Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Использование лигандов дельта-опиоидных рецепторов для патологически обоснованной защиты сердца при ишемии и реперфузии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Барзах, Ева Иделевна :: 2006 :: Томск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Механизмы развития ишемических и реперфузионных 14 повреждений сердца
1.2. Препараты, обладающие кардиопротекторной активностью
1.3. Современные представления о патогенезе нарушений ритма 2 6 сердца
1.4. Препараты, используемые для коррекции нарушений 30 сердечного ритма
1.5. Опиоидная система и ее роль в регуляции функции миокарда
1.5.1. Опиоидные рецепторы
1.5.2. Лиганды опиоидных рецепторов
1.5.3. Опиоидная система как модулятор устойчивости сердца к 43 ишемическим, реперфузионным и аритмогенным воздействиям
1.5.4. Кардиопротекторное действие лигандов опиоидных рецеп- 45 торов при ишемии-реперфузии
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объект исследования
2.2. Характеристика методов исследования
2.2.1. Моделирование кратковременной ишемии миокарда с после- 53 дующей реперфузией
2.2.2. Моделирование длительной ишемии миокарда с последую- 53 щей реперфузией
2.2.3. Регистрация и оценка ишемических и реперфузионных 54 нарушений сердечного ритма
2.2.4. Оценка кардиопротекторного эффекта
2.3. Характеристика используемых фармакологических агентов
2.3.1. Агонисты опиоидных рецепторов
2.3.2. Антагонисты опиоидных рецепторов
2.3.3. Препараты для фармакологического изучения роли КдТф- 59 каналов в реализации кардиотропных эффектов агопистов опиоидных рецепторов
2.3.4. Препараты для фармакологического изучения роли вегетатив- 60 ной нервной системы в реализации антиаритмического и кардиопротекторного эффектов опиоидов
2.3.5. Препараты для фармакологической оценки вклада NO- 61 еинтазы, протеинкиназы С и тирозинкиназы в реализацию кардиотропного эффекта лигандов опиоидных рецепторов
2.4. Методы статистической обработки результатов
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И 63 ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Влияние агонистов р.-опиоидных рецепторов на устойчи- 64 вость сердца к ишемическим и реперфузионным воздействиям
3.2. Влияние агонистов 5-опиоидных рецепторов на устойчивость 70 сердца к ишемическим и реперфузионным воздействиям
3.3. Влияние агонистов к-опиоидных рецепторов на резистент- 85 ность сердца к действию ишемии и реперфузии
3.4. Влияние агонистов ORLi-рецепторов на устойчивость серд- 91 ца к ишемическим и реперфузионным повреждениям
3.5. Возможные механизмы реализации 82-ОР-опосредованного 94 повышения устойчивости сердца к повреждающему действию ишемии-реперфузии
3.5.1. Роль вегетативной нервной системы в 52-ОР-опосредованной 95 регуляции электрической стабильности миокарда в условиях ишемии-реперфузии
3.5.2. Участие внутриклеточных регуляторных систем в повыше- 103 иии резистентности сердца к повреждающему действию ко-ронароокклюзии-реперфузии при стимуляции 52-опиоидиых рецепторов
3.5.2.1. Изучение роли NO-синтазы в реализации антиаритмиче- 104 ской и кардиопротекторной активности лигандов S2-опиоидных рецепторов
3.5.2.2. Роль протеинкиназы С в реализации антиаритмического и 109 кардиопротекгорного эффектов лигандов 82-опиоидных рецепторов
3.5.2.3. Изучение роли КАТФ-каналов в реализации антиаритмического 114 и кардиопрогекторного эффектов лигандов б2-опиоидных рецепторов
3.5.2.4. Роль тирозинкиназы в реализации антиаритмической и 121 кардиопротекторной активности лигандов 82-опиоидных рецепторов
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Барзах, Ева Иделевна, автореферат
Актуальность проблемы. Проблема повышения устойчивости сердца к действию ишемии и реперфузии является одной из наиболее важных задач современной кардиологии, патофизиологии, экспериментальной и клинической фармакологии. Следует отметить, что ишемия длительностью более 10-15 мин сопровождается необратимыми изменениями в кардиомиоцитах и, как следствие, их гибелью, даже в случае возобновления нормальной оксигенации [Jennings R.B. и Reimer К.А., 1997]. Постишемичсское восстановление кровотока после длительной (30 -60 мин) ишемии не только не возвращает метаболические процессы на прежний, доишемический, уровень, но и усугубляет гипоксическое повреждение отдельных кардиомиоцитов [Jennings R.B. и Reimer К.А., 1997]. Необратимые повреждения клеток миокарда являются ключевым звеном в патогенезе инфаркта миокарда и связанных с ним осложнений - сердечной недостаточности, желудочковых аритмий (тахикардии, фибрилляции), которые зачастую носят летальный характер.
Учитывая вышесказанное, вполне очевидным является поиск препаратов, предупреждающих развитие ишемических и реперфузионных повреждений при инфаркте миокарда. Актуальность развития подобного направления исследований обусловлена, главным образом, тем, что до настоящего времени не созданы достаточно эффективные и лишенные нежелательных эффектов лекарственные средства, позволяющие повысить устойчивость сердца к действию ишемии и реперфузии. Так, антагонисты кальция [Метелица В.И., 2002; Сыркин А.С., 2003; Grover G.J. и Sleph P., 1989; Miyawaki H. и Ashraf М., 1997], бета-адреноблокаторы [Мазур Н.А. и Абдалла А., 1995; Метелица В.И., 2002; Закиров У.Б. и др., 1998; Сыркин А.С., 2003] и нитровазодилататоры [Белснков Ю.Н. и др., 2003; Сыркин А.С., 2003], способные замедлить формирование зоны некроза, оказывают отрицательный ино-тропный эффект, что существенно сужает сферу их применения в клинической практике. Кроме того, практически любой антиаритмический препарат может сам по себе вызывать или потенцировать нарушения ритма сердца [Машковский М.Д., 2002; Мазур Н.А. и Абдалла А., 1995; Метелица В.И., 2002; Сыркин А.С., 2003; Breithardt G. el al., 1995; Rosen M.R., 1995; Roden M.D., 2000].
Исследования последних лет показали, что возникновение основных проявлений (некроз, сократительная дисфункция, электрическая нестабильность) ишеми-ческого и реперфузионного повреждения сердца можно предупредить с помощью прекондиционирования миокарда ("ischemic preconditioning") [Dana A. et al., 2001; Ebrahim Z. et al., 2001; Fryer R.M. et al., 1999; Imagawa J. et al., 1997; Kis A. et al., 2003; Qian Y.Z. et al., 1999; Yamashita N. et al., 1998]. Суть феномена "ischemic preconditioning" сводится к тому, что после 2—3 сеансов кратковременной ишемии миокард становится устойчивым к действию длительной коронароокклюзии [Dana A. et al., 2001; Ebrahim Z. et al., 2001; Fryer R.M. et al., 1999; Imagawa J. et al., 1997; Kis A. et al., 2003; Qian Y.Z. et al., 1999; Yamashita N. et al., 1998].
Установлено, что эндогенными медиаторами "second window of ischemic preconditioning" являются брадикинин [Ebrahim Z. et al., 2001], аденозин [Dana A. et al., 2001], опиоидные пептиды [Fryer R.M. et al., 1999]. Однако аденозин и брадикинин при внутривенном введении могут вызвать коллапс [Dana A. et al., 2001; Ebrahim Z. et al., 2001]. В отличие от этих соединений, агонисты опиоидных рецепторов не оказывают существенного влияния на АД [Сыркин А.С., 2003; Fryer R.M. et al., 1999], поэтому их практическое использование представляется более предпочтительным. Следует отметить, что способность предупреждать электрическую нестабильность сердца обнаружена у многих опиоидов на различных моделях, но ни в одном из экспериментов in vivo исследователям не удалось обнаружить собственного аритмогенного или проаритмического действия агонистов опиоидных рецепторов [Лишманов Ю.Б. и др., 2000; Лишманов Ю.Б. и Маслов Л.Н., 2000; 2002а,Ь; Маслов Л.Н. и др., 1999, 2001, 2005; Михайлова С.Д. и др., 2000а; Солен-кова Н.В. и др., 2005; Ласукова Т.В. и др., 2004; Угдыжекова Д.С. и др., 2001; De-Silva R.A. et al., 1978; Fryer R.M. et al., 2000b].
Вместе с тем, проблема практического использования опиоидов еще далека от своего разрешения, поскольку значение различных субтипов ОР в регуляции устойчивости сердца к патогенному действию ишемии и реперфузии изучено пока недостаточно. В частности, остается открытым вопрос о роли эндогенных агони-стов опиоидных рецепторов [Springhorn J.P. и Glaycomb W.C., 1992] в регуляции устойчивости сердца к действию ишемии и последующей реперфузии. Кроме того, согласно литературным данным, антиаритмическое действие агонистов ОР обнаружено только в условиях кратковременной коронароокклюзии и реперфузии [Лишманов Ю.Б. и Маслов Л.II., 2004; Лишманов Ю.Б. и др., 1997, 1998а,с, 2003; Маслов Л.Н., 1994; Маслов Л.Н. и др., 2002а, 2004, 2005b; Михайлова С.Д. и др., 1999, 2000с; Соленкова Н.В. и др., 2005]. Существует лишь единственная работа, авторы которой попытались выяснить значение 5i-рецепторов в регуляции устойчивости сердца к аритмогенному действию длительной ишемии-реперфузии [Fryer R.M. et al., 2000Ь]. Результаты этой работы не были подтверждены в независимых исследованиях. Между тем, механизмы возникновения аритмий в первые 10 мин ишемии (фаза 1а) существенно отличаются от патогенеза нарушений сердечного ритма в течение последующих 10 - 30 мин ишемии [Russell D.C. et al., 1984; Wu J. и Zipes D., 2001]. Следовательно, вопрос о роли опиоидных рецепторов в аритмо-генезе при длительной ишемии требует отдельного изучения. В ряде исследований были обнаружены кардиопротекторные свойства агонистов OP [Kodani Е. et al., 2002; Fryer R.M. et al., 2001; Schultz J.E.J, et al., 1998]. Однако указанные авторы либо использовали несслективные агонисты опиоидных рецепторов [Kodani Е. et al., 2002; Fryer R.M. et al., 2001], либо применяли селективные агонисты в очень высоких дозах, в сотни раз превышающих физиологический уровень эндогенных опиоидов в плазме крови [Schultz J.EJ. et al., 1998]. В связи с этим, закономерно возникает до сих пор нерешенный вопрос о рецепторной специфичности обнаруженных эффектов [Llobell F. и Laorden L., 1995].
Анализируя результаты приведенных исследований, нельзя обойти вниманием гот факт, что в большинстве случаев авторами работ не учитывался факт гетерогенности популяции опиоидных рецепторов. Между тем, известно, что активация того или иного типа опиоидных рецепторов может оказывать прямо противоположное влияние на сердечно-сосудистую систему [Peart J.N. et al., 2004; Wu S. et al., 1999; Aitchison K.A. et al., 2000]. Исходя из сказанного, мы решили исследовать влияние селективной активации каждого типа ОР (|л, 5, к и ORLj) на устойчивость сердца к действию ишемии и реперфузии.
В рамках этой проблемы нам представлялось целесообразным изучить ре-цепторную природу защитного действия опиоидов, а также исследовать внутриклеточные механизмы, опосредующие эффекты агонистов ОР, поскольку создание новых кардиопротекторных и антиаритмических препаратов невозможно без знапия того, как эти фармакологические агенты действуют на кардиомиоциты. Известно, что опиоидные рецепторы принадлежат к семейству G-бслок-сопряженных рецепторов | Eguchi М., 2004; Pasternak G.V., 1980], стимуляция которых модулирует состояние регуляторных систем клетки посредством образования или, наоборот, угнетения синтеза вторичных мессеиджеров, таких как инозитолтрифосфат, цАМФ [Pasternak G.V., 2001; Schultz J.E.J, et al., 1998J. Известно также об опиоидсргиче-ском увеличении уровня цГМФ [Maslov L.N. и Lishmanov Yu.B., 1993; Qining Q. et al., 2004J и оксида азота в миокарде [Patel Н.Н. et al., 2004b], а также о повышении активности иротеинкиназы С [Schultz J.E.J, et al., 1998], тирозинкиназы [Schultz J.E.J, et al., 1998; Philipp S. at al., 2006]. Кроме того, установлено, что активация опиоид-ных рецепторов приводит к "открытию" АТФ-зависимых К+-каналов (Кдтф-каналов), играющих важную роль в регуляции устойчивости сердца к действию ишемии и реперфузии [Gross G.J., 2000]. Исходя из вышесказанного, наиболее целесообразным нам представлялось изучение роли NO-синтазы, протеинкиназы С, КдТф-каналов и тирозинкиназ в реализации кардиопротскторных и антиаритмических эффектов, связанных со стимуляцией опиоидных рецепторов.
Участие опиоидов в модуляции функциональной активности вегетативной нервной системы показано в ряде исследований [Михайлова С.Д. и др., 1997, 2000а; Fuder Н., 1988]. С другой стороны, важная роль вегетативной нервной системы в аритмогенезе является общеизвестным фактом. В связи с этим, изучение роли вегетативной нервной системы в опиоидергическом повышении устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям представляется вполне обоснованным.
Цель работы: Исследовать возможность использования лигандов дельта-опиоидных рецепторов для повышения устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным воздействиям.
Задачи:
1. Провести скрининг агонистов опиоидных рецепторов на наличие и/или отсутствие аптиаритмической и кардиопротекторной активности в условиях ишемии и реперфузии сердца.
2. Оценить участие 6-опиоидных рецепторов в регуляции электрической стабильности сердца, в зависимости от длительности ишемического воздействия и селективности фармакологических агентов.
3. Исследовать кардиопротекторную активность селективных агонистов 6-опиоидных рецепторов.
4. Оценить вклад вегетативной нервной системы в реализацию антиаритмического и кардиопротекторного эффектов, наблюдаемых на фоне использования агонистов 6-опиоидных рецепторов при длительной коронароокклюзии с последующей реперфузией.
5. Выяснить роль внутриклеточных регуляторных систем (АТФ-чувствительных К+-каналов, протеинкиназы С, NO-синтазы и тирозинкиназы) в механизме защитного действия агонистов 6-опиоидных рецепторов при моделировании длительной ишемии-реперфузии.
Научная новизна
В работе впервые изучена роль 6]- и 62-опиоидных рецепторов в регуляции механизмов, определяющих устойчивость сердца к повреждающему действию кратковременной и длительной коронароокклюзии и реперфузии. Обнаружено, что стимуляция 62-опиоидных рецепторов сопровождается повышением устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям, а воздействие на 6т рецепторы не влияет на электрическую стабильность миокарда.
Получены данные о рецепторной специфичности антиаритмического и кардиопротекторного эффектов агонистов 62-опиоидных рецепторов.
Новым является сформулированное в работе положение о вкладе вегетативной нервной системы в модуляцию 62-ОР-опосредованного повышения устойчивости сердца к действию ишемии-реперфузии. В ходе экспериментов было обнаружено повышение электрической стабильности миокарда за счет индуцированного активацией периферических 62-опиоидных рецепторов кратковременного выброса норадреналина из симпатических терминалей в миокарде.
Впервые продемонстрировано, что ферментами, отвечающими за антиаритмическое действие 62-агонистов на клеточном уровне, являются NO-синтаза, про-теинкиназа С и тирозинкиназа. Получены убедительные доказательства того, что ключевым звеном, опосредующим кардиопротекториый эффект стимуляции б2-опиоидных рецепторов являются митохондриальные АТФ-чувствительные К+-каналы.
Научно-практическая значимость
Настоящая работа вносит существенный вклад в развитие фундаментальных знаний о механизмах ониоидергической регуляции устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионпым воздействиям, с одной стороны, дополняя их данными о важной роли периферических 62-°ПИ0ИДных рецепторов в регуляции электрической стабильности сердца, а с другой - свидетельствуя о значении вегетативной нервной системы в реализации защитного действия опиоидов. Результаты работы расширяют современные представления о взаимодействии опиоидных рецепторов сердца с ионными каналами и внутриклеточными регуляторными системами в кар-диомиоцитах.
Основные положения и выводы работы могут быть использованы в качестве теоретической основы для прикладных исследований в области создания принципиально новых фармакологических препаратов, способных опосредовать свое действие через активацию опиоидных рецепторов и влияние на внутриклеточные ре-гуляторные системы, обладающих кардиопротекторным и антиаритмическим действием. По результатам работы оформлено 2 заявки на изобретения и получены приоритетные справки (№ 2005123915 от 27.07.2005 и № 2005123916 от 27.07.2005).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Активация периферических 62-опиоидных рецепторов повышает устойчивость сердца к действию кратковременной и длительной коронароокюпозии-реперфузии.
2. Повышение электрической стабильности сердца в ответ на стимуляцию бо-рецепторов обусловлено изменением активности симпатической нервной системы и реализуется через активацию протеинкиназы С, тирозинкиназы, NO-синтазы.
3. Кардиопротекторный эффект стимуляции 62-опиоидных рецепторов при длительной ишемии связан с активацией митохондриальных АТФ-зависимых К+-каналов, протеиикиназы С и NO-синтазы.
Диссертационная работа выполнена в рамках темы основного плана научных исследований ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (шифр 005) «Роль опиатных рецепторов и Катф - каналов в регуляции устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям» и в соответствии с научным проектом «Роль опиоидных рецепторов в адаптационном повышении устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным воздействиям», поддержанным Российским фондом фундаментальных исследований (Грант РФФИ 02-0450/04).
Апробация работы.
Материалы диссертации представлены на пятом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечнососудистой системы» (Томск 2004); V молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск 2004); Российском Национальном конгрессе кардиологов (Томск 2004); Конкурсе молодых ученых в рамках Российского Национального Конгресса Кардиологов (Томск 2004); V Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004); XLII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2004); VI ежегодном семинаре молодых ученых «Актуальные проблемы диагностики, фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы» (Томск, 2005); VI Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005); Конкурсе молодых ученых в рамках Съезда Кардиологов Сибирского Федерального Округа (Томск 2005); II Сибирском конкурсе молодых ученых «Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии» (Новосибирск, 2005); седьмом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2006).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 19 работ, из них 5 - в центральных журналах, 14 - в материалах международных, российских и региональных конференций.
Автор выражает глубокую благодарность своим научным руководителям чл.-корр. РАМН, д.м.н., проф. Ю.Б. Лишманову и д.м.н., проф. Л.Н. Маслову, а также Е.В. Буданковой, Д.Л. Стахееву и А.Ю. Лишманову, оказавшим методическую помощь при выполнении отдельных фрагментов исследований по тематике диссертационной работы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Использование лигандов дельта-опиоидных рецепторов для патологически обоснованной защиты сердца при ишемии и реперфузии"
ВЫВОДЫ
1. Результаты скринирующего исследования лигандов опиоидных рецепторов свидетельствуют о том, что наиболее выраженной антиаритмической и карди-опротекторной активностью в условиях ишемии и реперфузии сердца обладает селективный б2-агонист дельторфин II.
2. Активация периферических б2-опиоидных рецепторов сопровождается развитием кардиопротекторного эффекта и повышает устойчивость сердца к аритмо-генным воздействиям на моделях кратковременной и длительной ишемии-реперфузии, а стимуляция 6Г рецепторов в этих условиях не влияет на электрическую стабильность миокарда и степень повреждения кардиомиоцитов.
3. Профилактическое введение 52-агониста дельторфина II при кратковременной или длительной коронароокклюзии-реперфузии способствует повышению электрической стабильности сердца через активацию симпатического звена вегетативной нервной системы в периоде, предшествующем ишемии.
4. Повышение электрической стабильности сердца в ответ на фармакологическую стимуляцию б2-опиоидных рецепторов при ишемии-реперфузии происходит за счет модуляции звеньев аритмогенеза, связанных с нарушением активности NO-синтазы, протеинкиназы С и тирозинкиназы.
5. Кардиопротекторный эффект агонистов б2-опиоидных рецепторов реализуется за счет коррекции нарушенной при длительной ишемии-реперфузии активности митохондриальных АТФ-чувствительных К+-каналов, протеинкиназы С и NO-синтазы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проблема повышения устойчивости сердца к действию ишемии и реперфузии является одной из наиболее важных задач современной кардиологии. Долгое время было неизвестно, можно ли вообще повысить устойчивость сердца к действию ишемии-реперфузии. Однако после открытия в 1986 г С. Murry и соавт. феномена ишемического прекондиционирования появилась надежда на разработку нового высокоэффективного метода профилактики повреждений кардиомиоцитов, возникающих при инфаркте миокарда [Murry С. et al., 1986]. Установлено, что фармакологическими агентами, имитирующими прекондиционирование, могут являться опиоидные пептиды [Dana A. et al., 2001; Ebrahim Z. et al., 2001; Fryer R.M. et al., 1999; Imagawa J. et al., 1997; Kis A. et al., 2003; Qian Y.Z. et al., 1999; Yamashita N. et al., 1998; Schultz J.E.J, et al., 1997; 2001]. Однако роль конкретных типов ОР в формировании повышенной устойчивости сердца к действию коронароокклюзии и реперфузии изучена недостаточно. Неизвестна локализация опиоидных рецепторов, регулирующих резистентность сердца к негативному влиянию ишемии и реоксигенации. Внутриклеточные механизмы, опосредующие опиатергическую устойчивость миокарда к повреждающему действию коронароокклюзии-реперфузии, также остаются недостаточно изученными. В данной работе мы попытались частично прояснить некоторые из указанных вопросов.
Задачей первого этапа наших исследований было проведение скрининга агонистов [д,-, 6-, к- и ORL]-рецепторов в отношении их влияния на электрическую нестабильность сердца при кратковременной (10 мин) и длительной (45 мин) ишемии-реперфузии. Как следует из таблиц 2 и 3, рисунка 3, предварительная стимуляции ц-опиоидных рецепторов не приводила к достоверному снижению частоты возникновения желудочковых аритмий по сравнению с контролем. Нами не было зафиксировано и кардиопротекторного действия у агонистов ц-рецепторов DAMGO (0,075 мг/кг) и дерморфина Н (0,23 мг/кг), о котором мы судили по процентному отношению зоны некроза миокарда к зоне риска (рис. 4).
В проведенных нами экспериментах установлено, что кардиопротекторной и антиаритмической активностью в условиях длительной ишемии и реперфузии также не обладают селективные агонисты к-ОР и ORL!-рецепторов (табл. 9, 10, 11, рис. 9, 10, 11, 12). Однако нами установлено, что на модели 10-мин ишемии-реперфузии селективный агонист кгОР (-)-U-50,488 способен эффективно предупреждать электрическую нестабильность сердца (табл. 8а,б).
Следующим этапом работы стало исследование влияния стимуляции 5-ОР на устойчивость сердца к ишемическим и реперфузионным воздействиям. Выяснилось, что стимуляция 5грецепторов их селективным агонистом DPDPE (0,09 мг/кг) не приводила к повышению резистентности сердца к аритмогенному действию ишемии-реперфузии (табл. 4, 5, рис. 5) и к снижению соотношения ЗН/ЗР (рис. 6). Эти факты говорят о том, что названные рецепторы не участвуют в регуляции устойчивости сердца к патогенному действию ишемии-реперфузии.
Нами было показано, что стимуляция 5-ОР с помощью внутривенного введения дельторфинов D и Е не повлияла на устойчивость сердца к действию 10-минутной ишемии-реперфузии (табл. 4). Однако на модели 45-мин ишемии оба пептида проявили высокую антиаритмическую активность. Так, инъекция дельторфина D сопровождалась достоверным снижением частоты возникновения желудочковой тахикардии и фибрилляции, а также увеличением процента животных, устойчивых к аритмогенному влиянию ишемии (табл. 5). Применение дельторфина Е также приводило к значимому увеличению резистентности сердца к аритмогенному действию 45-минутной коронароокклюзии (табл. 5). Во время реперфузии количественное распределение животных с аритмиями и без нарушений ритма после введения дельторфинов было таким же, как и в контрольной серии экспериментов (табл. 4, рис. 5). Кардиопротекторной активности у дельторфинов D и Е нам обнаружить не удалось (рис. 6).
Тот факт, что при кратковременной ишемии дельторфины D и Е не проявляли антиаритмических свойств, а на более поздних стадиях коронароокклюзии нам удалось зафиксировать их антиаритмическую активность, можно объяснить, исходя из данных D.C. Russell и соавт. [Russell D.C. et al., 1984]. Эти авторы установили существование двух фаз ишемических аритмий: фаза 1а и lb [Russell D.C. et al., 1984]. Фаза la продолжается первые 10 мин с момента начала коронароокклюзии и связана с нарушением проведения возбуждения в зоне ишемии. В этот период времени аритмии возникают по механизму re-entry [Russell D.C. et al., 1984]. Фаза lb начинается через 10 мин после лигирования коронарной артерии и продолжается в течение последующих 30-45 мин
Russell D.C. et al., 1984], когда наступает деполяризация всех ишемизированных кардиомиоцитов и источником нарушений ритма становится периинфарктная зона. Предполагают, что важную роль в патогенезе аритмий во время фазы lb играет выброс катехоламинов из симпатических терминалей в миокарде [Russell D.C. et al., 1984]. Американские аритмолош полагают, что механизм возникновения ишемических аритмий при 10-мин коронароокклюзии отличается от механизма появления нарушений ритма при длительной ишемии [Russell D.C. et al., 1984]. Эта гипотеза согласуется с тем фактом, что дельторфины оказывают антиаритмический эффект при длительной ишемии, но не влияют на устойчивость сердца к аритмогенному действию 10-минутной коронароокклюзии и 10-минутной реперфузии.
При активации 52-ОР с помощью дельторфина II также отмечалось повышение устойчивости сердца к аритмогенному действшо ишемии-реперфузии (табл. 4, 5, рис. 5). Антиаритмическое действие данного пептида проявилось как при кратковременной, так и при длительной коронароокклюзии-реперфузии. Как и в предыдущем исследовании, для оценки кардиопротекторных свойств пептида мы определяли процентное соотношение зоны некроза к зоне риска. Нами выявлено, что агонист 82-рецепторов, дельторфин II, уменьшал данный показатель (р<0,01) (рис. 6). Таким образом, на основании полученных результатов можно заключить, что агонист 62-ОР обладает кардиопротектор-ной и антиаритмической активностью.
Далее нам было необходимо было ответить на вопрос о том, в какой степени полученный защитный эффект связан с воздействием используемого фармакологического агента на 82-опиоидиые рецепторы и где расположены эти рецепторы? Проведенные исследования показали, что на фоне предварительной блокады опиоидных рецепторов налтрексоном, а также на фоне селективной блокады 62-рецепторов налтрибеном антиаритмический и кардиопротекгорный эффекты дельторфина II не проявлялись (табл. 6а,б и 7, рис. 7 и 8). Рецепторная специфичность обнаруженного эффекта подтверждается также и тем, что защитное действие 62-агониста сохранялось после блокады 8Г опиоидных рецепторов при помощи их селективного антагониста - BNTX (табл. 6а,б и 7, рис. 7 и 8). Кроме того, обнаруженные эффекты дельторфина II связаны с активацией периферических 8-опиоидных рецепторов, так как не выявлялись на фоне предварительного введения блокатора опиоидных рецепторов — налоксона метиодида, не способного проникать через гематоэнцефалический барьер (табл. 7, рис. 8).
В целом, приведенные факты свидетельствуют о том, что предварительная стимуляция периферических 62-опиоидных рецепторов способствует повышению электрической стабильности миокарда и замедляет развитие необратимых повреждений сердца при ишемии-реперфузии.
Оставалось выяснить механизмы, посредством которых активация 52-ОР обеспечивала повышение устойчивости сердца к действию ишемии-реперфузии. Литературные данные давали основания предполагать, что в реализации эффектов агопистов 62-ОР могли быть задействованы, прежде всего - вегетативная нервная система [Михайлова С.Д. и др., 1997, 2000а,б,с; DeSilva R.A. et al., 1978; Randich A. et al., 1991; Fuder H., 1988; Caffrey J.L. et al., 1985], а также КЛТф-каналы [Маслов Л.Н. и др., 2001; Fryer R.M. et al., 2000b, 2001; Huh J. et al., 2001], протеинкиназа С [Маслов Л.Н., 1994; Fryer R.M. et al., 2001], тирозинкиназы [Cao Z. et al., 2005; Fryer R.M. et al., 2001], NO-синтаза [Patel H.H. et al., 2004b; Guo Y. ct al., 2005].
Чтобы выяснить роль вегетативной нервной системы в антиаритмическом и кардиопротекторном эффектах дельторфина II, мы провели серию экспериментов с внутривенным введением агониста б2-ОР на фоне блокады симпатических и парасимпатических ганглиев гексамстонием. Оказалось, что в данной группе животных антиаритмический эффект б2-агониста не проявился (табл. 14). В то же время, кар-диопротекторное свойство пептида сохранялось (рис. 14). Следовательно, антиаритмическое действие агониста б2-опиоидных рецепторов связано с модуляцией активности ВНС.
Следующим этапом нашей работы стало выявление звена вегетативной нервной системы, изменение тонуса которого способствует б2-опосредованному повышению электрической стабильности сердечной мышцы.
Для химической симпатэктомии использовали ингибитор депонирования моноаминов в периферических нейронах - гуанетидин. Препарат вводили внутрибрюшинно в течение трех суток, а на четвертые проводили эксперимент [Лишманов Ю.Б. и др., 1998Ь]. На фоне истощения запасов эндогенных катехоламинов, введение дельторфина II, в условиях коронароокклюзии, не сопровождалось развитием антиаритмического эффекта (табл. 14), однако кардиопротекторпое действие опиоида сохранялось (рис. 14).
Анализ данных литературы показал, что роль катехоламинов в аритмогенезс неоднозначна. Так, согласно результатам одних исследователей, выброс норадреналина из симпатических терминалей в миокарде во время ишемии усугубляет ги-поксическое повреждение миокарда и нарушает электрофизиологические процессы в кардиомиоцитах, выступая тем самым в роли аритмогенного фактора [Лаззара Р., 1990]. В то же время, другие исследователи [Salvi S., 2001] считают, что эндогенный норадреналип является одним из пусковых медиаторов «ischemic preconditioning» - так называемого, феномена адаптации к ишемии. Необходимо отметить, что б-ОР также играют важную роль в механизме повышения резистентности сердца к ишемическим воздействиям [Schultz J.EJ. et al., 1997а].
Результаты наших исследований во многом согласуются с современными представлениями о роли эндогенных катехоламинов в регуляции устойчивости сердца к действию ишемии-реперфузии [Cai J.J. et al., 1999, 2002; Ravingerova T. et al., 2002]. Нами установлено, что блокада симпатического влияния на миокард с помощью гексаметония или истощение депо эндогенных катехоламинов с помощью предварительного введения гуанетидина устраняли антиаритмический эффект дельторфина И, но кардиопротекторное действие 52-агониста на фоне симпагэкто-мии или блокады вегетативных ганглиев сохранялось. Следовательно, эндогенные катехоламины могут выступать в роли посредников, которые обеспечивают антиаритмический эффект дельторфина II. Опираясь на литературные данные о сосудорасширяющем действии опиоидов [Pugsley М. К. et al., 1992b; Вэй У.Л., Вэй Е.Л. и Филдс Г.Л., 1998; Дикенсон Э., 1994; Маслов Л.Н. и др., 2002 d, 2003с, 2004d; Coop А. и Rice К.С.,,2000], мы предположили, что дельторфин II вызывает падение артериального давления (АД), за которым следует барорефлекторная активация симпа-тоадреналовой системы (САС). Мы предполагаем, что снижение АД и повышение активности симпатического звена вегетативной нервной системы носит транзитор-ный характер и предшествует ишемии-реперфузии. Такая преходящая активация САС может имитировать феномен ишемического прекондиционирования и повышать устойчивость сердца к аритмогенному действию коронароокклюзии [Cai J.J. et al., 1999, 2002; Ravingerova Т. et al., 2002], что мы и наблюдали в наших экспериментах. Вместе с тем, необходимо отметить, что активация пресинаптическш 6-опиоидных рецепторов может приводить к ингибироваиию выброса порадреналина из нервных терминалей в миокарде, увеличивая, тем самым, электрическую стабильность сердца [Fuder Н., 1986].
Таким образом, представленные нами данные свидетельствуют о том, что вегетативная нервная система играет важную роль в реализации антиаритмического действия использованного нами агониста 62-ОР. Это подтверждается тем, что предварительная блокада вегетативных ганглиев устраняет антиаритмический эффект стимуляции 62-ОР. Данный факт согласуется с давно существующим мнением о том, что ВНС играет значительную роль в обеспечении антиаритмического действия опиоидов [Михайлова С.Д. и др., 1997, 2000а,б,с; DeSilva R.A. et al., 1978]. Кардиопротекторный эффект дсльторфина II, по всей видимости, связан с активацией 52-опиоидных рецепторов, расположенных на сарколемме кардиомиоцитов, и реализуется без участия вегетативной нервной системы, поскольку этот эффект сохраняется в условиях блокады вегетативных ганглиев гексаметонием. Представленные данные свидетельствуют об участии вегетативной нервной системы в реализации защитного действия дельторфина II, но не объясняют механизм этого действия на клеточном уровне.
Исследования последних лет показали, что активация 5-опиоидных рецепторов сопровождается повышением продукции оксида азота в эндотелии сосудов [Patel Н.Н. et al., 2004b; Guo Y. et al., 2005]. В связи с этим, мы предположили, что в реализации антиаритмического и цитопротекторного действия 62-агонисггов может быть задействована NO-синтаза (NOS). Результаты наших экспериментов подтвердили правильность выдвинутой гипотезы. Так, предварительное введение L-NAME полностью устраняло антиаритмическое действие 52-агониста (табл. 16). Как показано на рисунке 16, антагонист NOS полностью отменял и кардиопротекторный эффект дсльторфина II. Это свидетельствует о том, что защитное действие агониста 82-опиоидных рецепторов опосредовано эндогенным NO.
Известно, что оксид азота может модулировать активность различных внутриклеточных регуляторных систем, в частности, цитозольную форму гуанилатцик-лазы [Мушкамбаров Н.Н. и Кузнецов C.JL, 2003], активация которой приводит к повышению продукции цГМФ. Последний, в свою очередь, является аллостериче-ским эффектором протеипкиназы G (ПК-G), способной модулировать ионные токи (Са2+, К+) в клетке [Мушкамбаров Н.Н. и Кузнецов C.JL, 2003]. Совсем недавно появились сведения, что ПК-G способна активировать КЛТФ-каналы [Costa A.D. et al., 2005], которые, по мнению ряда авторов, являются конечным звеном эффекта повышения устойчивости сердца в ответ на чередование коротких циклов ишемии и реперфузии [Лишманов Ю.Б. и др., 2005Ь]. Помимо этого показано, что оксид азота непосредственно способен модулировать активность КдтФ-каналов [Qining Qin et al., 2004].
Говоря о вкладе различных внутриклеточных регуляторных систем в формирование защитного эффекта дельторфина II, нельзя не упомянуть о протеинкиназе С (ПК-С), которая имеет немаловажное значение в ишемическом прекондициони-ровании миокарда [Banerjee S. et al., 1999; Zhang H.Y. et al., 2004]. Кроме того, показана важная роль ПК-С в реализации кардиопротекторного действия агонистов р.-, 5- и к-опиоидных рецепторов [Маслов Л.Н., 1994; Fryer R.M. et al., 2001]. В связи с вышесказанным, мы предположили, что ПК-С может участвовать в 52-ОР-опосредованном повышении резистентности сердца к ишемическим и реперфузи-онным воздействиям. Как следует из таблицы 18 и рисунка 18, хелеритрин полностью устраняет как антиаритмический, так и кардиопротекторный эффекты дельторфина II. Следовательно, наше предположение оказалось верным. Протеинкиназа С действительно играет важную роль в реализации дельторфин - индуцированного повышения устойчивости сердца к повреждающему действию острой ишемии с последующей реоксигенацией.
Механизм, с помощью которого протеинкиназа С опосредует своё защитное действие, до настоящего времени до конца не изучен. Это связано, прежде всего, с огромным количеством внутриклеточных белков, которые способен фосфорилиро-вать этот фермент [Dempsey Е.С. et al., 2000]. Однако анализ данных литературы позволяет выделить несколько мишеней ПК-С, которые участвуют в формировании адаптивной реакции сердца в ответ на чередование коротких циклов ишемии и реперфузии: это, прежде всего, АТФ-зависимые К+-каналы (Кд ю- каналы) [Fryer R.M. et al., 2001], а также - тирозинкиназы [Baines C.P. et al., 1998,1999]. В связи с этим, мы попытались выяснить вклад указанных внутриклеточных регуляторных систем в формирование устойчивости сердца к повреждающему действию коронароокклю-зии-реперфузии.
Как показано на рисунке 20, при стимуляции 52-ОР на фоне блокады сарко-леммальных и митохондриальных КЛТФ-каналов глибенкламидом процентное соотношение зоны некроза к зоне риска достоверно не отличалось от значений в контрольной группе. В то же время, предварительная инфузия глибенкламида не влияла на дельторфин - индуцированное повышение электрической стабильности миокарда при ишсмическом и реперфузионпом воздействиях (таб. 20). Аналогичные результаты мы получили в экспериментах с использованием ингибитора митохондриальных Кдтф-каналов - 5-гидроксидеканоата (таб. 20, рис. 20).
На основании полученных данных и опираясь на литературные сведения [Fryer R.M. et al., 2000b, 2001; Huh J. et al., 2001], можно заключить, что кардиопротекгорный эффект 52-агониста опосредован модуляцией активности митохондриальных АТФ-зависимых К+-каналов. Однако антиаритмическое действие, наблюдаемое при стимуляции 52-опиоидных рецепторов, по всей видимости, не связано с изменением функционального состояния указанных каналов. К сожалению, механизм повышения толерантности миокарда к патогенному действию ишемии-реперфузии в ответ на активацию Кл1Ф-каналов до сих пор неизвестен. В литературе существует мнение [Gross G.J., 2000; Holmuhamedov E.L. et al., 1999; Sato Т. и Marban E., 2000; Лишманов Ю.Б. и др., 2005], что активация митохондриальных КдТФ-каналов приводит к повышению устойчивости митохондрий к действию гипоксии, что способствуют быстрому ресиитезу АТФ во время реперфузии и нормальному функционированию ионных насосов, прежде всего Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума. Это, в свою очередь, устраняет кальциевую перегрузку клеток, которая, как известно, является пусковым механизмом для развития необратимых изменений миокарда.
Таким образом, результаты проведенных нами экспериментов свидетельствуют о том, что митохондриальные АТФ-зависимые К+-каналы играют важную роль в развитии кардиопротекторного действия 62-агописта, но не участвуют в опосредовании антиаритмического эффекта, связанного с активацией б2-опиоидпых рецепторов в условиях ишемии-реперфузии сердца.
Как уже было отмечено, реализация защитного действия б2-агониста может быть опосредована через модуляцию активности тирозинкиназ. В пользу данной гипотезы говорят литературные данные, свидетельствующие об участии тирозинкиназ в реализации эффекта ишемического прекондиционирования миокарда [Baines С.Р. at al., 1998]. Кроме того, показана важная роль данных ферментов в механизме кардиопротекторного действия опиоидов [Cao Z. et al., 2005; Fryer R.M., Wang Y. et al., 2001]. Однако до настоящего момента не был изучен вклад данных протеинкиназ в реализацию защитного действия агонистов 52-ОР - это и явилось целью следующего этапа наших исследований.
Было показано, что внутривенная инфузия блокатора гирозинкиназ генистеи-на приводила к устранению антиаритмичсского эффекта дельторфина II (табл. 22). В то же время генистеин не влиял на кардиопротекторную активность 52-агониста (рис. 22).
Таким образом, в результате проведенного исследования нами обнаружено, что в реализации дельторфин - индуцированного повышения устойчивости сердца к аритмогенному действию коронароокклюзии с последующей реоксигепацией миокарда важную роль играют тирозинкиназы, ингибирование которых сопровождается исчезновением защитного действия 52-агониста. Замедление формирования зоны некроза, наблюдаемое при активации 52-ОР, по всей видимости, не связано с активацией тирозинкиназы. Механизм, с помощью которого тирозинкиназы обеспечивают электрическую стабильность сердца, остается неизвестным.
Опираясь на полученные результаты и проведенный анализ литературных данных, мы можем предположить, что механизм защитного действия дельторфина выглядит следующим образом: положительная стимуляция 62-ОР в кардиомиоците приводит к G-белок-опосредованной активации фосфолипазы С, под действием которой из мембранных фосфоинозитидов образуется диацилглицерол, активирующий, в свою очередь, ПК-С (рис. 23). Последнюю также способны активировать тирозинкиназа и оксид азота (рис. 23). Протеинкиназа С вызывает фосфорилирова-ние сарколеммальных и митохондриальных Кл1ф-каналов, что ведет к увеличению входящего iC-TOKa через внутреннюю мембрану митохондрий и снижению перегрузки митохондрий ионами Са2+ (рис. 23). Это предупреждает появление необратимых повреждений митохондрий, повышая, тем самым, жизнеспособность кардиомиоцитов.
Рис. 23. Возможный механизм 62-опиоидэргического повышения устойчивости сердца к поврежагощему действию ишемии-реперфузии.
Примечание: 011 - опиоидный пептид, ОР - опиоидный рецептор. Gi/q - Gi nGq белки. ФЛ-С - фосфолипаза С, ДДГ - диацилглицерол, ПК-С - протеинкиназа С, ТК - тирозинкиназа, eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота, мито Катф -митохондриальные КЛТф-каналы, сарк КЛ[ф- сарколеммальныс КЛТФ-каналы.
Резюмируя полученные в настоящей работе данные, можно заключить, что стимуляция периферических 82-опиоидных рецепторов является эффективным подходом к повышению устойчивости сердца к патогенному действию ишемии-реперфузии. Активация этих рецепторов повышает устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии-реперфузии и предупреждает появление необратимых повреждений кардиомиоцитов, вызванных коронароокклюзией и реперфузией. В реализацию антиаритмического действия дсльторфина 11 весомый вклад вносит симпатоадреналовая система, а также внутриклеточные NO-синтазы, протеинкина-зы С и тирозинкиназы. В обеспечении кардиопротекторного эффекта дсльторфина II наряду с митохондриальными Кдтф-каналами задействованы протеинкиназы С и NO-синтазы.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Барзах, Ева Иделевна
1. Агаев М.М., Азизов В.А. Эффективность комбинированного применения фози-ноприла с обзиданом в ранние сроки инфаркта миокарда // Кардиология. 2003. - № 2. - С. 29-34.
2. Афонская Н.А., Ильинский О.Б., Кондаленко В.Ф., Спевак С.Е., Черначенко Н.М. Влияние опиоидного пептида на заживление экспериментального инфаркта миокарда // Бгалл. эксперим. биол. и мед. -1986. -№ 12. С. 754- 757.
3. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Лебедева Н.А., Павлов В.Э., Бишеле Н.А., Демура С.А. Роль нитратов в лечении больных со стабильной стенокардией // Кардиология. — 2003. — №8. -С. 94—96.
4. Ватанабе A.M., Линдерман Дж.П. Механизмы адренергической и холинергической регуляции сократимости миокарда // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперилакиса. М.: Медицина, 1990. - Т. 2. - С.124 -168.
5. Дворцин Г.Ф. Кардиопротекторный эффект нового отечественного аналога эндогенных опиоидов при стрессе, вызванном тотальной ишемией миокарда, и некоторые его механизмы // Патол. физиол. эксп. тер. 1990. - № 2. - С. 13-16.
6. Дикенсоп Э. О локализации и механизмах действия опиоидов // Эксп. клин, фармакол. 1994. - Т. 57. - № 6. - С. 3-12.
7. Зайцев С.В., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид мор-финовые рецепторы. - М.: Изд-во МГУ, 1993. - 256 с.
8. Закиров У.Б., Яфасов К.М., Каипов А.А. Современное состояние проблемы клинического применения антагонистов кальция дигидропиридинового ряда // Кардиология. 1998. - № 1. - С. 48-54.
9. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологичексий аспекты. М.: МАИК "Наука/Интерпериодика", 2001. - 343 с.
10. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. Новосибирск, 1993. - 181 с.
11. Золоев Г.К., Слепушкин В.Д., Васильцев Я.С., Титов М.И. Влияние синтетического энкефалина даларгина на метаболические показатели у больных инфарктом миокарда // Кардиология. 1987. - № 2. - С. 93-94.
12. Золоев Г.К., Слепушкин В.Д., Титов М.И. Влияние энкефалинов на метаболические показатели при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс // Кардиология. 1985. - № 8. - С. 72-74.
13. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Попова Е.В. Действие нового антиаритмика III класса кардиоциклида в сравнении с нибентаном при экспериментальном инфаркте миокарда и симпатической стимуляции // Вестник аритмологии. — 20006. -№20.-С. 70-76.
14. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Попова Е.П., Брусова Е.Г. Сравнительное изучение антиаритмических свойств препарата III класса кардиоциклида и его химического аналога АЛ-298 // Вестник аритмологии. 2002. - № 30. - С. 62-67.
15. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Попова Е.П., Турилова А.И. Эффекты нового антиаритмического препарата III класса кардиоциклида при фибрилляции предсердий, вызванной стимуляцией блуждающего нерва // Вестник аритмологии. 2003. - № 31. - С. 5-8.
16. Каверина Н.В., Чичканова Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. Противофибрил-ляторное действие антиаритмических препаратов различных классов в условиях активации симпатической нервной системы // Вестник аритмологии. 20016.- № 22. С. 62-64.
17. Касс Р.С. Ионные основы электрической активности сердца / Р.С. Касс // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. - Т. 1. -С. 128-149.
18. Коган А.Х., Кудрин A.M., Кактурский JI.B., Лосев Н.И. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их ферментативная регуляция // Патол. Физиол. эксп. терапия. 1992. - №2. - С. 5-15.
19. Коркина О.В., Хаткевич А.Н., Каггелько В.И., Руге Э.К. Функциональная активность митохондрий и генерация свободных радикалов кислорода в митохондриях после длительной ишемии миокарда: влияние ишемической предпосылки // Кардиология. -2001.-№6.-С. 41-45.
20. Коробов Н.В. Даларгин опиоидоподобный пептид периферического действия // Фармакол. и токеикол. - 1988. - № 4. - С. 35-38.
21. Кулинский В.И., Колеениченко Л.С. Молекулярные механизмы действия гормонов. П Киназпые системы. Системы с внутриклеточными рецепторами. Трансакгивация СТС // Биохимия. 2005. - Т. 70, вып. 4. - С. 476- 492.
22. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. СПб.: Фолиант, 1998. - 640 с.
23. Лаззара Р. Клеточная электрофизиология и ишемия / Р. Лаззара, В.Дж. Шерлаг // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990.-Т. 1.-С. 504-528.
24. Лакомкин В.Л., Коркина О.В., Цыпленкова В.Г., Тимошин А.А., Руге Э.К., Ка-пелько В.И. Защитное действие убихинона (коэнзима Q) при ишемии и репер-фузии сердца // Кардиология. 2002. - № 12. - С. 51-55.
25. Ланкин В., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 2000. - № 7. - С. 48-61.
26. Ланкин В., Тихазе А.К., Жарова Е.А., Беленков Ю.Н. Исследование антиокси-дантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина // Кардиология.- 2001. -№ 3. С. 21-28.
27. Леви М.Н. Нейрогуморальная регуляция работы сердца / М.Н. Леви, П.Ю. Мартин // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990.-Т. 2.-С. 64 - 90.
28. Линдеман Д.П. Механизмы адренергической и холинергической регуляции сократимости миокарда / Д.П. Линдеман // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. - Т. 2. - С. 124 -168.
29. Литвицкий П.Ф. Патогенные и адаптивные изменения в сердце при его регионарной ишемии и последующем возобновлении коронарного кровотока // Пат. физ. эксп. Тер. 2002. - № 2. - С. 2- 12.
30. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. М.: Медицина, 1994. -320 с.
31. Лишманов Ю. Б., Маслов Л. Н., Крылатов А. В., Соленкова Н. В., Стахеев Д. Л. Пептиды ноцицептин и DALDA увеличивают антиаритмическую устойчивость сердца: возможный механизм действия // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 2003. — Т. 135, №1,-С. 66-70.
32. Лишманов Ю.Б., Крылатов А.В., Маслов Л.Н. Противоаритмический эффект антиопиоидного пептида ноцицептина и его воздействие на быстрые Na+-каналы кардиомиоцитов // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1998. - Т. 126, № 11. - С. 655-657.
33. Лишманов Ю.Б., Крылатов А.В., Маслов Л.Н. Роль периферических опиатных рецепторов мю- и дельта-типов в регуляции устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям // Рос. физиол. журн. -1997. Т. 83, № 7. - С. 80 - 87.
34. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиатергическая регуляция состояния центральной гемодинамики // Пат. физиол. экспер. терапия. 2003. - № 1. - С. 2-10.
35. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. Томск, 1994. - 352 с.
36. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные рецепторы и резистентность сердца к аритмогенным воздействиям // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2004. - Т. 138, № 8. -С. 124-131.
37. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Эндогенная опиоидная система и устойчивость сердца к аритмогенным воздействиям // Кардиология. 2002а. - № 3. - С. 51-57.
38. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Крылатов А.В. Периферические ц-опиатные рецепторы и регуляция устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998а. - Т. 125, № 6. - С. 650 - 653.
39. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Крылатов А.В., Ускина Е.В. Роль эндогенных опиоидных пептидов в механизмах антиаритмического эффекта адаптации // Рос. физиол. жури. -1996. Т. 82, № 5-6. - С. 48-51.
40. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Наумова А.В., Богомаз С.А. Активация ц-опиатных рецепторов как фактор повышения устойчивости сердца к ишемическим и реперфузион-ным повреждениям // Рос. физиол. журн. 1998с. - Т. 84, № 11. - С. 1223 -1230.
41. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Райе К. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для лигандов опиоидных рецепторов // Экспер. и клин, фармакол. -2002b. Т. 65, № 4. - С. 71-77.
42. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Соленкова Н.В. Взаимодействие межклеточных и внутриклеточных сигнальных систем в процессе адаптации сердца к ишемии // Молекулярная медицина. 2005b. - № 4. - С. 16-29.
43. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Угдыжекова Д.С. Экспериментальное изучение фармакологической активности лигандов опиатных рецепторов на модели адреналовых аритмий // Эксперим. и клитшч. фармакология. -1995. Т. 58, № 4. - С. 26 - 28.
44. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. Опиоидергическое звено мор-фофункциональных изменений миокарда при стрессе и адаптации. Томск: Изд-во "Красное знамя", 2003b. - 224 с.
45. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н., Гросс Г.Дж. Опиатергическое звено аптиаритмического эффекта адаптации к гипоксии на модели ишемии и реперфузии in vivo // Пат. физиол. экспер. терапия. 2003с. - № 1. — С. 19-21.
46. Лишманов Ю.Б., Наумова А.В., Ласукова Т.В., Маслов Л.Н. Блокада опиатных рецепторов и реакция сердца на повреждение при ишемии и реперфузии // Кардиология. — 1998d. -№11. -С.38-42.
47. Лопатин Ю.М., Иваненко В.В., Рязанцева Н.В., Санди Тольно Кола. Гипотония после приема первой дозы (5-адреноблокатора бисопролола у больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 2001. - № 11. - С. 72-73.
48. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. М.: Оверлей, 1995. -222 с.
49. Маллинс Л.Дж. Роль Ка+-Са2+-обмена в клетках ткани сердечной мышцы. Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. П. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990. - Т. 1,-С. 296-324.
50. Мареев В.Ю. Сердечная недостаточность и желудочковые нарушения ритма сердца: проблемы лечения // Кардиология. 1996. - № 12. - С. 4 -12.
51. Марцевич С.Ю. Лечение (3-адреноблокаторами: позиции доказательной медицины и реальная клиническая практика // Кардиология. -2003. № 7. - С. 98101.
52. Маслов Л.Н. Гетерогенность, альтернативный сплайсинг и олигомеризация ц,-опиоидныхрецепторов// Молекулярная медицина.-2005. -№4.-С. 3-15.
53. Маслов Л.Н. Роль центральных и периферических опиатных рецепторов в аритмоге-незе // Актуальные вопр. кардиологии. Томск: Изд-во ТГУ, 1994. - Вып. 8. - С. 101 -104.
54. Маслов Л.Н., Крылатов А.В., Лишманов Ю.Б. Антиаритмическое действие агонистов х-опиатных рецепторов при адреналовых аритмиях: роль вегетативной нервной системы // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996а. - № 7. - С. 25 - 27.
55. Маслов Л.Н., Крылатов А.В., Лишманов Ю.Б., Альбрехт Э. Антиаритмические свойства функционального антагониста опиоидов орфанина FQ (ноцицептина) // Экспер. и клин, фармакол. 1999. - Т. 62, № 5. - С. 21-24.
56. Маслов Л.Н., Крылатов А.В., Лишманов Ю.Б., Бергер X., Кало Дж., Ма Л., Со-ленкова Н.В., Стахеев Д.Л. К механизму антиаритмического действия эндогенного агониста ORL1 рецепторов ноцицептина // Экспер. и клин, фармакол. -2004а. Т. 67, № 6. - С. 32-35.
57. Маслов Л.Н., Ласукова Т.В., Лишманов Ю.Б. Роль эндогенной опиоидной системы в регуляции неспецифической устойчивости миокарда к реперфузионному повреждению у крыс // Рос. физиол. жури. -1998. Т. 84, № 5 - 6. - С. 490 - 499.
58. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Использование лигандов шо- и дельта-опиатных рецепторов для предупреждения нарушений ритма и сократимости изолированного сердца в постишемическом периоде // Кардиология. -1998. № 12. - С. 25 - 30.
59. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Об участии центральных и периферических мю- и дельта-опиатных рецепторов в механизмах антиаритмического действия энкефалинов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1991. № 8. - С. 124 -126.
60. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Кало Дж., Ма Л. Центральные эффекты лигандов ORL1 рецепторов // Экспер. и клин, фармакол. 2003а. - Т. 66, № 5. - С. 5968.
61. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Кало Дж., Ма Л., Ламберт Д.Дж. Периферические эффекты лигандов ORL1 рецепторов // Экспер. и клин, фармакол. 2003b. - Т. 66, № 6. - С. 64-73.
62. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В. Об участии различных типов опиатных рецепторов в механизме сгрессорного повреждения сердца // Рос. физиол. журн. -1996b. Т. 82, № 5,6. - С. 53 - 58.
63. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Смагин Г.Н. Опиоидные рецепторы. Состояние проблемы и перспективы // Экспер. и клин, фармакол. 2002с. - Т. 65, № 2. - С. 70-75.
64. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Соленкова Н.В. Взаимодействие ц,-опиоидных рецепторов с внутриклеточными сигнальными системами // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005d. - Т. 68, № 4. - С. 70-80.
65. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Терашвили М., Малкова II.B. Роль эндорфинов в регуляции болевой чувствительности // Пат. физиол. и экспер. тер. 2005е. - № 1. - С. 27-29.
66. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Терашвили М., Малкова Н.В. Эндорфиновое звено эндогенной опиоидной системы: локализация, рецепция, функция // Пат. физиол. экспер. тер. 2004е. - № 3. - С. 15-23.
67. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Шекели И.И. К механизму антиаритмического действия агонистов и антагонистов опиоидных рецепторов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1993. -Т. 122, № 8. С. 169 -171.
68. Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Барбараш Н.Л., Лишманов Ю.Б. Механизмы устойчивости сердца к стресс-индуцированным повреждениям // Рос. физиол. журн. 1997. - Т. 83, №3. - С. 43-50.
69. Маслова Л.В., Лишманов Ю.Б., Смагин Г.Н. Участие опиоидных пептидов в регуляции биосинтеза миокардиального белка при стрессе и адаптации // Вопр. мед. химии. 1991. - Т. 37, №1. - С. 63-65.
70. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. М.: ООО «Новая волна», 2002.
71. Меерсоп Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984.-272 с.
72. Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца. М.: Наука, 1993.- 158 с.
73. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - 256 с.
74. Меерсон Ф.З., Салтыкова В.А., Дидепко В.В. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе аритмий и антиаритмическое действие антиоксидантов // Кардиология. 1984. - № 5. - С. 61-68.
75. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи современной биологии. 1993. - Т. 113. -№4.-С. 442-455.
76. Метелица В.И. Аритмогенное действие лекарственных средств // Экспер. и клин, фармакол. 2005. - Т. 68, № 2. - С. 68-77.
77. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. Изд-во БИНОМ, СПб., Невский Диалект, 2002. - 926 с.
78. Михайлова С.Д., Бебякова Н.А., Сторажиков Г.И., Семушкина Т.М. Роль 5-опиатных рецепторов в механизме развития ишемических аритмий сердца // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1999. Т. 127, № 2. - С. 164 -166.
79. Михайлова С.Д., Сторажиков Г.И., Бебякова Н.А., Семушкина Т.М. О роли блуждающих нервов в антиаритмическом эффекте DAGO при острой ишемии миокарда // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - Т. 124, № 10. - С. 377 - 379.
80. Михайлова С.Д., Сторожаков Г.И., Глущенко Н.В. Об участии различных опиатных рецепторов в развитии ишемических аритмий сердца // Патофизиология органов и систем. Второй Росс. Конгресс Патофизиол. М., 2000с. С. 76-77.
81. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология. Учебное пособие для студентов медицинских вузов. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2003. - 544 с.
82. Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н., Ревипская Ю.Г., Лишманов Ю.Б. Роль периферических и центральных мю-опиатных рецепторов в модуляции адренергического повреждения при стрессе // Рос. физиол. журн. -1998. Т. 84, № 8. - С. 791 - 797.
83. Наумова А.В. Опиоидные механизмы кардиопротекгорного действия экстракта ро-диолы розовой и влияние лигандов опиатных рецепторов на устойчивость сердца к ре-перфузионному повреждению / Автореф. Дис. .канд. Биол. Наук. Томск, 1998. - 28 с.
84. Нейлер В.Г., Дейли М.Дж. Кальций и повреждение кардиомиоцитов / Физиология и патофизиология сердца. / Под ред. Н.Сперелакиса. В 2-х томах.- М.: Медицина, 1990. Т. 1. - С. 556-578.
85. Николаева Н.В., Федоров В.В., Привалова В.Ю., Гальянов А.А. Трудовой прогноз больных инфарктом миокарда // Кардиология. 1997. - Т. 37, № 3. - С. 73.
86. Оганов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и некоторые влияющие на нее факторы // Кардиология. 1994. - Т. 34, № 4. - С. 8083.
87. Опи Х.С. Обмен веществ и энергии в миокарде / Физиология и патофизиология сердца / Под ред. Н. Сперелакиса. В 2-х томах.- М.: Медицина, 1990. Т. 1. - С. 7-62.
88. ОрловВ.Н. Руководство по электрокардиографии.-М: Медицина, 1983.-528с.
89. Палеев Н.Р., Ковалева Л.И. Нарушения ритма сердца // Вестн. Рос. АМН. -1992. № 11/12.-С. 44-47.
90. Панченко Л.Ф., Митюшина Н.В., Фирстова Н.В., Генгин М.Т. Метаболизм энкефа-линов при различных функциональных и патологических состояниях организма // Вопр. мед. химии. 1999. - № 4. - С. 277-289.
91. Пашутин С.Б. Ограничение гемодинамических нарушений при острой гипоксии и реоксигенации in situ с помощью синтетического пептидного биорегулятора даларгина // Бюлл. экспер. биол. и мед. -1991. № 11. - С. 505- 507.
92. Писаренко О.И., Серебрякова Л.И., Цкитишвили О.В., Студнева И.М., Тимошин А.А. Влияние ингибирования Na+/H+ обмена на метаболизм зоны риска и размеры инфаркта миокарда у собак // Кардиология. 2003. - № 12. - С. 65-70.
93. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин антагонист кальция третьего поколения // Кардиология. — 1998. — № 2. — С. 66—74.
94. Реброва Т.Ю., Маслов Л.Н., Лишманов А.Ю., Там С.В. Стимуляция \i- и 6-опиатпых рецепторов и устойчивость изолированного сердца к окислительному стрессу: роль NO-сиптазы // Биохимия. 2001. - Т. 66, № 4. - С. 520-528.
95. Реброва Т.Ю., Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Регулягорное влияние опиоидных пептидов на активность антиокислительных ферментов и систему проста-ноидов в миокарде при стрессе // Биомедицинская химия. 2005. - Т. 51, № 2. — С. 177-184.
96. Реймер К.А., Лоу Дж.Е., Расмуссен М.М., Дженнингс Р.Б. Влияние пропра-нолола на развитие некроза миокарда, вызванного окклюзией коронарной артерии / Метаболизм миокарда. М.: Медицина, 1979. - С. 388-403.
97. Розенштраух JI.B., Зайцев А.В. Роль блуждающих нервов в развитии суправентри-кулярных аритмий // Кардиология. -1994. Т. 34, № 4. - С. 47 - 53.
98. Розенштраух Л.В., Федоров В.В., Резник А.В., Шарифов О.Ф., Белошапко Г.Г., Юшманова А.В., Голицын С.П., Руда М.Я., Чазов Е.И. Экспериментальное элекгрофизиологическое исследование препарата III класса РГ-2 // Кардиология. 2003. - № 9. - С. 56-63.
99. Розенштраух Л. В., Данило П., Стайнберг Д. Механизмы вагусной модуляции летальных аритмий, вызванных окклюзией коронарной артерии у кошек // Кардиология. 1994. - № 10. - 28 - 33.
100. Синг С.Н. Внезапная смерть и аритмии, осложняющие течение сердечной недостаточности. Международное руководство по сердечной недостаточности. — М: Медиа Сфера, 1995.-С. 57-64.
101. Ситдиков Ф.Г., Макаренко Т.Г. Изменение показателей сердечной деятельности у крыс при внутривенном «ведении лей-энкефалина на фоне блокады симпатической и парасимпатической систем // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - № 6. - С. 623-625.
102. Сперелакис Н. Медленный потенциал действия и свойства медленных каналов мио-кардиальных клеток // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Спе-релакиса. М.: Медицина, 1990. - Т. 1. - С. 241 -295.
103. Сперелакис Н. Электрические характеристики клеток в покое и поддержание распределения ионов // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Н. Спере-лакиса. М.: Медицина, 1990. - Т. 1. - С. 90 -127.
104. Сыркин А.С. Инфаркт миокарда. М.: "Медицинское информационное агентство", 2003. - 466 с.
105. Угдыжекова Д.С. Роль центральных и периферических опиатных рецепторов в регуляции естественной устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям / Автореф. дис. канд. биол. наук. Томск, 1998. - 20 с.
106. Угдыжекова Д.С., Маслов JI.H., Крылатов А.В., Лишманов Ю.Б., Там С.В. К вопросу о специфичности антиаритмического эффекта агонистов опиатных к-рецепторов // Экспер. и клин, фармакол. 2001. - Т. 64, № 4. - С. 17-20.
107. Шалаев С.В., Бухвалов В.А., Петрик Е.С., Шабалков Э.А. Опыт применения (3-адреноблокатора эсмолола у больных острым инфарктом миокарда, получающих тромболитическую терапию стрептокиназой // Кардиология. 2002. -№ 6. - С. 4-7.
108. Abdelhamid Е.Е., Takemori А.Е. Characteristics of ц and b opioid binding sites in strail sclices of strial slices of morphine-tolerant and -dependent mice // Eur. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 198. - P. 157-163.
109. Allessie M.A., Bonke F.I.M. Atrial arrhythmias: basic concepts / Ed. by W. Mandel. -Philadelphia, Toronto, 1980. P.145 -166.
110. Allessie M.A., Lammers W.Y.E.P., Bonke F.I.M. et al. Intra-atrial re-entry as a mechanism for atrial flutter induced by acetylcholine and rapid pacing in the dog // Circulation. -1984. -Vol. 70, №1.-P. 123-135.
111. Amiche M., Sagan S., Мог A., Delfour A., Nicolas P. Dermenkephalin (Tyr-D-Met-Phe-His-Leu-Met-Asp-NH2): a potent and fully specific agonist for the delta opioid receptor // Mol. Pharmacol. 1989. - Vol. 35, N 6. - P. 774-9.
112. Arndt M.L., Wu D., Soong Y., Szeto H.H. Nociceptin/orphanin FQ increases blood pressure and heart rate via sympathetic activation in sheep // Peptides. 1999. - Vol. 20. - P. 465-470.
113. Asano G., En Takashi E., Ichiwata Т., Onda M., Yokoyama ML, Naito Z., Ashraf M., Sugisaki Y. Pathogenesis and protection of ischemia and reperfusion injury in myocardium // J. Nippon. Med. Sch. 2003. - Vol. 70, N 5. - P. 384-392.
114. Azar I., Tundorf H. Severe hypertension and multiple atrial premature contractions following naloxone administration // Anesth Analg 1979. - Vol. 58. - P. 524-525.
115. Baines C.P. et al. Signal transdducton in ischemic preconditioning: role of kinases and mitochondrial KATP channels //J. Cardiovasc. Electrophysiol. -1999. Vol. 10, № 5. - P. 741765.
116. Baines C.P., Wang L., Cohen M.V. et al. Protein tyrosine kinase is downstream of protein kinase С for ischemic preconditioning's anti- infarct effect in the rabbit heart // J Mol Cell Cardiol. -1998. Vol. 30, N 2. - P. 383- 392.
117. Banerjee S., Tang X.-L., Qiu Y., Takano H., Manchikalapudi S., Dawn В., Shirk G., Bolli R. Nitroglycerin induces late preconditioning against myocardial stunning via a PKC-dependent pathway // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. H2488-H2494.
118. Barrington P.L. Effect of free radicals on the electrophisiological functions of cardiac membranes // Free Radical. Biol, and Med. 1990. - Vol. 9. - P. 355-365.
119. Becker L.B., Terry L., Hock V., Zuo-Hui Snao, Chang-Oing Li, Paul T. Schumacker. Generation of superoxide in cardiomyocutes during ischemia before reperfusion // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. 2240-2246.
120. Bergey J.L., Beil M.E. Antiarrhythmic evalution of naloxone against acute coronary occlunion induced arrhythmias in pigs // Eur. J. Pharmacol. 1983. - Vol. 90. -P. 427-431.
121. Bers D. Calcium and cardiac rhythms. Physiological and pathophysiological // Circ. Res. 2002. - Vol. 90. - P. 14-17.
122. Bigger J.T., Sahar D.I. Clinical Types of proarrhythmic response to antiarrhythmic drugs // Am. J. Cardiol. 1987. - Vol. 59. - P. 2E-9E.
123. Bolli R., Marban E. Molekular and cellular mechanisms of myocardial stunning // Rhysiol. Rev. 1999. - Vol. 79, N5. - P. 609-634.
124. Borchard U., Hafner D. Ion channels and arrhythmias // Z. Cardiol. 2000. - Vol. 89, Suppl. 3. - P. 6 —12.
125. Breithardt G., Borggrefe M., Camm J., Shenasa M. (Eds.) Antiarrhythmic Drugs: mechanisms of antiarrhythmic and proantiarrhythmic action. Springer-Verlag Berlin Heidelberg., 1995. - 474 p.
126. Cadet P., Mantione K.J., Stefano G.B. Molecular identification and functional expression of Цз, a novel alternatively spliced variant of the human pi opiate receptor gene // J. Immunol. 2003. - Vol. 170, N 10. - P. 5118-5123.
127. Caffrey J.L., Wooldridge C.B., Gaugl J.F. The interactions of endogenous opiates with autonomic circulatory control in the dog // Circulatory Shock. -1985. Vol. 17, № 3. - P. 233 -242.
128. Cai J.J., Caldon J.J., Henderson A.R., Nyhof R.A. Effect of K2-adrenergic receptor on reperfusion-induced cardiac arrhythmia and coronary flow // FASEB J. 1999. -Vol. 17. - A761.
129. Cai J.J., Morgan D.A., Haynes W.G., Martins J.B. a2 -Adrenergic stimulation is protective against ischemia-reperfusion-induced ventricular arrhythmias in vivo // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. H2606 - H2611.
130. Cao Z., Liu L., Van Winkle D.M. Met5 enkephalin- induced cardioprotection occurs via transactivation of EGFR and activation of PI3K // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 288. - P. H1955- H1964.
131. Carmelit E. Cardiac ionic current and acute ischemia: from channels to arrhythmias // Rhysiol. Rev. 1999. - Vol. 79. - P. 917-1017.
132. Carroll R., Yellon D.M. Delayed cardioprotection in a human cardiomyocyte-derived cell line: the role of adenosine, p38MAP kinase and mitochondrial КЛТ1. // Basic. Res. Cardiol. -2000. Vol. 95. - P. 243 - 249.
133. Champion H.C., Bivalacqua T.J., Zadina J.E., et al. Role of nitric oxide in mediating vasodilator responses to opioid peptides in the rat // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2002. - Vol. 29. - P. 229-232.
134. Champion H.C., Czapla M.A., Kadowitz P.J. Nociceptin, an endogenous ligand for the ORL1 receptor, decreases cardiac output and total peripheral resistance in the rat // Peptides. 1997. - Vol. 18, N 5. - P. 729-732.
135. Chen E.P., Bittner H.B., Davis R.D., Folz R.J., Van Trigt P. Extracellular superoxide dismutase transgene overexpression preserve postischaemic myocardial function in isolated murine hearts // Circulation. 1996. - № 1. - P. 412- 417.
136. Clo C., Muscari C., Tantini В., Pignatti C., Bernardi P., Ventura C. Reduced mechanical activity of perfused rat heart following morphine or enkephalin peptides administration // Life Sci. 1985. - Vol. 37, N 4. - P. 1327-1333.
137. Coop A., Rice K.C. Role of 5-opioid receptors in biological processes // Drug News Per-spect. 2000. - Vol. 13, N 8. - P. 481-487.
138. Corr P.B., Cain M.E., Witkovski F.X., Price D.A., Sobel B.E. Potential arrhyth-mogenic electro-physiological derangements in canine Purkinje fibers induced by lysophosphoglycerides // Circulat. Res. 1979. - Vol. 44, № 6. - P. 822-832.
139. Costa A.D., Garlid K.D., West I.C., Lincoln T.M., Downey J.M., Cohen M.V., Critz S.D. Protein kinase G transmits the cardioprotective signal from cytosol to mitochondria // Circ. Res. 2005. - Vol. 97 (4). - P. 329-36.
140. Cotton R., Giles M.G., Show J.S., Timmas D. ICI 174,864: a highly selective antagonist for the opioid 6-receptor // Eur. J. Pharmocol. -1984. Vol. 97. - P. 331 - 332.
141. Cuss F.M., Colaco C.B., Barron J.H. Short reports: cardiac arrest after reversal of effects of opiates with naloxone // Br. Med. J. 1984. - Vol. 288. - P. 363-364.
142. De Costa B.R., Bowen W.D., Hellewell S.B. Alterations in the stereochemistry of the kappa-selective opioid agonist U50,488 result in high-affinity sigma ligands // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32, N 8. - P. 1996-2002.
143. Delay-Goyet P., Zajac J. M., Rigaudy P. Comparative biding properties of linear and cyclic 6-selective enkephalin analogues: 3H.-[D-Thr2,Leu5]enkephalyl-Thr6 and [3H]-[D-Pen2, D-Pen5]enkephalin // FEBS Let. 1985. - Vol. 183, № 2. - P. 439-443.
144. Dempsey E.C. ct al. Protein kinase С izozyms and the regulation of diverse cell responses // Am J Physiol Lung Cell Moll Physiol 2000. - Vol. 279. - P. L429-L438.
145. DeSilva R.A., Verrier R.L., Lown R. The effects of physiological stress and vagal stimulation with morphine on vulnurability to ventricular fibrillation (VF) in the conscious dog // Am. Heart J. 1978. - Vol. 95, N 2. - P. 197-203.
146. Dhawan B.N., Cesselin F., Raghubir R., Reisine Т., Bradley P.B., Portoghese P.S., Hamon M. International union of pharmacology. Xll. Classification of opioid receptors // Pharmacol. Rev. 1996. - Vol. 48, N 4. - P. 567-592.
147. Di Lisa F. Mitochondrial contribution in the progression of cardiac ischemic injury // JUBMB Life. 2001. - Vol. 5, N 3-5. - P. 255-261.
148. Dorain P. Antiarrhythmic drug therapy of artial fibrillation: focus on new agents // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 8. - P. S27-S31.
149. Droge W. Free radicals in the Physiological control of cells function // Physiol. Rev. 2002. -Vol. 82.-P. 47-95.
150. Du Toit E.F., Meiring J., Opie L.H. Relation of cyclic nucleotide rations to ischemic and reperfusion injury in nitric oxide-donor treated rat hearts // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. - Vol. 38. - P. 529-538.
151. Dumont M., Lemaire S. Characterization of the high affinity 3H.nociceptin binding site in membrane preparations of rat heart: correlations with the non-opioid dynorphin binding site // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30, N 12. - P. 27512760.
152. Duncker D.J., Verdouw P.D. Cardioprotective effect of diazoxide is mediated by activation of sarcolemmal but not mitochondrial ATP-sensitive potassium channels in mice // Circulation. 2003. - Vol. 108, N6. - P. e44-48.
153. Eaton P., Hearse D.J., Shattock M.J. Lipid hydroperoxide modification of protein during myocardial ischaemia // Cardiovasc. Res. 2001. - Vol. 51, N 3. - P. 294303.
154. Ebrahim Z., Yellon D.M., Baxter G.F. Bradykinin elicits "second window" myocardial protection in rat. heart through an NO-dependent mechanism // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 281, N 3. - P. H1458-H1464.
155. Eguchi M. Recent advances in selective opioid receptor agonists and antagonists// Medical Research Rev. 2004. - Vol. 24, N 2. - P. 182-212.
156. Ela C., Barg J., Vogel Z., Hasin Y., Eilam Y. Distinct components of morphine effects on cardiac myocytes are mediated by the kappa and delta opioid receptors // J. Mol. Cell. Cardiol. -1997. Vol. 29. - P. 711-720.
157. Ferrari R., Ceconi C., Curello S. Myocardial damage during ischemia and reperfu-sion // Eur. Heart. J. 1993. - Vol. 14. - P. 25-30.
158. Flameng W., Scholz W. Sodium-proton exchange inhibition as a novel strategy for myocardial protection // In: Ischemia Reperfusion Injury in Cardiac Surgery. Georgetown: Landes Biosciense, 2001. P. 70-78.
159. Foster J.P. The response of the pituitary gland to hypothalamic stimulation // Contr. Ovul. -London, 1978. P. 101 -106.
160. Fryer R.M., Eells J.T., Hsu A.K. Ischemic preconditioning in rats: role of mitichondrial Кдтр-channel in preservation of mitochondrial function // Am. J. Physiol. 2000a. - Vol. 278. -P. H305-H312.
161. Fryer R.M., Hsu A.K., Eells J.T., Nagase H., Gross G.J. Opioid-induced second window of cardioprotection: potential role of mitochondrial КЛТР channels // Circ. Res. 1999. - Vol. 84, N 7. - P. 846-851.
162. Fryer R.M., Wang Y., Hsu A.K. et al. Dependence of 51-Opioid receptor- induced cardioprotection on a tyrosine kinase dependent but not Src- dependent pathway // J. Mol. Cell Cardio. -2001a. - Vol. 299, Issue 2. - P. 477-482.
163. Fryer R.M., Wang Y., Hsu A.K., Gross G.J. Essential activation of PICC-5 in opioid-initiated cardioprotection // Am. J. Physiol. 2001b. - Vol. 280, № 3. - P.H1346 - H1353.
164. Fuder H. Opioid receptor mechanisms in the peripheral regulation of noradrenaline release on the heart // Regulatory Roles of Opioid Peptides / Ed. by P. Illes, C. Far-sang. New York: Weinhem, 1988. - P. 205-217.
165. Fuder H., Buder M., Riers H.D., Rothacher G. On the opioid receptor subtype inhibiting the evoked release of 3H-noradrenaline from guinea-pig atria in vitro. Naunyn-Schmiedeberg's // Arch. Pharmacol. -1986. Vol. 332, № 2. - P. 148 -155.
166. Fukuda H., Luo C.S., Gu X., Guo L., Digerness S.B. The effect of Katp channel activation on myocardial cationic and energic status during ischemia and reperfusion: role in cardioprotection // J. Mol. Cell. Cardiol. 2001. - Vol. 33, N 3. - P. 545-560.
167. Garlid K.D., Pausek P.V., Yarov-Yarovoy V. The mitochondrial KATp channel as a receptor for potassium channel openers // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, № 15. - P. 8796 -8799.
168. Gintant G.A. Advances in cardiac cellular electrophysiology: Implications for automacity and therapeutics / G.A. Gintant // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. -1988. Vol. 28. - P. 61 -81.
169. Giuliani S., Tramontana M., Lecci A., Maggi C.A. Effect of nociceptin on heart rate and blood pressure in anaesthetized rats // Eur. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 333. -P. 177-179.
170. Gross G.J. Selective ATP-sensitive potassium channel openers: fact or fiction // J. Mol. Cell. Cardiol. 2003a. - Vol. 35, N 9. - P. 1005-1007.
171. Gross G.J. The role of mitochondrial КЛТр channels in cardioprotection // Basic Res. Cardiol. 2000. - Vol. 95. - P. 280-284.
172. Gross G.J., Auchampach J.A. Blockade of ATP-scnsitive potassium channels prevents myocardial preconditioning in dogs // Circ. Res. -1992. Vol. 70. - P. 223 - 233.
173. Gross G.J., Fryer R.M. Sarcolemmal versus mitochondrial ATP-sensitive K+ channels and myocardal preconditioning // Circ. Res. -1999. Vol. 84. - P. 973 - 979.
174. Gross G.J., Kersten J.R., Warltier D.C. Mechanisms of postischemic contractile disfunction // Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 68. - P. 1898-1904.
175. Gross G.J., Peart J.N. KATP channels and myocardial preconditioning: an update // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003b. - Vol. 285, N3. - P. H921-930.
176. Grover G.J., Garlid K.D. ATP-sensitive potassium channels: a review of their cardioprotective pharmacology // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32. - P. 677-695.
177. Grover G.J., McCullough J.R., D'Alonzo A.J. Cardioprotective profile of the cardiac-selective ATP-sensitive potassium channel opener BMS-180448 // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 25, N 1. - P. 40-50.
178. Hale S.L., Cloner R.A. Effect of combined Katp channel activation and Na+/H+ exchange ingibition on infarct size in rabbits // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2000. Vol. 279. - P. 2673-2677.
179. Hamm Ch.W., Opie L.H. Protection of infracting myocardium by slow channel inhibitors // Circ. Res. 1983. - Vol. 52. - P. 1-129 -1-137.
180. Haramaki N., Stewart D.B., Aggarwal S., Ikeda H. Networking antioxidants in the isolated rat heart are selectively depleted by ischaemia-reperfusion // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol. 25, N 3. - P. 329-339.
181. Hearse D.J., Tosaki A. Free radicals and calcium: Simultaneous inteacting triggers as determinants of vulnerability to reperfusion-induced arrhythmias in the heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 1988. - Vol. 20. - P. 213-223.
182. Hess M.L., Manson N.M. Molecular oxygen:fried and foe. The role of oxygen free radical system in the calcium paradox, the oxygen paradox and ischemia/reperfusion injury // J. Mol. Cel. Cardiol. 1984. - Vol. 16. - P. 969-985.
183. Higgins I.J., Allsopp D., Bailey P.J., D'Souza E.D.A. The relationship between glycolysis fatty acid metabolism and membrane integrity in neonatal myocytes // J. Mol. Cell. Cardiol. 1981. - Vol. 13, N 6. - P. 599-617.
184. Hill M., Takano H., Tang X.-L., Kodani E., Shirk G., Bolli R. Nitroglycerin induces late preconditioning against myocardial infarction in conscious rabbits despite development of nitrate tolerance // Circulation. 2001. -Vol. 104. - P. 694-699.
185. Hock V.T.L., Shao Z., Li C., Schumacker P.T., Becker L. Mitochondrial electron transport can become a significant sourse of oxidative injury in cardiomyocytes // J. Mol. Cell. Card. 1997. - Vol. 29, N 5. - P. 2441-2450.
186. Holaday J.W. Cardiorespiratory effects of mu and delta opiate agonists following third or fourth ventricular ijections // Peptides. 1982. - Vol. 3. - N 6. - P. 1023-1029.
187. Holmuhamedov E.L., Wang L., Terzic A. ATP-sensitive K+ channel openers prevent Ca"14" overload in rat cardiac mitochondria // J. Physiol. -1999. Vol. 519, N 2. - P. 347 - 360.
188. Hondeghem L.M. Katzung B.G. Antiarrhythmic agents: the modulated receptor mechanism of action of sodium and calcium channel blocking drugs // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1984. - Vol. 24. - P. 387-423.
189. Horowitz L.N., Zipes D.P., Bigger J.T. Proarrhythmia, arrhythmogenesis or aggradation of arrhythmia a-status report, 1986 // Am. Cardiol. - 1987. - Vol. 59. - P. 54E-56E.
190. Imagawa J., Baxter G.F., Yellon D.M. Genistein, a tyrosine kinase inhibitor, blocks the "second window of protection" 48 h after ischemic preconditioning in the rabbit // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 1885-1893.
191. Imanishi S., McAllister R.G., Surawicz B. The effect of verapamil and lidocain on the automatic depolarization in guinea pig ventricular myocardium // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1978. - Vol. 207. - P. 294-299.
192. Inoue I., Nagase H., Kishi K. ATP-sensitive K+ channels in the mitochondrial inner membrane // Nature. -1991. Vol. 377. - P. 244 - 247.
193. Iversen L. Function and distribution of peptides in the nervous system // Biochem. Soc. Trans. -1985. Vol. 13, N1. - P. 35 - 37.
194. Iwai Т., Tanonaka K., Inouer R., Kasahara S., Kamo N., Takeo S. Mitochondrial damage during ischemia determine post-ischcnic contractile disfunction in perfused rat heart // J. Mol. Cell.Cardiol. 2002b. - Vol. 34, N 7. - P. 699- 702.
195. Iwai Т., Tanonaka K., Inouer R., Kasahara S., Motegi K., Nagaya S., Takeo S. Sodium accumulation during ischemia induces mitochondrial damage in perfused rat hearts // Cardiovasc. Res. 2002a. - Vol. 55, N 1. - P. 141-149.
196. Jaffe J.H., Martin W.R. Opioid analgesics and antagonists // The Pharmacological Basis of Therapeutics: 8 ed. / Ed. by A.G. Gilman, T.W. Rail, A.S. Nies, P. Taylor. New York: Per-gamon Press, 1990. - Chapter 21. - P.485-521.
197. Jeroudi M.O., Triana F.J., Bharat S.P., Bolli R. Effect of superoxide dismutase and catalase, given separately, on myocardial "stunning" // Amer. J. Physiol. 1990. -Vol. 253.-P. 889-901.
198. Kaneco M., Hayashi H., Kobayashi A. Stunned myocardium and oxygen free radicals sarcolemmal membrane damage due to oxygen free radicals // Jap. Circ. J. -1991. Vol. 55. - P. 868-877.
199. Kapusta D.R. Neurohumoral effects of orphanin FQ/nociceptin: relevance to cardiovascular and renal function // Peptides. 2000. - Vol. 21. - P. 1081-1099.
200. Kapusta D.R., Kenigs V.A. Cardiovascular and renal responses produced by central orphanin FQ/nociceptin occur independent of renal nerves // Am. J. Physiol. — 1999. Vol. 277. - P. R987-995.
201. Kark M., Tanaka S., Boiling S. F. Myocardial protection by ischemic preconditioning and delta opioid receptor activation in the isolated working rat heart// J. of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2001. - P. 1-10.
202. Karmazyn M. Mechanisms of protection of the ischemic and reperfused myocardium by sodium-hydrogen exchange inhibition // J. Thrombosis and Thrombolysis. -1999.-Vol. 8.-P. 33-38.
203. Kelly R.A., Balligan J.L., Smith T.W. Nitric oxide and cardiac function // Circ. Res. 1996. - Vol. 79. - P. 363-380.
204. Kim K.W., Chung Y.J., Han J.H., et al. Nociceptin/orphanin FQ increases ANP secretion in neonatal cardiac myocytes // Life Sci. 2002. - Vol. 70. - P. 1065-1074.
205. Kis A., Yellon D.M., Baxter G.F. Second window of protection following myocardial preconditioning: an essential role for PI3 kinase and p70S6 kinase // J. Mol. Cell. Cardiol. 2003. - Vol. 35, N 9. - P. 1063-1071.
206. Kodani E., Xuan Y.T., Shinmura K.R. et al. Delta-opioid receptor induced late preconditioning is mediated by cyclooxygenase-2 in conscious rabbits // Cardiovasc. Res. - 2002.
207. Lai C.C., Wu S.Y., Chen C.-T., Dun N.J. Nociceptin inhibits rat sympathetic preganglionic neurons in situ and in vitro // Am. J. Physiol. 2000. - Vo. 278. - P. R592-R597.
208. Law P.Y., Loh H.H. Regulation of opioid receptor activities // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 289, N. 2. - P. 607-624.
209. Lazarus L.H., Bryant S.D., Attila M., Salvadori S. Frog skin opioid peptides: a case for environmental mimicry // Environ Health Perspect. 1994. - Vol. 102, N 8. - P. 648-54.
210. Lazarus L.H., Wilson W.E., de Castiglione R.D., Guglietta A. Dermorphin gene sequence peptide with high affinity and selectivity for 5-opioid receptors. J. Biol. Chem. 1989; 264: 3047-3050.
211. Lee A.Y.S., Zhan C.Y., Wong T.M. Effects of beta-endorphin on the contraction and electrical activity of the isolated perfused rat heart // Intern. J. Peptide and Protein Res. 1984. - Vol. 24. - P. 525-528.
212. Levitsky J., Gurell D., Frishman W.H. Sodium ion/hydrogen ion exchange inhibition: a new pharmacologic approach to myocardial ischemia and reperfusion injury // J. Clin. Pharmacol. 1998. - Vol. 38. - P. 887-897.
213. Levraut. J., Iwase H., Shao Z-H., Hock V.T.L., Schumacker P.T. Cell death during ischemia:relationship to mitochondrial depolarization and ROS generation // Am. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. 549-558.
214. Levy M.N. Role of calcium in arrhythmogenesis // Circulation. 1989. - Vol. 80, N 6. - P. 23-30.
215. Liu G.S., Thornton J., Van Winkle D.M., Stanley A.W.H., Olsson R.A., Downey J.M. Protection against infarction afforded by preconditioning is mediated by Aj adenosine receptors in rabbit heart // Circulation. 1991. - Vol. 84. - P. 350-356.
216. Llobell F., Laorden L. Characterization of the opioid receptor subtypes mediating the negative inotropic effects of DAMGO, DPDPE and U-50,488H in isolated human right atria strips // Neuropeptides. 1995. - Vol. 29. - P. 115-119.
217. Lord J.A.H., Waterield A.A., Hughes J., Kosterlitz H.W. Endogenous opioid peptides: multiplle agonists and receptors // Nature (Lond). 1977. - Vol. 267. - P. 459499.
218. Lowenstein C.J., Snyder S.H. Nitric oxide, a novel biologic messenger // Cell. -1992. Vol. 70. - P. 705-725.
219. Lown В., DeSilva R., Reich P. Psychophysiologic factors in sudden cardiac death // Am. J. Psuchiatr. -1980. Vol. 137, N11. - P. 1325 -1335.
220. Lown В., DeSilva R.A., Lenson R. Roles of psychologic stress and autonomic nervous system changes in provocation of ventricular premature complexes // Am. J. Cardiol. 1978. - Vol. 41. - P. 979-985.
221. Madeddu P., Salis M.B., Milia A.F. et al. Cardiovascular effects of nociceptin in unanesthetized mice // Hypertension. 1999. - Vol. 33, N 5. - P. 914-919.
222. Malinowska В., Kozlowska H., Bcrger H. et al. Acetyl-RYYRIK-NH(2) is a highly efficacious OP(4) receptor agonist in the cardiovascular system of anesthetized rats // Peptides. 2000. - Vol. 21, N 12. - P. 1875-1880.
223. Marks A.R. Calcium and the heart: a question of life and death // J. Clin. Invest. -2003. Vol. 111. - P. 597-600.
224. Martin W.R., Eades C.E., Thompson J.A., Huppler R.E., Gilbert P.E. The effects of morphine- and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976. - Vol. 197. - P. 517-532.
225. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B. The anti-arrhythmic effect of D-Ala2, Leu5,Arg6-enkephalin and its possible mechanism // Int. J. Cardiol. 1993. - Vol. 40, N 2. - P. 89-94.
226. Mason J.W. Amiodarone // Engl. J. Med. 1987. - Vol. 316. - P. 455-466.
227. McKnight A.T., Rees D.C. Opioid receptors and their ligands // Neurotransmission. RBI, Natick. 1991 . - Vol. 7(2). - P. 1-6.
228. Melin A.M., Peuchant E., Perromant A., Clerc M. In vitro influence of ascorbate on lipid peroxidation in rat testis and heart microsomes // Moll. Cell. Biochem. -1997. Vol. 169, N 1-2. - P. 171-176.
229. Meunier J.C. Nociceptin/orphanin FQ and the opioid receptor-like ORL1 receptor // Eur. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 340. - P. 1-15.
230. Michaelis L.L., Hickey P.R., Clarck T.A., Dixon W.M. Ventricular irritability associated with the use of naloxone hydrochloride // Ann. Thorac. Surg. 1975. - Vol. 20. - P. 608-614.
231. Mirro M.J., Watanabe A.M., Bailey J.C. Electrophysiological effects of disopyra-mide and quinidine on guinea pig atria and canine cardiac Purkinjie Fibers // Circ. Res. 1980. - Vol. 46. - P. 660-667.
232. Miyawaki H., Ashraf M. Ca2+ as a mediator of ischemic preconditioning // Circ. Res. 1997. - Vol. 80. - P. 790-799.
233. Mochazzab H.K.M., Kaminski P.M., Wolin M.S. Lactate and p02 modulate superoxide anion production in bovine cardiac myocytes: potential role of NADH oxidase // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 614-620.
234. Mosberg H.I., Hurst R., Hruby V.J., Gee K., Yamamura H.I., Galligan J.J., Burks T.F. Bis-penicillamine enkephalins possess highly improved specificity toward delta opioid receptors // Proc Natl Acad Sci USA.- 1983. Vol. 80, N 19. - P. 5871-4.
235. Motte G., Dinanian S., Sebag C., Gueniche C., Slama M. Mecanismes electro-physiologues des arythmies ventriculares de l'infarctus du myocarde // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1994. - Vol. 87, N 1. - P.55-60.
236. Motulsky H.J., Maisel A.S., Snavely M.D., Insel P.A. Quinidine is a competitive antagonist at a ar and a2-adrenergic receptor // Circ. Res. 1984. - Vol. 55. - P. 378-381.
237. Moukarbel G.V., Ayoub Ch.M., Abchee A.B. Pharmacological therapy for myocardial reperfusion injury // Current Opinion in Pharmacology. 2004. - Vol. 4. -P.147-153.
238. Murdock D.K., Loeb M.D.J.M., Euler D.E., Randall W.C. Electrophysiology of coronary reperfusion. A mechanism forreperfusion arrhythmias // Circulation. 1980. -Vol. 61, N 1. - P. 175-182.
239. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation. 1986. - Vol. 74. - P. 1124-1136.
240. Murry C.E., Richard V.J., Reimer K.A., Jennings R.B. Ischemic preconditioning slows energy metabolism and delays ultrastructural damage during a sustained ischemic episode // Circ. Res. 1990. - Vol. 66. - P. 913-931.
241. Nair L.A., Grant A.O. Emerging class III antiarrhythmic agents: mechanism of action and proarrhythmic potential // Cardiovasc. Drugs Ther. 1997. - Vol. 11. - P. 149-167.
242. Nakai Y., Horimoto H., Mieno S., Sasaki S. Mitochondrial ATP-sensitive potassium channel plays a dominant role in ischemic preconditioning of rabbit heart // Eur. Surg. Res. 2001. - Vol. 33, N 2. - P. 57-63.
243. Narita M., Ozaki S., Ioka M., Mizoguchi H., Nagase H., Tseng L.F., Suzuki T. Different motivational effects induced by the endogenous p,-opioid receptor ligands endomorphin-1 and -2 in the mouse // Neuroscience. 2001. - Vol. 105, N 1. - P. -213-218.
244. Nattel S., Singh B.N. Evolution, mechanisms and classification of antiarrhythmic drugs: focus on class III actions // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 84. - P. 11R-19R.
245. Nayler W.G., Poole-Wilson P., Williams A. Hypoxia and calcium // J. Molec. Cell. Cardiol. 1979. - Vol. 11, N 7. - P. 683-706.
246. Neal C.R.Jr., Akil H., Watson S.J.Jr. Expression of orphanin FQ and the opioid receptor-like (ORL1) receptor in the developing human and rat brain // J. Chem. Neuroanat. 2001. - Vol. 22, N 4. - P. 219-249.
247. Nohl H. A novel superoxide radical generation in heart mitochondria // FEBS Lett. -1993. Vol. 214. - P. 268-273.
248. Noma A. ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle // Nature. -1983. Vol. 305. - P. 147-148.
249. Ohsawa M., Mizoguchi H., Narita M., Nagase H., Kampine J.P., Tseng L.F. Differential antinociception induced by spinally administered endomorphin-1 and endomorphin-2 in the mouse // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 298, N 2. - P. 592-597.
250. Oldenbrug O., Cohen M., Yellon D.M., Downey J.M. Mitochondrial КЛГр channels: role in cardioprotection // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 55: - P. 429-437.
251. Opie L.H. Calcium antagonists, venricular arrhythmias, sudden cardiac death: A major challenge for the future // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - Vol. 18. - P. S81-S86.
252. Orlowsky J., Kandasamy R.A., Shull G.E. Molecular cloning of putative members of Na/H exchanger gene family // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 9331-9339.
253. O'Rourke B. Evidence for mitochondrial K+ channels and their role in cardiopro-tection // Circ. Res. 2004. - Vol. 94, N 4. - P. 420-432.
254. Pabla R., Curtis M.J. Effects of NO modulation on cardiac arrhythmias in the rat isolated heart // Circ. Res. 1995. - Vol. 77. - P. 984-992.
255. Pasternak G.W., Childers S.R., Snyder S.H. Opiate analgesia: evidence for mediation by a subpopulation of opiate receptors // Science. 1980. - Vol. 208. - P. 514— 516.
256. Patel H.J., Hsu A., Gross G.J. Delayed cardioprotection is mediated via a non-peptide 8 opioid agonist, SNC-121, independent of opioid receptor stimulation // Basic Res. Cardiol. 2004a. - Vol. 98. - P. 38-45.
257. Patel H.H., Hsu A., Gross G.J. COX- 2 and iNOS in opioid- induced delayed cardiopro-tectin in the intact rat // Life Sci. 2004b. - Vol. 75, N 2. - P. 129-40.
258. Patel H.H., Gross E.R., Peart J.N., Hsu A.K. Sarcolemmal KATP channel triggers delayed ischemic preconditioning in rats // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2005. Vol. 288, N1. - H445-447.
259. Patel H J., Giembycz M. A., Spicuzza L. et al. Naloxone-insensitive inhibition of acetylcholine release from parasympathetic nerves innervating guinea-pig trachea by the novel opioid, nociceptin // Br. J. Pharmacol. -1997. Vol. 120. - P. 735 - 736.
260. Peart J.N., Gross E.R., Gross G.J. Effect of exogenous kappa-opioid receptor activation in rat model of myocardial infarction // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004. -Vol. 43, N3.-P. 410-415.
261. Pencheva N., Pospisek J., Hauzcrova L., Barth Т., Milanov P. Activity profiles of dalargin and its analogues in mu-, delta- and kappa-opioid receptor selective bioas-says // Br. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 128, N 3. - P. 569-576.
262. Piper H.M., Balser С., Ladilov Y.V., Schafer M., Siegmund В., Ruiz-Meana M., Garcia-Dorado D. The role of Na+/H+ exchange in ischemic-reperfusion // Basic Res. Cardiol. 1996. - Vol. 91. - P. 191-202.
263. Pogwisd S.M., Corr B. The contribution of nonreentrant mechanisms to malignant ventricular arrhythmias // Basic. Res. Cardiol. -1992. Vol. 87, Suppl. 2. - P.l 15 -129.
264. Portoghese P.S., Lipkowski A.W., Takemori A.E. Binaltorphiminc and norbinal-torphimine, potent and selective к-opioid receptor antagonists // Life Sci. 1987. -Vol. 40. - P. 1287-1291.
265. Priory S.G., Napolitano C., Diehl L., Schwartz P.Z. Dispersion of the QT interval. A marker of therapeutic efficacy in the idiopathic long QT syndrome // Circulation. 1994. -Vol. 89, N4.-P. 1681-1689.
266. Pugsley M.K., Penz W.P., Walker M.J., Wong T.M. Cardiovascular actions of the kappa-agonist, U-50488H, in the abscnce and presence of opioid receptor blockade // Br. J. Pharmacol. 1992b. - Vol. 105, N 3. - P. 521-526.
267. Pugsley M.K., Penz W.P., Walker M.J., Wong T.M. Antiarrhythmic effects of U-50,488H in rats subject to coronary artery occlusion // Eur. J. Pharmacol. 1992a. -Vol. 212, N 1. - P. 15-19.
268. Pugsley M.K., Saint D.A., Walker M.J. An electrophysiological basis for the antiarrhythmic actions of the kappa-opioid receptor agonist U-50,488H // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 261. - P. 303-309.
269. Qian W. Unidirectional block and reentry of cardiac excitation: a model study / W. Qian, Y. Rudy // Circ. Res. -1990. Vol. 66, N 2. - P. 367 - 382.
270. Qian Y.Z., Bernardo N.L., Nayecm M.A., Chelliah J., Kukreja R.C. Induction of 72-kDa heat shock protein does not produce second window of ischemic preconditioning in rat heart // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276 (1 Pt 2). - P. H224-H234.
271. Rabkin S.W. Dynorphin A (1-13) in the brain suppresses epinephrinc-induced ventricular premature complexes and venticular tachyarrhythmias // Regulatory Peptides. 1992. - Vol. 41. - P. 95-107.
272. Rabkin S.W. Effect of DAGO on epinephrine-induced arrhythmias in the rat and the interrelationship to the parasympathetic nervous system // Life Science. 1989. - Vol. 45. - P. 1039-1047.
273. Rabkin S.W. Morphine and morphiceptine increase the threshold of epinephrine-induced cardiac arrhythmias in the rat through brain mu opioid receptors // Clin. Experim. Pharmacol. Physiol. -1993. Vol. 20. - P. 95 -102.
274. Rakhit R.D., Edwards R.J., Mockridge J.W., Baydoun A.R., Wyatt A.W., Mann G.E., Marber M.S. Nitric oxide-induced cardioprotection in cultured rat ventricular myocytes // Am. J. Physiol. Heart. 2000. - Vol. 278. - P. H1211-H1217.
275. Randich A., Thurston C. L., Ludwig P. S. Antinocicepation and cardiovascular responses produced by intravenous morphine: the role of vagal afferents // Brain Res. 1991. - Vol. 543. - P. 256-270.
276. Reimer K.A., Murry C.E., Yanasawa I., Hill M.L., Jennings R.B. Four brief periods of myocardial ischemia cause no cumulative ATP loss or necrosis // Am. J. Physiol. 1986. - Vol. 251. - P. H1306-H1315.
277. Reimer K.A., Rasmussen M.M., Jennings R.B. On the nature of protection by propranolol against myocardial necrosis after temporary coronary occlusion in dogs // Am. J. Cardiol. 1976. - Vol. 37. - P. 520.
278. Reimer K.A., Rasmussen M.M., Jennings R.B. Reduction by propranolol of myocardial necrosis following temporary coronary artery occlusion in dogs // Circ. Res. — 1973. Vol. 33. - P. 353-360.
279. Reisine Т., Bell G.I. Molecular biology of opioid receptors // Trends Neurosci. -1993. Vol. 16, N 12. - P. 506-10.
280. Roden D.M. Antiarrhythmic drugs: from mechanisms to clinical practice // Heart. 2000. - Vol. 84. - P. 339-346.
281. Roden D.M. Cardiovascular Pharmacogenomics // Circ. 2003. - Vol. 108. - P. 3071-3074.
282. Roden D.M., Balser I.R., George A.L.Ir., Anderson M.E. Cardiac ion channels // Annu. Rev. Physiol. 2002. - Vol. 64. - P. 431-475.
283. Roden D.M., George A.L.Ir. The genetic basis of variability in drugs responses // Nat. Rev. Drug. Discov. 2002. - Vol. 1, N 1. - P. 37-44.
284. Roden M.D. Drug-induced prolongation of the QT interval // N. Engl. J. Med. -2004. Vol. 350. - P. 2618-2621.
285. Roden M.D. Pharmacogenetics and drug-induced arrhythmias // Cardiovasc. Res. 2001. - Vol. 50. - P. 224-231.
286. Rosen M.R., Wit A.L. Electropharmacology of antiarrhythmic drugs // Am. Heart J. 1983. - Vol. 106, N 4. - P. 829-839.
287. Rosen M.R. New approaches to antiarrhythmic therapy, part II. Emerging therapeutic applications of the cell biology of cardiac arrhythmias // Circulation. 2001. -Vol. 104. - P. 2990-2994.
288. Rosen M.R., Witt A.L. Arrhythmogenic actions of antiarrhythmic drugs // A. J. Cardiol. 1987. - Vol. 59. - P. 10E-18E.
289. Russell D.C., Lawrie J.S., Riemersma R.A., Oliver M.F. Mechanisms of phase la and lb early ventricular arrhythmias during acute myocardial ischemia in the dog // Am. J. Cardiol. 1984. - Vol. 53. - P. 307-312.
290. Saint D.A. Kappa opioid receptor agonists as antiarrhythmic agents // Proc. Austral. Physiol. Pharmacol. Soc. -1995. Vol. 26, N1. - P. 35.
291. Salvi S. Protecting the myocardium from ischemic injury: a critical role for alpha (l)-adrenoreceptors? // Chest. 2001. - Vol. 119, N 4. - P. 1242-1249.
292. Sander G.E., Lowe R.F., Given M.B., Giles T.D. Interactions between circulating peptides and the central nervous system in hemodynamic regulation // Am. J. Cardiol.- 1989. Vol. 64, N 6. - P. 44C-50C.
293. Same Y., Hochman I., Eshed M., Oppenheimer E. Antiarrhythmic action of naloxone: direct, non- opiate effect on the rat heart // Life Sci. 1988. - Vol. 43, N 10. - P. 859-864.
294. Sasaki N., Sato Т., Ohler A., O'Rourke В., Marban E. Activation of mitochondrial ATP-dependent potassium channels by nitric oxide // Circulation. 2000. - Vol. 101, N4.-P. 439-445.
295. Sato Т., Marban E. The role of mitochondrial КЛТР channels in cardioprotection // Basic Res. Cardiol. 2000. - Vol. 95. - P.285 - 289.
296. Schiller P.W., Nguyen T. M.-D., Berezowska 1., Dupuis S., Weltrowska G., Chung N.N., Lemieux C. Synthesis and in vitro opioid activity profiles of DALDA analogues // Eur. J. Med. Chem. 2000. - Vol. 35. - P. 895-901.
297. Scholz W., Albus H. Na+/H+ exchange and its inhibition in cardiac ischemia and reperfusion // Basic Res. Cardiol. 1993. - Vol. 88. - P. 443-455.
298. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Gross G.J. Ischemic preconditioning in the intact rat heart is mediated by Sr but not л- or к-opioid receptors // Circulation. 1998a. - Vol. 97. - P. 1282 -1289.
299. Schullz J.E.J., Hsu A.K., Gross G.J. Morphine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart // Circ. Res. -1996. Vol. 78. - P. 1100 -1104.
300. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Nagase H., Gross G.J. Ischemic preconditioning and morphine-induced cardioprotection involve the delta (5)-opioid receptor in the intact rat heart //J. Mol. Cell. Cardiol. 1997a. - Vol. 29. - P. 2187-2195.
301. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Nagase H., Gross G.J. TAN-67, a 6,-opioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of Gj/0 proteins and КЛТР channels // Am. J. Physiol. 1998b. - Vol. 274. - P. 909-914.
302. Schultz J.E.J., Rose E., Yao Z., Gross G.J. Evidence for involvement of opioid receptors in ischemic preconditioning in rat hearts // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 268. - P. H2157 -H2161.
303. Schultz J.E.J., Yao Z., Cavero I., Gross G.J. Glibenclamide induced blockade of ischemic preconditioning is time dependent in intact rat heart // Am. J. Physiol. — 1997. Vol. 272. - P. H2607-H2615.
304. Sheng J.Z., Wong N.S., Wang H.X., Wong T.M. Pertussis toxin, but not tyrosine kinase inhibitors, abolishes effects of U-50,488H on Ca2+.i in myocytes // Am. J. Physiol. 1997. -Vol. 272.-P. 560-564.
305. Shipolini A.R., Yokoyama H., Galinanes M., Edmondson S.J., Hearse D.J., Avkiran M. Na+/H+ exchanger activity does not contribute to protection by ischemic preconditioning in the isolated rat heart // Circulation. 1997. - Vol. 96, N 10. - P. 3617-25.
306. Snabaitis A.K. Hearse D.J., Avkiran M. Regulation of sarkolemmal Na+/H+ exchange by hudrogen peroxide in adult rat ventricular myocytes // Cardiovasc. Res. -2002. Vol. 53. - P. 470-480.
307. Sperelakis N., Sunagawa M., Yokochiki H., Seki Т., Nakamura M. Regulation of ion channels in myocardial cells and protection of ischemic myocardium // Heart Failure Reviews. 2000. - Vol. 5. - P. 139-166.
308. Springhorn J.P., Claucomb W.C. Translation of heart proenkephalin mRNA and secretion of enkephalin peptides from cultured cardiac myocytes // Am. J. Physiol. — 1992. Vol. 63. - P. H1560-H1566.
309. Stefano G.B., Zhu W., Cadet P., Mantione K., Bilfinger T.V., Bianchi E., Guarna M. A hormonal role for endogenous opiate alkaloids: vascular tissues // Neuroendo-crinol. Lett. 2002. - Vol. 23, N 1. - P. 21-26.
310. Takasaki Y., Wolf R.A., Chien G.L., Van Winkle D.M. Met 5-enkephalin protects isolated adult rabbit cardiomyocytes via 6-opioid receptors // Am. J. Physiol. -1999. Vol. 277. - P. H2442-H2450.
311. Takemori A.E., Portoghese P.S. Selective naltrexone-derived opioid receptor antagonists // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. Annual Reviews Inc. 1992. - Vol. 32. - P. 239-269.
312. Tani M., Necly J. Role of intracellular Na+ in Ca2+ overload and depressed recovery of ventricular function of reperfused ischemic rat heart. Possible involvement of H+-Na+ and Na+-Ca2+ exchange // Circ. Res. 1989. - Vol. 65. - P. 1045-1056.
313. Tanonaka К., Takeos N. Na+ overload-induced mitochondrial dysfunction in myocardial ischemia/reperfusion injury // Nippon Yakuriaki Zasshi. 2003. - Vol. 121, N 5. - P. 339-348.
314. Toth G., Kramer Т.Н., Knapp R. et al. D-Pen2, D-Pen5.enkephalin analogues with increased affinity and selectivity for б opioid receptors. J.Med.Chem.; 1990; 33: 249-253.
315. Tseng L.F., Narita M., Suganuma C., Mizoguchi H., Ohsawa M., Nagase H., Kampine J.P. Differential antinociceptive effects of endomorphin-1 and endomor-phin-2 in the mouse // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 292, N 2. - P. 576583.
316. Valtchanova-Matchougaska A. Mechanisms of opioid delta and kappa receptors' cardioprotection in ischemic preconditioning in a rat model of myocardial infarction // Cardiovascular J. of South Africa. 2003. - Vol. 14, N 2. - P. 73-80.
317. Vaughan-Jones R.D., Lederer W.J., Eisner D.A. Ca2+ ions can affect intracellular pH in mammalian cardiac muscle // Nature. 1983. - Vol. 301, N 5. - P. 522-524.
318. Vegh A., Komori S., Szekcres L., Parratt J.R. Antiarrhythmic effects of preconditioning in anaesthetised dogs and rats // Cardiovasc. Res. 1992. - Vol. 26, N 5. -487-495.
319. Velebit V., Podrid Ph J., Lown B. Aggravation and provocation of ventricular arrhythmias by antiarrhythmic drugs // Circulation. 1982. - Vol. 5. - P. 886-894.
320. Ventura C., Bastagli L., Bernardi P. et al. Opioid receptors in rat cardiac sarcolemma: effect of phenylephrine and isoproterenol // Biochim. Biophys. Acta. -1989. Vol. 987, N 1. - P. 69 -74.
321. Wang Y.Q., Zhu C.B., Wu G.C., Cao X.D., Wang Y., Cui D.F. Effects of orphanin FQ on endomorphin-1 induced analgesia.- 2240 // Brain Res 1999. - Vol. 835, N 2.- P. 241-246.
322. Wasawa Т., Matsuoka A., Tajima G. Hydrogen peroxide plays a key role in the oxidation reaction of myoglobin by molecular oxygen. A computer simulation // Bio-phys. J. 1992. - Vol. 63. - P. 544-550.
323. Wit A.L., Rosen M.R. Pathophysiologic mechanisms of cardiac arrhythmias // Am. Heart J. -1983. Vol. 106, N 4. - P. 798 - 811.
324. Witting P.K., Upston J.M., Stocker R. Role of alpha-tocophcroxyl radical in the initiation of lipid peroxidation in human low-density lipoprotein exposed to horse radish peroxidase // Biochemistry. 1997. - Vol. 36, N 6. - P. 1251-1258.
325. Wolbrette D.L. Risk of proarrhythmia with class III antiarrhythmic agents: sex-based differences and other issues // Am. J. Cardiol. 2003. - Vol. 92, N 6A. - P. 39D-44D.
326. Wolozin B.L., Pasternak G.W. Classification of multiple morphine and enkephalin binding sites in the central nervous system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. -Vol. 78.-P. 6181-6185.
327. Woods K.L., Yeltey D., Yawy A. Beta blockers and antitrombotic treatment of secondary prevention after acute muocardial infarction // Eur. Heart. J. 1998. - Vol. 19. - P. 74-79.
328. Wu J., Zipes D. Transmural reentry during acute global ischemia and reperfusion in canine ventricular muscle // Am. J. Physiol Heart. Circ. Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. H2717-H2725.
329. Wu S., Li H.Y., Wong T.M. Cardioprotection of preconditioning by metabolic inhibition in the rat ventricular myocyte. Involvement of kappa-ipioid receptor // Circ. Res. 1999. - Vol. 84. - P. 1388-1395.
330. Xiao R-P., Pepe S., Spurgeon H.A. et al. Opioid peptide receptor stimulation reverses beta-adrenergic effects in rat heart cells. Pt.2 // Am. J. Physiol. -1997. Vol. 272. - P. 797 - 805.
331. Xiao R-P., Spurgeon H.A., Capogrossi M.C., Lakatta E.G. Stimulation of opioid receptors on cardiac ventricular myocytes reduces L-type Ca2+ chanel current // J. Mol. Cell. Cardiol. 1993. - Vol. 25. - P. 661-666.
332. Yamaguchi I., Singh B.N., Mandel W. Electrophysiological actions of mexiletine on isolated rabbit atrial and canine ventricular muscle and Purkinjie fiber // Cardio-vasc. Res. 1979. - Vol. 13. - P. 228-235.
333. Yamashita N., Hoshida S., Taniguchi N., Kuzuya Т., Hori M. A "second window of protection" occurs 24 h after ischemic preconditioning in the rat heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30. - P. 1181-1189.
334. Yang Т., Kanki H., Roden D.M. Phosphorylation of the IKs channel complex inhibits drug block: novel mechanism underlying variable antiarrhythmic drug action // Circ. 2003. - Vol. 108, N 2. - P. 132-134.
335. Yasutake M., Ibuki Ch., Hearse D.J., Avkiran M. Na+/H+ exchange and reperfusion arrhythmias: protection by intracoronary infusion of a novel inhibitor // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 267. - P. H2430-H2440.
336. Yaughan Williams E.M. A classification of antiarrhythmic action reassessed after a decade of new drugs // J. Clin. Pharmacol. 1984. - Vol. 24. - P. 129-147.
337. Yusuf S., Peto R., Lewis J. Beta blockade during and after acute myocardial infarction: an overview of the randomized trials // Progr. Cardiovasc. Dis., 1985. P. 335-371.
338. Zhang H.Y., McPherson ВС, Liu H. et al. Role of nitric- oxide synthase, free radicals, and protein kinase С delta in opioid- induced cardioprotection // Biophys. J. 2004. - Vol. 63. - P. 544-550.
339. Zhang W.M., Jin W.Q., Wong T.M. Multiplicity of kappa opioid receptor binding in the rat cardiac sarcolemma // J. Mol. Cell. Cardiol. -1996. Vol. 28. - P. 1547 -1554.
340. Zhang W.M., Wang H.X., Xia Q., Wong T.M. Inhibition of 3H.-U69593 binding and the cardiac effects of U50,488H by calcium channel blockers in the rat heart // Br. J. Pharmacol. -1997. Vol. 120. - P. 827 - 832.
341. Zhao P., Ma M.C., Qian H. et al. Down regulation of delta- opioid receptors in Na+/H+-exchanger 1 null mutant mouse braine with epilepsy // Neurosci Res. 2005. - Vol. 53, N 4. -P. 442- 6.
342. Zhuo M.L., Huang Y., Liu D.P., Liang C.C. KATP channel: relation with cell metabolism and role in the cardiovascular system // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005. -Vol. 37, N4.-P. 751-764.
343. Zimlichman R., Gefel D., Eliahou H., Matas Z., Rosen В., Gass S., Ela C., Eilam Y., Vogel Z., Barg J. Expression of opioid receptors during heart ontogenity in normotensive and hypertensive rats // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 10201025.
344. Zipes D.P. A considerstion of antiarrhythmic therapy // Am. J. Cardiol. 1988a. -Vol. 61.-P. 70A-76A.
345. Zipes D.P. Early afterdepolarizations, U waves, and torsades de pointes // Circulation. 2002a. - Vol. 105. - P. 675-676.
346. Zipes D.P. Proarrhythmic Events // Am. J. Cardiol. 1988b. - Vol. 61. - P. 70A-76A.
347. Zipes D.P. Transmural reentry during acute global ischemia and reperfusion in canine ventricular muscle // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 280, N 6. - P. H2717-H2725.
348. Zipes D.P., Hall S., Rubart M. Kb-R7943 prevents acute, atrial fibrillation-induced shortening of atrial refractoriness in anesthetized dogs // Circulation. 2002b. - Vol. 106, N11.-P. 1410-1419.
349. Zucchi R., Ronca F., Ronca-Testoni S. Modulation of sarcoplasmic reticulum function: a new strategy in cardioprotection? // Pharmacol. Therapeutics. 2001. -Vol. 89. - P. 47-65.