Xia, Т. M. Wong // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30. - P. 2103 - 2110.
163. Piper, H. M. The role of Na+/H+ exchange in ischemia-reperfusion / H. M. Piper, C. Balser, Y. V. Ladilov // Basic. Res. Cardiol. 1996. - Vol. 91. P. 191-202.
164. Podrid, P. J. Congestive heart failure caused by oral disopyramide / P. J. Podrid. A. Schoeneberger. B. Lown // N. Engl. J. Med. 1980. - Vol. 302, N11. - P. 614617.
165. Pogwisd, S. M. The contribution of nonreentrant mechanisms to malignant ventricular arrhythmias / S. M. Pogwisd, B. Car//Basic. Res. Cardiol. -1992. Vol. 87, Suppl. 2.-P. 115 -129.
166. Portoghese, P. S. Binaltorphimine and norbinaltorphimine, potent and selective к-opioid receptor antagonists / P. S. Portoghese, A. W. Lipkowski, A. E. Takemori // Life Sci. 1987,- Vol. 40. - P. 1287-1291.
167. Preconditioning against myocardial dysfunction after ischemia and reperfusion by an alpha 1-adrenergic mechanism / A. Baneijee, C. Locke-Winter, К. B. Rogers, M. B. Mitchell // Circ. Res. 1993.- Vol. 73, N4. - P. 656-70.
168. Preconditioning of isolated rat heart is mediated by protein kinase С / M. B. Mitchell, X. Meng, L. Ao, J. M. Brown // Circ. Res. 1995. - Vol. 76, N1. - P. 7381.
169. Prediction of sudden cardiac death after acute myocardial infarction: role of Holter monitoring in the modern treatment era / Т. H. Makikallio, P. Barthel, R. Schneider, A. Bauer // Eur. Heart J. 2005. - Vol. 26, N8. - P. 762-769.
170. Protection of cardiac myocytes via 51-opioid receptors, protein kinase C, and mitochondrial Кдтр channels / J. Huh, G. J. Gross, H. Nagase, В. T. Liang // Am. J. Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. H377-H383
171. Protein kinase С modulation of recombinant ATP-sensitive K(+) channels composed of Kir6.1 and/or Kir6.2 expressed with SUR2B / K. S. Thorneloe, Y. Maru-yama, A. T. Malcolm, P. E. Light // J. Physiol. 2002. - Vol. 541, N. 1. - P. 65-80.
172. Pugsley. M. К. An electrophysiological basis for the antiarrhythmic actions of the к-opioid receptor agonist U-50,488H / M. K. Pugsley, D. A. Saint, M. J. Walker // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 261. - P. 303-309.
173. Rabkin, S. W. Effect of D-Ala-2-Me-Phe-4-Gly-ol-5 enkephalin on epinephrine- induced arrhythmias in the rat and the interrelationship to the parasympathetic nervous system / S. W. Rabkin // Life Sci. 1989. - Vol. 45. N12. - P. 1039-1047.
174. Randich, A. Antinocicepation and cardiovascular responses produced by intravenous morphine: the role of vagal afferents / A. Randich. C. L. Thurston, P. S. Ludwig // Brain Res. 1991. - Vol. 543. - P. 256-270.
175. Receptor specificity of the antiarrhythmic effect produced by opioid peptides Dalargin and DADLE during myocardial reperfusion / N. V. Naryzhnaya, L. N. Maslov, Y. B. Lishmanov, G. J. Gross // Bull. Exp. Biol. Med. 2002. - Vol. 133, N4. - P. 336-338.
176. Riksen, N. P. Ischaemic preconditioning: from molecular characterisation to clinical application-part I / N. P. Riksen, P. Smits, G. A. Rongen // Neth. J. Med. 2004. -Vol. 62, N10.-P. 353-363.
177. Romer, D. Bremazocine: a potent, long-acting kappa-agonist / D. Romer, H. Buscher, R. C. Hil // Life Sci. 1980. - Vol. 27, N11. - P. 971-978.
178. Roques, B. P. Novel approaches in the development of new analgesics / B. P. Roques, G. Gacel, V. Dauge // Neurophys. Clin. 1990. - Vol. 20. - P. 369-387.
179. Rosen, M. R. Electropharmacology of antiarrhythmic drugs / M. R. Rosen, A. L. Wit//Am. Heart J. -1983. Vol. 106, N4. - P. 829-839.
180. Rosen, M. R. Arrhythmogenic actions of antiarrhythmic drugs / M. R. Rosen. A. L. Wit // A. J. Cardiol. 1987. - Vol. 59. - P. 10E-18E.
181. Rosenshtraukh, L. Mechanisms for vagal modulation of ventricular repolarization and of coronary occlusion-induced lethal arrhythmias in cats / L. Rosenshtraukh, P. Danilo, E. P. Anyukhovskty // Circ. Res. 1994. - Vol. 75. - P. 722-732.
182. Ross, E. Mechanism of action of catecholamines: biochemical basic of the regulation of catecholamine-stimulated adenylate cyclase / E. Ross // The Biochemical Regulation of Blood Pressure / Ed. by R.L. Soffer, N.Y. Wiley. London, 1981. - P. 301-318.
183. Russel, J. Antagonism of gut, but not central effects of morphine with quaternary narcotic antagonists / J. Russel. P. Bass, L. I. Goldberg // Eur. J. Pharmacol. 1982. -Vol. 78. -P. 255-261.
184. Saini, V. Antifibrillatory action of the narcotic agonist fentanyl / V. Saini, D. B. Carr, E. L. Hagestad // Am. Heart J. 1988. - Vol. 115. - P. 598-605.
185. Saini, V. Comparative effects of the opioids fentanyl and buprenorphine on ventricular vulnerability during acute coronary artery occlusion / V. Saini, D. B. Carr, R. L. Verrier // Cardiovasc. Res. 1989. - Vol. 23. - P. 1001-1006.
186. Salvi, S. Protecting the myocardium from ischemic injury: a critical role for alpha (l)-adrenoreceptors? / S. Salvi // Chest. 2001. - Vol. 119, N4. - P. 1242-1249.
187. Sarcolemmal KATP channel triggers delayed ischemic preconditioning in rats / H. H. Patel, E. R. Gross, J. N. Peart, A. K. Hsu // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2005. Vol. 288, N1. - H445-447.
188. Sato, T. The role of mitochondrial КЛТР channels in cardioprotection / T. Sato, E. Marban // Basic Res. Cardial. 2000. - Vol. 95. - P. 285 - 289.
189. Semrad, B. Failure of antiarrhythmia agents and understanding the phenomenon of proarrhythmia // Vnitr Lek. 2003. - Vol. 49, N9. - P. 700-706.
190. Siepel, T. Dispensing drugs for profit // N. Y. State J. Med. 1988. - Vol. 88, N8. -442-444.
191. Signal transduction of ischemic preconditioning / R. Schulz, M. V. Cohen, M. Behrends, J. M. Downey // Cardiovasc Res. 2001. - Vol. 52, N2. - P. 181-198.
192. Stimulation of opioid receptors on cardiac ventricular myocytes reduces L type Ca2+ channel current / R. P. Xiao, H. A. Spurgeon, M.C. Capogrossi. E. G. Lakatta // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 993, N25. - P. 661-666.
193. Talk between opioid peptide and adrenergic receptor signaling in isolated rat heart / S. Pepe, R-P. Xiao, Ch. Hohl, R. Altschuld. E. G. Lacatta, G. J. Gross // Circulation.-1997. Vol. 95, N8. - P. 2122-2129.
194. TAN-67, a Spopioid receptor agonist, reduces infarct size via activation ofGj/„ proteins and Katp channels / J. e. J. Schultz, A. K. Hsu. H. Nagase, G. J. Gross // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274. - P. H909-H914.
195. The antifibrilJatory effect of fentanyl. sufentanil and carfentanil in acute phase of local myocardial ischemia in the dog / L. Hess, M. Vrana, Z. Vranova, Z. Fejfar // Acta Cardiol. 1989. - Vol. 44. - 303-311.
196. The hemodynamic effects of intravenous tocainide in patients with heart disease / R. A. Winkle, J. L. Anderson. F. Peters, P. J. Meffin // Circulation. 1978. - Vol. 57, N4. - P. 787-792.
197. The ischemia-selective KATP-channel antagonist, 5-hydroxydecanoate, blocks ischemic preconditioning in the rat heart / J. E. Schultz. Y. Z. Qian. G. J. Gross, R.C. Kukreja // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997b. - Vol. 29. - P. 1055 - 1060.
198. Tsien, R. W. Effects of epinephrine on the pacemaker potassium current of cardiac Purkinje fibers. The mode of action of chronotropic agent in cardiac Purkinje fibers / R. W. Tsien // Gen. Physiol. 1974. - Vol. 64, N3. - P. 293 - 342.
199. U50,488H inhibits effects of norepinephrine in rat cardiomyocytes-cross-talk between к-opioid and ^-adrenergic receptors / X. C. Yu, H. Y. Li, H. X. Wang. Т. M. Wong // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30. - P. 405-413.
200. U50,488H-induced pressor effect in the ovine foetus is mediated by sympathetic activation and vasopressin / H. H. Szeto, D. Wu. J. S. Yee, Y. Soong // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 309, N2. - P. 183-187.
201. VeLcfcit. V. Aggravation and provocation of ventricular arrhythmias by antiarrhythmic drugs f V Velebii. Ph. J Podrid. B. Lown // Circulation. 1982. - NS, - P 886-894,
202. Ventricular gnfylhmias and electrophysiological consequences of myocardial ischemia and inlarctkn / R. Lazmra, N. El-Sherif, R. R. 1 tope. B. J. Sehcriag It Ciic, Res. • 1978. VqL 42.-P. 740-749.
203. Ventura. C. Opioid receptors in rai cardiac sarcolcmma: cITcct of phenylephrine end isoproterenol, Biochem / C. Ventura, L Bastagli, P. Bernard! И Biophys. Acta. -1989 Vol. 987. - P. 69-74.
204. K-Opioid receptor stimulation increases cyiosolic pH and myophi lament responsiveness to Саг" in cardiac myocytes'C. Ventura, M. C, Capogrossi, H. A. Spurgcon. E, D. Lakatta It Am. J- Physiol. 1991. - Vol. 261. - P. H1671-HI674.
205. Ventura. C. Dynorphin gene expression and release in the myocardial cell i C. Ventura, C. Guamicri. J, Vaona It J, Biol, Chem, 1994, - Vol. 269, N7. - P, 53845386,
206. Ventura, С. к and £ opioid receptor stimulation affects cardiac myocyte function and Ca1" release from on mtacellular pool in myocytes and neurons IC. Ventura, H. A, Spurgcon. E. G. Lakatta It Circ. Res. 1992, - Vol. 70 - P. 66-81.
207. VonVoigttander. P. F. Kappa opioid analgesia is dependent on serotonergic mechanisms / P. F. VonVoigtlander, R. A, Lewis, G. L. Nefl"// J, Pharmacol. Exp. Ther. 1984 - Vol, 231. NL - P. 270-274.
208. VonVoigtlander. P. F, A- Analgesic and mechanistic evaluation of spiradoline. a potent kappa opioid t P. F. VonVoigtlander, R. A. Lewis III. Pharmacol. Exp. Ther. 1988. - Vol. 246, N1. - P. 259-262,
209. Winkle. R. A, Hemodynamic effects of antiarrhythmic drugs t R, A, Winkle. P, J. Block tl Am. i. Cardiol 1983. - Vol. 52, N6. - P 14C-23C.
210. Wit, A. L. Pathophysiologic mechanisms of cardiac arrhythmias I A, L. Wit. M, R. Rosen /I Am, Heart J, 1983. - Vol. 106, N4, - P 798-811
211. Wittert, G. Tissue distribution of opioid receptor gene expression in the rat / G. Wittert, P. D. HopePyie // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. - Vol. 218. - P. 877-881.
212. Wong, Т. M. Roles of kappa opioid receptors in cardioprotection against ischemia: the signaling mechanisms / Т. M. Wong, S. Wu // Sheng Li Xue Bao. 2003. - Vol. 55, N2.-P. 115-120.
213. Wooleben, C. D. Influence of ATP-sensitive potassium modulators on ischemia-induced fibrillation in isolated rat heart / C. D. Wooleben, M. C. Sanguinetti, P X. S.Siegl // J. Mol. Cell. Cardiol. -1989. Vol. 21. -P. 783 - 788.
214. Wu, S. Cardioprotection of preconditioning by metabolic inhibition in the rat ventricular myocyte. Involvement of k-opioid receptor / S. Wu. H. Y. Li. Т. M. Wong // Circ. Res. 1999. Vol. 84. - P. 1388-1395.
215. Xiao, R. P. Opioid peptide receptor stimulation reverses P-adrenergic effects in rat heart cells / R. P. Xiao, S. Pepe, H. A. Spurgeon // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272.-P. H797-H805.
216. Yaughan Williams, E. M. A classification of antiarrhythmic action reassessed after a decade of new drugs / E. M. Yaughan Williams // J. Clin. Pharmacol. 1984. - Vol. 24. - P. 129-147.
217. Zhang, W. M. Suppression of cAMP by phosphoinositol/Ca2+ pathway in the cardiac kappa-opioid receptor / W. M. Zhang. Т. M. Wong // Am. J. Physiol. 1998 Vol. 274, N1. P. - C82-87.