Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Цитомегаловирусная инфекция у детей

^ о^.-- На правах рукописи

МАТВЕЕВ ВЛАДИМИР АРКАДЬЕВИЧ

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ (КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КММУНОПАТОГЕНЕТИ-ЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ).

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург -1996

гасоть. выполнена в ЬитеЬско!,; ордена Дружбы Народов медицинском инсп •гуте, Витебском филиале НИИ РМ ' "

Научим« консультанты: доктор медицинских наук С.В.ЖАВОРОНОК доктор медицинских наук Н.Д.КОЛОМИЕЦ

Официальные огааоненты:

ьхздшшс МАНЭБ, доктор медицинских наук, профессор А.Г.РАХМАНОВА

вдш-аорреспондеит РАМН, доктор медицинских наук» профессор В.Ф.УЧАЙКИН доктор медицинских наук СЛ.МУКОМОЛОВ

Ведрдее учревдежк: Институт вирусологии им. Д.И.Иваковскбго

РАМН

Защита диссертации состоится " ' 1996 года в Ч ча( _мин. на заседании Диссертационного Совета К.Д-074.16.05 при Сашп

Петербургской академии последипломного образования Минздравмедпром РФ (193015, Санкт-Петербург, ул-Салтыкова-Щедрина, 41)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской меди-шшской академии последипломного образования

Автореферат разослан года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, к.м.н., доцент

В.К.ПРИГОЖИНА

Актуальность проблемы.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ, цитомегалия) яИляется одной из наиболее распространенных инфекций человека (Демидова СЛ., 1976, Самохин П.Ф., 1987, Stagno S., 1990). Цитомсгаловирусом (ЦМВ) в различных странах мира инфицировано от 40% до 100% взрослого населения (Тюкавкин В.В., 1985, Chengguan Z. et al., 1989, Stagno S., 1990, Hyams K.C. et al., 1992). По уровни) летальности от инфекционных причин она занимает 4 место, уступая лишь гриппу, инфекциям, вызванным вирусами простого герпеса (ВПГ I-II) и аденов ирусами. Европейским региональным бюро ВОЗ ЦМВИ отнесена к группе болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии (Velimirovic В. et al., 1984). Она играет одну из главных роЛей в летальности больных СПИД, лиц, подвергшихся трансплантации органов и тканей (Chiewchanvit S. et al., 1993, Ferre С et al, 1994, Dunn D.l. et al., 1994, Рахманова А.Г. и соавт., 1995). Кроме того, цитомегалию считают одной из основных негенетических причин, определяющих здоровье новорожденных и даже уровень интеллектуального развития нации (Peckhman C.S., 1989, Stagno S., 1990, Peckhman C.S., 1991, Calvini Jr.M., 1991). Вместе с тем целый ряд аспектов указанной проблемы нуждается в дальнейшем изучении. Это, в первую очередь, касается распространенности ЦМВИ в различных странах, многих сторон патогенеза заболевания, влияния ЦМВ на иммунную систему человека. Недостаточно известны и клинические проявления цитомегалии, особенно у лиц без СПИД, не определено место в патологии человека так называемой латентной ЦМВИ. Полностью отсутствуют сведения о поведении цитомегалии в радиационно неблагополучных регионах, образовавшихся во многих странах СНГ после аварии на Чернобыльской АЭС (ЧАЭС). Все вышесказанное и явилось основанием к проведению настоящей работы.

Цеть итогсдрдати.

л

Установить распространенность ЦМВИ на территории Республики Беларусь (РБ), место и роль ее в патологии детского населения, клинические проявления и исходы наиболее значимых органных поражений, механизмы иммуно-патогенеза инфекции.

Задачи исследования'

1. Исследовать распространенность ЦМВИ в РБ, причем как среди практически здоровых, так и лиц с разнообразной патологией, в радиационно благополучных и загрязненных в результате аварии на ЧАЭС регионах.

2. Разработать новую, патогенетически обоснованную клиническую классификацию ЦМВИ, детально исследовать картину заболевания у детей, проявления и исходы наиболее значимых органных поражений.

3. Оценить роль ЦМВИ как фонового заболевания у детей, ее влияние на возникновение и течение инфекционных процессов другой этиологии.

4. Изучить характер иммунных сдвигов при ЦМВИ, их значение в патогенезе заболевания, возможность определения различных иммунологических показателей с целью прогнозирования динамики и исходов цитомегалии.

Научная новизна работы. °

1. Впервые на территории РБ установлены инфицированность ЦМВ различных групп населения, частота у них продуктивной цитомегалии, динамика эпидемического процесса у детей, место ЦМВИ в группе внутриутробных инфекций.

2. Впервые определены особенности ЦМВИ в регионах, загрязненных радионуклидами в результате аварии на ЧАЭС.

3. Разработана новая клинико-патогенетическая классификация ЦМВИ.

4. На основе анализа большого клинического материала получены новые важные данные о течении и исходах ЦМВ-поражений ЦНС, печени, легких у детей.

5. Определена роль ЦМВИ-как фонового заболевания у детей, оценено влияние различных ее вариантов на течение инфекционных процессов другой этиологии. Выдвинута концепция о цитомегалии как инфекционном заболевании, в первую очередь, иммунной системы.

6. Получены новые данные о характере иммунных сдвигов при различных вариантах течения ЦМВИ, установлено значение в ее патогенезе специфических клеточных иммунных реакций.

Практическая значимость 1. Определены уровень инфицированное™ детей, беременных, доноров крови, динамика эпидемического процесса ЦМВИ в РБ, установлены группы населения, контроль за цитомегалией среди которых особенно необходим. Выявлена

*

повышенная актизность, а, следовательно, опасность ЦМВИ на территориях, пострадавших в результате аварии ¡:л ЧЛЗС,

2. Разработана новая клгашхо-патогеяеютеехзя газссяфшшциа ЦМВИ. Подробно списаны течение и неходы ЦМЗ-пораг:епий ЦНС» печени, легких. Полученные результаты могут быть исяагьзовшш не только » целях диагностики, но и при отборе лиц, нуждающихся в прогедопии специфической химиотерапии ЦМВИ.

3. Установлена роль продуктизной ЦМВИ, в том числе субкяшшческой, как фактора иммуносунресагл, способного отуазызать выраженное неблагоприятное влияние на течение инфекционных процессов бактериальной и ипруснон природы у детей первого года жизни.

4. На основе изучения показателей клеточного иммунитета, РБТЛ на антигены ЦМВ выработаны объективные пропгосточесда жратсрии, кмеющие значение не только при определенна еозмо:киой динамгаси заболевания, но и вероятности внутриутробного инфицирования ЦМВ плода.

Полохтну^ьщосимые ?гз загптпу

1. С помощью современных высокочувствительных нммунофермектных и ДНК-ДНК гнбриднзацкошшх тестов установлено, что РВ является регионом с высоким уровнем инфицнрозакнсстя нас тетт ЦМВ, значительной ролью ЦМВИ в патологии детского возраста.

2. Разработан новый вариант ктинюсо-патогеяетичесхой классификации ЦМВИ, отвечающий современному зровшо зтпий о природе ЦМВИ и удобный для практического применения.

3. ЦМВ-пораженжз ЦНС, печени и легких имеют существенные, пригодные для целей их диагностики клиничесше особенности.

Ь. ЦМВИ, в том числе субкликическая, Ешкется заболезанием иммунной системы. Влшшке с® на последним весьма неблагоприятно, что подтверждается учащением и утяжелением инфекцнонпых процессов различной этиолопш у детей первого года гкизня.

5. Иммунные сдвиги при ЦМВЙ разнообразны й представлены как изменениями, характеризующими депрессивное слияние ЦМВ, тах н отражающими про-пгаодействие организма указанному агенту. Определение последних может

кисть значение для прогнозирования течения и исходов цитомегалии, вероят ности внутриутробного инфицирования ЦМВ плода.

Апробация работы Материалы диссертации докладывались на различных съездах и конфе ренциях внутри РБ и за ее пределами, в том числе на съезде инфекционистов Р1 (Гродно, 1990),'съезде врачей инфекционистов СНГ (1992, г.Суздаль), на между народной конференции по иммунореабилитации (Дагомыс, 1992), 6 съезде пе диатроз РБ (Минск, 1993), на Первом Белорусской симпозиуме гепатологов I международным участием (Гродно, 1994), съезде Европейской ассоциации им мукологоз (Барселона, 1994), на Объединенной конференции иммунологов I аллергологов (Века, 1995), Международной .конференции инфекцисшистсл (Гонконг, 1996).

Первичная апробация проведена в Витебском медицинском институте не совместном заседании проблемной комиссии инфекционных, паразитарных к аллергических заболеваний 18.06.96 года.

Публикации. Основные положения диссертации изложены в 47 работах. Внедрение результатов работы. Полученные результаты внедрены б работу Витебской детской областной, Витебской инфекционной клинической больниц, медучреждений Могилевской и Гомельской областей РБ, Центра детской гематологии и онкологии МЗ РБ. Изданы 3 методические рекомендации. Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, указателя литературы, включающего 491 источник.

Диссертация изложена на 312 страницах машинописного текста, документирована 37 таблицами, иллюстрирована -7 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ г

I. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Общая характеристика обследованных. Обследовано 3473 пациента, из ша 2789 детей различного возраста (новорожденных - 392, 1-6 мес - 861, 7-12 мес - 725,1-3 лет-409, б-10 лет -221,11-14 лет -181), 317 беременных и 367 доноров кроав. Указанниг лшда были преимущественно жителями Витебской, Гомельской и Могилевской областей РБ. Исследования вели как на радиацион-

но благополучных (2978 пациента), так и пострадавших в результате авария на ЧАЭС территориях (495 пациентов). К последним относила районы с уровнем загрязнения радионуклидами не менее 5 Ки/км2 в пересчете на tzln. Необходимые сведеипа о радиационной обстановке з различных регионах РБ были колу-чены m соответствующих официальных источников (Дроздов«« В.В. и со авт., 19S9).

При проведении эпидемиологической части работы необходимые материалы забирали в детских садах, школах, женских консультациях, стационарах различного профиля, на станциях переливания крони. Наблюдение за больными вели в Витебской, Гомельской, Могилезской детских областных, Витебской, Гомельской инфекционных, отдельных районных больницах, Центре детской гематологе» и онкологии МЗ РБ, поликлиниках по месту жительства. В ходе его наряду с клнтпескими осмотрами осуществляли общепринятые лабораторные и инструментальные тесты, УЗИ внутренних органа» и головного мозга -приборы SDU-500 ("Shimadzu"), SL-1 ("Siemens"), датчики линейные 5 и 7 Мгц. В случпе необходимости к консультациям привлехали "узких" специалистов.

Больных с ВИЧ-инфекцией среди обследованных нами пациентов не было'.

ЦМВИ служила лабораторные исследования. Признаком инфицирован яоетн ЦМВ считали обкаррэгпзв в сыворотке -крови тотальных либо IgG анти-ЦМВ методом ИФА (Арзжело» СЛ., Сонькина А.А., 5990; Иммуноферментная тест-2!Стемэ для выявления IgO кммуноглобулшюз к цитомегаловпрусу, "Д.Мазай"; :MV TOTAL АВ EIA, "Abbott"; Enzygnost Anti-CMV/IgG+IgM, "Bering"). В •ачесгсс маркероэ прод^тшшной цитомегалин определяли (ИФА) i'gM анти-ЩВ (CMV I3M EIA, "Abbott"; Иммуноферментная тест-система для выявяе-шшуноглобулияоз М к цитомегаловирусу, "Д.Мазай"; Векто-ЦМВ IgM, Йтср"; Phsmsda CMV IgM EIA, "Pharmacia", Enzygnost Anti-C?4V. JgM, Doing"), штаозвшвдые анти-ЦМВ (Иммуноферментная тест-система ал* да-гкосгаш первичней шшшегаловирусной инфекции, "Д.Мазай") э сыворотке P05H, ДНК 1ДМП (слот гибридизация) в сыворотке, лейкоцитах крови, моче, з»а« (Векто ЦМВ ДНК, "Вектор") - в части случаев после предаарятеяьного ыдекмма ДНК по методу N.Imamura et aJ.(1990), антигены ЦМВ в моча

ruwwAj, при диагностике органных поражений учитывали выявление ДНК ЦМВ в ликворе, отделяемом дыхательных путей (Векто ЦМВ ДНК, "Вектор"), IgM анти-ЦМВ в ликворе (ИФА, тест-системы те же, что и для сыворотки), наличие интратекальной продукции анти-ЦМВ (CMV TOTAL АВ EIA, "Abbott"; Enzygnost Anti-CMV/IgG+igM, "Bering"), обнаружение "цитомегалических" клеток на гистосрезах (Цянзерлииг А.В., ¡993), антигенов ЦМВ 8 участках поражений НМФА. У каждого больного старались применять комплекс различных по своей природе тестов, что значительно -повышает вероятность диагностики ЦМВИ (Degre М ei al.,'1991).

В связи с возможностью смешаной инфекции при анализе клинических проявлений ЦМВИ обязательно исключали прочие заболевания, могущие быть причиной наблюдаемых симптомов. С этой целью больных. обслсдогг;:;! на тохсоплазмоз (ТОХО М EIA, "Abbot?), краснуху (Rubazyroe-M, Abbott"; Им-мунсферментная тест-система для диагностики красней, "Д.Мазан"), СПГИ • инфекцию, вызываемую ВПГ 1-Й (Векто ВП1" I и Векто ВПГII ДНК, "Сгктор"), наиболее распространенные респираторные - грипп, парагрипп, аденовирусную, PC-вирусную (прямой метод флуоресцирующая антител - ПМФА, РСК в парных сыворотках), хламидиоз (CHLAMYDIAZYME, "Abbott"), пневмоцнс-тоз (Pneumocysto Screen, "Ниармедик"), микошшмоз (агрегат-геыагглютина-ция), вирусные гепатиты А, В, С и Д (ИФА anti-HAV-M, НПО "Препарат"), (ИФА-КОР-М, НПО "Диагностические системы"), (ИФА-HBs, НПО "Диагностические системы"), (ИФА-ДЕЛЬТА-М НПО "Препарат"), (ИФА-Анти-HCV, НПО "Диагностические системы") - к&бср тестоа в каждом случае зависел от конкретной клинической ситуации. В ходе указанной дифференциальной диагностики учитывали также патодогогиатомшескне данные, при необходимости осуществляли вссяедоваккс поирахдшкых тканей us антигены ВПГ Ml, аденовнрусоэ (ПМФА).

Иммунологическое обследование вточало определение общего количества Т-лиифоцнтсз (CD3+), Т-хсвпероз (CD4+-), Т-супрессорог/киллсрог (CDS+), числа сстеспданых кгшлгроз (ЕК, CD 16+) НМФА с использованием мышиных ионохясшгяьиых антктел (А/О "Сорбент", Институт иммунологи:: АМЕ foceai), диафошгго» с рецепторам» к ИЛ-2 кегодок р<веткосбразов*ш»

1992), фагоцитарной активности пейтрофшгов в спонтанном и стимулированном НСТ-тесте (Новикова И.А., 198?). Проводили реакцию бластграноформа-ции лимфоцитов периферической крови на ЦМВ по методу К.С. Азаренка (1975,1978).

Подученные результаты были обработаны математически с использованием при оценке достоверности различий методов параметрической и непара-мстрической статистики (Гублер Е.В., 1978).

Перечень основных лабораторных тестов, осуществленных в ходе настоящего исследования приведен в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика проведенных в ходи исследования основных диагностических лабораторных тестов

Проведенные тесты Количество определений

А Б

1. Определение IgG и тотальных анти-ЦМВ 4545

2. Определение низкоавидных анти- цМв 1999

3. Определение IgM анти-ЦМВ 2553

4. Определение антигенов ЦМВ в моче 412

5. Определите ДНК ЦМВ в различных клинических материалах. 769

6. Определение тотальных антител х вирусу краснухи 44 г

7. Определение низкоавидных антител и IgM к вирусу краснухи 889

8. Определение тотальных антител к Т. gondii 217

9. Определение IgM к Т. gondii 277

10. Определение тотальных антител. кВПГ 455

11. Определение ДНК ВПГI и II в различных клинических материалах 465

12. Определение антигенов М. pneumoniae, М. hominis в U.urealitieum в сыворотке крови 67

IJ. Определение антигенов Chi. trachomatis в отделяемом дыхательных путей 65

s>

А Б

14. Определение в сыворотке крови 1рМ к Рп.саппи 55

15. 'Тесты для оценки состояния клеточного иммунитета 303

16. РБТЛ на антигены ЦМВ 87

17. Определение маркеров вирусных гепатитов А, В, С, О 1618

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Сероэпидемиология ЦМВИ была изучена у 130 новорожденных, 156 пациентов в возрасте 1-6 ыес, 113 - 7-12 мес, 144 - ¡-5 лет, 80 - 6-10 лет и 75 - 11-14 лет (всего 698 обследованных), 168 беременных (в том числе в 1 триместре - 67, во И - 53, в Ш - 48) к 367 доноров крови. .

Тотальные ангк-ЦМВ обнаружены по возрастам соответственно у 94,6% (90,7%-98,5%, Р<0,05), 86,5% (8S,1%-9I,9%( Р<0,05), 34,5% (25,7%-43,3%, Р<0,05), 58,3% (50,8%-66,4%, Р<0,05), 76,3% (67%-85,6%„ Р<0,05) и 86,7% (79%-94,4%, Р<0,05) детей. Высокие цифры в первых двух группах обусловлены преимущественно транотдацентарной передачей специфических антител от матерей, однако приведенные далее результаты свидетельствуют о том, что к году в обследованном регионе ЦМВ инфицирована примерно треть, а к 11-14 годам - около 90% детского населения.

У беременных частота выявления указанного маркера ЦМВЙ составила в I триместре - 88,1% (80,3W95,9%, Р<0,05), во И - 92,5% (85,4%-99,6%, Р<0,05, в III - 95,8% (90,1%-100%, Р<0,05), среди доноров крови - 85,3% (81,7%-88,9%, Р<0,05).

Пик эпидемического процесса на обследованной территории пришелся на

«I"

первый год жизни. Об этом свидетельствует не только максимальный прирост в данный период числа аяти-ЦМВ серопозитивных лиц, но и результаты изучения по возрастам частоты маркеров продуктивной ЦМВИ (рис. 1).

Уровень анти-ЦМВ серопозитивности беременных в сравнении с донорами крови был в целом выше (Р<0,01 в III триместре). То же касалось и частоты продуктивной ЦМВИ. Маркеры последней даже при физиологическом течении беременности (113 обследованных) обнаруживались в среднем у 7,1% (2,4%-11,8%, Р<0,05) женщин (по триместрам - -у 5,4%, 7,9% и 7,9%), в случае же пато-

10 -

Новор.

СГЗДНК ЦМВ в моче и слюне

1дМ анти-ЦМВ

-♦-Низкоавидные анти-ЦМВ

-в-Антиген ЦМВ в моче (ИФА)

Рис.1. Маркеры продуктивной цитомегалсвирусной инфекции у детей различного возраста

логии (75 обследованных) - примерно еще в 3 раза чаще (в 2,9-3,9 для разн маркеров» Р<0,04-Р<0,01) и только у 1,5% (0,2%-2,8%, Р<0,05) доноров кро (337 обследованных).

Высокую частоту продуктивной ЦМВИ показали и исследования у дет с острыми лейкозами (38 пациентов). IgM анти-ЦМВ в этой группе были оби ружены у 35,3%, низкоавидиые анти-ЦМВ • у 51,7%, ДНК ЦМВ в моче, елкн лейкоцитах крови - у 44,1%, антигены ЦМВ в лейкоцитах крови НМФА -34,4% пациентов, что в 5,6-6,7 чаще (соответственно Р<0,01, Р<0,001, Р<0,00 Р<0,001), чем среда аналогичных по возрасту здоровых лиц. Главной причине подобного явления, по-видимому (аввдюсть анти-ЦМВ у 66,7% больных сост. вила от 40% до 53%), является частая реактивация латентной цитомегалии, о( условленная типичным для указанных процессов тяжелым иммунодефицитои Поскольку подобного следует ожидать и при других серьезных соматически заболеваниях, за течением ЦМВИ среди указанных категорий больных в регис не целесообразно введение специального контроля.

Уровень внутриутробного инфицирования ЦМВ составил 5% О ,]%-8,9°/ Р<0,05), что, вероятнее всего, делает щггомегалию одной из наиболее распро страненных внутриутробных инфекций (ВУИ) в РБ. Важным оказалось и е место среда манифестных ВУИ (372 обследованных) - 16,1% (12,2%-20% Р<0,05). По этому показателю ЦМВИ близка к врожденным микоплазмоз; (16,7%) или ВПГИ (9,7%) н значительно превосходит внутриутробные краснух} (4,3%, Р<0,001) или токсоплазмоз (2,6%, Р<0,001).

Все представленные выше данные.относились к территориям с обычно? для РБ экологической обстановкой. Аналогичные исследования (393 ребенка различного возраста, 102 беременные женщины), проведенные в районах, загрязненных радионуклидами вследствие аварии на ЧАЭС (PHP), показали, что активность ЦМВИ здесь выше. На это указывали ускорение инфицирования детей на первом году жизни - 54,1% в сравнении с 34,5% в контроле (Р<0,01), увеличение частоты продуктивной ЦМВИ среди беременных - (IgM анти-ЦМВ -8,3% в PHP н 5,4% в контрольных районах; низкоавидные анти-ЦМВ - соответственно 15,6% и 6,8%, Р<0,05; ДНК ЦМВ в моче, слюне, лейкоцитах крови -14,7% и 7,1%, Р<0,05). Причиной указанной ситуации, вероятнее всего, является радиационно обусловленный иммунодефицит. Во всяком случае, по всем

не .

í-hy:?"-: ."> голст-'1 'ее;;".".: л?- - ".т.: : Ц.'-í.".. Г i¡:-?':¡ ron j:^;;;

б об";>гтсп РБ. О"нптг/, '.тег сег.ог'чп'П считать, ¡то íjo строке л

будут сколько-нибудь сугаесттешо ошпгтьсз от Эго обусловле-

по однородностью гсогрд&гсссхнх зсзогиЛ я сгияго:шч«::ой сптуздют so зсех ее регионах, равномерным этнически:-! еоспязом и сельского и

городского язссдсиия, равным охззгоя во всех ебязстпх дгтей дошкольными учреждения?.«!, практически одинаковой частого:'! и врс^сткоттельностью на всей территории грудного ясхар^лигзиия - то есть фахгпгсккв ддеятчиостко главных факторов, определяющих расотострситениесть ЩОП з поцусщлн.

Основной скш'осшо, которая гстьла перед дама пря on:icsnmi г.р^олг-пнй Ц.МВН, было отсутствие се общепринятой ir.'rnссг.оигт-ипи. В еззг:» с этим мы сочли пеоЗходчмым гтеедлолепть сгон ззегаит, сспсьаялыЯ на ояргдегкгага времени инфицпрог.глпи рсбгика ЦГу.'.З (табд.2).

Выделены врожденная, пергшаталъкля п приобретенная ЦМВИ. При этом для каждой из форм определены четкие epenanSve pasnut - границы »« установлены исходя щ данных о мшазшлыю п »тятгдько Еозмо-.:аю5 продохкк-теяьпеего инкубационного периода1Г.МВИ (Stsgao 3., ¡990).

Далее введены сарпгкш клякичгского течел'лл. СуСхлипнчесхнй даагяо-crrípjTOT если, несмотря х?а иалзпяге ргпяшелцн;: ЦМВ з ертапюме, любые про-явлгтпк заболевания отсутствуют. При re- кггокогаксско.ч ягедзу с синдромом aíttcrtcnaisai пметотся жаль взкс;;шгя со crojüitsri nc?KñepK»ccitoü хро^п и узелгпкш сскзеикн. Органный усгсизялкзают в слу:г.г появления прпзязхоа tersaras з процесс печг.ш, леп;тх, ЦНС, кййгзгаж, почек, сердцз и др.. На-Л1Г»::г трех и более гкутркгакх оегггтез - ocncns.'.n'ís дзя диагноза ге-

У детей с гп.тсбрстевпой ЦКШИ, нсречт^сл-ггних, сыделел л'снс-irjr-wc^o.-c^'n«:« иг^л -'.'лт ЦМЗЙ. Его yerKrnsRyiror киг-гта? иятгп.с: сде::гет п псрчфсрдчсскод irpor:: :фс*-лт'гпч:.-ve гхнопуклеггрч), отсутстстп сус;есггг.г1:'х ;с,гг:г'.~л,:.1 со сюрепч ггугредгля сргско», гз

yr м:л и с™:.гплг. Пр-; зтол го дол; :чо б?гп-> ix дл-т

гептпггг c:¡v.:тго".с?,, пр;-:?-:ого бвлпрэбаяз ъ норме, и?:-

Таблица 2.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

Форма инфекции Критерии установления Варианты течения Степень тяжести Ввд инфекция

ВРОЖДЕННАЯ (при внутриутробном инфицировании) Появление симптомов заболевания или выявление мгрхеров инфекции в. течения первых двух недель жизни а/Субклшичссхий б/Гематолошческий (мононуклеозоподобный, неГгфопенотесгсий, тромбощггопенический,, мнческиЯ, панцитопеннчеотШ синдромы) в/ Органный (с поражением печени, яотсих ЦНС» почек, сердца, кишечшсса,- желудка, пищевода, подааяудочной железы, сердца, надпочечников, сгонных желез, кожи, внутреннего уха, глаз, и др.) г/Генералгаованный (при пораженки трех и более органов) а/Легкая б/Среднэтиже- лая вЛГяжелая а/ Пертичззая 61 Рецидив

ПЕРИНАТАЛЬНАЯ (при инфицировании иитра-катальио или в течение нзрзого месяца жизни) Появление симптомов заболевания либо обнаружение маркеров инфекции впервые после И дня и по 4 месяц жизни включительно Аналогично врожденной инфекции •

ПРИОБРЕТЕННАЯ (при инфицировании в возрасте старше I месяца) Появление симптомов • заболевания или пер- ' внчное выявление маркеров инфекции впервые начиная с 5 месяца жизни ч а/Субклинический б/Мононуклеозоподобный в/Гематсотгический (нейтропенический, тром-боцитопенический, анемический, панцитопени-ческий синдромы) Далее аналогично врожденной инфекции

тивность АлАт в сыворотке кроп-i пе выше 1 ммоль/чл. Обязательным э данном случае является также исключение ЭпштеГша-Барр вирусной инфехцин.

Степень тяжести ЦМВИ устанавливают в соответствии с общепринятыми принципами. Вия указывают только у детей старше ! года, поскольку в более раннем возрасте процесс всегда является первичным. Особенно важно определение вида при беременности, так как женщины с первичной и рецидивом ЦМВИ с неодинаковой частотой передают вирус трансплацентарно (Stagno S., 1990).

Клинические проявления врожденной, перинатальной и приобретенной ЦМВИ были изучены соответственно у 146, 79 и 5S детей. Анализ показал, что указанные формы существенно различаются мезду собой по течению и исходам. Наиболее тяжелой была вроадеипая ЦМВИ - при пей особенно часто встречался генерализованный вариант (Р<0,02 с перинатальной, Р<0,001 с приобретенной), летальность среди детей с клинической манифестацией процесса достигала 15,9%. Перинатальная ЦМВИ оказалась значительно более лег кой. Ниже, соответственно, была и летальность - 4,8% (Р<0,04). И наконец, наиболее благоприятной выглядела приобретенная ЦМВИ. Среди ее манифестных пари-антов преобладал монояуклеозоподобпьгй (52,2%), а генерализованный не был выявлен ни разу, летальных исходов tosose пз отмечено.

Приведенные данные показывают, что положенный в основу классификации критерий (время инфицирования ргбяяса ЦМВ) весьма значим. От него во многом зависят и течение, и исходы ЦМВИ. Это не удазительно, поскольку при внешней простоте указанный параметр позволяет учесть по крайней мере ова важнейших для изучаемой патолога» фактора - механизм заражения и состояние иммунной системы ребенка в иомеэт первичного контакта с ЦМВ. В :лучае врожденной ЦМВИ, и отличпе от яругах форм, инфицирование происходят только трансплацентарно. Перплзтаяьйгй и приобретенная в целом Злизки по факторам передача, m зто пнфокппп в организмах с разной нммуно-¡сомпетептностыо, что не может нгкаяожпть на г:пх его его отпечатка.

Использование классификации з практике пегг^ато es удобство, форму-таровка диагноза пгеножнз, указываемые в rrers параметр ялтгэт взятое клиническое значение. Все пышесказанное позволяет рскоисдагать влассифиха-Д!по для широкого применения.

..„. . ------- . . ч^^л.и.ааии исиоо,; ВШ'МШЩС

было обращено «д ворагскжгг ЦКС, пгчаш и легких, что объясняется их тяжестью и малсызучсппостыо.

Перзым этапом при кзучс:г;:;г ЦМВ-поражениЧ ЦНС был выбор критериев диагностики, которые разделили на относительные и абсолютные. К по-слздшш, «граду с типичной посисртг.ой морфологической картиной мозга, об-нарушением а шкеворе ДНК ЦМВ_н 1зМ аигн-ЦМС, относили также интрате-кальную продукцию специфических антител - ег устанавливали на основании определения соотношения титроз с;:ти-ЦМВ в спинномозговой жидкости и сы-ьоротке крозн. Пороговой величиной указанного соотношения, найденной с результате обследования 27 детей раннего созраста без признаков продуктивной ЦМВИ, оказалось ¡/200 (Р<0,05) - меньшее и считали признаком ЦМВ-знцсфалита.

Специфическое поражение ЦКС было диагностировано у 44 (37,3%) де-гей с манифестной врожденной ЦМВИ (из них у 21 «а основании абсолютных фитеркеп). При других формах заболезашГя подобный процесс иам хыянить не «алось. У всех пациентов с ЦМВ-знцефаяиток одновременно наблюдались сраженные в той или иной степени изменения со стороны других внутренних >рганов, чаще печени (79,5%) и легких (61,4%).

Клинические прояздешк ЦМВ-зк«сфалпга со многом зависели от периода наблюдения за ребенком. В течка« пер; ого месяца болезни (жизни) наибо-[ее часто отмечался синдром общего угнетения ЦНС (61,4%). У 18,2% детей, з ом числе 50% погибших в дальнейшем от ЦМВИ (Р<0,01 в сравнении с вы-ашшимн больными), была позыше:и;йя судоро;:а;гя активность: от судоро;:;-юй готовности до общих плохо пода:.юашхея терапии тонико-клоиических су-,орог. Почти у половины (47,7%) иа(шодздся тремор конечностей и подбород-а, у 72,8% - мышечная дистошм (чаще с преобладание?.! пшотонуса - Р<0,01 в равнении с пшертонусом).

На 2-6 мес процесса саыдтомы ЦМВ-пора;нгп1ш мозга были несколько лымн. Синдром угнетения ЦНС встречали угсе значительно реже (РОДИ). В ликическом плане преобладали (84,1%) признаки внутричерепной гипертонии, у 27,3% детей достигшие выраженности пшертензионно-гидроцефалького кндрома.#Почтн у подогины больных (47,7%) регистрировалась задержка пси-

»моторного развития. Судороги имел:! место у 31,3% пациентов. Мишетваа щсгонпя прнсутстеозала у 77,3% детей, проявлялась теперь преимущественно нг.ертснусом (Р<0,001 з сравнении с птотонусои). Тремор конечностей и подбородка отмечен только у 27,3% обследованных (Р<0,05 в сравнении с ¡редыдунцш периодом).

К 7-12 wee наиболее частим стал синдром задержки психомоторного раз-птяя - 76% (Р<0,01-Р<0,001 з сравнении со всеми прочими)- Несколько укепь-шлась частота (24%) и значительно выраженность судорог. По-прежнему у олышгнстза детей (64%) набгнодалг сь мышечная дистопия с наклонность к гк-ертонусу (Р<0,001 в срапнеши с пшогопусом) - у 5 детей (20,0%) сформирована спастические парезы параличи. У 40% дгтей присутствовали клинические рпзпгкя микроцефалии, гораздо ре-г:е (5%, Р<0,001) - гидроцефалии.

Исследование сшшномозгозой жндаостн бьшо прозедено у 40 детей с [MB поражениями ЦНС. Патологические изменения з клиническом анализе шечены у 80% больных, в тон таете пяеоцптоз у 37,5%, увеличение количества елка выше возрастной нормы у 70¿. Б количественном выражении цитоз ни у aro из детей не превышал 145/3*10J клеток в л, в формуле обычно преобладали пмфоциты - от 57,1% до 100% клеточного состава. Только у одного ребенка с гкротичеекпм характером процесса з ЦНС наблюдалось преобладание числа йтрофилышх ясйсоцтгтов над чонопуклеафит. У 20% детей с ЦМВ-щефаяитом состав лнкзера был в пределах гозрастной нормы.

Исходы ЦМВ-знцефаптгта удалясь проследить у 30 больных. К году оста-5чные изменения прпсугстзосалн у 83,3% иетготта наиболее часто - задерж-; психомоторного развития (32,3%), микроцефалия (40%), синдром пнутрпче-ггшой гяпертензхш (32.1%), реже (P<0,03-F<0,001) - судорожный (14,3%), ги-^техжюнно-гпдроцефальный (17,S%), спасягтеетгв парезы и паралича конеч-зстей (17,8%), гидроцефалия (10%). Тяжесть всех указанных незропопгкекнх фушешгл была весьма значительной - передав наблюдалась глубокая инвалн-пация ребенка.

Не вполне, благоприятны оказалась невродагячееяие исходы врожденной МВИ и среди * пандегггоз без признался поражения ЦНС па ehcots процесса 3 обследованных)^ Во. галеон случае, х году числа шщ с патологической неа-шогаческон симптоматикой (17,4%) з этой группе было достозерно выше

го кгееягккл (4 на 104 обсягдозанкых, 3,8%). Причем, для подобных реконва дгсцсктсз также сказались типячаад снндромы внутричерепной гапертензии i задержки психомоторного развитие, правда, в данном случае, выражешь» весьма умеренно. Представленные данные, с нашей точки зрения, свидетель ствуклг о возможности скрытого течения острой фазы ЦМВ-энцефалнта.

Пораженке печени зшакось наиболее частым аз органных и было выявлено у 85 (72%) детей с врожденной, 28 (66,7%) с перинатальной в 18 (78,3%) с приобретенной манифестной ЦМВИ. В верной группе оно чаще сочеталось с вовлечением ЦНС (48,2%) и легких (33.2%), в двух последующих - кишечника (32,Г/о ш 33,3%), но щи всех формах могло выглядеть и изолированным. Клиническими особенностями ЦМВ-гепагита оказались: относительно стертое в сравнении с "классическими" вирусными гепатитами А, В шш Д течение (ухуддгегае аппетита - всего у 22%, срыпшакие шш рвота - у 36,6%, паренхиматозная желтуха » у 22,6% детей), неныражсенность сшщрома цитолиза (активность АлАт s уедаем - l,36±0,i ммоль/ч.л), часто? развитие холестаза (повышение активности ЩФ у 52,9% детей, активность в среднем - 8,1 ±0,8 ммоль/чл). Самым частым кдиническив симптомом была гепатомегалия - у 80,9% больных. Тяжесть в длительность поражения печени убывала от врожденной к приобретенной цитомегашн. Желтушная форма ЦМВ-гепатита отмечена только у лиц с врожденной и перинатальной ЦМВИ - 37,6% и 10,7% соответственно.

Исходы ЦМВ-поражешш печеан были изучены у 112 детей, в том числе 18 с приобретенной, 28 с перинатальной н 66 с врожденной формами заболевания. В первой группе у всех пеццентов процесс закончатся быстрым и полным выздоровлением. Средняя длительность нормализации уровня АлАт составила всего 11,3±1»3да2, восстановления размеров печени-14,0+2,9 дня. У 3|6% лиц с перннатаньной ЦМВИ к году сохранялась гепатомегалия, еще у 3,6% - клиннко-биохитгоескве признаки активности гепатита. Тем не менее, более отдаленный исход бьш вполне благоприятным в у всех этих больньк. При врожденной ЦМВИ в возрасте ! тода гепатомегалия присутствовала у 16,7%, еще у 4,5% пациентов - признаки йхтавноста гена-гота. Kpo«:s того, у 3 (4,5%) детей (у всех ЦМВ-гсаатнт протекая с желтухой) за этот период произошло формирование

.., ----------^ н»;л .и ислшшзиу прогрессирующе;!

атрезин внутрчпеченочиых желчных ходсз.

Специфическое поражение легдах бмйб зарегистрировано у 5! (53,7%) ребенка с врожденной, 12 (30%) с перйййяшой и 2 (8,7%) с приобретенной манифестной ЦМВИ. Как н ЦМВ-гспа!ГЛт, указанный процесс достаточно ред-<о (!0,8%) выглядел изолированным. Осетий присутствогаяз изменения н со ггороны других внутренних органов - чгидё печени (63,1%). а при зро«д;яной 5>орме - еще и ЦНС (54,5%). Нййбоя« Яншиными дая него клакпгкшиЯ! физнаками оказались жесткое {%■,§%) йля ослабленное (27,4%) дашщ;?» суг,ке 19,3%), у детей раннего возрай1* №ёйкопузырчатые влажные хрйпь? (3,5,5%) с >беих сторон, признаки йедостаточности (41,9%). Кадатц Г стл-

ался только у 16,2% болышХ, & числе коклюгоеподобиый »у 3,2%, ^птге-:олоп1ческн обычно выяйяЯЯа усиление легочного рисунка (47,3%), иногда с частками гипераэрации (25,5°/о), реже (¡8,2%, Р<0,001) двухстороШйЦ? очаго-ые тени.

Выраженность ЦМй-поражегтй легких значительно варьировала. Воз-ожны была как относительно легкие формы, когда процесс напоминал брон-•17, бронхиолнТ йАй коклюш, так я тяжелые, сопрогоздашщкеся тттнчными та очаговой Ял!) ййгерстициальиой пневмонии кяиягпсо-реттенологачесхими шененигМП. В йойледнеы случае заболевание почта всегда (у 73,3% детей) за-шчивалось яатально. При меньшей выраженности процесса исход ЦМВИ, трогав, чаще был благоприятным - летальность сосугмша 17,5% (Р<0,001). У ,5% больных с ЦМВ-поражениями легких наблюдалось присоединение пнев-)Ш!Я бактериальной природы. Течение последних отличалось тяжестью - у ,8% детей отмечено абсцеднроваяпе очагов.

Проведенные далее исследования показали, что роль ЦМВИ в патология тского возраста не ограничивается возможностью поражения возбудителем зличнЫх органов и тканей. Оказалось, что дети с врозздеаной и перинат;шь-й активной цитомегалией, в том числе субклхншческоЯ, чрезвычайно предположены к развитию бактериальных суперккфекцкй (табл.3). На указан-ч фоне менее благоприятно протекал сальмоиеллез (ЗДурЫтип'ит): длп-[ьноегь интоксикационного синдрома - 44,2112,4 дня, ц контрольной группе та того же возраста без продуктивной ЦМВИ) - И,2±1,1 дня (Р<0,05), ки-

Таблица 3.

Частота бактериальных инфекций у детей с врожденной и перинатальной ЦМВЙ

Группы обследован них Варианты I Общая j Локализация либо характер бактериальных процессов

цмви частота бактериальных ПН- феК1!!!Й Кожа, под- кокная клетчатка Легкие Мочевые пути i Кншечннх ЦНС Сепси;

1. Врож-.денная цмви а/ Манифестные п= 118 57 (43,3%)*** 18 (15,3%)**" 29 (24,6%)*** 10 (8,5%)*** 12 00,2%)*** 1 (0,8%) 11 ,(9,3%)***

б/ Субклинический п = 28 5 (17,9%) 3 (10,7%) 1 (3,6%,) 0 I (3,ö%) 0 :t> ...... :

в/ ИТОГО: п = 146 62 (42,?%;-*- 2\ (14,4%)*** 30 (20,5%)*** 10 (6,8%)** 13 (8,9%)*** 1 (0,7%) И (7,5%)***

2. Перина-тгльня» ЦМВИ а/ Манифестные п = 42' 19 (45,2%)*** 8 (19,0%)*** 10 (23,8%)*** 5 (11,9%)** 9 (21,4%)*** 0 1 (2,4?/»)

б/ Субклн-ническнП п = 37 7 (18,9%) 4 (10,8%) 1 (2,7%) 1 (2,7%) 1 (2,7%) 0 0

в/ИТОГО: п = 79 26 (32,9%)*** 12 (15,2%)*** 11 (13,9%)** 6 (7,6%)** 10 (12,7%)*** 0 1 (1,3%)

3. Контрольная группа п= 141 12 (8,5%) 4 „(2,8%) 5 (3,5%) 1 (0,7%) 1 (0,7%) 0 I (0,7%)

Достоверность различий Рт.|б<0,01 Р2а-2б<;0,02 ; P(1s+i5)-j i <0,05 1 Pus+isyi *Qß3 Р|.-|б<0,01 Р2а-26<0,001 Рга-25<0,01

Примечание. Различия достоверны вда^цадш р контрольно!"! группой: С**1 - Р<0.0! <***\- р<п оп 1

■• л п ,■.■.;[!■!:! - ССГ/о и 15,УЛ (1'--,!.'"!;, сг-:.ч по;6у;[:«т'г:л

з жгл • 37,0±9,7 дня ¡1 8,5+5,9 днл (Р<0,05). В годсЗнсй сггуаюш патае возяя-?.л!2 пюйно-восшшпслыгме процессы - частота обнаружения маркеров про-1'1.:т1дцоп ЦМВИ среди детей первых глеслцсз жпзчи с указанной патологией ¡3 обследованных) более чем ¡1 3 раза презирала тпкоеую в контрольной >уяпе (соответственно 15,9% н 4,2%, Р<0,02). При этом з о5?:яс последа:« не- 'V 5СДОЗУНИЯХ отмеченные »егатишпле бплл иргчмутг.иггг.егтео (73,3%)

?яззны с субклшшчеекой ЦМЗИ.

То :ке наблюдалось и з откоие^-ш процессов вгууспсй пр'.родч. Так, ?Г*И на фон« н накифсстноД (17 пан::*;ггсп), и (34 пациента)

тгоиегални у дягсЯ первого года гхтгм харлстсргасипксь более дяитеяьны-н 2 сразнсиии с контрольной группе"! (дуга гпятопгкгего вотреета без марк®-53 продуктлгшоЗ ЦМПИ) [штогкгж^лидшм (21,.3±3,3 дня кз фо:я хини-гстаой, 13,5±!,7 дня на Лоне еубклпгяяесяоЗ ЦМ211 п дгг.1 с кепрэ-?<0Д5) н респираторным (ссотсгтптяпгэ 17,4±3,2 дгкз, !5,5±1,4 дня и ,1 ±0,5 дня, Р<0,01 в ¿равнении е субхдогатаасЯ) спая?омамн, йуя кгх ча«в тречались поражения шгаягох дшагелыгых путей (64,7%, 55,9% и 24,6%, -0,01), бактериальные пневмонии (35,3%, 11,5% н 1,8%, Р<0,001 и Р<0,05 для шпфестной и еубклииической ЦМВИ). При этом выявленные различия бы;н: значительной степени обусловлены изменением течения именно самих ОРВИ, эсхольху после исключения влияниз пз анализировавшиеся показатели увели* •пня частоты бактериальны;; супернпфекций, установленная закономерность хрзнялась. Было также прослежено гёнерализоаашгое течение аденозирусной гфекцчи и ВПГИ при наслоении их на зрозденнуп манифестную ЦМВИ.

Среди паниентоз первого года жизни, госпитглнзированных по поводу □личных инфекционных заболеваний в резшшяпнонпьт отделения (¡23 об-гдозагагых), серологические шркерп продуктивной ЦМВИ встречались в 2-3,7 раза чаше (1$М аити-ЦМВ -18,6%, ннзхоаз'идлые анш-ЦМВ - 25%), чем тетей, имевших обычные по тяжести процессы (ссогрстстзенно 3,3%, Р<0,04 и 7%, Р<0,001). Б группе лиц с врожденной п перинатальной (субклнннческая -детей, манифестная - 39 детей) цитомегалией число часчо болеющих на нер-м году жизни оказалось соответственно в 4,5(21,1%) к 5,4 (25,6%) раза боль-

ше, чем в средней в популяции (4,7%, Р<0,05 и Р<0,01), а вероятность развития бактериальных процессов особой тажести (гнойный менингит, сепсис, остеомиелит, абсцсдирующая пневмония) была выше в 6,6 и 8 раз (соответственно 10,5%, 12,8% и 1,6% в контроле, Р<0,02).

Приведен! :ые данные с несомненностью свидетельствуют о формировании в ходе любого варианта продуктивной ЦМВИ серьезного иммунного дефекта. Причем, хотя в большей степени он выражен у лиц с манифестной, но отчетливо проявляется и при субклинической цитомегалин. Последнее особенно важно. Вследствие чрезвычайно высокой распространенности субклиническая ЦМВИ может оказаться одним из существеннейших факторов, определяющих нммунокомпетентность, а значит заболеваемость и летальность детского насег ления.

Таким образом, безобидность даже субклинической ЦМВИ только кажущаяся. И при ней закономерно поражается одна из важнейших систем организма - иммунная. Признаки этого отсутствуют только пока к иммунитету не начинают предъявляться повышенные требования. Зато при наслоении любого другого инфекционного процесса иммунная недостаточность сразу становится очевидной-, болезни протекают более тяжело, элиминация возбудителя затяги-гается. В'лредставленном смысле ЦМВИ подобна СПИД, хотя степень повреждения иммунной системы при ней и меньшая, а сам иммунодефицит преходящ.

Проведенные далее иммунологические тесты подтвердили наличие при продуктивной ЦМВИ существенных иммунных нарушений (табл.4). В сравнении с нормой среда указанных больных было отмечено значимое снижение общего количества Т-лнмфоцитов (СШ+), Т-хелперов/цндукторов (С04+), увеличение Т-с^прессооов/киллеров (С08+), уменьшение: соотношения хелне-ры/супрессиры, угнетение фагоцгп арной активности иейтрофнлов в стимулированном НСТ-тесте.

Указанные сдвиги, по-вшцшому, и являются отражением депрессивного воздействия ЦМВ на систему клеточного иммунитета. Как и клиниче .-¡сие признаки иммунодефицита, они присутствуют и при манифестной (в большей степени), и при субклинической ЦМВИ.

Изменения двух других иммунологических покзителеп - числа активированных лимфоцитов (Ил-2+) и ЕК (СО 16+) в значительной степени зависели от

Таблиц;

Показатели клеточного иммунитета у больных с различными вариантами ЦМВИ.

Группы обследованных Иммунологические показатели - . •

отн. абс. СОЗ+ СШ+ СОЗ+ СЬ4+/С08+ СБ 16+ ИЛ-2+ НСТ стим.

1.Манифестная ЦМВИ а/% б/*10»Б л 51,812,4** п= 15 29341273 36,612,1*** п = 26 201 25,211,7*** п = 25 1262197 1,710,16й»» п = 25 . 9.811.2** а = 22 . 524182** 11,5+1,8 п= 12 6141121 15,512,6*** п= 12 50Ш37,**

2.Субкли-ническая ЦМВИ а/% 'я 59,812^ 11 = 5 22561514 42,б±2,0» £5= 15 22021219 19,011,4 в= 85 И501161 2,610,36 е=15 10.112Д п = 14 7211224' 17,111,8* п=13 9061106** 18,613,5** а= 13 5601201*

З.ИТОГО при ЦМВИ а/% 61* Ш .л 53,812,1** а = 20 2916+237 38,811,б»»*' в = 41 2073и40*в ! 22,31 ¡Д** ао41 1225183 2,010,18**° п = 40 9,91 М**0 п = 36 . 582±88**° 14,411,4 п = 25 747185* 17,112,2*** « = 25 5261 ИЗ**

«^Контрольная группа а/% б/*10>в л €5,1 ±2,8 и — 10 34551357 48,511.8 п= 13 2В44121! 17,611,0 п= ¡8 1056196 2,910,18 п— 18 5,410,7 п= 18 245131 10,511,9 и= 15 499187 36,114,0 п = 12 11171122

Достовер кость различий Р1»-2а<0,05 Р|^0,05 Ри.2»<0,01 Ри-2.<0,05 Р|«-2а<0,05

Примечания.

I / Различия достоверны в сравнении с контрольной группой: (*) - Р<0,05, (**}- Р<0,01, (***)- Р<0,001 21 Все абсолютные значения и их ошибки округлены до целых цифр

с.7гс:-:;о ¡¿пг>: кгс:;о (1'<Э£д1 дяг. Е':Св epu2i::ir,;.. с коркой), при отрицательно; нсдоСпъ били выражены г, значительно дгеи

кей exense; (Р<0,05 к Р<0,001 даг ЕК к Ил-2+ лимфоцитов соответствен!« По-взд;;мо.\гу, данные клетки важны для ограничения ЦМВ-процгсса, а их ув ятетс, результат адекватной перестрой:«!! системы клеточного иммунитс при изучаемой пгтолопш.

Исследование РБТЛ на ЦМВ показало, что на первом месяце мац фестиош процесса (17 обследованных) частота положительного теста была о носительно невелика - 35,3%, индекс стимуляции (ИС) - 1,2±0,2. После указа ного срока (!5 обсяедовашьис) стает лимфоцитов удалось зарегистрирова' уже у 80% (Р' Э.01) больных, ИС - ЗД!±0,5 (Р<0,001). При субклшшческом вар; анте ЦМВИ (14 обследованных) ситуация оказалась иной - частота пололо тельной РБТЛ уже при первичном обследовании составила 85,7% (Р<0,01 сравнении с разгаром манифестной), а ИС был лишь немного ниже (Р<0,05) т. кового после 30 дня болезни - 2,б±0,3.

Появление РБТЛ на антигены ЦМВ оказалось благоприятным пр< гностическим признаком. Г sr. среди лиц с положительными значениями тест на первом месяце манифестной ЦМВИ существсшш. меньшей была общая < длительность (31,б±1б,9 дня в сравнение с П3,3±32,8 днями у детей с отрнц: телыюй РБТЛ, Р<0,05). При наличии ответа лимфоцитов на ЦМВ ни у одног пациента не отмечено угккселсння или дгтигл.ных исходов ЦМВИ (29,4% в груг пе с отрицательной РБТЛ, Р<0,01), В слу :uu отсутствия конверсии изученно реакции в положительную свыше 3 месяц' ■ от начала болезни обычным был формирование выраженных осгатонпх;;- у 66,7%.детей (с группе cpai нения • кп у кого, Р«3,03). Кроне того, внутриутробная и перинатальная-пер< дача ЦМВ, как пргвадо, происходила or антп-ЦМБ г.озктазиых матерей с oi рицатеяьной РБТЛ на ЦМВ (Р<0,01).

Приведяашг данные сззд.этеаьствуют о важнейшей роли специфически клеточных имиушшх реакций г, патогенезе ЦВ.'ЛШ. В случае быстрого п полис ценного их формирование патологически"; процесс монет клинически согее н проявиться. Более ;.<едленпое приводит к возаичпозякко манифестных вар<ии: too ЦМВИ с полохапгелыюй динамикой, ддаткаисв отсутстг-иг - к прогресс;

' рованию и неблагоприятным исходам заболевания. Утрата лимфоцитами матери способности отвечать на ЦМВ способствует внутриутробному и перинатальному инфицированию указанным агентом ребенка.

Таким образом, характер,сдвигов в системе клеточного иммунитета во многом определяет течение ,и исходы.цнтомегали.ч. При этом особенно четко указанные параметры коррелируют со специфическим иммунным ответом лимфоцитов на антигены ЦМВ в РБТЛ. От него же зависит и вероятность внутриутробной передачи ЦМВИ. Установленные закономерности могут иметь важное практическое значение.

ВЫВОДЫ

!. Республика Беларусь является регионом с высоким уровнем инфицирования населения ЦМВ. Число лиц, имеющих тотальные антн-ЦМВ среди доноров крови составляет 85,3% (81,7%-88,9%, Р<0,05), среди беременных 88,1% (80,3%* 95,9%, Р<0,05), 92,5% (85,4%-99,6%, Р<0,05) и 95,8% (90,1%-100%, Р<0,05) в МП триместрах соответственно. К концу первого года жизни заражено уже 34,5% (25,7%-43,3%, Р<0,05), в 1-5 лет - 58,3% (50,8%-66,4%, Р<0,05), в 6-10 лет - 76,3% (67%-85,б%, Р<0,05), в И-14 лет - 86,7% (79%-94,4%, Р<0,05) детей. Пик эпидемического процесса приходится на I год жизни.

2. Частота продуктивной ЦМВИ з регионе при физиологической беременности составляет по триместрам соответственно 5,4%, 7,9% и 7,9% - в среднем 7,1% (2,4%-11,8%, Р<0,05), еще примерно в 3 раза она выше при патологической и равна только 1,5% (0,2%-2,8%, Р<0,05) среди доноров крови. У детей с острыми лейкозами различные маркеры активной ЦМВИ встречаются в 5,6-6,7 раза чаще в сравнении со здоровыми лицами аналогичного возраста.

3. В изученном регионе ЦМВ инфицировано 5% (1,1%-8,9%, Р<0,05) новорожденных. Среди манифестных внутриутробных инфекций место ЦМВИ - 16,1% (12,2%-20%, Р<0,05) близко к таковому микоплазмоза или инфекции вирусом герпеса простого. Одновременно она значительно превосходит по частоте внутриутробные краснуху и токсоплазмоз (Р<0,001).

4. Выявлено повышение активности ЦМВИ на территориях Республики Беларусь, пострадавших в результате аварии на ЧАЭС. Это проявляется ускоренной динамикой инфицирования детей на первом году жизни, большей частого!':

i Ранения радионуклидами свыше э ки/кмг по Cs'-».

5. Предложена новая классификация ЦМВИ на основе установления времени инфицирований ребенка, в которой выделены врожденная, перинатальная, приобретенная форыы, субклинический, гематологический, органный и генерализованный варианты, первичная цитомегалия и рецидив. Клинические проявления, течение и исходы заболевания в значительной степени определяются формой процесса, летальность зарегистрирована только среди детей с врожденной (15,9%) и перинатальной (4,8%) ЦМВИ.

6. ЦМЕ-энцефалит диагностирован у 37,3% детей с манифестной врожденной цитомегалией. На первой месяце жизни в его клинической картине преобладает синдром уг ¡етения ЦНС, в более поздние сроки' - признаки повышения внутричерепного давления, задержка психомоторного развития. Судорожный синдром особенно типичен для лиц с неблагоприятным исходом : «болевания. Остаточные изменения наблюдаются у 83,3% выживших, наиболее часто - задержка психомоторного развития, синдром внутричерепной гипертензии, микроцефалия.

7. Поражение печени является наиболее частым из органных при всех формах манифестной ЦМВИ. Особенностями ЦМВ-гепатита являются стертость кли-i «ческих проявлений, неаыраженность синдрома цитолиза, частое развитие хо-лестаза. Желтушная форма отмечена только у лиц с врожденной и перинатальной ЦМВИ. Исходы ЦМВ-поражений печени при приобретенной н перинатальной цитомегалии благоприятны, у 4,5% детей с пройденной зарегистрировано развитие цирроза печени. '

8. Типичными для ЦМВ-поражений легких являются пртзнаки вовлечения мелких бронхси, бронхиол, интерстиция. Реже рентгенологически определяются двухсторонние очаговые изменения. Тяжесть процесса значительно варьирует. В случае достижения им выраженности ЦМВ-пневионии исход заболевания, как правило, неблагоприятный. У 41,5% больных с ЦМВ-поражениямс легких наблюдается присоединение бактериальных пневмоний,течение их тяжглое.

9. Дети первого года жизни с продуктивной ЦМВИ предрасположены к развитию бактериальных и Вирусных суперинфекций. Последние протекают особенно длительно и тяжело, склонны к генерализации. Указанная закономерность, свидетельствующая о наличии у данной категории лиц выраженной иммуноде-

прессии, отчетливо прослеживается не только в случае манифестного, но и субклшшческого течения ЦМВИ.

10. Иммунодепрессия в ходе продуктивной ЦМВИ проявляется снижением общего числа Т-лимфоцитов (СШ+), Т-хеяперов (СВ4+), уменьшением соотношения хелперы/супрессоры, угнетением фагоцитарной активности нейтро-филов. Увеличение числа активированных иммуноцитов (ЙЛ-2+) и естественных киллеров (СВ1б+), появление положительной РБТЛ на ЦМВ - признаки благоприятного последующего течения и исхода процесса. Внутриутробная и перинатальная передача ЦМВ, как правило, происходит от анти-ЦМВ позитивных матерей с отрицательной РБТЛ на ЦМВ.

Практические рекомендации

В связи с широкой распространенностью за ЦМВИ в обследованном регионе необходим специальный контроль, при этом обследованию, в первую очередь, подлежат дети первого года жизни, женщины с патологией беременности, пациенты с клиникой внутриутробной инфекции, лица с тяжелыми соматическими заболеваниями. В случае манифестации ЦМВИ наиболее часты и опасны поражения ЦНС, печени и легких. Дети с первыми всегда, с врожденным ЦМВ-гепатитом - в случае его протекания с желтухой, с поражением легких - при достижении процессом стадии ЦМВ-пневмонни нуждаются в проведении специфической терапии. Продуктивная ЦМВИ, в том числе суб-клйническая, является серьезным фактором иммуросупрессии, облегчающим возникновение и усугубляющим течение других инфекционных процессов Прогнозирование динамики и исходов ЦМВИ возможно с помощью рада им мунологических тестов - определения количества СВ16+ и Ил-2+- иммуноци гов в периферической крови, РБТЛ на.ЦМВ. Необходимо иметь ввиду повы шейную опасность ЦМВИ в регионах, загрязненных радионуклидами в результате аваринна ЧАЭС.

Пользуюсь случаем выразить огромную благодарность моим научным консультантам - Сергею Владимировичу Жаворонку, Наталье Дмитриевне Коломиец, всем сотрудникам ВФ НИИ РМ за помощь, внимание и поддержку.

1. Особенности течения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции ; детей, инфицированных цитомегаловирусом II Диагностика и лечение основ ных инфекционных заболеваний г современных условиях. Мат. съезда инфек ционистов Республики Беларусь.-Минск, 1990.-С. 155-157.

2. Частота обнаружения антител к цитомегаловирусу классов IgG и IgM в сы воротке крови детей различных возрастных групп и беременных женщин / Вопр. охр. маг. и детства.-!991 ,-N.9,-C.30-32. (соавт. - С.А.Аракелов А.А.Сонькина, В.М.Стаханоаа).

3. Частота экскреции с мочой вируса цитомегалии у детей различных возрастных групп в Витебской области БССР II Иммунный статус человека и радиация. Тез. докл. межреспубл. конф.-М. ,1991 .-С.89-90.

4. Инфекционная заболеваемость как показатель коллективного иммунитета населения районов жесткого контроля Могилевской и Гомельской областей Республики Беларусь II Сб. Катастрофа на ЧАЭС и оценка здоровья населения Республики Беларусь-Минск,1991.-С.30-87. (соавт. - С.В. Жаворонок, Н.С.

Себут).

5. Частота обнаружения антител класса IgM к цитомегаловирусу как маркер состояния иммунной системы у детей ргзлччных возрастных групп и беременных женщин в Витебской области // Научно-практические аспекты сохранения здоровья людей, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на ЧАЭС. Тез. респ. научно-практ. конф,- Минск,1991.-С.128-129.

6. Состояние клеточного иммунитета в ранние сроки физиологически протекающей беременности / 12 с. - Деп. ВНИ1ШИ 22.07.87.-N. 13883. (соавт. Л А Матвеева).

7. Клиническая картина врожденной цитоиегаловирусной инфекции у детей первого года ;кизнн II Педиатрия.-1992.-N.I .-С.44-47. (соавт. - Н.М.Казинец, А.А.Сонькина, В.М.Стаханова).

8. Клинические проявления цитомегаловируоной инфекции у детей первого года жизни /I СС. Съезд врачей инфекционистов СНГ в г.Суздале.-Москва-Киров, 1992.-С.327-$30.

9. Report postvaccinal im munity to measles in the children infected by cytomegalovirus // Abstract I Intern, confer, of /ттипогеаЬШшюп.-Дагомыс, 1992.-C. 117. (соавгг. - M.H. Вишняков, Н.С.Павяскко).

детей первого года жизни // Здравоохран. Ben.-!992.-N.2.-C.20-22. (соавт. ¡.И.Новнкова).

1. Диагностика, клиника и лечение герпетических энцефалитов у детей: Метод. екомендации.-Минск,1992.-24. с. (соавт. И.И. Протас, Л.В.Шанько, Ю.Ф.Хитро Др.).

2. Диагностика и профилактика неблагоприятного влияния герпетической шь екции на беременность, плод и поворошенного: Метод, рекомендации.-1инск,!992.-23 с. (соззт. А.Г.Коломиец, Ю.К. Малевич, И.Г.Герасимосцч н ?•)•

3. Внутриутробные инфекции: щггомсгаловирусная, герпетическая, хлямггдий-ая в различных а радиационном отношении регионах РБ // Сб. Здоровье детей еларусн в современных условиях. Мат. YI съезда педиатров PS.-1993.-C.1 !0,

J. Tlie state of ceil immunity at cytomegalovirus infection in first year-old children connection with discies markers 11 European federation of immunologics! societies. I th European immunology ireeu'.ig 14-17 June 1994.-Barselona,1994.-P.419. оавт. • M.Visshnyakcw).*

i. The significance of specific cell immune reaction to cytomegalovirus (CMV) at tomegalovirus infectibn in children and pregnant women//Тан же.-Р.419. (соавт. -Zhavoronok).

i. ЦитомегаловирусныЙ гепатит (диагностика и лечение) И Актуальные вопро -1 гепатологии. Мат. Первого Белорусского симпозиума гепатологов.-Гродно, '94.-С. 128-129. (соазт. - Н.Д. Коломиец).'

Клшпко-лабораторные параллели при цитомегаловирусной инфекции с по-|ЗД!Ш1 печенл у детей, больных гемобластозамн // Таг? xce.-C.l !7-1!8. (соавт.

4.Д.Колош:ец, Т.В.Савицхая, А.Г. Коломиец и др.).

, Острая генерализованная Herpes simplex инфекция у ребенка первого года пни с вролсденнсП цнтомегзякел // Здравоохран. Бел.-1994.-N.10.-С.56-58. мвт. -"Н.Д. Коломиец, А.Г. Коломиец). .

'. Эпидемиологические и иммунологические особенности .чнфекычонных забо-заиий у населения, проживающего на территориях, подвергшихся радиоак-зному загрязнению. // Научно-практические аспекты сохранения здоров!,я эдей, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии

. _ - ^».«i. j/vvll. «Ч.иИЦ/. ° muiiuieii,• м,1. - C.92-93. (соавт. -С.В-Жаворолок, Н.С.Себут., М.М.Сачек. и др.)

20. Реакция бластгрансформации лимфоцитов периферической крови (РБТЛ) на антигены «итомегаловируса н ее прогностическое значение при цнтомсгалови-русной инфекцил у детей первого года жизни и беременных //Так» же.-Ч,П,-С,23-

24.

21. Цитомегаловирусная инфекция: лабораторная диагностика и лечение II Там же.-С.25-26.

22. Клинические проявления цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни с различными маркерами заболевания II Там же.-С.2б-27. (соавт. -В.В.Шевцова).

23. Конце пня: активация вирусных инфекций обусловлена воздействием радиации после аварии на ЧАЭС //Там-же.-Ч.Ш,гС.7-8. (соавт,- С.В.Жаворэнок,

М.М.Сачек).

24. Роль чраснушной инфекции, токсоплазмоза и миксгшзмоза в этнологии внутриутробной инфекции в различных регионах Республики Беларусь // Сб. Механизмы регуляции гомеостаза организм ;.-Витебск, 1994,-С.64-66. (соавт. Е.В.Воропаев, В.В.Шевцова).

. 5. Маркеры цитомегаловирусной инфекции и состояние клеточного иммунитета у детей первого года жизни II Сб. Актуальны® проблемы современной медицины.-Витебск, 1994.-С. 140. (соазт.- Е.В. Воропасз),

26. Герпесвирусные инфекции на территориях, загрязненных радионуклидами в результате аварии на Чернобыльской АЭС I/1 Междунар. конгресс по иммуно-рсабшн. .ацчи. Тез. докл.-Даго.мыс-Сочн, 1994.-С.ЗЗ, (coinr, - Е.В.Воропаез).

27. Клегочаый иммунитет при цитоыепипогшрусноП инфекции у детей первого года жизни и м аркеры заболеваний II Там sa.-C.34.

28. CMV- and HSV-infections at the radionuclide polluted territories after Chimobyl accident II Iramunobio!.-1993,-V.l 94, Ш-3.-Р,340-341. (соазт. - E.Voropaev).

29. Иммунэфермевтвый анализ в оценке ытяжа ¡даигной цятомгпдгоЕкрус-ной инфекции на тсчишб нпфшшатшх процессов у детей ncptoro год кзшш II Иммунодиагностика и иммунотерапия. Труда I ыскдуклр. хоцф.-В5тбск, 1995.-С. 103-106,

' 30. Эпидемиология и клинико-лабораторши: .¡-дагностика герпесвирусных «ей-роинфекций II Сб. Профилактика и лечение инфекционных и паразитарных зз-болеваний.-Минск, "Навука i тзхшка".-1995.-С.50-65, (соазт. - А.Г. Коломиец, И.И.Протас, М.Е.Хмара и др.).

31. Оппортунистические инфекции на территориях, загрязненных радионухлч-дами в результате аварии на Чернобыльской АЭС II Мат. междунар. научи, конф., посвященной 5-легию образования Гомельского государственного медицинского института.-Гомель, 1995.-C.254-2SS. (соавт. - Е.В.Воропаев).

32. Роль герпесвирусных инфекций в легальности детей первого года жизни на территориях Гомельской области с различной плотностью загрязнения радионуклидами II Актуальные проблемы иммунологии и аллергология. Те?, док. Ш съезда Белорусского научного общества иммунологов и аллергологов,- Гродно, 1995,- С.90. ( соавт. - Е.В. Воропаев, Н.Д.Коломиец).

33. Характеристика и диагностика различных клинических форм цитомегало-вирусной инфекции у детей: Метод. рекомецдации.-Вите6ск,1995.-28с. (соавт. -А.Г.Коломиец, Н.Д.Коломиец, С.В. Жаворонок и др.).

34. Liver disorders at cytomegalovirus infection in children / II On viral hepatitis and viral disease. IX Triennial International Symposium, April 21-25 1996, Rome, Italy.-Rome,1996.-P.120. (соавт,- S.V.Zhavoronok, E.V.Voropaev, V.N. Matveenko).

35. Внутриутробные инфекции //Сб. Актуальные проблемы эпидемиологии, диагностики п профилактики Еиутриболышчных инфекций.-Минск, 1996.-С.59-62.

36. Влияние продуктивной цитомегалии на течение инфекционных заболеваний у детей первого года жизни II Сб. Теоретические и прикладные вопросы совре-иепнон недлинны и фармации.-Витебск, 1996.-С.88-90.

37. Неврологические исходы врожденной пито.чегаловируспоЛ инфекции // Там ке.-С.107-Ю9. (соавт. - В.В. Шезцова).

18. Активность герпесвирусных инфекций как маркер состояния иммунной си-темы населения на территориях экологических катастроф // Сб. Медихо-¡иологнческне эффекты и пути преодоления последствий аварии на ЧАЭС.-,1ииск, 1996.-C.27-2S. (соавт. - С.В.Жазорспок).

9. Активация ВПГ-ннфекщш после аварии на ЧАЭС // Там же.-С.58-59. (соавт. Е.В.Воропаев, С.В.Жавсронок, Л.Н.Бобкопа н др.)

________,_________________ <w.«M.<M»Muwu 1шц)а.цш> j vuyçHçiumx и новорожденных с

Республике Беларусь //Там же.-С.59-бО. (соавт. -Е.В.Воропаев, А.Д.Товсташев). 4L Иммуносупрессия и активация вирусных инфекций среди населения Республики Беларусь, пострадавшего в результате аварии на ЧАЭС II Там >ке.-е.60-61. (соазт. - C.B. Жаворонок, А.Н. Стожаров, H.A. Крысенко и др.)

42. Активная цитомегглозирусиая инфекция у детей первого года жизни как фактор иммунодепрессии, имеющий особое значение на территориях Республики Беларусь, пострадавших в результате аварии на ЧАЭС // Там же.-С.б2-63.

43. Место цитомегаловирусной инфекции среда! манифестных внутриутробных инфекций в Республике Беларусь И Там же.-С.63-б5.

44. Неврологические исходы врожденной цитомегаловирусной инфекции и их значение для регионов, пострадавших в результате аварии на ЧАЭС // Там жг.-С.65-66. (соавт. - В.В.Шевцова).

45. Иммуноферментный анализ, перспективы использования для скринингов ого обследования населения, пострадавшего от аварии на ЧАЭС II Там же.-С.87-88. (соавт. - C.B. Жаворонок, C.B. Панько, М.М. Сачек и др.)

46. Productive cytomegalovirus infection is an immimosuppresive factor in children under one year // 7 Intern. Cosgress forint Diseases, Hong Kong, June 10-13 1996.-Hong Kong, 1996.-59.026. (соавт. - V. MaUeenko).

47. The course and outcomes of liver damages at cytomegalovirus infection in children // Там же.-58.015. (соавт. - S.Zhavoronok, V.Matveenko).