Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Тяжелые внебольничные пневмонии в Якутии, особенности клиники, течения, исходов и связь с генетическими факторами

На правах рукописи

ЕГОРОВА НАДЕЖДА ЕГОРОВНА

ТЯЖЕЛЫЕ ВНЕБОЛЬНИЧНЫЕ ПНЕВМОНИИ В ЯКУТИИ, ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ, ТЕЧЕНИЯ, ИСХОДОВ И СВЯЗЬ С ГЕНЕТИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ.

14.00.43 - пульмонология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

и030В0355

Барнаул - 2007

003060355

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институхе терапии Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук г Новосибирска

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Логвиненко Надежда Ивановна

Официальные оппоненты: Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Сидорова Лидия Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор Мартыненко Татьяна Ивановна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 1" '' 2007 г в / ^ ¿"<- ^ час

на заседании диссертационного совета Д 208 002 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (656038, Барнаул, пр Ленина, 40) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (656031 Россия, г Барнаул, ул Папанинцев, 126)

/Г

Автореферат разослан "' ~" ¿1- 2007 г

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208 002 02 доктор медицинских наук, профессор

Е А Цеймах

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Высокая распространенность и тенденция к дальнейшему росту болезней органов дыхания, частое снижение трудоспособности и значительная смертность делают проблему болезней органов дыхания одной из самых сложных и актуальных проблем во всех странах мира По данным, приводимым А Г Чучалиным и А И Синопальниковым (2006), пневмония регистрируется у лиц молодого и среднего возраста в 1-11,6%с, в старших возрастных группах - в 25-44%о Заболеваемость пневмонией в Европе превышает 3 млн человек в год, в США ежегодно диагностируется 5-6 млн случаев ВП, из которых более 1 млн требуют госпитализации Из числа последних непосредственно от ВП умирают более 60 ООО человек (Чучалин А Г , Синопальников А И , 2006)

В России по расчетным данным заболеваемость внебольничными пневмониями (ВП) достигает 14-15%о, а общее число больных ежегодно превышает 1500000 человек При этом предположительно не учитывается 1786561 случаев пневмоний, что приводит к резкому увеличению числа больных с затяжным и тяжелым течением болезни, значительному росту гнойных легочных осложнений

По данным А Г Чучалина и А Г Зиновьва (1990) приблизительно у 1 - 2% пациентов от общего числа заболевших пневмонией отмечается крайняя степень тяжести течения, до 5% переносят пневмонию тяжелого течения Т И Мартыненко (1997) отмечает, что пневмония, не представляющая смертельной опасности, может осложняться абсцедированием, формированием плеврита, острой дыхательной недостаточностью и другими проблемами

В последние годы отмечается тенденция к увеличению случаев пневмонии тяжелого течения с затяжным разрешением и рост летальности от пневмоний По данным Минздравсоцразвития РФ, в 2003 г в нашей стране от пневмонии умерло 44 438 человек, что составляет 31,0 случай на 100 тыс. населения (Чучалин А Г, Синопальников А И , 2006)

Изложенное позволяет считать, пневмонии актуальной проблемой в Российском здравоохранении

Цель работы: на основе изучения особенностей клинического течения, этиологии, факторов риска и исходов тяжелых ВП разработать обоснованные программы их ранней диагностики, лечения и профилактики в условиях Севера

Задачи исследования:

1 Изучить особенности клинического течения тяжелых ВП в условиях Севера

2 Изучить этиологию тяжелых ВП у жителей Севера

3 Провести анализ влияния факторов риска на течение и исход тяжелых ВП в условиях Севера

4 Изучить особенности полиморфизма генов фактора некроза опухолей альфа (TNFa) и хемокиновых рецепторов CCR5 CCR2 у больных с тяжелым течением ВП

Научная новизна. Впервые в Якутии изучены особенности клинического течения тяжелых ВП, этиология тяжелых ВП у жителей Севера и влияние этиологического фактора на их течение и исход, проведен анализ влияния факторов риска на течение и исход тяжелых ВП в условиях Севера, изучены особенности полиморфизма генов Т№-а и хемокиновых рецепторов СС115 и СС112 и их влияние на течение и исход ВП в условиях Севера

Практическая значимость. Полученные результаты исследований по клиническим, этиологическим особенностям и влиянию факторов риска на тяжесть течения и исходы тяжелых ВП в условиях Севера явились основой для разработки диагностического стандарта и оптимального комплекса лечебных мероприятий при тяжелом течении заболевания

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Особенностями клинического течения тяжелых ВП в условиях Севера являются фебрильная лихорадка, кашель с отделением слизисто-гнойной и гнойной мокроты, выраженная дыхательная недостаточность, которая коррелирует с объемом поражения легочной ткани, признаки консолидации легочной ткани, выявляемые перкуторно и аускультативно изменения гемограммы (нормальное или умеренно повышенное количество лейкоцитов при выраженном палочкоядерном сдвиге сегментоядерных нейтрофилов)

2 Пневмококку принадлежит ведущая роль в развитии ВП среднетяжелого течения (СТП) Тяжелое течение ВП обусловлено ассоциацией пневмококка, клебсиеллы и кандиды альбиканс

3 Полиморфизм в промоторной области гена фактора некроза опухолей альфа и гена хемокинового рецептора ССЯ2 в кодирующей области ассоциирован с клиническими проявлениями тяжелых пневмоний и возможно с тяжестью течения ВП в условиях Севера

4 Социально - экономический портрет больного с тяжелой ВП в условиях Севера мужчина в возрасте 30-49 лет, некоренной житель Якутии, безработный, пенсионер или инвалид

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты работы внедрены в практику лечебных учреждений Республики Саха (Якутия) и используются в практике врачей-терапевтов, пульмонологов Республики Саха (Якутия), в разработке программ по ведению и лечению пациентов с внебольничной пневмонией, в учебном процессе на циклах усовершенствования по пульмонологии и терапии на кафедре терапии факультета повышения квалификации и переподготовки врачей медицинского института Якутского государственного университета.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на заседании республиканского терапевтического общества (Якутск, 2005), республиканском совещании главных районных и городских терапевтов Республики Саха (Якутия) (Якутск, 2006), общеврачебной конференции республиканской больницы №2 - Центра экстренной медицинской помощи (Якутск, 2006), планерном совещании Министерства здравоохранения Республики Саха (Якутия) (Якутск, 2007), на межлабораторном семинаре лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний,

лаборатории биохимических исследований, лаборатории гастроэнтерологии и лаборатории этиопатогенеза и клиники внутренних болезней ГУ НИИ терапии СО РАМН (Новосибирск, 2006)

Публикации. Основные положения диссертации изложены в 5 печатных работах

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследований, 4 глав собственных исследований, главы обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы - 221 источник (121 отечественных и 100 иностранных), иллюстрирована 54 таблицами, 11 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объект исследования истории болезней 145 пациентов с внебольничной пневмонией, проходивших лечение в 2002 - 2004 гг на базе отделения неотложной терапии Якутской республиканской больницы №2 - Центра экстренной медицинской помощи

- основная группа - 77 пациентов с внебольничной пневмонией тяжелого течения (4-5 степень риска по шкале Fine),

- группа сравнения - 68 пациентов со среднетяжелым течением внебольничной пневмонии

Дизайн исследования: Анализ течения заболевания проводился в 4 этапа при поступлении пациента в стационар, на 3-5 дни лечения, на 7 - 10 дни лечения и оценка исходов пневмонии, которая проводилась после окончания лечения (перед выпиской из стационара)

Клиническая характеристика пациентов. Всего обследовано 145 больных в возрасте 17-80 лет (средний возраст 46,57±16,08) Основная группа - пациенты с тяжелым течением ВП - 77 (53%), группа сравнения - больные со среднетяжелой формой ВП - 68 (47%) Как в основной, так и в группе сравнения преобладали мужчины (75,3 и 60,3%, соответственно) Средний возраст пациентов с ТП составил 47,21±14,59, с СТП - 45,84±2,15 ВП тяжелого течения чаще выявлялась в возрастных группах от 30 до 59 лет у мужчин и 40-49 лет у женщин, среди больных со среднетяжелым течением ВП так же преобладали мужчины в возрасте от 20 до 59 лет (р=0,524) В обеих группах преобладали пациенты средней возрастной группы, что делает указанные группы сопоставимыми по полу и возрасту Тяжесть течения пневмоний определялась в соответствии со шкалой Fine В исследование вошли пациенты, имеющие преимущественно 4-5 классы риска Достоверных различий по наиболее важным клиническим критериям при поступлении в стационар между группами не выявлено (р>0,05) Полученные данные позволили проводить сравнение всех изучавшихся показателей в процессе динамического наблюдения

Клинические методы включали сбор анамнеза с акцентом на выявление факторов риска, курение, злоупотребление алкоголем, производственные

вредности, наследственность, а также наличие сопутствующей патологии, имеющей значение в развитии тяжелых ВП Физикальные исследования проводились по классической схеме осмотр (положение больного, тип дыхания, цвет кожных покровов цианоз, акроцианоз), пальпация, перкуссия, аускультация (ослабленное или жесткое дыхание, наличие сухих или влажных хрипов, крепитация) Проводилось измерение ЧСС, ЧДД, уровня АД, температуры тела Особое внимание при обследовании обращалось на наличие и характер кашля, мокроты, одышки и характер болей в грудной клетке

Всем пациентам проводилось рентгенологическое исследование органов грудной клетки в двух проекциях в динамике наблюдения (при поступлении, на 1014 и 28-42 дни течения болезни)

Микробиологические методы. Всем пациентам с наличием продуктивного кашля назначалось микробиологическое исследование для изучения культур возбудителей, выделенных из мокроты, получаемой при глубоком откашливании При наличии сухого непродуктивного кашля проводился забор промывных вод при бронхоскопии Для исследования отбирались образцы мокроты слизисто-гнойного характера Свежеоткашлянная слизисто-гнойная мокрота исследовалась макроскопически на цвет и консистенцию Образцы мокроты, взятые после глубокого откашливания, в течение 2 часов передавались в бактериологическую лабораторию республиканской больницы №2-ЦЭМП, где они исследовались макроскопически на пригодность для получения культуры возбудителя Пригодными для посева считались образцы мокроты, удовлетворяющие известным цитологическим критериям содержание в ней <10 клеток простого сквамозного (плоского) эпителия (рекомендации АОИБ) и >25 полиморфноядерных (нейтрофильных) лейкоцитов (рекомендации КОИБ/КТО) в поле слабого увеличения (хЮО), окрашенные по Грамму

Взятие образцов мокроты и крови предшествовало началу антибактериальной терапии Забор двух образцов венозной крови из разных вен проводился на первом этапе с интервалом в 1 час для культивирования предполагаемых возбудителей в аэробных и анаэробных условиях Образцы крови, забранные в специальные обогащенные среды, хранились при температуре 36°С и в течение 2 часов доставлялись в микробиологическую лабораторию

Для идентификации возбудителя производился посев полученных образцов мокроты и крови на стандартные питательные среды, которые инкубировались 2448 часов Среди выросших колоний отбирались наиболее подозрительные по морфологическим особенностям на S pneumoniae Дальнейшая идентификация 5 pneumoniae проводилась стандартным фенотипическим методом - определением чувствительности к оптохину

Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам проводилось в соответствии с методическими указаниями МЗ РФ 1983г «По определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков» и методическими рекомендациями МЗ РФ от 5 марта 1985г №3221-85 «По определению чувствительности стрептококков к антибиотикам»

Лабораторные методы. Проводилось исследование общего анализа крови (OAK), на 1,3,7 день с момента госпитализации и перед выпиской больного из стационара, обращалось внимание на содержание гемоглобина, количество эритроцитов и лейкоцитов, лейкоцитарную формулу крови (юные, миелоциты, нейтрофильные, палочкоядерные, сегментоядерные, эозинофильные, базофильные лейкоциты, моноциты, лимфоциты) Мазки крови забирались на месте, а их исследование осуществлялось централизованно в клинической лаборатории РБ № 2 - ЦЭМП акцент делался на такие показатели, как общее количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов Лабораторные методы включали также общеклиническое исследование мочи и биохимическое исследование сыворотки крови

Генетические методы обследования. Геномную ДНК пациентов выделяли из 5-10 мл переферической крови по стандартной методике с использованием протеиназы К с последующей экстракцией фенол/хлороформом (Смит К , Клко С , Кантор Ч 1990) Выявление полиморфизма гена фактора некроза опухоли (TNFa позиция 308 A\G), CCR2 и CCR5 проводили методом аллельспецифической ПЦР Статистическая обработка результатов проводилась с использованием частотного анализа Соответствие наблюдаемых распределений частот генотипов ожидаемым оценивалось с использованием дисперсионного анализа х2 Для определения популяционных частот генотипов и аллелей анализируемого полиморфизма генотипирование было проведено на выборке здоровых из открытой популяции жителей города Якутска, с отсутствием в течение последних 3 месяцев симптомов острого инфекционного заболевания нижних дыхательных путей Определение полиморфизма гена TNFa в позиции 308 и полиморфизма в генах CCR5 и CCR5 проводилось в НИИ терапии СО РАМН и Институте цитологии и генетики СО РАН, совместно с к м н Максимовым В Н , к м н Шахтшнейдер Е В , аспирантом Гуриной И В

Математические методы Фактический материал обрабатывался с помощью программы SPSS 13 с использованием описательной статистики частоты, проценты и процентное распределение, критерия t-Стьюдента, анализа таблиц сопряженности и %2- Пирсона, методов дисперсионного анализа - критерий Фишера

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изучены особенности клинического течения ТП и СТП в условиях Севера Оценка проводилась в соответствии с основными критериями, определенными «Золотым стандартом» диагностики пневмоний

Повышение температуры тела наблюдалось в 82,1% случаев ВП Не отмечено наличие лихорадки у 20,8% больных с ТП и у 14,7% при СТП У пациентов с ТП достоверно чаще регистрировалась фебрильная лихорадка 41,6% (р=0,0001), а у пациентов с СТП - субфебрильная (39,7%) (р=0,006) (табл 1)

Таблица 1

Частота и выраженность лихорадки_

Лихорадка ТП СТП Всего

п % п % п %

Лихорадка отсутствовала 16 20,8 10 14,7 26 17,9

До 38 24 31,2 27 39,7 51 35,2

До 40 32 41,6 21 30,9 53 36,6

Выше 40 5 6,5 10 14,7 15 10,3

Ито го 77 100,0 68 100,0 145 100,0

У 33,8% с ТП и 17,6% пациентов с СТП кашель отсутствовал Сухой кашель встречался одинаково часто, как при тяжелом, так и при среднетяжелом течении заболевания (в 22,1%) Продуктивный кашель достоверно чаще отмечался при СТП (у 2/3 пациентов) (р=0,0001) Мокрота отсутствовала у 55,8% пациентов с ТП и, у 39,7% - с СТП Выделение слизисто-гнойной и слизистой мокроты наблюдалось почти в 2 раза реже у пациентов с ТП Более часто отделение гнойной мокроты отмечалось у больных с ТП (7,8 против 5,9% у лиц со СТП) ТП в 57,1% характеризовалось отсутствием болевого синдрома, при среднетяжелом течении -боли не отмечали 44,1% пациентов У 55,9% СТП и у 36,4% ТП сопровождалось умеренно выраженным болевым синдромом Наибольшая частота болевого синдрома отмечалась у больных со СТП -55,9%, при ТП - 42,9% Но при ТП боли носили более интенсивный характер Поступили в состоянии комы 6,5% больных с ТП, 10,4% - поступили в сопоре, у 18,2% отмечалась заторможенность Более чем у половины больных с ТП и у 97,1% с СТП - изменений сознания не определялось (р=0,0001) Крайне тяжелое течение ВП достоверно чаще сопровождалось наличием цианоза, бледностью кожных покровов и землистым оттенком кожи (р=0,0001) При СТП изменения окраски кожных покровов не наблюдалось у 2/3 пациентов, у V* - отмечалась бледность кожных покровов (р=0,0001) Укорочение перкуторного звука чаще отмечалось при ТП (88,3%) (р=0,0001), при СТП аналогичные изменения наблюдались у 79,4% пациентов (р=0,0001) При ТП одинаково часто выслушивалось жесткое и ослабленное дыхание (в 49,4 и 45,5%, соответственно) (р=0,0001), тогда как при СТП преобладали пациенты с ослабленным дыханием (57,4%) (р=0,0001) При ТП чаще выслушивались влажные хрипы (42,9%), тогда как при СТП - сухие (30,9%) (р=0,0001) При СТП - только

крепитация выслушивалась у 12 пациентов (85,7%), сочетание крепитации с сухими хрипами отмечалось у 2 пациентов (14,3%).

В группе ТП определялась ЧДД при поступлении от 14 до 54 дыханий в минуту (3!,43±7,27), в группе СТП при поступлении от 18 до 32 в минуту (22,62+3,37) (р=0,0001). Отмечается достоверная зависимость между ЧДД при поступлении, тяжестью течения и исходом ВП (р=0,0001) (рис. 1). Получена достоверная зависимость между выраженностью одышки и ЧДД определяемой объективно у больных ТП (р = 0,025).

■TTI 11рн юетуплмин -Д____Sue_ ____31-75

ДТП При .иписи____Я__о ' 15.1В _ _ _ 24 __16__]« 77

О СТП Прн поступлении _С1 0 и____ 1S__13,32

□ СТППрнвшикш О__О__0 20 16 17.6«

----------""----- ---ДДЛ1Д—^—

Рис. I. Влияние ЧДД на исход внебольничной пневмонии (*- р=0,001)

Анализ ЧСС при ТП и СТП выявило статистическую зависимость между признаками тяжесть течения пневмонии и ЧСС при ТП. При летальном исходе ТГ1 ЧСС составила Ю8,56±22,13 (от 54 до 144) ударов в минуту при поступлении и 114,0+8,49 (от 108 до 120) ударов в минуту при гибели. При исходе в выздоровление ТП ЧСС составила от 108,9±12,34 (от 80 до 128) ударов в минуту при поступлении и 79,84±6,45 (от 68 до 96) ударов в минуту - при выписке (р=0,01). При СТП аналогичные показатели ЧСС составили 94,8±12,73 (от 60 до 120) ударов в минуту при поступлении и 77,2б±5,32 (от 64 до 92) ударов в минуту

- при выписке (р=0,116). При СТП САД составило 115,0±28,43 мм рт.ст., а при ТП

- 100,(¿31,66 (р=0,026). При СТП ДАД составило 73,7± 15,06 мм рт.ст., при ТП -62,3±19,55 (р=0,018). ИБС, ХОБЛ и заболевания печени при ТП регистрировалась чаще, чем при СТП. В группе больных с СТП регистрировались чаще заболевания почек, АГ, заболевания ЦНС, СД.

При ТП из сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались АГ (р-0,044); заболевания печени (р-0,022) и хронический алкоголизм (р=0,002). У больных ТП летальность значительно увеличивается при наличии такой сопутствующей патологии, как ИБС - 44,1% (15 больных) (р=0,0001), ХОБЛ -32,4% (п=11) (р=0,0001) и заболеваниях печени (20,6%) (п=9) (р=0,0006).

Наиболее частым осложнением при ВП была острая дыхательная недостаточность (ОДН), которая коррелировала с объемом поражения легочной

ткани: при ТГ1 - 78%, СТП - 4%. На втором месте по частоте отмечались плевриты - при ТП - 4-8%, СТП - 6%. Ж из неугрожаемые осложнения, такие как йнфекционно-токсичеСкий шок (ИТШ) зарегистрированы у 33% пациентов с ТП, абсцедирование осложнило течение ТП в 27%.

Таким образом, тяжелое течение ВП сопровождалось более выраженными клиническими проявлениями болезни, достоверно более выраженными одышкой, тахикардией, снижением уровня АД. Рост летальных исходов у жителей Севера наблюдался при наличии такой сопутствующей патологии, как ИБС, ХОБЛ, заболевания печени. Наиболее часто осложняли течение тяжелых ВП ОДН, плевриты, ИТШ и абсцедировагше.

Изучены показатели гемограммы (содержание эритроцитов, гемоглобина, количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула), проанализированы характер и глубина их нарушений и взаимосвязь с исходом заболевания при тяжелых и сред нетяжелых ВП. Исследование показателей гемограммы проводилось в первый день поступления, на 3-4 день от начала терапии, 7-10 и перед выпиской из стационара. При изучении показателей красной крови достоверных различий по содержанию эритроцитов и гемоглобина между группами не получено (р>0,214).

Рис. 2 Динамика лейкоцитов при ТП и СТП

При поступлении количество лейкоцитов при ТП составило 9,49±7,36-10% §,40-28,0) при СТП аналогичный показатель составив 10,5&±6,70-Ю% (1,65-29,9), На 3-4 дни при ТП - 9,99±5,75-10% (1,7-22,2), при СТП - 7,21±3,85-10% (2,8021,90). На 7-10 дня - при ТП соответственно 11,34+7,57-¿0% (1,81-48.0), при СТП -7,66+4,70-10% (3,60-15,80). Перед выпиской из стационара количество лейкоцитов составило при ТП §,51±4||й09/й (3,29-14,00), при СТП - 6,17*2,36-109/л (3.8012,90) (р=0,237). Достоверных различий по содержанию лейкоцитов между сравниваемыми группами не по луче ем.

Рис. 3, Динамика показателей выраженности воспалительного ответа в формуле крови при ТП и СТТТ

Достоверных различий между сравниваемыми группами по содержанию миелоцитов, юных форм и палочкоадерных нейтрофильных лейкоцитов при поступлении и на 3-4 дни наблюдения не выявлено (р>0,05) (рис. 3). Получены достоверные различия но содержанию миелоцитов, юных форм и палочкоядерных нейтрофильных лейкоцитов на 7-10 дни и перед выпиской из стационара (р<0,005). При поступлении при ТП количество сегмеито ядерных нейтрофильных лейкоцитов {%) составило 53/72±23,89 (2,0-88,0); лимфоцитов - 13,58+12,25 (1,065,0); моноцитов 5,85±4,30 (1,0-40). При СТП аналогичный показатель сегментоядериых нейтрофильных лейкоцитов составил 57,45±17,27 (2,0-85,0); лимфоцитов - 20,64± 14,43 (3,0-57,0); моноцитов 5,80 ± 3,21 (2,0-14). Получено достоверное различие при поступлении по содержанию моноцитов (р=0,012).

ИТЛ Сегивгаижряые 3 ТП Лныфоцкти ■ ТП Момоикты •СТП Ссгыекюисрнио —СТП Лн«$Ои1гги -СТО Млтоадлти

Рис. 4. Динамика показателей формулы крови при ТП и СТП * - р=0,012, ** - р=0.029

На 3-4 дни достоверных различий между сравниваемыми группами по содержанию сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов не выявлено (р>0,05) Получено достоверное различие по содержанию на 3-4 дни лимфоцитов при ТП лимфоцитов - 11,81±8,57 (1,0-50,0), при СТП - 26,0б±14,13 (1,0-58,0) (р=0,029)

На 7-10 дни и перед выпиской из стационара - при ТП и СТП достоверных различий по содержанию сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов, лимфоцитов и моноцитов в периферической крови не получено (р>0,05)

При поступлении при ТП СОЭ (мм/час) составила 45,09±20,69 (2-88), при СТП аналогичный показатель составил 39,30±19,76 мм/час (4,0-86,0) (р>0,05) В динамике на 3-4 день достоверных различий между группами не получено (р>0,05) Получены достоверные различия СОЭ на 7-10 дни и перед выпиской из стационара между группами, при ТП 30,67+19,03 мм/час (3,0-51,0), при СТП соответственно - 11,54±5,03 (6,0-23,0) (р<0,005)

Среднее количество лейкоцитов в периферической крови (109/л) при летальном исходе зарегистрировано от 0,4 до 24 (6,25+5,96), в том числе миелоциты составили 1,75±1,510 (1,0-4,0), юные формы нейтрофильных лейкоцитов - 5,06±4,25 (1,0-16,0), палочкоядерные нейтрофилы - от 2 до 66, (21,55±19,11), сегментоядерные нейтрофилы - от 2 до 83, (45,28+26,18) СОЭ варьировала от 2 до 81 мм/час (42,81±22,61)

Таким образом, лейкоцитоз одинаково часто регистрировался при поступлении как при тяжелом, так и при среднетяжелом течении заболевания, однако при тяжелом течении болезни с летальным исходом достоверно чаще регистрировались лейкопения и нормальное содержание лейкоцитов при выраженном палочкоядерном сдвиге лейкоцитарной формулы, что свидетельствовало об истощении защитных возможностей уже в начале заболевания Получено достоверное различие между сравниваемыми группами по содержанию моноцитов при поступлении и по содержанию лимфоцитов на 3-4 дни

Изучены биохимические показатели сыворотки крови при ТП и СТП Выявлено, что ТП сопровождалась явлениями полиорганной недостаточности, что подтверждалось сдвигом биохимических параметров крови

При оценке влияния объема поражения легочной ткани выявлено, что у лиц с ТП наиболее часто отмечалось лобарное поражение (28 пациентов -36,4%), у 20 больных (26%) изменения локализовались в пределах двух долей, тотальное поражение отмечено у 14 пациентов (18,1%), субтотальное - у 13 (16,9%) и только у 2 (2,6%) - полисегментарное поражение При СТП долевое поражение зарегистрировано лишь у 17 человек (25%) У подавляющего большинства (46 больных - 67,6%) наблюдалось полисегментарное поражение, у 5 (7,4%) встречалось поражение в пределах одного сегмента (р=0,0001)

Изучено влияние объема поражения легочной ткани на исход ВП Получена достоверная зависимость исхода от объема поражения легочной ткани (р=0,0001) При субтотальном поражении летальный исход наблюдался в 8 (23,5%), а при тотальном у 12 (35,3%) больных, билобарное поражение при летальном исходе выявлено в 14,7% случаев (5 пациентов)

При среднетяжелОм течении процесса преобладало полисегментарное поражение легких в пределах одной доли 69,2% (45 пациентов), лобарная пневмония отмечалась у 23,1 % (15 пациентов). Билобарного, субтотального и тотального поражения при СТП не выявлено. Полученные различия достоверны (р-0,0001). 'ГП у 30 пациентов (39%) осложнилось развитием плеврита, у 5 -эмпиемой плевры (6,5%) и абсцедированием у - 25 (32,5%) больных. СТП осложнилось развитием плеврита у 10 (14,7%) больных. Абсцедирование при СТП не наблюдалось ни в одном случае (табл. 2).

Таблица 2

Частота осложнений при тяжелых и среднетяжелых ВП

Осложнения ТП СТП Итого:

и % R % п %

Абсцедирование* 25 32,5 0 0 25 17,2

Плеврит** 30 39 10 14,7 40 27,6

Эмпиема плевры*** 5 6,5 0 0 5 3,4

Таким образом, тяжесть течения ВП у лиц, проживающих на Крайнем Севере была обусловлена 2-сторонним поражением легких, а при одностороннем поражении - правого легкого. Летальный исход был обусловлен субтотальным и тотальным поражением легких.

Изучена этиологическая структура внебольничных пневмоний у 77 больных с ТП и 68 - СТП в условиях Севера.

□ Возбудитель не выделен Ш Выявлена ассоциация возбудителей В Streptococcus pneumoniae ■ Candida albicans Ш Klebsiella pneumoniae И Pseudomelia aueroginosa

Bl Pseudomelia aueroginosa

□ Pseudomona aueroginosa

Рис. 6. Этиологическая структура внебольничных пневмоний в условиях Севера* (р=0,0001)

При ТП не удалось определить этиологию у 41 (53,2%) пациента, у 21 (27,3%) - выявлена ассоциация возбудителей. Наиболее часто при тяжелом течении

выделенный возбудитель

заболевания выделялись Candida albicans - у 5 (6,5%) пациентов, Streptococcus pneumoniae и Escherichia coli, которые определялись с одинаковой частотой у 3 пациентов (по 3,9% соответственно), у 2 пациентов (2,6%) выделена Klebsiella pneumoniae Выявлены достоверные различия в этиологической структуре пневмоний с ТП и СТП (р=0,0001) При среднетяжелом течении ВП преобладающим возбудителем был Streptococcus pneumoniae, он выделен у 10 пациентов, что составило 14,7% Ассоциация возбудителей определялась у 4 пациентов (5,9%) У 3 (4,4%) пациентов возбудителем была признана Pseudomona aueroginosa, у двоих (2,9%) - Klebsiella pneumoniae (р=0,002)

Таким образом, результаты бактериологического исследования свидетельствуют о том, что пневмококку принадлежит ведущая роль в развитии СТП Тяжелое течение ВП обусловлено воздействием ассоциации пневмококка, клебсиеллы и кандиды Асцедирование было вызвано воздействием ассоциации возбудителей

Изучены особенности течения ТП у 77 пациентов коренной и некоренной национальности Якутии в возрасте от 20 до 78 лет, средний возраст составил 47,21±1,66 лет Мужчин было 58 (средний возраст 45,02±1,74 лет), женщин 19 (средний возраст 53,21±1,66 лет) Тяжелое течение пневмонии в 3 раза чаще отмечалось у лиц мужского пола (75%), чем у женского (25%) В группе больных с тяжелым течением пневмонии преобладали некоренные жители республики русские - 50,6% (39 пациентов), коренные (якуты) - 32,5% (25 пациентов), представители других национальностей - 16,9% (13 пациентов) Из пришлого населения со стажем проживания на Севере до 3 лет было -11, до 10 лет - 1, более 10 лет -3 Среди больных тяжелой пневмонией преобладали рабочие 37,6% (29 человек), безработные 28,6% (22 человека), пенсионеры 20,8% (16 человек) Меньшее количество составили служащие 6,5% (5 человек), инвалиды 3,9% (3 человека) и учащиеся 2,6% (2 человека) (р=0,0001) У 35 (44%) из 77 наблюдавшихся отмечен летальный исход, у 42 (56%) - выздоровление Летальный исход в группе ТП зарегистрирован до 6 часов пребывания в стационаре у 8 пациентов (23,5%), до 24 часов - у 4 (11,8%), до 72 часов - у 10 (29,4%) и более 72 часов - у 12 человек (35,3%) Летальный исход в 64,7% случаев наступал в первые трое суток после поступления в стационар, те регистрировалась досуточная и ранняя суточная летальность (р=0,0001) Более высокая летальность регистрировалась у мужчин (47%), по сравнению с женщинами (37%) (р=0,0001) Высокая летальность наблюдалась у некоренного (уроженцев) - 52,9%, у коренного - 29,4% Среди пришлого населения высокий уровень летальности наблюдался при стаже проживания до 3-х лет - 14,7% (р=0,0001) Летальность выше была у безработных - 32,4%, пенсионеров - 26,5%, инвалидов - 8,8%, исход в выздоровление - у рабочих 44,2%, служащих 16,3%, учащихся - 4,6%

Таким образом, выявлено, что летальность при ТП выше у мужчин трудоспособного возраста, некоренных жителей и пришлых, проживших до 3-х лет в Якутии Наиболее высокая летальность отмечена в первые 72 часа пребывания больных в стационаре

Проанализирован полиморфизм в промоторной области гена фактора некроза опухолей альфа (ФНО-сс), полиморфизмы в кодирующих областях хемокиновых

14

рецепторов ССЯ2 и ССЯ5 у 82 пациентов с тяжелым течением заболевания Полученные результаты сравнивались с частотой аллелей в популяционной выборке жителей г Якутска Ген ФНО-а является одним из ключевых медиаторов неспецифической воспалительной реакции, а хемокиновые рецепторы вместе со своими лигандами обеспечивают направленную миграцию макрофагов в очаг воспаления Получено убывание частоты аллеля А-308 и соответствующих генотипов в ряду популяционный контроль (здоровые якуты) (22,6%)—» якуты больные ВП (16,7%)—» русские больные ВП (11,7%) приближается к достоверному, но не достигает ее

Таблица 3

Частоты генотипов и аллелей -0308А полиморфизма гена фактора некроза опухоли ТИБ-ос у больных с пневмонией и в популяции г Якутска

Популяционный контроль

Больные с ВП

Якуты

59 26

93

%

63,4 28,0 8,6 100,0

Якуты

%

25 10

36

69,4 27,8 2,8 100,0

27

Русские

%

79,4 17,6 2,9 100,0

34

Др национ

%

12 100,0

12

100,0

77,4 22,6

83,1 16,7

88,2 11,7

100,0

Из таблицы 3 следует, что у якутов, больных пневмонией, отмечается снижение частоты более редкого генотипа -А-308- А- по сравнению со здоровой популяционной выборкой Статистическая значимость из-за небольшого размера групп отсутствует, однако имеется тенденция к снижению количества мутантных гомозигот в группе больных пневмонией по сравнению с контролем (р=0,21)

У якутов с тяжелым течением пневмонии отмечается уменьшение частоты генотипа -А-308-А-, по сравнению со здоровыми, а так же отмечено, что среди лиц якутской национальности погибших от пневмонии были только носители наиболее частого генотипа -0-308- О-

Проведен анализ частоты генотипов и аллелей - полиморфизма У641 гена ССЯ2 у больных с пневмонией и в здоровой популяции г Якутска Выявлено, что у якутов, как в популяционной выборке, так и у больных пневмонией отмечается увеличение частоты более редкого аллеля 641 гена ССЯ2 по сравнению с русскими, как с пневмонией, так и без нее в 2,5 - 2,7 раза У якутов в популяционной выборке частота редкого аллеля 641 гена ССЯ2 составила 40,1%, у русских - 15,2 У якутов больных пневмонией - 38,9%, у русских с ВП - 16,2% (р<0,05)

Выявлены достоверные различия по возрасту среди гомозигот по более частому аллелю 64\//64У и гетерозигот (64У/641) В более молодом возрасте с большей частотой встречается преобладание более частого аллеля 64У, тогда как в

более старшем возрасте нарастает частота более редкого аллеля 641 (I =-2,210, р=0,03) У якутов, как в популяционной выборке, так и больных пневмонией отмечается снижение частоты более редкого аллеля Б гена ССИ5 по сравнению с русскими практически в 3 раза У якутов в популяционной выборке частота редкого аллеля Б гена ССЯ5 составила 0,65%, у якутов больных пневмонией -1,45%, у русских с ВП - 4,4%

Изучены особенности содержания основных классов лейкоцитов периферической крови у больных с тяжелым течением пневмонии зависимости от генотипа по полиморфизму (табл 4)

Таблица 4

Среднее значения лейкоцитов и их основных классов в периферической крови в зависимости от генотипа по полиморфизму -308 С\ А гена ТОТа и генотипа \'641

полиморфизма гена ССИ2

Лейкоциты и их основные С-308\С-308 С-308\А-308 А-308ХА-308 Р

классы в перифер крови (п=63) (п=16) (п=2)

Начало заболевания

Лейкоциты 9,59±6,76 11,42+7,61 5,90±3,82 0,458

Лимфоциты 17,48+11,98 18,19±11,57 38,50+9,19 0,05

Моноциты 6,05±3,77 5,25±3,87 8,50±4,95 0,480

Лейкоциты и их основные 64У/64У 64У/641 641/641 Р

классы в перифер крови (п=46) (п=30) (п=6)

Начало заболевания

Лейкоциты 8,75±5,14 10,90±8,62 13,03±8,06 0,246

Лимфоциты 19,00+11,94 18,52±12,91 18,15±12,17 0,078

Моноциты 4,69±3,17 5,25+3,87 6,50±4,64 0,014

Таким образом, выявлены значимые различия в абсолютном и относительном содержании лимфоцитов и моноцитов в начале заболевания, в зависимости от полиморфизма генов ТОТа и ССЯ2

Выявлено увеличение относительного содержания лимфоцитов, достигающее статистической значимости при гомозиготном варианте генотипа по редкому аллелю А-308\А-308 полиморфизма в промоторной области гена ФНОа и относительного содержания моноцитов у гомозигот 64У/64У по полиморфизму У641 гена СС112

выводы

1 Тяжелая ВП наиболее часто развивается у мужчин в возрасте 30-59 лет, преимущественно представителей некоренной национальности - уроженцев (родившихся в Якутии) и мигрантов первых трех лет проживания на Севере

2 Особенностями клинического течения тяжелых ВП в условиях Севера являются выраженная одышка, нарушение сознания, окраски кожных покровов, значительное повышение температуры тела, признаки выраженной интоксикации, обширное поражение легочной ткани

3 Пневмококку принадлежит ведущая роль в развитии ВП среднетяжелого течения Тяжелое течение ВП обусловлено воздействием ассоциации Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae и Candida albicans

4 Факторами риска тяжелого течения и исхода тяжелых ВП в условиях Севера являются стаж курения и количество выкуриваемых сигарет, хронический алкоголизм, наличие сопутствующей ИБС, заболевания печени, ХОБЛ

5 Критериями диагностики современных ВП тяжелого течения в условиях Севера являются острое начало, одышка, признаки консолидации легочной ткани, определяемые перкуторно и аускультативно, изменения гемограммы (нормальное или сниженное количество лейкоцитов, снижение числа моноцитов) и рентгенологически инфильтрат в легких, отсутствовавший ранее, синдром клинико-рентгенологического соответствия

6 В случае полиморфизма промоторной области гена ФНОа обнаружена тенденция к уменьшению частоты генотипа -А-308-А-, в группе больных якутов с тяжелыми пневмониями по сравнению со здоровыми и выявлен только наиболее частый генотип -G-308- G- у лиц якутской национальности погибших от пневмонии

7 Выявлена связь полиморфизма макрофаг специфических генов с особенностями содержания в крови клеток, участвующих в воспалительном и иммунном ответе в начале развития заболевания повышение относительного содержания лимфоцитов при гомозиготном варианте генотипа по редкому аллелю А-308 полиморфизма промоторной области гена ФНОа и повышение относительного содержания моноцитов у гомозигот 64V/64V по полиморфизму V64I гена CCR2 у больных с тяжелыми ВП

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В связи с особенностями тяжелых ВП в Якутии стартовая АБТ должна проводиться с учетом наиболее часто выделяемых возбудителей для улучшения прогноза заболевания

2 Для оценки течения и прогноза внебольничных пневмоний в Якутске необходимо проведение мониторинга гемограммы с оценкой лейкоцитарной формулы

3 Для улучшения прогноза внебольничных пневмоний в Якутске необходим учет всех факторов риска и проведение мероприятий, направленных на лечение заболеваний, утяжеляющих течение ВП и ухудшающих прогноз

4 Для оптимизации лечения тяжелых ВП в Якутии необходима разработка стандартов диагностики и лечения ТП с учетом региональных особенностей

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Социальный портрет больного тяжелой внебольничной пневмонией в условиях Севера // Бюллетень Сибирского отделения РАМН, №4 (122),-Новосибирск, 2006 - С 143 -145

2 Связь исходов внебольничных пневмоний и гемограммы // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера Тезисы российской научной конференции, Новосибирск, (27 - 29 сентября) 2006 г - С 102-103

3 Алгоритм лучевой диагностики пневмонии в условиях Крайнего Севера // Радиология Материалы VII Всероссийского научного форума (25-28 апреля), 2006 - С 223 (в соавт Н Н Слепцова)

4 Особенности течения пневмоний в условиях Крайнего Севера по данным лучевой диагностики // Радиология Материалы VII Всероссийского научного форума (25-28 апреля), 2006 - С 223 (в соавт Н Н Слепцова)

5 Клинические особенности течения тяжелых пневмоний на Севере // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания 11 Конгресс Евроазиатского Респираторного общества (14-17 ноября), 2006 - С 128

Соискатель Н Е Егорова

Подписано в печать 09 04 07 г Формат 60 х 84/16 Тираж 100 экз

Оригинач-макет изготовлен издательством «СОБИС» г Новосибирск, ул Никитина, 20 а 1ел (383)212-47-38 E-mail uchsib@mail ru

Отпечатано в типографии ООО «СОБИС» г Новосибирск, ул Никитина, 20 а Тел (383) 212-47-38