Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Цитозар и рубомицин в лечении острых миелоидных лейкозов у детей

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР ВСЕСОЮЗНЫЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИМ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

РЫБИНА Людмила Николаевна

УДК 616—006.446.8—053.2—085.

ЦИТОЗАР И РУБСШИЦИН В ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ МИЕЛОИДНЫХ ЛЕЙКОЗОВ У ДЕТЕЙ

14.00.14 — Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1989

Работа выполнена в отделении детской гематологии (зав,-проф. Л. А. Махонова) НИИ клинической онкологии (директор — проф. В. Н. Герасименко) Всесоюзного Онкологического научного центра АМН СССР (директор — академик АМН СССР Н. Н. Трапезников).

Научный руководитель — доктор медицинских наук,

Официальные оппоненты — доктор медицинских наук,

Ведущая организация — Второй Московский ордена

пом Онкологическом научном центре АМН СССР (Москва, 1 15478, Каширское шоссе, д. 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВОНЦ

профессор Л. А. Махонова.

профессор Л. А. Дурнов;

доктор медицинских наук В. И. Курмашов.

Ленина Государственный медицинский институт им. Н. И. Пирогова.

АМН СССР.

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, ппофессор

В. С. ТУРУСОВ

v.rtT?

.«ЛПШ . . *

L • -.Ив* Т**л

Актуальность проблема. Оотрыв миелоид'ныо лейкозы ,у детей

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ооотавляют 15-17% воех олучаев детских лейкозов и характеризуют-оя тяжелым течением и плохим прогнозом. В клинической картина заболевания преобладают симптомы, овязаиные о угнетением нормального кроветворения: анемичеокий и геморрагический оиндроыы, инфекционные осложнения (ангины, ОРВЗ, бронхиты, пневмонии и т.д.) (Воробьев А.И.Бриллиант М.Д., 1985; Алексеев H.A., Воронцов И.М., 1988; Киоляк Н.С., 1980; Eoonomopoule Th. и соавт., 1980; Piflas H.J. , Hitzig vt.H. , 1980).

На основании морфологической и цитохимической харвкта. ютики блаотных клеток гематологами Франции, Америки и Британии в 1976 г. била разработана классификация оотрых лейкозов (иласоифи-кация ФАБ), оогласно которой выделяет 6 вариантов острого ыиелоид-ного лейкоза (Лорие Ю.И., 1974; Ленокая Р.В., 1983;науКоа p.o.J. I964;uemm J.M. и соавт., 1984); И-1 - миелоблаотный лейкоз без созревания, Ы—ü - миолоблаотний лейкоз с созреванием, М-3 -промиелоцитарный, IM - ыиеломоноблаотный вариант, М-5 -моноблаог-ний и М-б - эритроииелоз.

ЦитогенетЛъское исследование блаотных клеток выявило различные аномалии кариотипа, в том чиоле транолокации хромосо«, сред;! которых нсолучеЬныыи лвлявтоя транслокации t (15; 17) при варианта Ы-3 и t (Ü; 21) при варианте М-2 (Пригохина 2.Л. и соавт,, 1986;Berger R. и uoüst., 1983).

Длительное время результаты лечения оотрых миелоидных лейкозов были неудовлетворительными. Они значительно улучшились после того, как в 1263 r.Hendereon внедрил в мшшчеокую практику • цитозар.

Современные программы индунтивной полихиммотерапии, включающие в собя wi'iosap в сочетании о другими противоопухолевыми препаратами, в основной, с антрациклиновыми антибиотиками (дауноии-,дан, рубомицин, адриамицин, докоарубицин и др.) позволяют получить ремиссии у 6С-80^ болышх. Тем не менее, прогреоо в лечении острого пиелоидкого лейкова у детей не достиг того уровня, на котором находится леченио острого лимфоблаотного лейкоза. Средняя продолжительность ромисоии составляет 10-14 иасяцев, оредняя продолжительность жизни не превышает IB-iA месяцев (Волкова М,А. и соант., 1985; Влндимирокая Е.Б., 1985; Кошель И.В. и ооавт., 1933; Amadori S. и соавт., 1987).

Большое разнообразие схем лечения, предлагаемых различными авторами, отражает попытки разработки таких программ химиотерапии, которые были бы зффокт^вны как для достижения ремиссии, так и "озмолного иглеченин зтих больных. .

Целью современной терапии острых миелоидных лейковов явльет-оя уничтожение леИкоз:шх клпток в костном мозге и других пораженных органах. Главным препятствием для проведения рациональной химиотерапии нвлнетан почти одинаковая чувствительность лвйкоэных и нормальных няеток кроветворения к противоопухолевым препаратам, что иожат привести к развитию необратимой миеподепрессии и появлении в овпаи с атим целого ряда осложнений, иногда несовместимый о жизнью ( Kurrle Е. и соавт,, 1988» Liang П. и соавтДЧ88; Pre ire lob E.J. 1987(1988),.

Терапии острых миелоидньос лейкозов оосгоит из нескольких етапов: индукции ромиссии, консолидации, поддерживающей терапии и циклов реиидукцми в периоде ремиссии. Ведущая роль, по мнение многих авторов, принадлежит индукции ремиссии, которая определяй* течение и исход ваболевиняя, так как о увеличением продслжитель-

«001И первой ремиосии вероятность возникновения рецидива прогрессивно падает и поело 3-5 нет ремисоии число рецидивов не превышает Щ> (Кисляи Н.С. и ооивт., 1983; Перилов A.A. и сочвт., 1936; Kreirelch R.J, „ соавт., 1978; Creutslg и. и ооавт., 1985).

Несмотря на большое раанообравиз различных программ лечения острых 1'иелоидных лейкозов, отличающихся друг от друга входящими в них препаратами, временными режимами их применения, все они, как правило, ^ключают в себя цитозар в сочетании о антрациклино-выми антибиотиками.

В стандартных программах "?+3w или "5+2" цитозар использует-

2 2 йя из раочета 100 иг/и /день в течение 7 днзй или '¿00 ыг/у/дэнь

5 дней в виде непрерывных внутривенных'и.чфузий з течение оуток.

Антрациклиновые антибиотики (рубомицин, дауномицин, адриаыицлн,

доксарубицин и др.) назначаются в виде внутривенных вливаний ив

расчета WM5 мг/ц2/день в точение ¿-3 дней.

В последние годы предпринимались попытки улучшения результа-' тов лечения больных с острыми ниепоидными лейкозами за очет идачн-сифинации химиотерапии в периоде индукции реииосии: применение высоких доз цитозара (до 3 r/u ) или включение в программу одновременно 5-6 препаратов (цитозар, даунорубицин, винкристин, цик-лофосфамид, преднизолон, 6-тиогуанин), что позволило увеличить частоту ремиссий до 80-85$ (Chard R.E. и соавт., 1978; Eüafor-gee J.F. 1983).

Ьиесте о тем стало очевидным, что интенсификация химиотерапии нэ решает всех проблем. В периоде индукшш ремиссии она нередко приводит к развитию необратимой миелодвпреосяи, что служит причиной летального исхода j ¿5$ болышх. Кроке того, у SO-SO/j больных, успешно прошедших индуктивную химиотерапию и достигших полной ремиссии, в течение первых 2-3 ле* могут разьивмься рецидивы.

Разультаты ке лечения Сольных при рецидивах заболевания малоуте-" иатвлъны: лишь 6 олучаев возможно получение повторной ре-

миссии оо сроднен продолжительностью ее около 5 мео (гсИвгопе й. и ,00881., 1935;зиг1ап с. и соавт., 1981).

До иаомящего времени нет индивидуальных подходов при назначении лечения Сольный о разными вариантами оотрого миелоидно-го лейкоза. Данные зарубежной литературы представлены описаниями отдельных групп наблюдений и содержат разнородный клинический материал. В отечественной литературе вопросы печения оотрого иие-лондного лейкоза у детей мало разработаны.

Цепью настоящего исследования было изучение эффективности нрименашгя цитозара и рубоиицина у детей с оотрыми ыиелоидшши лейкозами как в периоде индукции реыиооии, так и в периоде ремиссии заболевания на основании выработанных режимов и длительности

ВЫВНИИ.

Зндачи исследования

1. Отработать режимы и длительность применения цитовара в сочетании с рубомициноы детям о острыми ииелоидныыи лейкозами в периоде индукции ромиооии.

2. Определить длительность и оценить эффективность применения цитозара и рубоыицииа в периоде ремиссии заболевания в виде рэпндувдоннкх циклов.

•3. Выработать дифференцированный подход к назначению цитозара и руооиицина у детей в индукцию ремисоии и в периоде ремиссии в ваъаоимооти от цитологичаоких вариантов заболевания.

Изучить побочные действия и. осложнения и моры их предупреждения при применении цитозьра и рубоиицина для лечення детей о оотрши миелоидными лейкозами, как'в периоде индукции, так » в периоде ремиссии.

Научная новизна роботы У достаточного числа дотай о различными ьвриантамя острого ыиелоидного 'лэйкоза полный эффект при применении цитозара и рубо-кицина в периоде индукции реыиосии отмечался поола; проведения 4-6 циклов лечения.

Определена длительность применения цитозара и рубомицила в периоде ремиссии. Увеличению сроков беарецидивного течения заболевания и выжи^вомос: 1 большое способствовала продолжительность учения в периоде ремиссии в течение 3 лог.

Показана необходимость коррекции кроветворения и иммунитета 3 овязи о частым присоединением инфекционных оопожне"ий в периоде гипоплазии костного мозга, отягощающих прогнов заболевания.

Научно-практическая ценнооть В результате проводонного исследования уточняли продолжительность и сроки цикловой терапии в периоде индукции ремй„сии острого миелоидного лейкоза для получения полного эффекта. Определена продолжительность лечения дотей в пориодв ремиооии заболевания, что позволяет увеличить длительность беарецидивного течения и число выживших больных. Анализ побочных реакций я оояожно-иий показал, что применение цитозара и рубомицина по прогрет лечения требует соблюдения комплекса мероприятий для норранции кроветворения и иммунитета.

Апробация диссертации проведена 22 ноября 1938 г. на соиаоот-ной научной конференции отделений детской гематологии, двтскоИ онкологии, гематологии и лаборатории геноцитологии дотокого воз-' риста ЬОНЦ АйН СССР.

Основные положения диссертации доложены на: I) ¡1 Республиканском съезде гематологов и трансфузиологов Груаяи (Тбилиси, 14-16 октя;ри 1983 г.);

- е -

Г

2) Воаооюзной конференции "Актуальные вопросы гематологии и тем фузиологии 'в педиатрии" (Квмерово, 27-29 января 1989 г.);

3) ивждуне родной симпозиуме "Оотрыэ лейкозы и лимфопроли$ератив~ hwü заболепанип" (Пуикинскиа Горы, 26-28 игчя 1989 г);

П Республиканской конференции Литовского Республиканского нау ного общества гематологов и трансфуаиологов (Вильнюо, 20-21 апрели 1989 г.)» Публикации. По томе диооертации опубликовано 5 научных рабо Внедрение. Результаты наотонщего исследования попользуются i детском гематидогичоском отделонии БОНД АНН СССР, облаотноЬ детской больнице г.Пензы.

Ооьеч и структура диссертации. Диссертация изложена на отраницах шзшипоп^си, оостоит из введения, главы обзора литературы, 5 глав, в' которых представлены ревультаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, укага-геля литературы, включающего //сГ источников, в'том чиоле отечественных и jj j иноотракных авторов; иллюстрированатаблицами и I риоункои.

СОДЕРШИЕ РАБОТЫ

Метериалы и методы исследовании

В оогову работы положены результаты обследования и лечения 80 детей о различными вариантами острого ыиелоидного лейкоза, ко-торца находились ц'а печени в отделении детской геыатологив НШ клиничвохой онкологии ВОИЦ АЙН,СССР к в областной детской больнице г.Пензы sa период с 1978 по 198? гг.

Наблюдаемые дети были в возраоте от ХО uso до 15 лет, из них иадьчиков было 51 (63,75%), девочек - 29 (36,25$). Наибольшее

гисло летай (38) было в возраста от 5 до 10 лет. Сакуи малочио-1вннув группу (4) составили больные в возрасте до 2 пет (табл. I).

Таблица I

Распределение детей о оотрым миелоидным лейкозом по возрасту и полу

1 Возраот |-I Пол мальчики | девочки 1 —{ Всегэ I

До I годв| I - I (1,25$)

От I до 2 лат I 2 3 (3,75$)

От 2 до 5 лет 10 14 (17,5$)

От 5 до 10 лет 19 19 за (V?, 5$)

От 10 до 15 лет 20 гь (^о,о$)

Воего: 51 • 29 оО (100$)

В првдлейкознои периоде предвествуюадв зобопевзная были вы-влоны у 71 ребенка, в той числе у 63 инфекционные. В анаьнеза у пацизнтов отмечалось травма, абдоминальный синдром (у 2), узло-атая вритема (у I), профилактическая прививка - вакцинация АКДС у I) и острый аппендицит (у I).

С момента появления первых признаков за'болования до'устаиов-зиия диагноза острого лейкозв у большинства больных ('й) про....)-1ло от 2 до 4 недель, у 19 - 1-2 недели, у Ю - менее недели и ? - более 4 недель. Следует отметить, что при поступлении в кии-¡ку у всех детей в той или иной степени были выражены симптомы иоксиквции. В 56 случаях отиечалооь повыизкиа температуры тела колебаниями от субфебрильных до феСрильных цифр.

В числе первых признаков болезни были анемический (у 73 де-й) и геморрагический (у 50) синдромы. Довольно чао*о (у 60 боль-1х) выявлялось увеличение периферических лимфатических узлов. . .

У большинства больлых (54) наблюдалось увеличение п "енк, из

-1С -

нлх а 4 случаях ока выогуявяа из-под крав р«Сараой душ ш 6-10 см.' Бкачигеяьно ре*в отмечалось увеличение оешзнка - у 27 дете|, на них у 5 он* выступала из-под края реберной дуги на 8-12 <•«(. ( Внекоотномоагозыо проявления заболевания наблюдались у 38 (47,5£) больных: гингивит 10), вкзофтальи (у 7), опухолевая инфильтрация мягких тканей (у 7), гипертрофия нйбных миндалин (у 5), поражение носоглотки (у 3), первичное поражение лицевого Н'ьрва (у '¿), лейнемиды (у 2). В единичных случаях встрочалкоь специфический периостит нижней челюсти (I), разрастание опухолевой ткани в народном слуховом проходе и снижение оотрогы олух«

а).

Изменения з коотно-суставной оиотеые наблюдались у 10 пациентов в ¡¡еде выраженных оссалгий в шжних конечностях, позвоночнике, чю сопровождалось нарушением движения и походки. При рентгенологической исследовании обнаруживались эчаговыо деотруккивлые изменения, пэриоотальные реакции, явления остеопороза.

Б анализах периферической-.крови анемия и троибоцитопония были выявлены у 73 больных. Количеотво печкоцито. колебалось ог .0,9 до ¿75 х Ю9/д, у 45 детей оно было менее 10 х Ю9/д, У больных число лейкоцитов не превышало 50 х Ю^/л и в II случаях

д

блвотый лейкоцитов достигал 58-^5 х 10 /п.

Властные клетки в периферической крови были обнаружены у 67 пациентов, ив в. л у 34 количество их превышало 50$. Количество и-челокариоцитов в пунктатах костного мозга у 40 больных (50^) превышало 150 х 10®/«, у "В - оно было нормальным «I у 12 - иеное 50 х Ю?/», Число бластних клэток у 50 ив £0 детей было более 50$ (*абл, ¿),

Карлотип йшоттд ккэток был определен у 34 больных, из них I 26'были выявлены различимо аномалии: у 14 детей с вариантой и-2.

была обнарукена транслокация t (8; 21) и у 2 пэцяааъ'ов о вариантом М-3 t (15; 17).

Таблица 2

Показатели периферической крови и пунктатов костного мозга у детей о острым ыиелоидным лейкозом (до лечения)

Показатели

Количество боньньк

або»

%

I. Периферическая кровь:

- количество лейкоцитов (х Ю^/л) менее 3,0 3,1-10,0 10,1-50,0 более 50,0

блаотных клеток

количество

Ь)

менее 10,0 10,1-50,0 более 50,0

2. Пунктах костного мозга:

- количество блаотных клеток

Ь)

менее 50 51-80

бокое 80

- ^оли^ство миелокариоцятов

менее 50 51-100 I0I-I50 более 150

II 34 24 II

8 25 34

30 21 29

12 II

17

40

13,75 42,30 ."1,0 13,75

11,9 37,4 50,7

37,5 ,

26,25 36,25

15,0 13 75 21,25 50,0

Для выполнения задач, поставленных в работа, ьапользоваиы слодуюцйв исследования:

I. Клинический осмотр больных о рентгенологически* чсслодов*.-

клан грудкой клетки и костной оиотеиы.

2. Анализ показателей периферической крови и коотномоэго-вого пункта.«.

, Цитохимическое исследование опухолевых элементов: а) определенно оодержсния полисахаридов; б) определение активности ииело-перокоидазы; в) определение активнооти альфа-нафтил-ацетат воте-разы и поспе^ущвЙ ингибицией фтористый натрием; г) окра ока оу-даноы черным £ на фосфолипиды; д) реакция на выявление киолой фоофатазы.

4. Цитогенетичеокое исоледование кариотипа опухолевых клсюк.

5. Биохимическое иооледование крови (билирубин, траноавдва-зы, щелочная ""йсфатаза и креатинин).

6. Влектрокардиографичеокое исследование.

7. Иооледование опивкомовговой жидкооти.

Морфоцитохямичеокив наследования проведены в лаборатории ге-

моциюлогаи детского воьраста (зав.- д.ы.н.И.С.ПеЬрсон, ведущий научн.сотр, A,K.IIpoidcoEa)v цитогенетичеокие исследования - ж лаборатории цитогенэтики (зав.- д.б.н.Б.П.Копнин, от.н.о. К.Л.При-гоника). 1 ' , .

Результаты собственных исследований

Лечение оотрого миелоидного пайкова цитовероы и рубомацином проводилось'по программа и7+3" или "b+2w и включало индукцию ре-ыюсии ('!■-£ циклов), консолидацию ремиосии (I цикл), поддерживавшую терапию в периоде реиссии, а также циьяы реиьдукции I раз в 2-3 месяца в течение 2-3 лег,.

."В период ремиссии заболевания назначалась поддерживающая те-рцяия дь/мя препаратами: 6-меркаптопуриноы и циклофосфамидои. '

Применение цитозара и рубомицина у дэтей о острыми миелоидными лейкозами в периоде индукции ремиооии *

Изучения эффективности применения цитовара и рубомицши я периоде индукции ремиооии було проведено 80 дотям, из них один цикя химиотерапии получили 13 детей, 2 цикла - 15, 3 цикле - 12, 4* цикла - 18, 5 циклов - 4 и 6 циклов - 18 (табл. 3).

о I

Цитовар назначался из раочета 100 мг/м в виде внутривенных ьнфуаий в течение 12-24 ч капельно 5-7 дней, рубомицин - ив расчета 40-45 ыг/м внутривенно струйно в течение 1-3 дней. Интервалы между циклами ооотавляли 2-3 недели в зависимости от выхода больных из гипоплазии кроветворения. Средние раз«/гыв дозы цитов«» ра ооставили 98+1,8 мг (50-250 мг), суммарные дозы - 740,3+6,7 ц? (250-1750 мг). Средние разовые дозы рубоиицина ооотавляли 30+4,8 мг

(10-60 мг), суммарные дозы - 98,6+4,5 мг (30-180 иг).

1

Из 40 детей, получавних 4-6 циклов индуктивной терапии по программа "7+3" или "5+2", полная-рймиооия была получена у 34, что ооставило 85$ (табл. 4).

По срокам наступления ремиооии я первую группу воили 15 дитяп, в том числе с вариантом Ы-1 - 2, 11-2 - 7, Ц-4 - 2, Ы-5 - 3, о неуточненным вариантом - I, когорт для достижения реиисоии достаточно было проведения 4 циклов химиотерапии, при этой сронч наступления ремиссии колобэлиоь от 10 до 15 ноделъ (в ореднем 12+1,5),

Из этих больных у четырех были выявлены экотрамедуллгфныэ опухолевые очаги (экзофтальм - у 2, лейкемиды - у I, специфический периостит нижней челюсти - у I) и у одного ребенка овлзаоято выступола из-под края реберной дуги на 10 ом, В анв<..«8вх перкфор*-

а

четкой крови количество лейкоцитов не превыаэло 26 х 10 /л, Оласг-ные клаткя были обшцуг ^ны 5 Л больных.

г' 14 -

Таблица 3

Количество циклов химиотерапии цитогаром и рубомицином в периоде индукции ремисоии у детей о острым миелоидным пейксзом в зависимости от варианта ваболевания

-1-

Юбщее Варианты Iколи-Сш» 1чеотво

Количество детой

Циклы химиотерапии в периоде индукции ремиооии

¡детей 1' ! • ! ' 11 У 1 * У1

У-Х 12 I 2 4 г - 3

М-2 42 5 8 6 9 3 II

М-5 6 г г - I - I

»1-4 10 3 3 I г I -

М-5 6 2 - I 3 - т

и-6 . I - - - - - I

1е уточнен 3 - I - 2

¡сего: ВО 13 15 12 18 ■ 4 18

Таблица 4

Результаты лечения оотрого миег. идного лейкоза у детей в периода !.лдукции ремиооии пооле 4-6 циклов химиотерапии цитозаром и рубомицинои

1-

Варианты ост}^ .

Результаты

него яейко- !35ль5ш1полный ответ Г18^^ он | | | ответ

М-Х

м-а

1а—3 '

Ц-4 М-5 Ы-6

Неуточняшшй

Зоего:

5

23 «<■

3 3 I 3

5 20

1

2 3

40 (Ю0£)

34 (85£)

6 (1ЭД

I

3

Гюрую группу составили 19'детей, у которых ремисоия была получена на.14-20 (в среднем на 15+2,5) неделе от начала лечения, для чего потребовалось проведение 5-6 циклов терапии, из них 5 циклов получили 2 ребенка, 6 циклов - 17. Распределение больных по классификации ФАБ было следующий: Н-1 вариант - у 3, 11-2 -у 13, 11-3 - у I, о неуточненным вариантой - 2.

Опухолевый процесс у этих детей отличался значительной распространенностью: анемический синдром наблюдалоя у 18 детей, геморрагический - у 13, увеличение периферических лимфати.эских

узлов - у 13, печени - у 15, селезенки - у 5, внекостномоаговые

) .

проявления заболевания - у 13, В анализах периферической крови кс-

личество лейкоцитов не превышало 8,7 х Ю /л, только у одного ре. . д

бапа блаотный лейкоцитоз составил 149 х 10 /л. Блаотныо клетки были обнаружены 15 больных, количест-о их варьировало от 2 до 97%.

1 Следит т^кже отметить, что у детей с экотрамедуллярнши оча-гаии поранения нормализация показателей коотного мозга насг'пвла раньше, чем регрессия опухолевых образований.

У 6 из 40 детей после 4-6 циклов лечения цитозаром и рубот-циком добиться ремиссии не удалось, среди них вариант 11-2 имели 3 ребенка,'М-3 - I, М-4 - I, М-6 - I. В клинике заболевания у этой х'иппы больных в 5 случаях наблюдался экстраиедуллярный опухолевый роот ч у одного ребенка периферические лимфатические узлы били размером более 5 см в диаметре, что сочеталось со специфическим поре-хон.«ем льгких и увеличением внутригрудных лимфатических „алов. В 'анализах периферической крова у 3 пацлентов отмечался блаотаай

а

лейкоцитов в пределах от 27 до 285 х № /п.

Среди 12 пациентов, получавших 3 цикла лечения по программе "7+3", а тон числе с вариантом (¿-I (4 ребенка), М-2 (6), У-4 (I) и

И-5 (I), внекоотномозговые проявления были обнаружены у V детей. В 2 случаях отмечалось увеличение периферических лимфатических узлов до 4 см в диаметре, В анализах периферической крови у 7 больных блаотный лейкоцитоз варьировал в пределах от 24- до 197 х Ю9/л.

У 4 из 12 детей, в том числе у 3 о вариантом М-2 и у одного ребенка с вариантом М-4, после третьёго цикла химиотерап-и была получена полная ремиссия. Продолжительность ремиссии составила 2,5-4 мео, в дальнейшем наступило прогрессирование заболевания, так^как последующее лечение было затруднено в связи о присоединением интеркуррентных инфекций.

У 8 больных после третьего цикла химиотерапии наблюдался кяинико-гематологичеокий аффект в вида уменьшения симптомов интоксикации, сокращения периферических лимфатических уалов, .уменьшении размеров печени и оелезенки на 30-40$ по сравнению о походными показателями. При динамическом исследовании периферической крови исчезновение блэстных клеток наблюдалось на 3-13 день о> начала лечения, уменьшение количеотва лейкоцитов до 0,7-2,3 х 10^/а на 9-23 день. В пунктатах коотного^мозга снижение количеотва кие- ' локариоцитов до 25-50 х 10 /п и уменьшение количества блаотних клеток на 40-50$ по сравнению с исходными показателями наблюдалооь на 8-28 день. Однако продолжительность противоопухолевого аффекта не превышала 2-3 недель, поело чего наступало ухудшение и дальнейшее лечение было безуспешным.

Один-два цикла химиотерапии цитозарои и- рубомицинем были проведены 28 детям, в том числе с вариантами И-1 - 3.-.М-2 - 13, М-3 - 4, М-4 - 6 и М-5 - 2 больным. 8 детей из этой группы больных умерли через 2-4 недели от начала лечения, в том числе 5 детей - в результате кровоизлияния в головной мозг (4 больных о ве-

риантом к-З я I - о вариантом М-4). У 3 пациентов летальный иоход ,наотупил от прогреооирования заболевания, при &тои иаходйий лей-К0ЦИЮ8 у пх ооотавлял от 64 до 190 х 10 /л. У 17 детей, из них о вариантами M-I - 3, М-2 - 8, 11-4 - 4 и М-5 - 2 ребенка, посла проведения 1-2 циклов химиотерапии в периоде панцитопении наблюдалось приооединение интеркуррентных инфекционных заболеваний и появление очагов гнойной инфекции. После выхода из гипоплазии кроветворения у этих больных отмечалось прогрессирование заболевания и последующая терапия была неэффективной.

У 3 из 28 детей (все они имели вариант Ы-2) пооло 2-го цикла химиотерапии была получена нлинико-геыатологическат ремйооия, од ако присоединение инфекционных осложнений привело х развитию рецидивов.

Одшш из саилс серьезных побочных аффектов при применении цито8ара и рубомицина была миалотоксичность. При этой сокращение чиьла лейкоцитов отмечалось на 3-33 день (в среднем на 16,2+3,2)» ■ при этом максимальное уменьшение их количеотва выявлялось нь 14-

Q

13 день (0,25-0,6 х Ю /л). Воо'отановление показателей до нормальных цифр происходило на 11-52 день (в среднем на 19,6+5,1), Сни"в-

I? ~

Him количества эритроцитов до 1,54-1,9 х Ю"/л и тромбоцитов до

Q

3,0-20,0 х ICvn происходило на 5-18 день (в среднем на 11,3+2,1). Во становление показателей до исходных происходило на 15-35 день .(в среднем 20,3+1,4). Полноотью анемический синдром был ку "иро-ван на 24-53 день (в среднем на 34,3+?,7), Геморрагический - на 18-36 день (в средвем на 24,4+1,2).

Ьри исследовании пунктами костного мозга после лечения'было выявлено, что уменьшение количества миелок8?иоцитоз до 7,0 -

а

25 х Ю /я и блапгнкх клеток на 40-5С% по сравнению о исхйднпма показателями нзбиюдвяось на 7-19 день (в среднем.на 11,3*2,гО.

Восо: зновлоние показателей после гипоплазии происходило на 1223 ¿ень (в среднем на 19+2,3), нормализация показателей костного мозга наступала на 4-6 неделе от начала лечения.

У всех детей во время проведения 1-6 циклов химиот ропии, в основном на 1-3 день введения цитозара и рубомицина, наблюдались различные побочные реакции.Среди них наиболее часто отмечаг оь тошнота (у 94 больных), рвота (у 86),• -судороги (у 27) и .оловная боль (у 14). Назначение симптоматической терапии (антигистемиьных, сэдативных препаратов, лазикса и др.) позволяло быстро уотранить неблагоприятные реакции, которые былц обратимы и не ирепятотво-вали завершению цикла лечения.

Вследствие миелотоксического эффекта лечения в периоде пын-цитопении и агранулоцитоза у многих детей наблюдалось присоединение инфекционных заболеваний и появление очагов гнойной инфекции, о наибольшей частотой встречались пневмония (у II), флегмоны, абсцессы (у Ю), сепсис (у 8), молочница (у 8), ОРВЗ (у ?), фолликулярная ангина (у 6), периостит нижней челюсти (у 6). Возникшие осложнения, в основном, купировались через 2-3 недели при назначении антибактериального лечения, заместительной и деаингоксика-ционной терапии. ?

В пзриоде индукции ремиссии кардио токсический эффект наблв-

2

дался у 4 больных при суммарной дозе рубомицина от 217 до 362 ыг/м .

Таким образом, применение цитозара и рубомицина детям с острыми ыиелоидными лейкогаыи позволяет индуцировать ремиссии у 73$ больных после проведения 3-6 циклов терэпии. Вместе с тем следует отметить, что эффективность применения цитозара и рубомицкиа в периоде индукции ремиссия зависела от числа циклов лечения: поело проведения 3 циклов химиотерапии реш зсия была получена у 33,3£ больных, в то вреда как после 4-6 циклов - у 85^. Резулма-

ты ж<9чания арчиоели от отепени выраженности опухолевой прогрессии У Летай о вкртрамедуллярными проявлениями, имеющих значительную раопроотрапнмооть процесса, полный эффект был получен только иосаа аровэданкя 6 циклов терапии.

Побочные реакции в периода индукции ремиссии наблюдались во время проведения всех б циклов терапии, при этой они носили обратили характер и, как правило, не препятствовали завершению циклов лечения. 1

Ремиосия не была достигнута у 5 дотей, в той числе у 4 о вариантом М-3 и у I - М-4, с резко выраженный геморрагически^ синдромом, который был основной причиной ранней смерти эпх бо'лышх. Сл^довательн'!, эффективная симптоматическая терапия геыоррагичео-когц синдрома может значительно улучшить результаты лечения этой группы больных.

Трииенение цитозара и руйсмицина у детей о острыми миелоидными лейкозами в периоде ремиссии

Из 40 детей, которым в периоде индукции было проведено 4-6 циклов химиотерапии полная ремиссия была получена у 34, этим детям и было продолжено лечение в периоде ремиссии, состоявшее из поддвржмзаюцей торапип и циклеч реиндукции, продолжающихся в тачз-н*- 2-3 лет-. Циклы реиндукции-проводились цитозаром и рубомицинои по программе "7+3" или "5+2" с одновременным применением гпедни-золона. Парьый цикл в периода ремиоои;. мы очитали консолидирующий, он назначался через 3-4 недели пооле окончания индуктивной терапии, последующие циклы проводились на первой году ремиссии I ь 2 ибо, на втором году - I раз в 3 мео.

В качества поддерживающей терапии использовались два препара-

2 2 та: 6-меркаптопурин (50 мг/м /день) и циклофосфамид (200 нг/ы 'дьи>).

Спинноиозговые пункции с зндолюмбальным введением ыэютрвк-сага на первом году ремиссии проводились I раэ в 3 нес, на зтороц году - I раз в 6 иес. *

Из 34 детей, которым был проведен первый цикл лечрнил, трое умерли в состоянии полной ремиссии от присоодинившихог интеркур" рентных инфекций, у одного ребенка после зируского гепатит» В наотупил рецидив заболевания.

Дальнейшее лечение по программе было продолжено 30 больным. Всего в Периоде ремиссии заболевания было проведено 1160 циклов реиидукции цитозаром и рубоыицинои, .в том числе: 2 цикла получили 30 детей, 3 цикла - 25, 4 цикла - 24, 5 циклов - 21, 6 циклов -16, ? циклов - 14, 8-II циклов - 13, 12-14 циклов - 6. Разов: э дозы препаратов были следующие: цитовар - 50-250 иг, рубомиции -15-60 ыг; суммарные дозы: цитозар - 250-1400 мг, рубомициь - 30150 ыг.

При проведении реиндукционных циклов химиотерапии в период ремиссии уменьшение количества лейкоцитоз и нейтрофилов происходило на 3-8 день (в среднем на 5,4+1,3), восстановление показателей до нормальных - на 11-18 день (в сродней на 13,1+2,68). Сроки снихония количества эритроцитов я тромбоцитов были приблизительно одинаковы - на 4-II день (в среднем.на 9+1,2). Восста- • ' новлонио показателей до исходных происходило на 19-22 день (в среднем на 20+1,3).

При применении цитозара и рубомицина в периоде реииссии по-, бочные реакции наблюдались, в основном, во время первых трех циклов лечения. Наиболее часто отмечались диспепсичеокий синдром (у 20 больных), нейротоксичность (у 10).

Из 30 детей с острыми икелоидными лейкозами, которым было проведано лечение в периоде ремиссии заболевания, у 12 сохраня-

- ¿Г -

леоь первая пллная ремиссия на 01.01.88, в той числе у 2 - о вариантом H-I, у ,6 - Н-2, у I - М-4, у 2 - М-5, у 2 - о ноуточпен-яым вариант и.

Продолжительность рекиосии у Ю из 12 детей составила о2 11+ до 54+ мео, у 2 дотей о вариантом М-2 - 96+ мео.

Двое деаей (вариант U-2) из 30 умерли в состоянии первой полной ремиссии от присоединения инфекционных осложнений. Длительность реииосии у зтих больных составила 8 и 12 мое.

У 16 из 30 детей рьавипиоь рецидивы, из них у 2 детей раннего возраста (I год 8 neo и 3 года) - найролойкоэ. В 8 случаях • возникновению рецидивов предшествовали инфекционные з-боловаиии: ге,„зтит (у 5 детей), пневмония (у 2) и грипп (у I). Иродольитель-Hooib ремисоии в зтой группе больных составила от 3,5 до 31 мео (в оредкем II,4£i,?), а продолжительность жизни - от 7 до 40 мни (в средней 22+8,6).

Ыедиана длительности безрецидиьного течения составила 27 мес, при этом наибольшая длительность безрецидивного течения отне ¿ена у больных о вариантом М-2 (медиана 29 мео). Слежен подчеркнуть, что после 3 лет пол"ой рамкосми, возникновения рецидивов, как правило, на наблюдалось, что указывает на необходимость проведения интенсивной терапии в течение 31 лет.

Продолжительность заболевания варьировала з пределах от 7 до 96 veo, медиана выживаемости составила 38 мзс.

Лечение цятозарои и рубомаццнои l периоде ремиссии сопровождалось возникновением побочких реакций и осложнений у 20 больных (G6,6$), которое обычно купировались дари назначении симптоматической терапии и не препятствовали завершению цикла лечения, я наших наблюдениях только у одного ребенка отмечалось развитие шо-вардиодиса'рофии при длительном применении рубоуидинз, вотогая 1i№

обратима и устранена при назначении соответствующей терапии. ----

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об аф$5к-тивности цикловой терапии цитозаром и рубомицином у детей г различными вариантами острого миелоидного лейкоза. Ьероятнооть возникновения; рецидивов в периоде ремиссии обусловливает необх димсоть непрерывного; проведения химиотерапии в течение не менее 3 ле»1. Высокая частота инфекционных осложнений', связанных о гипопазией костного мозга, особенно после проведения химиотерапии, настоятельно требует коррекции кроветворения и иммунитета. По нашему мнению, соблюдение всех вышеперечисленных требований позволь.' значительно улучшить результаты лечения детей с разлмчньши вариантами острого миелоидного лейкоза.

ВЫВОДЫ

1. Острый миелоидный лейкоз у детей представлен различными морфологическими вариантами, среди них с наибольшей частотой (52,6$) встречался вариант М-2 (по классификации ФАБ). При одто-ганетическом исследовании у больных данной подгруппы в 33% наблюдений выявлена транслокация ^8;. 21). 1

2. Клижка острого, миелоидного лейкоза характеризовалось анемическим (92%) и геморрагическим (62$) синдромами, увеличением периферических лимфатических узлов* {75$)„ печени (67$), селезенки (33,5$) и наличием у; большинства' больных экстрамедуллярных очагов поражения (47„5$);»

3. Полный эффект при: применения цитоазра и р'убомицина в периоде индукции ремиссии у; большинства больных (85$) наблюдался после проведения 4-6. циклов' терапии* у детей с экотрамедуялярпыми опухолевыми поражениями- - только после 6 циклов.

4.. Применения, цидюзара* ш рубокицина в течение Ъ. дел в пе-

риоде ремиссии оотрого миелоидного лейкоаа у детей способствовало .увеличению длительности беэрецидивного течения заболевания, медип-на которого составила 27 ueo, медиана зыхиваеиооти - 38 мео. Большая длительность бб8рацидивного течения наблюдалаоь у больных о вариантом М-2 (медиана 29 мео),

5, Прохедениа детям в полном объеме цикловой химиотерапии цитозарсм п рубомицинои в индукцию ремиооии было аатрудш»но в Alfe случаев из-за гипсплавии коотного мозга и присоединения интзр-нуррентных инфэкциокных заболеваний (аепоис, пневиания, гепатит и другие), что трибуат проведения комплекса мероприятий дл^ коррекции кро:^творения и иммунитета.

* .... .ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью индукции ремиооии у дэтай о различными вариантами острого миелоидного лейкоза требуется не менее 4-6 циклов терапии цитозарои и рубсмицином.

2. Для увеличения длитьлыюоти бозрецидивного течения заболевания у детей о оотрими ш'.елоидиими лейкозами нообходиыо проводить лечение в периоде ремиссии не менее 3 лет.

3. Высокая частота интеркуррентных инфекционных заболеваний при проведении химиотерапии цитозарои и рубоннцином у детой о остриц миелоидныи лейкозом лак в периоде индукции ремиосии, так

и в периоде ремиооии заболевания обусловливает необходимость коррекции кроветворения и ииыунитата.

СПИСОК РАБОТ, OiWE/UikObAIÜM ¡10 1'ШЁ ДИССЕРТАЦИИ

I. Дроздова Т.С., Моисвеико К.И., Балакирев СЛ., Протасова А.К., 1упицин H.H., Рыбина Л.Н. Поражение центральной нервной ои«томи при оитрых циелоидних лейкозах у дитей //.Педиатрия.- 1907,

- » 'Ь- С. 88-89.

2. Дроздова Т.е., Рыбина Л.Н. Цитоэар в лечении оохрого шелоидно-го лейкоза у детой // Геспубл. съезд гематологов и 1ранофувиоло-гов Грузии, 2-Й, Tea.- Тбилиси, 1988,- С. 55-57.

3. Каякова С.А., Балакирев С.А., Гвврилова И.Е., Моисеенко Е.Й., Дроздова Т.С., Рыбина Л.Н. Диагноотика и лечение острого лейкоза у детей // Актуальные вопрооц- детикой онкологии, вилуок 4, посйяки 25-летив отечественной детской онкологии / Под ред. Л.А, Дурнова.- М., 1988.» С. ZI8-I23.

4. Рыбина Л.Н., Дроздова Т.е., ПроТаоова А.К. Индуктивная химиотерапия цитоааром и рубомицином при остром миелояэйкоэе у датой /, Актуильные вопросы гематологии и трансфузиологии в педиатрии.~ 'Гв8. Бсео. конф.- Квмероао, 1989,- С, 47--4S.

Маякова С.А., Ьоисоенко E.H., Балакирев С.А., Гвврилова И.Е., Дроздова Т.С., Рыбина JUH. Диспансеризация детей, больных лейкозами, при современном программном лечении // Рьспубл. конф. Лит. иаучн. об-ве гематологов и трансфуэяологов, 2-я, Те*.-Вяиьиюс, 1969.- С. 203-205.