Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Туберкулез у больных хронической почечной недостаточностью до и после трансплантации почки (профилактика, диагностика, лечение)

На правах рукописи

Агафонова Светлана Геннадьевна

ТУБЕРКУЛЕЗ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ДО И ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ (ПРОФИЛАКТИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

14.00.40 -Урология 14.00.26 - Фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М. Ф. Владимирского.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Ватазин Андрей Владимирович доктор медицинских наук Борисов Сергей Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Уренков Сергей Борисович

доктор медицинских наук, профессор Мишин Владимир Юрьевич

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт урологии МЗ РФ.

Зашита диссертации состоится 27 декабря 2004 года в 14.00 час. на заседании диссертационного Совета Д 208.049.01 при МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 15, конференц-зал).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Автореферат разослан «... » ноября 2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета д.м.н., профессор

Астахов П.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Трансплантация почки является наиболее адекватным методом заместительной терапии у больных терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН). Успехи трансплантологии и иммуносупрессивной терапии закономерно ведут к росту числа иммуноскомпрометированных пациентов, у которых важнейшей проблемой остается риск инфекционных осложнений.

Особое место среди инфекций у больных ХПН до и после трансплантации почки занимает туберкулез, как социально и клинически значимая инфекция.

За последние несколько лет во многих странах мира значительно ухудшилась эпидемическая ситуация по туберкулёзу. В России за последние 10 лет основные эпидемические показатели возросли более чем в 2 раза и стали одними из самых высоких в Европе: если в 1990 году в нашей стране заболеваемость туберкулёзом составляла 34,0 на 100 тысяч населения, то в 2003 году этот показатель был уже 83,6 на 100 тысяч населения (Шилова МБ., 2003). В условиях вторичного иммунодефицита и возрастания окружающего резервуара туберкулезной инфекции заболеваемость туберкулезом у больных ХПН, получающих лечение программным гемодиализом или находящихся на перитонеальном диализе увеличивается в 10 -12 раз (Heaton N.D., 2001; Korzets A. et al., 1999). У больных с ренальным трансплантатом риск развития туберкулезного процесса в 20-50 раз выше, чем в общей популяции (Rose D.N., 2000). В России эпидемические исследования по поводу туберкулезной инфекции у больных с пересаженной почкой и на гемодиализе не проводились.

При развитии активного туберкулеза имеет значение, как эндогенная реинфекция, так и экзогенная суперинфекция на фоне снижения иммунного статуса макроорганизма. Микобактерии туберкулеза (МБТ) подвержены спонтанным мутациям с наследованием измененных качеств. Нередко возникает и микобактериоз, вызванный атипичными микобактериями, которые в условиях иммунодефицита становятся патогенными для человека (Перельман М.И., 2000).

резкое возрастание частоты первичной лекарственной устойчивости. Выросла частота тяжёлых, деструктивных форм.

Выявление тубинфицирования у больных ХПН затруднено из-за анергии, характерной для больных данной группы. Доказано, что у 30 - 40% больных, получающих заместительную почечную терапию, отмечается невосприимчивость к туберкулину. Однако ослабленная чувствительность к туберкулину анергичных больных не уменьшает риск развития активного заболевания туберкулезом ^типойМ. е! а1.,1998).

Клинические проявления туберкулеза на фоне иммуносупрессии достаточно бедны, не отличаются специфичностью и сходны с картиной острого отторжения трансплантата, а получение бактериологического подтверждения часто является сложной задачей. При этом дифференциальная диагностика имеет особое значение, т.к. терапевтические воздействия в случае инфекционных осложнений и острого отторжения совершенно противоположны.

Учитывая стёртость и атипичность клинических проявлений туберкулеза, особенности иммунного ответа у лиц, получающих иммуносупрессивные препараты, большое значение приобретает использование новых диагностических методов: иммуноферментного анализа для определения антигенов микобактерий и антител к ним, полимеразной цепной реакции (ПЦР) (Черноусова Н.И. с соавт., 2001; 2ашЪагсИ О. е! а1., 1995; Тагщ Б.С. е! а1., 1998). Однако данные по применению этих методов у реципиентов почечного трансплантата очень немногочисленны и зачастую противоречивы. Выделение ДНК микобактерий туберкулеза методом ПЦР по сравнению с традиционными лабораторными методами диагностики обладает рядом преимуществ: более высокой степенью чувствительности и более ранними сроками получения результатов, что особенно важно для своевременного назначения противотуберкулезной терапии (Денисова Т.С. с соавт.,1999).

У больных, получающих постоянную иммуносупрессивную терапию с подтвержденным впоследствии туберкулезом легких, чаще, чем в общей популяции, отсутствуют видимые рентгенологические изменения при повторных стандартных рентгенологических» исследованиях. Применение компьютерной

томографии, обладающей более высокой разрешающей способностью, позволяет ускорить диагностику и своевременно начать противотуберкулезное лечение (Лазарева Я.В., 1999).

По литературным данным туберкулез оказывает выраженное негативное влияние на результаты трансплантации почки. Выделение группы риска развития активного туберкулеза после трансплантации почки, для проведения комплекса обследования и раннего назначения профилактического курса противотуберкулезной терапии способно существенно улучшить результаты трансплантации почки. Немаловажной является проблема возможности трансплантации почки у больных с ХПН, ранее перенёсших туберкулёз. До настоящего времени нет единой тактики дифференциальной диагностики, терапии и профилактики обострения заболевания у больных с остаточными туберкулёзными изменениями в ближайшем и отдалённом послеоперационном периоде.

Проблема туберкулеза, как инфекционного осложнения до и после трансплантационного периода, представлена в сравнительно небольшом количестве наблюдений и изучена недостаточно. Неоднозначность подходов к тактике ведения реципиентов, больных туберкулезом, при различных режимах иммуносупрессии, побочных действиях противотуберкулезной терапии, химиопрофилактике определяет необходимость дальнейшего изучения данной проблемы у больных с терминальной ХПН.

Цель исследования

Разработка комплекса методов дифференциальной диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у больных терминальной ХПН до и после трансплантации почки.

Задачи исследования 1. Изучить особенности клинической, лабораторной и рентгенологической симптоматики туберкулеза у больных ХПН на гемодиализе и после трансплантации почки, основные клинические формы и варианты клинического течения.

2. Оценить эффективность микробиологических, иммунологических и молекулярно-биологических методов лабораторной диагностики туберкулеза у реципиентов ренального трансплантата.

3. Определить частоту развития туберкулеза на фоне различных схем иммуносупрессивной терапии, сроки развития заболевания.

4. Исследовать эффективность химиотерапии туберкулеза, осложнения и взаимодействие противотуберкулезных и иммуносупрессивных препаратов у реципиентов ренального трансплантата, наметить пути их профилактики.

5. Изучить влияние туберкулеза на выживаемость реципиентов ренального трансплантата и место туберкулеза в структуре причин смерти больных с функционирующим трансплантатом.

6. Определить факторы риска развития туберкулеза после трансплантации почки и разработать алгоритм обследования и лечения реципиентов почечного трансплантата с подозрением на туберкулез.

Научная новизна работы

В работе проанализирована частота, сроки развития, особенности клинического течения и исходы туберкулеза у больных ХПН, получающих заместительную почечную терапию, и у реципиентов ренального трансплантата на фоне применения различных схем иммуносупрессивной терапии.

Проведен анализ эффективности рентгенологических, иммунологических, молекулярно-биологических и методов туберкулиновой диагностики в ранней диагностике туберкулеза у больных терминальной ХПН.

Исследован характер осложнений специфической противотуберкулезной терапии у реципиентов ренального трансплантата и взаимодействие противотуберкулезных и иммуносупрессивных препаратов.

Выявлены факторы риска развития активного туберкулеза у больных ХПН после трансплантации почки.

Изучено влияние туберкулеза на выживаемость больных с пересаженной почкой и место этого заболевания в структуре причин смерти реципиентов с

функционирующим трансплантатом.

Разработан алгоритм комплексного обследования и лечения реципиентов ренального трансплантата с подозрением на туберкулез.

Практическая пенность работы

Анализ частоты, клинических особенностей, сроков развития туберкулеза у больных ХПН после трансплантации почки позволил улучшить диагностику заболевания и сделать ее более ранней.

Изучение рентгенологических симптомов туберкулеза при использовании стандартной рентгенографии и компьютерной томографии выявило высокую диагностическую ценность компьютерной томографии и необходимость обязательного использования данного метода у больных после трансплантации почки с подозрением на туберкулез.

Определение чувствительности и специфичности бактериологического, иммунологического и молекулярно-биологического обследования у пациентов с ХПН позволило сформулировать рациональную схему обследования на туберкулез у данного контингента больных.

Изучение побочных эффектов противотуберкулезной терапии на фоне иммуносупрессии и лекарственных взаимодействий облегчило выбор специфического лечения с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Выявление факторов риска развития туберкулеза и оценка эффективности туберкулиновой диагностики дали возможность заблаговременно выделять группу больных ХПН, которым в посттрансплантационном периоде показано более интенсивное наблюдение и проведение специфической противотуберкулезной профилактики.

Создание алгоритма обследования и лечения больных с подозрением на туберкулез сократило сроки обследования на 15-20%, что оказало позитивное влияние на исходы лечения и длительность пребывания в стационаре.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные автором результаты внедрены в практику отделения хронического гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ им.

М.Ф.Владимирского. Основные положения диссертационной работы Агафоновой С.Г. могут быть рекомендованы для применения в отделениях гемодиализа Московской области. Результаты исследований будут использованы в процессе преподавания на курсе «Эфферентной медицины и клинической нефрологии» кафедры хирургии ФУВ МОНИКИ.

Апробация работ ы и публикации

Основные положения работы изложены в 7 опубликованных научных трудах, из них - 1 в зарубежной печати, на XLI Международном Конгрессе нефрологов ERA-EDTA (Лиссабон, 2004 г.).

Содержание диссертационной работы было предоставлено и обсуждено на совместной научной конференции отделения хронического гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ, отделения детоксикации и хирургической гемокоррекции, кафедры хирургии ФУВ МОНИКИ 12.11.2004г.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста (из них основной текст - 130 страниц), содержит 19 таблиц, 15 рисунков и фотографий. Работа состоит из введения, обзора литературных данных, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 208 источников, в числе которых 31 отечественный и 177 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Характеристика больных

Исследование основано на результатах обследования 160 больных терминальной ХПН, наблюдавшихся в ОХГ и ТП МОНИКИ. Из них 89 получали заместительную почечную терапию гемодиализом или перитонеальным диализом, а 71 были реципиентами почечного трансплантата.

В исследуемой группе больных было 98 (61,2%) мужчин и 62 (38,8%) женщины. Средний возраст больных составил 36,2 ± 2,6 лет. Основной причиной развития терминальной стадии ХПН являлся хронический гломерулонефрит - у 123 (76,9%) пациентов. Среди других этиологических факторов отмечены хронический пиелонефрит - у 11 (6,9%), поликистоз почек -у 10 (6,2%), аномалии развития мочевыводящей системы - у 5 (3,1%), диабетическая нефропатия - у 4 (2,5%), системные васкулиты - у 4 (2,5%) и другие причины - у 3 (1,9%) пациентов.

Кроме того, проведен ретроспективный анализ данных 907 больных терминальной ХПН, которым было выполнено в общей сложности 1084 операции аллотрансплантации трупной почки в ОХГ и ТП МОНИКИ с 1987г. по 2003 г. включительно. Повторные трансплантации были произведены 169 пациентам. Средний возраст больных составил на момент трансплантации 36,9 ± 0,3 лег, среди них мужчин было 562 (62,0%), женщин - 345 (38,0%).

Мы наблюдали развитие активного туберкулеза у 27 из 907 больных, которым была выполнена трансплантация почки с 1987 по 2003 год, что в целом составило 2,98 %. Этот показатель чрезвычайно высок у больных ХПН на фоне проводимой иммуносупрессии в условиях вторичного иммунодефицита по сравнению с общей популяцией. В разные годы у реципиентов ренального трансплантата риск заболеть туберкулезом был в 4,9 - 41,3 раза выше, чем у жителей России соответствующей возрастной категории.

Характеристика методов исследования

У всех больных после трансплантации почки с целью определения адекватности иммуносупрессии измеряли концентрацию циклоспорина А (ЦсА) в цельной крови иммунофлюоресцентным анализатором ТДХ/FLX (Abbot).

Для подтверждения диагноза активного туберкулеза применяли микробиологические, иммунологические и молекулярно-биологические методы. Определение антител к микобактериям туберкулеза (МБТ) и ДНК возбудителя туберкулеза проводили в секторе молекулярной диагностики туберкулеза НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова. Люминесцентную микроскопию и посевы биологического материала с целью выявления МБТ выполняли в микробиологической лаборатории НИИ фтизиопульмонологии. Исследование сыворотки на антигены МБТ проводили с помощью ИФА в ЦНИИ туберкулеза РАМН.

У больных, получающих лечение программным гемодиализом, в плановом порядке была исследована чувствительность к туберкулину. Туберкулин в стандартном разведении в дозе 2ТЕ внутрикожно был использован у 62, а в дозе 5 ТЕ - у 89 больных.

С дифференциально-диагностической целью, а также для получения бронхоальвеолярных смывов при отсутствии материала для исследования, в отделении торакальной хирургии МОНИКИ выполняли фибробронхоскопию.

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью пакета программ Microsoft Works и Excel. Использовали критерии Стьюдента, Манн-Уитни и Колмогорова-Смирнова. Для оценки достоверности различия качественных признаков (долей в группах) использовали точный критерий Фишера (для двух параметров) и критерий х2 (для трёх и более параметров). Сравнение кривых выживаемости проводили с помощью логрангового критерия. В качестве критического уровня достоверности различий был принят уровень 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Диагностика туберкулеза у больных ХПН до и после трансплантации

У больных на гемодиализе и после трансплантации почки клинические проявления туберкулеза заметно различаются. Симптоматика туберкулеза у больных, получающих лечение гемодиализом и перитонеальным диализом, более характерная, чем у реципиентов ренального трансплантата. Проявления туберкулеза у больных, получающих иммуносуирессию, неярко выражены. Но следует отметить, что ни при одной из форм туберкулеза у больных после трансплантации почки не было полного отсутствия клинической симптоматики. Длительная лихорадка, устойчивая к антибактериальной терапии - обычно первый (а нередко - и единственный) и наиболее часто встречающийся симптом туберкулеза (в 96% случаев), особенно при генерализации инфекционного процесса. Общая слабость отмечена в 78% случаев. Далее в порядке убывания следуют потеря массы тела, кашель (очень часто непродуктивный), различные неврологические симптомы. Изменения в клиническом анализе крови не отличаются специфичностью (см. рис. 1).

Рис. 1. Характеристика клинических и лабораторных симптомов активного туберкулеза у реципиентов ренального трансплантата.

Патологические изменения, выявляемые при рентгенографии грудной клетки у реципиентов с активным туберкулезом, отражают практически весь спектр форм легочного туберкулеза (см. табл. 1). С наибольшей частотой обнаруживали плевральный выпот - у 40,7% больных, милиарные изменения - у 22,2%, инфильтративные изменения и легочную диссеминацию - по 18,5%. Реже обнаруживали очаги и кальцинаты, а каверна и туберкулема представлены единственными случаями. Чрезвычайно важно, что у 22,2% больных при неоднократном выполнении стандартной рентгенографии не было выявлено существенных изменений. Среди этих пациентов преобладали больные с милиарными изменениями и минимальным объемом плеврального выпота. У всех этих пациентов туберкулезное поражение легких обнаружено при рентгеновской компьютерной томографии (КТ).

Таблица 1.

Характеристика патологических изменений, выявленных при »снггенологическом обследовании реципиентов с активным туберкулезом.

Рентгенологические признаки Число больных Доля больных от всех заболевших

Плевральный выпот 11 40,7%

Милиарные изменения б 22,2%

Инфильтративные изменения легочной ткани 5 18,5%

Легочная диссеминация 5 18,5%

Очаговые изменения 4 14,8%

Кальцинаты 4 14,8%

Каверна 1 3,7%

Туберкулема 1 3,7%

Не выявлено существенных изменений при стандартной рентгенографии 6 22,2%

Наиболее часто при КТ-исследовании выявляли очаги в легочной ткани, частота этого симптома составила 72,7%. Вторым по частоте КТ-симптомом было наличие жидкости в плевральной полости (у 54,5% больных). С одинаковой достаточно высокой частотой выявляли следующие изменения: инфильтрацию, полости деструкции и увеличенные лимфоузлы в средостении (по 45,4%). Чаще, чем у каждого третьего больного, отмечали утолщение плевры (36,4%). Кальцинаты, туберкулема и сужение бронха, встречались более редко (273%, 18,2% и 9,1% соответственно).

Мы подчеркиваем необходимость выполнения компьютерной томографии грудной клетки, а желательно, и брюшной полости, всем реципиентам рентного трансплантата с длительной лихорадкой, даже если при стандартной рентгенографии грудной клетки патологии не выявлено. Отказ от компьютерной томографии или позднее выполнение этого исследования могут привести к негативным последствиям для больного.

Общеизвестно, что обнаружение возбудителя туберкулёза является бесспорным доказательством специфической природы заболевания. Мы проанализировали результаты обследования у больных с почечным трансплантатом в случае длительной лихорадки неясной этиологии (см. рис. 2).

¡ВЧуютгаЯМОСТИ ВСПвЦуфЧЧИОСТ» »ОтнОСИТвЛШЫЙ рии |

бакгармошпм Леи. Паем И*А-шппн И«А*мп*тела ПЦР (широта) ПЦР (моч!) ПМРОФМ»)

Рис. 2. Сравнительные характеристики микробиологических, иммунологических и молекулярно-биологических методов диагностики туберкулеза у реципиентов ренального трансплантата.

По нашим данным наиболее высокой клинической эффективностью обладает посев биологического материала на питательные среды (чувствительность метода - 66,7% при 100% специфичности, относительный риск (ОР) - 8,0, т.е. риск наличия активного туберкулеза при положительном результате анализа) и ПЦР-диагностика с использованием мокроты (чувствительность метода - 62,5%, специфичность - 100%, ОР - 7,0). Далее в порядке убывания эффективности следуют определение антител в сыворотке

крови с помощью иммуноферментного анализа и люминесцентная микроскопия. Эти методы обладают очень высокой специфичностью, но не высокой чувствительностью. ПЦР с использованием крови и бактериоскопия окрашенного мазка имеют небольшую клиническую ценность из-за крайне низкой чувствительности (около 8% в обоих случаях).

Медиана срока наблюдения после трансплантации для больных с туберкулезом составила 1652 дня (107 - 5044). У 11 (40,7%) реципиентов туберкулез развился в течение первого года после трансплантации, что обозначено условно как «ранний туберкулез» (см. рис. 3). Обращает на себя внимание высокая доля больных с поздним развитием туберкулеза: в общей сложности 48,1% реципиентов заболели туберкулезом спустя 3 года после трансплантации почки и позднее. Это свидетельствует о том, что риск заболеть туберкулезом в позднем посттрансплантационном периоде не уменьшается, несмотря на снижение интенсивности иммуносупрессии.

Рис. 3. Сроки развития туберкулеза после трансплантации почки.

Лечение туберкулеза у больных ХПН и проблемы противотуберкулезной терапии после трансплантации почки

Важнейшим правилом лечения туберкулеза является одновременное назначение нескольких противотуберкулезных препаратов. В результате высокая эффективность лечения достигается способностью разных препаратов влиять на микобактерии с разной биологической активностью, расположенных вне- и внутриклеточно, предотвращать развитие лекарственной устойчивости

возбудителя. На первом этапе лечения, согласно рекомендациям ВОЗ (1998г.), больным с впервые выявленным туберкулезом назначают четыре препарата: изониазид, рифамгащин, пиразинамид и стрептомицин или этамбутол. В зависимости от распространенности процесса, массивности бактериовыделения, степени активности туберкулеза схемы специфической терапии могут включать до 5 препаратов. Нередко отмена препаратов из-за развития токсических реакций, побочных эффектов, сопутствующих заболеваний не позволяла провести адекватное лечение туберкулезной инфекции: некоторые препараты приходилось отменять или снижать их дозу. Наши больные туберкулезом получали от 2 до 5 противотуберкулезных препаратов. Мы проанализировали исходы заболевания при использовании различных комбинаций противотуберкулезных препаратов (см. табл. 2). Обнаружено, что доля выживших больных растет с увеличением количества препаратов, входивших в схему лечения. Несмотря на очень малое число больных в группах, эти различия статистически достоверны (р=0,005).

Таблица 2.

Выживаемость реципиентов почечного трансплантата при использовании различных схем противотуберкулезной терапии

Число Число Число Число Всего

препаратов выживших умерших, всего умерших от ТБ больных

0 0(0%) 1 (100%) 1(100%) 1

2 0(0%) 5 (100%) 5(100%) 5

3 3 (27,3%) 8(72,7%) 4(36,4%) 11

4 3 (75,0%) 1 (25,0%) 0(0%) 4

5 1 (100%) 0(0%) 0(0%) 1

Всего 7 15 10 22

ÖC2 =14,65; р=0,005)

Примечание: у 5 пациентов из 27 заболевших туберкулезом нет достоверной информации о лечении, поэтому они не вошли в анализ.

Как мы видим, комбинированное интенсивное лечение оптимальным числом противотуберкулезных препаратов существенно улучшает прогноз заболевания даже у пациентов с иммуносупрессией.

Большое значение имеют также сроки назначения специфической терапии. В таблице 3 приведены результаты сравнения исходов туберкулеза в двух группах больных: в одной группе противотуберкулезная химиотерапия была назначена не позднее 1 мес. с момента появления клинических симптомов

заболевания (чаще всего - лихорадки), в другой группе - позже 1 мес. Различия между группами ярко выражены. Доля больных, погибших от туберкулеза, в группе с поздним началом терапии в 10 (!) раз выше, чем в группе со своевременным лечением (р = 0,0003). В обеих группах для всех умерших (независимо от причины смерти) мы рассчитали время жизни от момента появления клинических симптомов туберкулеза до момента смерти. Медиана этого показателя составила 642 дня у пациентов группы ранней терапии и только 90 дней - у больных группы позднего лечения (р = 0,036).

Таблица 3.

Влияние сроков начала специфической терапии на исход туберкулеза у реципиентов ренального трансплантата

Параметр Группы больных в зависимости от срока начала специфической терапии Р

до30дней(п=12) св. 30 дней (п=10)

Доля умерших от туберкулеза 8,3% 90,0% 0,0003 *

Доля всех умерших 58,3% 90,0% 0,162*

Время жизни всех умерших с момента появления клинических симптомов, сут. медиана (интерквартильный размах) 642(90- 1643) 90(73-127) 0,036 **

* - точный критерий Фишера

** - тест Колмогорова-Смирнова

Возможности проведения противотуберкулезной химиотерапии у реципиентов почечного трансплантата нередко ограничены из-за высокой частоты развития побочных эффектов, превышающих таковую в общей популяции. В среднем частота нежелательных эффектов при использовании противотуберкулезных препаратов у лиц без ХПН составляет 10-15% (Захаров А.В., 2002; Асмоловский A3., 2003). У наших пациентов общая частота развития побочных эффектов составляла 68,2%, что обусловлено особенностями состояния органов и систем при терминальной ХПН, высокой долей больных с сопутствующей патологией.

Специфической проблемой пациентов, получающих

иммуносупрессивную терапию, является значительное снижение концентрации ЦсА при назначении рифампицина, которое мы наблюдали у 19 из 20 больных (95%). Дозу ЦсА приходилось увеличивать в 3-4 раза, однако эта мера была

эффективной не у всех больных. Учитывая высокую частоту развития отторжения трансплантата (25%) на фоне недостаточности иммуносупрессии, необходимо при лечении рифампицином тщательно мониторировать концентрацию ЦсА в крови и адекватно повышать дозу ЦсА, а при невозможности добиться адекватной концентрации - исключать рифампицин из схемы лечения.

Гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов была второй важнейшей проблемой лечения туберкулеза по неблагоприятности прогноза у больных после трансплантации почки. Явления гепатотоксичности чаще развиваются при сочетанном применении изониазида и рифампицина и у пациентов, инфицированных вирусами гепатита (в наших наблюдениях проявлений гепатотоксичности не отмечалось у больных, не инфицированных вирусами гепатита).

В ходе противотуберкулезного лечения реципиентов почечного трансплантата помимо нестабильности концентрации ЦсА и гепатотоксических реакций на первое место вышли нейротоксические проявления (27,3%), опередив гепатотоксичность (18,2%), гастродуоденит (18,2%) и обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (13,6%).

Время, лет

Рис. 4. Кривые выживаемости реципиентов ренального трансплантата, заболевших и не заболевших туберкулезом.

Факторы риска развития туберкулеза и их влияние на результаты трансплантации почки. Профилактика туберкулеза

Значение заболевания туберкулезом реципиентов ренального трансплантата определяется не только его частотой, но и влиянием на выживаемость трансплантатов и реципиентов. Мы сравнили кривые выживаемости реципиентов почечного трансплантата, заболевших и не заболевших туберкулезом (см. рис. 4). За нулевую точку принят не момент трансплантации, а момент выявления туберкулеза в группе заболевших. Выживаемость заболевших туберкулезом реципиентов (с момента выявления заболевания) была существенно ниже, чем выживаемость не заболевших (р = 0,0082 по критерию Log Rank, p = 0,0005 по Breslow). Таким образом, туберкулез оказывает выраженное негативное влияние на результаты пересадки почки.

Какое место занимает туберкулез среди причин смерти больных после трансплантации почки? Дня ответа на этот вопрос мы определили долю больных, умерших от туберкулеза, и долю умерших от других инфекций среди всех больных, погибших в разные сроки после трансплантации почки с функционирующим трансплантатом (см. рис. 5). Туберкулез послужил причиной смерти 2,8% больных с функционирующим трансплантатом. Доля умерших от других инфекций составила 21,7%. Таким образом, примерно каждый седьмой реципиент ренального трансплантата, погибший от инфекционных осложнений, умер от туберкулеза.

ВУморши« от ноиифоиционных осложнений

■Ушоршно от другнх икфмчяй ■Уиоршяо or туберкулин

Рис. 5. Доля туберкулеза среди причин смерти больных с функционирующим почечным трансплантатом.

По нашим данным, среди всех пациентов, которым была выполнена трансплантация почки в 1987 - 2003 г., от туберкулеза умерли 1,5% пациентов.

Поскольку туберкулез оказывает столь выраженное отрицательное влияние на выживаемость больных с почечным трансплантатом, а лечение этого заболевания у пациентов с иммуносупрессией сопряжено с серьезными проблемами, особое значение приобретает выделение группы риска и проведение профилактических мероприятий.

Указания на перенесенный в прошлом туберкулез и туберкулезные контакты являются весомыми факторами включения больного в группу риска развития туберкулеза. Всем пациентам, имевшим рентгенологические признаки перенесенного в прошлом туберкулеза, после трансплантации почки сразу назначали химиопрофилактику изониазидом в дозе 300 мг/сут на срок от 3 до 6 мес. В результате ни у кого из этих больных не наблюдалось развития туберкулеза.

Часто га возникновения туберкулеза при использовании разных схем иммуносупрессии была примерно одинаковой и колебалась от 1,4% до 3,8%, статистически достоверных различий по этому показателю обнаружить не удалось (см. табл. 4). Однако это не означает отсутствия влияния особенностей иммуносупрессии на частоту туберкулеза. Во-первых, влияние особенностей иммуносупрессивной терапии может проявиться при анализе большего числа наблюдений. Во-вторых, трудно учесть эпидемическое влияние окружения, которое менялось с течением времени, а разные схемы иммуносупрессии применялись не одновременно.

Таблица 4.

Частота развития туберкулеза при различных схемах иммуносупрессии.

Иммуносупрессия Число больных туберкулезом Всего реципиентов Доля заболевших туберкулезом

ЦсА 17 +КС 1 28 3,6%

ЦсА 10-12 +КС 5 366 1,4%

ЦсАб+Аза + КС 8 210 3,8%

ЦсА 2-4 +Аза + КС + Кето 11 310 3,5%

ЦсА 4 + ММФ + КС + Кето 2 80 2,5%

(*2 = 5,974, р=0,201)

Способствуют активации туберкулеза некоторые особенности течения посттрансплантационного периода: сверхвысокая суммарная доза метилпреднизолона - ОР = 4,22 (0,52 - 34,17), посттрансплантационный сахарный диабет - ОР = 2,96 (0,85 - 10,26) и хроническое отторжение трансплантата - ОР - 3,63 (0,81 - 16,25). Степень различий статистически недостоверна из-за небольшого числа наблюдений, но мы предлагаем включать в группу риска туберкулеза реципиентов со стероидным диабетом, хроническим отторжением трансплантата и больных, получивших суммарную дозу метилпреднизолона более 5 г в раннем посттрансплантационном периоде.

Обобщив собственный опыт диагностики и лечения туберкулеза у больных после трансплантации почки и литературные данные, мы разработали алгоритм ведения реципиентов рентного трансплантата с подозрением на туберкулез (см. рис. 6). По нашему мнению, у больных с пересаженной почкой наличие лихорадки неясного генеза и положительного результата любого метода обследования на туберкулез (в том числе, не считающегося подтверждающим) должно служить поводом к немедленному назначению противотуберкулезной терапии 3-4 препаратами. Безусловно, необходимо стремиться к бактериологическому подтверждению диагноза туберкулеза, но обследование до назначения терапии недопустимо затягивать. Безуспешные попытки выявления МБТ не должны быть причиной отмены противотуберкулезных препаратов при наличии соответствующей клинической картины и результатов рентгеновской компьютерной томографии. Причиной столь «радикального» подхода к лечению является опасность быстрой генерализации туберкулезного процесса с фатальным исходом при позднем назначении противотуберкулезной терапии у больных с иммуносупрессией.

Рис. 6. Алгоритм ведения реципиентов ренального трансплантата с подозрением на туберкулез.

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления туберкулеза у больных ХПН и реципиентов ренального трансплантата на фоне иммуносупрессии неяркие, не отличаются специфичностью. Чаще, чем в общей популяции, отсутствуют видимые рентгенологические изменения при повторных стандартных рентгенологических исследованиях. Ведущей формой заболевания является туберкулез органов дыхания, часто наблюдается генерализация процесса.

2. Среди лабораторных методов диагностики туберкулеза у больных с почечным трансплантатом наибольшей клинической эффективностью обладают посев биологического материала и ПЦР-диагностика с использованием мокроты. Меньшую диагностическую ценность имеют определение антимикобактериальных антител в сыворотке, ПЦР с использованием мочи и люминесцентная микроскопия.

3. Частота развития туберкулеза у реципиентов ренального трансплантата не зависит от протокола базисной иммуносупрессии. У 41% реципиентов туберкулез развился в течение первого года после трансплантации. У 48% реципиентов активный туберкулез, как позднее инфекционное осложнение, диагностировали более чем через 3 года после трансплантации.

4. Эффективность противотуберкулезной терапии возрастает с увеличением числа препаратов в схеме лечения и при раннем начале терапии: доля погибших от туберкулеза в 10 раз меньше среди больных, которым назначена специфическая терапия в течение первого месяца заболевания. Наиболее серьезными осложнениями специфической терапии являются нестабильность концентрации ЦсА при лечении рифампицином и гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов.

5. Туберкулез оказывает выраженное негативное влияние на результаты пересадки почки. Выживаемость заболевших туберкулезом реципиентов ренального трансплантата существенно ниже, чем выживаемость не заболевших. Каждый седьмой реципиент ренального трансплантата, погибший от инфекционных осложнений, умер от туберкулеза.

6. Факторами риска развития активного туберкулеза после трансплантации почки являются туберкулинопозитивность, наличие туберкулезного анамнеза

и туберкулезных контактов, а также суммарная доза метилпреднизолона более 5 г, полученная больным в раннем посттрансплантационном периоде, посттрансплантационный сахарный диабет и хроническая трансплантационная нефропатия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При возникновении у реципиентов ренального трансплантата лихорадки неясного генеза, устойчивой к антибиотикам широкого спектра, необходимо срочное обследование на туберкулез.

2. В схему обследования больных после трансплантации почки с подозрением на туберкулез целесообразно включать рентгеновскую компьютерную томографию грудной клетки, даже при отсутствии существенных изменений при стандартной рентгенографии.

3. Помимо бактериологических методов, для диагностики туберкулеза у больных ХПН следует использовать ПЦР (все субстраты, кроме крови) и определение антигенов МБТ и антител к ним в сыворотке крови.

4. Противотуберкулезную терапию, включающую не менее 3 препаратов, необходимо начинать как можно раньше при предположительном диагнозе туберкулеза, не дожидаясь бактериологического подтверждения.

5. При использовании в схеме противотуберкулезной терапии рифампицина необходим тщательный мониторинг концентрации ЦсА в крови и повышение дозы этого препарата, обычно в 4 -6 раз. При невозможности добиться стабильной концентрации ЦсА рифампицин следует заменить другим препаратом.

6. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом и/или изначально нестабильной концентрацией ЦсА назначения рифампицина по возможности следует изначально избегать.

7. Пациентам с терминальной ХПН, имеющим повышенный риск развития туберкулеза в постгрансплантационном периоде, целесообразно проводить специфическую профилактику изониазидом в дозе 300 мг/сут в течение 3-6 мес после трансплантации почки.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Infections in kidney transplant recipients treated with mycophenolate mofetil // XLI Congress of ERA-EDTA. - Lisbon, Portugal. - 2004. - 404/ Prokopenko E., Scherbakova E., Vatazin A., Pasov S., Budnikova N., Agafonova S.

2. Туберкулез у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью. // Нефрология и диализ. - 2004. -Т.6. -N2. - С. 108-1Ш Прокопенко Е.И., Агафонова СТ.

3. Лечение и профилактика инфекций мочевой системы у реципиентов ренального трансплантата// Материалы 6-й Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» и 11-й научной конференции Европейского общества химиотерапии инфекционных заболеваний. - М., -2004. -С.26/ Прокопенко ЕЛ., Щербакова Е.О., Ватазин A3., Будиикова Н.Е., Агафонова С.Г., Валов АЛ., Савицкая К.И., Русанова Е.В.

4. Раневая инфекция после трансплантации почкиУ/Материалы областной юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию образования Московской области «Актуальные вопросы гнойной хирургии». -

- 2004. -С.14-15У Прокопенко Е.И., Будникова Н.Е., Щербакова Е.О., Ватазин А.В., Пасов СА., Янковой А.Г., Агафонова С.Г.

5. Клиническая характеристика туберкулеза у больных ХПН, получающих заместительную почечную терашпоШатериалы Всероссийской научно-практической конференции «Болезни почек: эпидемиология, диагностика, лечение». - Кызыл., -2004./ Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Ватазин А.В., Круглое Е.Е., Борисов СЕ., Агафонова СТ., Будникова НЕ.

6. Диагностика и лечение туберкулеза у больных с почечным аллотрансплантатом: одноценгровое ретроспективное исследование.// Нефрология и диализ. - 2004. -Т.6. -N 3. - С. 247-253У Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Агафонова С.Г., Ватазин А.В., Круглов Е.Е., Будникова Н.Е., Борисов С.Е., Владимирский МА., ТПипина Л.К.

7. Инфекционные осложнения после трансплантации почки при использовании мофетила микофенолатаУ/ Материалы Ш Российского конгресса по патофизиологии "Дизрегуляционная патология органов и систем" - М., -2004. -С. 235 - 2367 Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Ватазин А.В., Пасов СА., Будникова Н.Е., Агафонова С.Г., Иванов И.А.

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 29.11.04 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,38 Печать авторефератов (095) 730-47-74,778-45-60

»26142

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Число больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), выявляемых ежегодно, составляет, по данным разных авторов, от 20 до 80 на каждый 1.000.000 населения и непрерывно растет. В нашей стране обеспеченность пациентов с терминальной стадией ХПН заместительной почечной терапией недостаточна. Одним из путей решения этой проблемы может быть увеличение количества трансплантаций почки. Трансплантация почки является наиболее адекватным методом заместительной терапии у больных терминальной ХПН. Успехи трансплантологии и иммуносупрессивной терапии закономерно ведут к росту числа иммуноскомпрометированных пациентов, у которых важнейшей проблемой остается риск инфекционных осложнений.

Особое место среди инфекций у больных ХПН до и после трансплантации почки занимает туберкулез, как социально и клинически значимая инфекция.

За последние несколько лет во многих странах мира значительно ухудшилась эпидемиологическая ситуация по туберкулёзу. В России за последние 10 лет основные эпидемические показатели возросли более чем в 2 раза и стали одними из самых высоких в Европе: если в 1990 году в нашей стране заболеваемость туберкулёзом составляла 34,0 на 100 тысяч населения, то в 2003 году этот показатель был уже 83,6 на 100 тысяч населения [11, 28]. Выросла частота тяжёлых, деструктивных форм. Микобактерии туберкулеза (МБТ) подвержены спонтанным мутациям с наследованием измененных качеств. Особенностью современной эпидемиологической ситуации по туберкулезу является резкое возрастание частоты первичной лекарственной устойчивости, т.е. преобладают МБТ с устойчивостью к специфической терапии, переносящие воздействие высокой концентрации химиопрепарата.

Частота туберкулеза у лиц, получающих лечение программным гемодиализом или находящихся на перитонеальном диализе, значительно выше, чем в общей популяции [95]. У больных с ренальным трансплантатом риск развития туберкулезного процесса в 20-50 раз выше, чем в общей популяции [142].

Частота активного туберкулеза после трансплантации почки зависит от географического положения: в Европе этот показатель составляет 0,7-5 %, 0,35-1,2% в США, 1,5-3,5% - на Ближнем Востоке, 1,5-8,2% - в Южной Африке, 3,1-5% - в Средней Азии, в Индии и Пакистане - 5-15 % [157]. В России эпидемиологические исследования по поводу туберкулезной инфекции у больных с пересаженной почкой и на гемодиализе не проводились. При развитии активного туберкулеза имеет значение, как эндогенная реинфекция, так и экзогенная суперинфекция на фоне снижения иммунного статуса макроорганизма. Нередко возникает и микобактериоз, вызванный атипичными микобактериями, которые в условиях иммунодефицита становятся патогенными для человека [130]. Клинические и бактериологические особенности течения туберкулеза у этой категории пациентов мало изучены. Выявление тубинфицирования у больных ХПН до трансплантации почки затруднено из-за анергии, характерной для больных на гемодиализе [187]. Доказано, что у 30 — 40% больных, получающих заместительную почечную терапию, отмечается невосприимчивость к туберкулину. Однако ослабленная чувствительность к туберкулину анергичных больных не уменьшает риск развития активного заболевания туберкулезом.

У больных, получающих постоянную иммуносупрессивную терапию с подтвержденным впоследствии туберкулезом легких, чаще, чем в общей популяции, отсутствуют видимые рентгенологические изменения при повторных стандартных рентгенологических исследованиях. Применение компьютерной томографии, обладающей более высокой разрешающей способностью, позволяет ускорить диагностику и своевременно начать противотуберкулезное лечение [13].

Развитие инфекционных осложнений у реципиентов после пересадки почки может привести к самым серьезным последствиям, клинические проявления их на фоне иммуносупрессии достаточно бедны и могут сильно запаздывать. Кроме того, признаки возникновения заболевании обычно не ч отличаются специфичностью и часто напоминают картину острого отторжения. При этом дифференциальная диагностика имеет особое ч значение, т.к. терапевтические воздействия в случае инфекционных осложнений и острого отторжения совершенно противоположны.

Учитывая стёртость и атипичность клинических проявлений туберкулёза, особенности иммунного ответа у лиц, получающих иммуносупрессивные препараты, большое значение приобретает использование новых диагностических методов: иммуноферментного анализа для определения антигенов микобактерий и антител к ним, полимеразной цепной реакции [8, 24, 171, 208]. Однако данные по применению этих методов у реципиентов почечного трансплантата очень немногочисленны и зачастую противоречивы. Выделение ДНК микобактерий туберкулеза методом ПЦР по сравнению с традиционными лабораторными методами диагностики обладает рядом преимуществ: более высокой степенью чувствительности и более ранними сроками получения результатов, что особенно важно для своевременного назначения противотуберкулезной терапии [8].

По литературным данным туберкулез оказывает выраженное негативное влияние на результаты трансплантации почки. Выделение группы риска развития активного туберкулеза после трансплантации почки, для проведения комплекса обследования и раннего назначения профилактического курса противотуберкулезной терапии способно существенно улучшить результаты трансплантации почки. Немаловажной является проблема возможности трансплантации почки у больных с ХПН, ранее перенёсших туберкулёз. До настоящего времени нет единой тактики дифференциальной диагностики, терапии и профилактики обострения заболевания у больных с остаточными туберкулёзными изменениями в ближайшем и отдалённом послеоперационном периоде. Проблема туберкулеза, как инфекционного осложнения до и после трансплантационного периода, представлена в сравнительно небольшом количестве наблюдений и изучена недостаточно. Неоднозначность подходов к тактике ведения реципиентов, больных туберкулезом, при различных режимах иммуносупрессии, побочных действиях противотуберкулезной терапии, химиопрофилактике определяет необходимость дальнейшего изучения данной проблемы у больных с терминальной ХПН.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Разработка комплекса методов дифференциальной диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у больных терминальной ХПН до и после трансплантации почки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить особенности клинической, лабораторной и рентгенологической симптоматики туберкулеза у больных ХПН на гемодиализе и после трансплантации почки, основные клинические формы и варианты клинического течения.

2. Оценить эффективность микробиологических, иммунологических и молекулярно-биологических методов лабораторной диагностики туберкулеза у реципиентов ренального трансплантата.

3. Определить частоту развития туберкулеза на фоне различных схем иммуносупрессивной терапии, сроки развития заболевания.

4. Исследовать эффективность химиотерапии туберкулеза, осложнения и взаимодействие противотуберкулезных и иммуносупрессивных препаратов у реципиентов ренального трансплантата, наметить пути их профилактики.

5. Изучить влияние туберкулеза на выживаемость реципиентов ренального трансплантата и место туберкулеза в структуре причин смерти больных с функционирующим трансплантатом.

6. Определить факторы риска развития туберкулеза после трансплантации почки и разработать алгоритм обследования и лечения реципиентов почечного трансплантата с подозрением на туберкулез.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В работе проанализирована частота, сроки развития, особенности клинического течения и исходы туберкулеза у больных ХПН, получающих заместительную почечную терапию, и у реципиентов ренального трансплантата на фоне применения различных схем иммуносупрессивной терапии.

Проведен анализ эффективности рентгенологических, иммунологических, молекулярно-биологических и методов туберкулиновой диагностики в ранней диагностике туберкулеза у больных терминальной ХПН.

Исследован характер осложнений специфической противотуберкулезной терапии у реципиентов ренального трансплантата и взаимодействие противотуберкулезных и иммуносупрессивных препаратов.

Выявлены факторы риска развития активного туберкулеза у больных ХПН после трансплантации почки.

Изучено влияние туберкулеза на выживаемость больных с пересаженной почкой и место этого заболевания в структуре причин смерти реципиентов с функционирующим трансплантатом.

Разработан алгоритм комплексного обследования и лечения реципиентов ренального трансплантата с подозрением на туберкулез.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Анализ частоты, клинических особенностей, сроков развития туберкулеза у больных ХПН после трансплантации почки позволил улучшить диагностику заболевания и сделать ее более ранней.

Изучение рентгенологических симптомов туберкулеза при использовании стандартной рентгенографии и компьютерной томографии выявило высокую диагностическую ценность компьютерной томографии и необходимость обязательного использования данного метода у больных после трансплантации почки с подозрением на туберкулез.

Определение чувствительности и специфичности бактериологического, иммунологического и молекулярно-биологического обследования у пациентов с ХПН позволило сформулировать рациональную схему обследования на туберкулез у данного контингента больных.

Изучение побочных эффектов противотуберкулезной терапии на фоне иммуносупрессии и лекарственных взаимодействий облегчило выбор специфического лечения с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Выявление факторов риска развития туберкулеза и оценка эффективности туберкулиновой диагностики дали возможность заблаговременно выделять группу больных ХПН, которым в посттрансплантационном периоде показано более интенсивное наблюдение и проведение специфической противотуберкулезной профилактики.

Создание алгоритма обследования и лечения больных с подозрением на туберкулез сократило сроки обследования на 15-20%, что оказало позитивное влияние на исходы лечения и длительность пребывания в стационаре.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность в отделении хронического гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Основные положения диссертационной работы Агафоновой С.Г. могут быть рекомендованы для применения в отделениях гемодиализа Московской области. Результаты исследований будут использованы в процессе преподавания на курсе «Эфферентной медицины и клинической нефрологии» кафедры хирургии ФУВ МОНИКИ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения работы изложены в 7 опубликованных научных трудах, из них - 1 в зарубежной печати, на XLI Международном Конгрессе нефрологов ERA-EDTA (Лиссабон, 2004 г.).

Основные положения работы были изложены и обсуждены на совместной научной конференции отделения хронического гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ, отделения детоксикации и хирургической гемокоррекции, кафедры хирургии ФУВ МОНИКИ

Диссертационная работа выполнена в отделении хронического гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (директор - член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, проф. Г.А. Оноприенко).

Автор считает своим долгом выразить глубокую признательность за помощь и поддержку в выполнении диссертации научным руководителям работы проф. А.В. Ватазину и д.м.н. С.Е. Борисову, к.м.н. Е.И.Прокопенко, к.м.н. Е.О. Щербаковой, всем сотрудникам ОХГ и ТП МОНИКИ, руководителю сектора молекулярной диагностики туберкулеза НИИ фтизиопульмонологии ММА им И.М. Сеченова проф. М.А. Владимирскому и всем его сотрудникам, проф. Е.В. Старостенко.

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления туберкулеза у больных ХПН и реципиентов ренального трансплантата на фоне иммуносупрессии неяркие, не отличаются специфичностью. Чаще, чем в общей популяции, отсутствуют видимые рентгенологические изменения при повторных стандартных рентгенологических исследованиях. Ведущей формой заболевания является туберкулез органов дыхания, часто наблюдается генерализация процесса.

2. Среди лабораторных методов диагностики туберкулеза у больных с почечным трансплантатом наибольшей клинической эффективностью обладают посев биологического материала и ПЦР-диагностика с использованием мокроты. Меньшую диагностическую ценность имеют определение антимикобактериальных антител в сыворотке, ПЦР с использованием мочи и люминесцентная микроскопия.

3. Частота развития туберкулеза у реципиентов ренального трансплантата не зависит от протокола базисной иммуносупрессии. У 41% реципиентов туберкулез развился в течение первого года после трансплантации. У 48% реципиентов активный туберкулез, как позднее инфекционное осложнение, диагностировали более чем через 3 года после трансплантации.

4. Эффективность противотуберкулезной терапии возрастает с увеличением числа препаратов в схеме лечения и при раннем начале терапии: доля погибших от туберкулеза в 10 раз меньше среди больных, которым назначена специфическая терапия в течение первого месяца заболевания. Наиболее серьезными осложнениями специфической терапии являются нестабильность концентрации ЦсА при лечении рифампицином и гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов.

5. Туберкулез оказывает выраженное негативное влияние на результаты пересадки почки. Выживаемость заболевших туберкулезом реципиентов ренального трансплантата существенно ниже, чем выживаемость не заболевших. Каждый седьмой реципиент ренального трансплантата, погибший от инфекционных осложнений, умер от туберкулеза.

6. Факторами риска развития активного туберкулеза после трансплантации почки являются туберкулинопозитивность, наличие туберкулезного анамнеза и туберкулезных контактов, а также суммарная доза метилпреднизолона более 5 г, полученная больным в раннем посттрансплантационном периоде, посттрансплантационный сахарный диабет и хроническая трансплантационная нефропатия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При возникновении у реципиентов ренального трансплантата лихорадки неясного генеза, устойчивой к антибиотикам широкого спектра, необходимо срочное обследование на туберкулез.

2. В схему обследования больных после трансплантации почки с подозрением на туберкулез целесообразно включать рентгеновскую компьютерную томографию грудной клетки, даже при отсутствии существенных изменений при стандартной рентгенографии.

3. Помимо бактериологических методов, для диагностики туберкулеза у больных ХПН следует использовать ПЦР (все субстраты, кроме крови) и определение антигенов МБТ и антител к ним в сыворотке крови.

4. Противотуберкулезную терапию, включающую не менее 3 препаратов, необходимо начинать как можно раньше при предположительном диагнозе туберкулеза, не дожидаясь бактериологического подтверждения.

5. При использовании в схеме противотуберкулезной терапии рифампицина необходим тщательный мониторинг концентрации ЦсА в крови и повышение дозы этого препарата, обычно в 4 -6 раз. При невозможности добиться стабильной концентрации ЦсА рифампицин следует заменить другим препаратом.

6. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом и/или изначально нестабильной концентрацией ЦсА назначения рифампицина по возможности следует изначально избегать.

7. Пациентам с терминальной ХПН, имеющим повышенный риск развития туберкулеза в посттрансплантационном периоде, целесообразно проводить специфическую профилактику изониазидом в дозе 300 мг/сут в течение 3-6 мес после трансплантации почки.