Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Цитологическая диагностика опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы с использованием компьютерных изображений и морфометрии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.46
Автореферат диссертации по медицине на тему Цитологическая диагностика опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы с использованием компьютерных изображений и морфометрии
Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию
Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования
РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
На правах рукописи
Джангирова Татьяна Владимировна.
ЦИТОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ОПУХОЛЕЙ И НЕОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОМПЬЮТЕРНЫХ ИЗОБРАЖЕНИЙ
И МОРФОМЕТРИИ
14.00.46. - клиническая лабораторная диагностика
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2005
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук,
профессор Шабалова И.П.
Научный консультант:
Академик Российской академии естественных наук,
доктор медицинских наук, профессор Автандилов Г.Г.
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук Полонская Н.Ю.
Доктор медицинских наук, профессор Петровичев H.H.
Ведущая организация: Кафедра клинической лабораторной диагностики ФУВ Российского государственного медицинского университета.
Защита диссертации состоится «_»_2005 г.
в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.04.
при при Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 123836, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.
Автореферат разослан «__»_2005 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук,
заслуженный деятель науки РФ, профессор
Морозова В. Т.
-jfTTT
Актуальность темы.
В последние годы число заболеваний молочной железы, как доброкачественных, так и злокачественных, неуклонно растет в большинстве стран мира: каждый год от рака молочной железы умирает до 370 000 женщин (GlasssA., Hoover R., 1990; KliewerE.V., Smith K.R., 1995; Parkin D.M., Pissani P., Ferlay J., 1999). В структуре онкологической заболеваемости и смертности женского населения России рак молочной железы прочно занимает первое место: в 2000 г. заболеваемость составила 39, смертность—18 случаев на 100000 женского населения (Заридзе Д.Г., Мень Т.Х., 2000; Летягин В.П., 2004).
Рост числа заболеваний молочной железы делает одной из первостепенных задач практической медицины совершенствование методов их распознавания. Улучшение качества ранней диагностики является единственным реальным способом успешного снижения смертности от рака—чем раньше выявляется опухоль, тем дольше продолжительность жизни женщин (Агамова К.А., 1985, 1997; Не-любина Л.А., Хайленко В.А., 2005; Adami Y.O. et all, 1989; Baup H., Brüx J., 1992; Chu K.C. et all, 1996).
Цитологическое исследование, отличаясь простотой получения материала и спецификой картин различных патологических процессов, широко используется в диагностике заболеваний молочной железы и является полноценным методом морфологической верификации диагноза. Тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия (ТАПБ) стоит на первом месте среди методов, позволяющих установить правильный морфологический диагноз до операции, при динамическом наблюдении, раннем выявлении рецидивов (Агамова К.А., 1997; Яровая Н.Ю., 2005).
Вместе с тем цитологическое исследование, как и другие диагностические методы, имеет определенные ограничения, которые могут зависеть от способа получения материала, локализации патологического очага, особенностей его гистологического строения, а также способности врача-цитолога правильно оц^ШР^^^^^Й^Ьртав
I СЯшИи' J
5 09 w,(i
препарата и интерпретировать результаты исследования. В настоящее время возможности цитологической диагностики ограничивает ряд аспектов, основными из которых являются:
1. Субъективизм в принятии диагностических решений: ошибочные цитологические заключения, обусловленные субъективными причинами, достигают 39,3% (Агамова К.А, Ермолаева А.Г., 1994).
2. Недостаточное использование возможностей современных компьютерных технологий.
Одним из наиболее перспективных методов объективизации цитологического исследования является компьютерный морфометри-ческий анализ изображений, позволяющий перейти от описательной микроскопии к количественному анализу цитологических препаратов. Большую роль в развитии диагностики патологических процессов на основе математического анализа изучаемых явлений играют работы Г.Г. Автандилова и его школы. Метод плоидометрии (микро-спектрофотометрического исследования содержания в ядрах клеток дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) позволяет уточнять изменения в клеточном составе опухоли и открывает новые возможности для дифференциальной диагностики стадий онкологического процесса (Автандилов Г.Г. 1973, 1993, 2004; Автандилов Г.Г., Сани-ев К.Б., 2002; Kearsley I.H., Furlong R.L., Cooke R.F., et all, 1990; Page D.L., Rogers L.W., 1992). Однако определение содержания ДНК в ядрах клеток проводится только при окраске по Фельгену; методика является трудоемкой, кроме того, не может использоваться при рутинной цитологической диагностике.
Для выбора лечебной тактики важно не только установить характер процесса (доброкачественный или злокачественный), но и определить нозологическую форму заболевания (Летягин В.П., 2004; Рожкова Н.И., Прокопенко С.П., Меских Е.В. 2005 и др.). В доступной литературе имеются лишь единичные работы по морфометриче-ским исследованиям ядер эпителия при фиброаденоме, фиброзно-кистозной болезни и раке с применением рутинной цитологической окраски, причем используется, как правило, лишь небольшое количество параметров (площадь, периметр) (Сильченко С.А.,1990; Автандилов Г.Г., 2002; Цыганков В.И с соавт. 1999, 2004). Между тем дифференциальная диагностика фиброзно-кистозной болезни и фиброаденомы, а в ряде случаев доброкачественных поражений и рака на основании только цитологических критериев представляет большие сложности (Петрова A.C., Птохов Н.П., 1976; ШабаловаИ.П. с соавт., 2004).
Применение компьютерной техники для анализа изображений, получаемых с помощью микроскопа, способно не только объективизировать результаты микроскопических исследований, но и созда-
пик,,,.,,) <
• I
-г* — . *
вать математические модели изучаемых процессов. В последние годы предпринимаются попытки совершенствования цитологической диагностики с помощью применения специальных компьютерных технологий. Цель создания компьютерных интерактивных программ (экспертных систем, систем поддержки принятия решений)— помощь специалисту в интерпретации цитологической картины и формулировке цитологическою диагноза (Шабанова И.П., 2002; Ро-тин Д.Л., 2004). Однако в доступной литературе мы не встретили работ по компьютерным программам для цитологической диагностики заболеваний молочной железы.
В связи с этим представляется актуальным определение оптимальных параметров для морфомепгрических исследований с использованием классической цитологической окраски с целью поиска наиболее информативных морфометрических критериев дифференциальной диагностики фиброзно-кистозной болезни, фиброаденомы и рака, а также создание интерактивной компьютерной программы, способной помочь в установлении цитологического диагноза.
Цель настоящей работы—совершенствование цитологической диагностики опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы с использованием компьютерных изображений и морфометрии.
Задачи исследования:
— Выделение комплекса наиболее информативных морфометрических параметров и выбор системы математической обработки результатов при опухолях и неопухолевых заболеваниях молочной железы.
— Определение и сравнение средних значений выделенных параметров при фиброзно-кистозной болезни, фиброаденоме и раке.
— Оценка диагностической чувствительности и специфичности сочетаний морфометрических параметров при различных заболеваниях молочной железы.
— Создание компьютерной базы данных и компьютерной программы (информационной экспертной системы) для отбора цитологических изображений опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы по характерным признакам.
— Апробация информационной экспертной системы в диагностике заболеваний молочной железы.
Научная новизна.
Выделен комплекс наиболее информативных морфометрических критериев дифференциальной диагностики фиброзно-кистоз-ной болезни, фиброаденомы и рака.
Отработана система математической обработки результатов мор-фометрических исследований и в дискриминантный анализ введен дополнительный критерий для разделения классов - отклонения параметров от среднего значения.
Создана база данных цитологических изображений опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы.
Впервые разработана экспертная информационная система, позволяющая провести сравнительный анализ изображений с препаратов при различных заболеваниях молочной железы по наиболее характерным цитологическим признакам и нозологическим формам.
Основные положения, выносимые на защиту.
Комплексный подход к дифференциальной диагностике на основе анализа компьютерных изображений с цитологических препаратов позволяет оптимизировать цитологическую диагностику заболеваний молочной железы.
В дифференциальной диагностике заболеваний молочной железы из 24 параметров, предлагаемых программой «ВидеоТесТ—Морфо-логия-4.0», оптимальным является комплекс параметров, характеризующих размеры ядер клеток: периметр, диаметры Фере минимальный и максимальный, средняя хорда, площадь.
Дискриминантный анализ на основе выбранного комплекса параметров и отработанная система математической обработки результатов могут использоваться в цитологической диагностике опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы в качестве дополнительного дифференциально-диагностического критерия, позволяющего отличить фиброзно-кистозную болезнь, фиброаденому и рак.
Информационная программа исследователя-цитолога может применяться для совершенствования цитологической диагностики заболеваний молочной железы.
Практическая значимость полученных результатов.
Использование базы данных компьютерных видео изображений и морфометрический анализ ядер клеток способны уменьшить роль субъективного фактора и повысить объективность цитологического диагноза.
Получена возможность дифференциальной диагностики фиброз-но-кистозной болезни, фиброаденомы и рака с использованием мор-фометрических данных.
Созданная нами информационная экспертная система может использоваться в качестве дополнительной информации к рутинной световой микроскопии.
Применение разработанного комплекса новых критериев цитологической диагностики заболеваний молочной железы в лабораториях лечебно-диагностических учреждений позволит уменьшить количество диагностических ошибок.
Личный вклад соискателя.
Автором лично выполнены цитологические и морфометрические исследования, ввод изображений в компьютер. Автор принимал активное участие в работе по статистической обработке и анализу результатов измерений, а также в разработке информационной системы исследователя—цитолога.
Внедрение результатов исследования.
Результаты работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий по теме «Цитологическая диагностика опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы» на кафедре клинической лабораторной диагностики РМАПО (зав. кафедрой профессор Долгов В.В.), внедрены в практику цитологического отделения клинико-диагностической лаборатории (заведующая лабораторией—Коровина В.И.) Московской городской клинической больницы им. С.П. Боткина.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на конференциях: «Концепция развития клинической лабораторной диагностики России» (2004), «Национальные дни лабораторной медицины» (2004), «Человек и лекарство» (2005), международной конференции цитологических обществ Европы (Афины, 2005). Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры клинической лабораторной диагностики РМАПО 27.06.2005.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, изданных в отечественной и зарубежной печати.
Структура и объем диссертации.
Материал диссертации изложен на 184 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает в себя 160 источников (в т.ч. 78 отечественных и 82 зарубежных публикации). Диссертация иллюстрирована 46 таблицами, 30 рисунками. Приложение включает одну таблицу и изложено на одной странице.
Содержание работы. Материал и методы исследования.
В работе использованы цитологические препараты из материала, полученного при тонкоигольной биопсии молочной железы и выделений из соска у 77 женщин в возрасте от 19 до 69 лет за период с 2001 по 2005 год. Отобраны наблюдения только с известным послеоперационным гистологическим диагнозом. Препараты были окрашены по методу Паппенгейма. Изображения с препаратов получены с помощью аппаратно-програмного комплекса, состоящего из микроскопа ZEISS AXIOLAB, компьютера и цифровой видеокамеры PIXERA-PRO 150 ES. Для создания базы данных введено 1050 цитологических "картинок" опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы. 640 изображений с препаратов у 48 пациенток были проанализированы с помощью программы «ВидеоТесТ—Морфология-4.0» (фирма ООО «ВидеоТесТ» Санкт-Петербург), предназначенной для анализа изображений. Измерены параметры 2460 ядер клеток.
Морфометрия.
Для морфометрических исследований все больные были разделены на 3 группы в соответствии с гистологическими диагнозами:
I группа—злокачественные опухоли—инвазивный протоковый рак (16 наблюдений) и инвазивный дольковый рак (1).
II группа—доброкачественные опухоли—фиброаденома (17 наблюдений).
III группа—неопухолевые доброкачественные поражения—фиб-розно-кистозная болезнь (14 наблюдений).
Перед проведением измерений была создана таблица классов. Для этого измеренные ядра клеток были разделены на три класса:
— Класс Рак—клетки рака (857 ядер).
— Класс Фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ)—клетки эпителия (738 ядер).
— Класс Фиброаденома (ФА)—клетки эпителия (865 ядер).
В каждом наблюдении для получения достоверных статистических результатов измеряли не менее 50 ядер. В каждом ядре анализировали по 24 параметра, характеризующие: размер (площадь, периметр, длина, ширина, средний габарит, средняя хорда, диаметры Фере (максимальный, минимальный средний), диаметр эквивалентный, эллипс максимальный, эллипс минимальный); форму (фактор круга, фактор эллипса, округлость, удлиненность); а также оптические свойства (средняя яркость, отклонение ярко-
сти, минимальная яркость, максимальная яркость, интенсивность яркости, интегральная яркость, оптическая плотность, интегральная оптическая плотность).
Порядок измерения:
I этап—автоматическое наложение "масок объектов". Выделение объектов для измерения ("наложение масок") осуществляется в автоматическом режиме и основано на наличии яркостной или цветовой разницы между интересующими объектами (ядрами клеток) и фоном. Эта операция позволяет указать области изображения, которые необходимо измерить.
II этап—автоматическое измерение "масок объектов". После проведения измерений "маски" становятся объектами, а результаты морфометрии заносятся в таблицу автоматических измерений.
III этап—классификация измеренных объектов. Сразу после измерения объекты автоматически относятся к неизвестному классу. Затем каждое ядро классифицируется вручную и относится к одному из трех классов (ФКБ, ФА или Рак).
IV этап—передача данных измерений по текущему изображению в таблицу классов. Данные измерений по каждому текущему изображению передаются в таблицу классов для хранения результатов измерений всех ядер каждого наблюдения (Рис. 1).
»о*в *я«кавамаь«
t f j « tt« 1
Ш I»ичлцх-ти! 1 1UO
»i« • * ti f f л Ч i ti 1 HIxtLdlt!
Рис.1 Текущее изображение с результатами измерений (вверху) и таблица классов (в нижней части рисунка).
V этап—передача данных измерений по изображениям, помещенным в таблицу классов, в Microsoft Excel для статистической обработки результатов.
Информационная система исследователя-цитолога.
В основу программы положена реляционная модель базы данных, включающая 1050 изображений цитологических препаратов при различных опухолях и неопухолевых заболеваниях молочной железы, описанных в соответствии с формализованным списком признаков и классифицированных по нозологическим формам. Программа рассчитана на работу в операционной системе Windows 2000/ХР.
Методы статистического анализа.
Полученные характеристики исследуемых ядер подвергали статистической обработке с помощью программы Microsoft Excel с использованием: средней арифметической (М), среднего квадра-тического отклонения (±8), ошибки выборки (±ш). Нормальность распределения проверялась по Колмогорову-Смирнову. Доверительный интервал (ДИ) для генерального среднего вычислен при апроксимации закона распределения признака нормальным распределением. Различия между сравниваемыми группами принимали достоверными при 0,95% уровне вероятности безошибочного суждения (р<0,05).
Дальнейшую обработку результатов и поиск морфометрических критериев для дифференциальной диагностики классов ФКБ, ФА и Рак проводили с помощью построения "деревьев классификации" методом дискриминантного анализа в программе STATISTÏCA 6.0. Рассчитывали чувствительность и специфичность метода, индекс значимости каждого параметра для разделения miaccoB(indxd), коэффициент корреляции между параметрами^).
Результаты исследований и их обсуждение.
Морфометрические исследования в цитологической диагностике заболеваний молочной железы.
С целью проверки возможности дифференциальной диагностики фиброзно-кистозной болезни, фиброаденомы и рака по полученным результатам измерений в программе STATISTÏCA 6.0 проведено 10 экспериментов. Программа позволяет относить объекты к заданным классам по набору определенных параметров. Перед началом каждого оксперимеета все объекты (ядра клеток) делятся на две приблизительно равные части (выборки)—обучающую и тестирующую. «Обучение» заключается в том, что на основании набора параметров объектов обучающей выборки, заранее классифицированных
•экспертами, программа формирует алгоритм диагностики ("дерево классификации") на основании которого осуществляется отнесение неизвестного объекта к одному из заданных классов (классификация объекта) наилучшим образом. Эффективность разделения объектов по полученному "дереву классификации" проверяется по параметрам объектов тестирующей выборки.
Целью десяти экспериментов был поиск морфомефических критериев для дифференциальной диагностики трех групп классов:
ФКБ, ФА, Рак.
Рак, «Не рак»*.
ФКБ, ФА.
*В класс с условным названием «Не рак» были объединены все ядра клеток при доброкачественных процессах (классы ФКБ и ФА).
Классификация измеренных ядер клеток по 24 параметрам.
В первых трех экспериментах классификацию проводили методом дискриминантного анализа по всем параметрам измеренных клеток, однако по результатам тестирования не было получено информативных критериев разделения ни по одной из исследуемых групп. После проведения статистической обработки стало очевидным: неудовлетворительные результаты разделения связаны с тем, что интервалы между максимальными и минимальными значениями всех параметров трех классов в большей или меньшей степени перекрываются между собой. В то же время было отмечено, что интервалы ряда параметров (площадь, периметр, интегральная яркость и т.д.) по средним значениям для каждой пациентки практически не имеют одинаковых значений.
Классификация по средним значениям и выделение наиболее информативных параметров.
В эксперименте № 4, на примере классов ФКБ, ФА и Рак, оценивали возможность разделения по средним значениям всех параметров. Для каждой из 48 пациенток, вместо 50 вычислялась одна гипотетическая клетка со средними значениями 24 параметров. Результаты данного эксперимента позволили выявить, что разделение на классы при построении "деревьев классификации" по средним значениям дает лучшие результаты, чем по всем клеткам: все средние класса ФКБ были классифицированы верно, а для классов ФА и Рак ошибка не превышала одного наблюдения.
После вычисления индекса значимости и коэффициента корреляции, было выделено семь наиболее информативных параметров для разделения классов ФКБ, ФА, Рак: периметр, диаметры Фере минимальный и максимальный, средняя хорда, площадь, интегральная яркость, интегральная оптическая плотность (табл. 1).
Таблица 1
Средние значения наиболее информативных параметров.
диагноз М ±м да ±£
Периметр (мкм)
Рак 44,11 0,31 43,5-44,72 9,14
Фиброаденома 33,48 0,13 33,23-33,73 3,71
Фиброзно-кистозная болезнь 28,73 0,13 28,48-28,98 3,50
Диаметр Фере минимальный (мкм)
Рак 12,27 0,08 12,11-12,43 2,43
Фиброаденома 9,35 0,04 9,27-9,43 1,23
Фиброзно-кистозная болезнь 8,08 0,04 8,00-8,16 1,15
Диаметр Фере максимальный (мкм)
Рак 15,27 0,11 15,05-15,49 3,34
Фиброаденома 11,71 0,05 11,61-11,81 1,46
Фиброзно-кистозная болезнь 10,05 0,05 9,95-10,15 1,31
Площадь (мкм)
Рак 147,01 2,07 142,95-151,07 60,75
Фиброаденома 84,99 0,66 83,7-86,28 19,31
Фиброзно-кистозная болезнь 63,04 0,55 62,0-64,12 14,90
Средняя хорда (мкм)
Рак 10,09 0,07 9,95-10,23 2,17
Фиброаденома 8,03 0,04 7,95-8,11 1,18
Фиброзно-кистозная болезнь 6,82 0,04 6,74-6,9 1,03
Примечание: р< 0,05.
В экспериментах № 5-7 определяли точность разделения всех групп классов по средним значениям наиболее информативных параметров. Каждый эксперимент состоял из 7 шагов: число параметров последовательно увеличивали от 1 до 7. Все шаги экспериментов показали лучшие результаты по сравнению с классификацией и тестированием по всем клеткам, причем они касались всех возможных сопоставлений. Погрешность мало зависела от количества признаков: число пациенток тестирующей выборки с ошибочным диагнозом не превышало для классов ФКБ—1 из 9, ФА—2 из 10, Рак—1 из 7, «Не рак»—1 из 19. По ряду параметров все средние тестирующей выборки классов ФКБ, ФА и «Не рак» были отнесены к верному диагнозу. Однако, несмотря на хорошие результаты разделения, мы не могли рекомендовать использование средних значений выбранных параметров для улучшения качества цитологической диагностики опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы из-за небольшого количества случаев обучающей и тестирующей выборки: для окончательных выводов необходимо увеличивать число наблюдений.
Классификация по наиболее информативным параметрам и их отклонениям от среднего значения.
При анализе результатов морфометрии мы обратили внимание на то, что у каждой пациентки существует некоторое число ядер, значения параметров которых отличаются от значений параметров большинства клеток, типичных для данного случая. Именно эти клетки попадают в ошибку классификации, причем отклонения от средних значений, как правило, больше при раке и меньше при доброкачественных процессах. Исходя из этого наблюдения, мы решили ввести дополнительный критерий для разделения классов—отклонения параметров от среднего значения. Были вычислены величины отклонений от средних значений семи наиболее информативных параметров ядер клеток у каждой из 48 пациенток. Благодаря этому для классификации можно было использовать 14 параметров вместо 7 (7 значений параметров и 7 отклонений значений параметров).
В экспериментах № 8-10 была изучена точность разделения всех групп классов по наиболее информативным параметрам и их отклонениям от среднего значения для каждой пациентки. Каждый эксперимент состоял из 7 шагов: число параметров и их отклонений последовательно увеличивали от 2 до 14. Результаты данной серии для разделения всех групп классов оказались наилучшими при использовании 5 параметров, характеризующих размеры ядер клеток: периметр, диаметры Фере минимальный и максимальный, средняя хор-
да, площадь и их отклонений от среднего значения (рис.2—4). По результатам всех возможных сопоставлений средняя чувствительность для диагностики ФКБ составила 91,7%, специфичность 97,9%; для ФА соответственно 90,2% и 90,4%, для рака соответственно 89,1% и 96,9%.
Рис.2. Эксперимент № 8. Классы ФКБ, ФА, Рак. Классификация ядер клеток пациенток тестирующей выборки методом дискриминантного анализа*.
*У пациенток № 2-15 гистологический диагноз ФКБ; №18-32—ФА; №33-46—-рак.
После проведения классификации ядер клеток, диагноз для пациенток установлен по мажорантному принципу. При разделении классов ФКБ, ФА, Рак (рис.2)—в 23 наблюдениях тестовой выборки из 24 диагноз совпал с референтным гистологическим, причем у 14 пациенток не в свой класс попадает не более 5 клеток (<10%), и лишь у одной пациентки погрешность превысила 10 клеток. В одном случае диагноз оказался неверным.
Нумерация по порядку (пациентки).
Рис.3. Эксперимент № 9. Классы Рак, «Не рак». Классификация ядер клеток пациенток тестирующей выборки методом дискриминантного анализа*.
*У пациенток № 2-32 гистологический диагноз—ФКБ и ФА (класс «Не рак»), №33-46—рак.
При разделении классов Рак и «Не рак» (рис.3) всем пациенткам тестирующей выборки, кроме одного наблюдения, поставлен верный диагноз, причем более чем у половины больных все клетки идентифицированы безошибочно: в 6 наблюдениях погрешность не превышала 5 клеток (ошибка <10%), только в одном случае ошибка классификации оказалась больше 10 клеток.
При разделении классов ФКБ и ФА (рис.4) всем 16 пациенткам тестирующей выборки поставлен верный диагноз, причем больше чем в половине случаев не в свой класс попало не более 5 клеток (ошибка <10%) и лишь у двух больных погрешность превысила 10 клеток.
Классы ФКБ, ФА.
80 -------.-.-.-,-----.-г-
Нумерация по порядку (пациентки).
Рис.4. Эксперимент № 10. Классификация ядер клеток пациенток тестирующей выборки методом дискриминантного анализа*. Классы ФКБ, ФА.
* У пациенток № 2-15 гистологический диагноз ФКБ; №18-32—ФА.
Анализ наблюдений с наибольшим числом погрешностей (ошибкой в классификации более 10 клеток) показал, что при традиционной световой микроскопии у этих пациенток был установлен неверный или неточный цитологический диагноз, а с помощью объективизации цитологического исследования за счет выделенного нами комплекса параметров и предложенной математической обработки результатов удалось дать верное заключение, которое совпало с референтным гистологическим диагнозом. Единственный неверный диагноз был связан с отсутствием в обучающей выборке ядер клеток долькового рака.
Таким образом, использование комплекса параметров, характеризующих размеры ядер клеток (периметр, диаметры Фсрс минимальный и максимальный, средняя хорда, площадь) и их отклонения от среднего значения для каждой пациентки, дает возможность совершенствовать цитологическую диагностику фиброзно-кистозной
болезни, фиброаденомы и рака. Полученные данные могут применяться в качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев при диагностике этих заболеваний.
Информационная система исследователя-цитолога.
Совместно с кафедрой «Компьютерные медицинские системы» Московского инжснсрно-физического института нами была создана интерактивная программа—«информационная система исследователя-цитолога».
«Информационная система исследователя-цитолога» представляет собой электронный цитологический атлас заболеваний молочной железы, позволяющий повысить достоверность диагноза за счет предоставления средств поиска, архивов цитологических препаратов и их формализованных описаний. С помощью программы можно выполнять поиск и фильтрацию изображений по заданным параметрам, выбирать параметры для сортировки всех изображений базы данных, просматривать результаты поиска изображений цитологических препаратов по заданному набору признаков и нозологическим формам. Система позволяет редактировать изображения и их описания; добавлять новые микрофотографии в базу данных и сравнивать их со «старыми» изображениями, полученными с препаратов больных с известными гистологическими диагнозами (рис. 5).
Рис.5 Рабочий интерфейс системы с введенными в базу данных изображениями цитологических препаратов.
В левом верхнем углу рабочего интерфейса программы находится окно просмотра текущего изображения. Непосредственно под ним имеется полоса просмотра цитологических картин из базы данных. Микрофотографию из окна просмотра (выделена в полосе просмотра красной рамкой) при необходимости можно увеличить до размера экрана. Рядом с окном текущего изображения находятся признаки данной "цитологической картинки", в нижней части главного меню окно просмотра всех описаний изображений. Описание текущего изображения выделяется серой полосой. В правом верхнем углу имеется окно закладок, в котором осуществляется редактирование признаков, управление поиском по выбранным признакам, управление данными, которые можно либо скрыть, либо отсортировать и т.д.
Поиск и сравнительный анализ изображений можно производить в соответствии с разработанными словарями: по 27 цитологическим признакам опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы, отражающим характеристику структур и ядер, размеры клеток, цитоплазмы и т.д.; по 19 гистологическим диагнозам опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы, в том числе таким редко встречающимся нозологическим формам как апокриновый, тубулярный, медуллярный рак, листовидная опухоль и т. д.
Рис.6 Просмотр результатов поиска изображений цитологических препаратов по заданному набору I ¡ризнаков. Признаки: структуры однослойные, ядра разных размеров и формы.
Например, для поиска "цитологических картинок" по заданному набору признаков, необходимо выделить те морфологические признаки, которые должны присутствовать в описании искомых изображений. Результаты поиска отобразятся в таблице описаний, а соответствующие им "картинки"—-в полосе просмотра базы данных (рис. 6).
Информационная система исследователя-цитолога обеспечивает быстрый, надежный и удобный поиск информации, хранящейся в ее базе данных. Врач, использующий систему в своей работе, может легко найти изображения по интересующим его параметрам, сравнить их с клеточным составом под микроскопом, что может помочь в принятии решения при установлении цитологического диагноза.
Апробация информационной системы исследователя-цитолога.
Для оценки эффективности работы информационная система исследователя-цитолога была апробирована на курсах усовершенствования врачей кафедры клинической лабораторной диагностики Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО). Всего в эксперименте участвовал 31 врач с разным опытом работы в цитологической диагностике: большинство врачей (27 человек)—меньше одного года, остальные четыре специалиста—от двух до 8 лет. Каждый курсант получил по два цитологических препарата материала опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы с известными гистологическими диагнозами (всего 62 наблюдения). Сначала, используя собственный опыт и знания, врачи устанавливали «предварительный» цитологический диагноз, затем—после работы с программой—окончательный. Оценивалась степень отличия «предварительных» и «окончательных» заключений, а также их соответствие референтным гистологическим диагнозам.
В 37 наблюдениях (59,6%) «окончательные» заключения с неверных изменились на правильные: полностью совпали с референтными гистологическими диагнозами в 34 (54,8%) или приблизились к ним в 3 (4,8%) случаях. В 16 наблюдениях (25,8%) диагнозы не изменились и остались правильными; в 8 (12,9%)— не изменились и остались неправильными и лишь в 1 (1,6%)— правильное заключение было изменено на неверное. «Улучшенные» результаты распределились следующим образом: в 6 наблюдениях (16,2%) диагнозы поменялись кардинально (с «доброкачественных» на «злокачественные» и наоборот); в 16 (43,2%)— из описательных и «подозрения на рак» превратились в уверен-
ные заключения; в 8 (21,6%)—поменялись в пределах доброкачественных поражений и в 7 (19%)—была уточнена гистологическая форма злокачественной опухоли (Рис. 7).
13% 2%
Рис.7. Результаты апробации информационной системы исследователя-цитолога.
1—диагнозы изменились на правильные.
2—диагнозы не изменились и остались правильными.
3—диагнозы не изменились и остались неправильными.
4—диагнозы изменились на неверные.
Из приведенных выше результатов следует, что программа способна помочь врачу, особенно с небольшим стажем работы в цитологической диагностике заболеваний молочной железы. Кроме того, в связи с обширной базой данных, наличием изображений редко встречающихся нозологических форм и трудных для диагностики случаев, программа может быть полезна и врачам с большим опытом работы. Таким образом, разработанная нами программа компьютерных изображений при применении в практической работе может улучшить качество цитологической диагностики заболеваний молочной железы.
Выводы.
Выделен комплекс параметров, характеризующих размеры ядер клеток: периметр, диаметры Фере минимальный и максимальный, средняя хорда, площадь и предложен метод математической обработки результатов для улучшения качества цитологической диагностики опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы.
При фиброзно-кистозной болезни средние значения периметра ядер составляют 28,7±0,13 мкм, диаметров Фере минимального и максимального—8,1 ±0,04 мкм и 10,1 ±0,05 мкм соответственно, средней хорды—6,8±0,04 мкм; при фиброаденоме эти показатели
больше в 1,2 раза, при раке—в 1,5 раз. Средние значения площа-ли ядер при фиброзно-кистозной болезни составляют 63±0,5 мкм; при^фиброаденоме они больше в 1,4 (1,22) раза, при раке—в 2,3 (1,52) раза.
Средняя чувствительность морфометрических исследований с использованием комплекса выбранных нами параметров составляет: при фиброзно-кистозной болезни 91,7%, фиброаденоме—90,2%, раке—89,1%; средняя специфичность при фиброзно-кистозной болезни—91,9%, фиброаденоме—90,4%, раке—96,9%.
Создана база данных изображений опухолей и неопухолевых поражений молочной железы и информационная программа исследователя-цитолога, которая позволяют проводить поиск и сравнительный анализ изображений по наиболее характерным цитологическим признакам и нозологическим формам.
Использование информационной экспертной системы позволяет совершенствовать цитологическую диагностику заболеваний молочной железы. При апробации программы в 54,8% наблюдений цитологические диагнозы изменились на правильные и совпали с реффе-рентными гистологическими.
Практические рекомендации.
Разработанный комплекс морфометрических параметров (периметр, диаметры Фере минимальный и максимальный, средняя хорда, площадь) и предлагаемый нами метод математической обработки результатов могут применяться для дифференциальной диагностики ФКБ, ФА и рака в качестве дополнительной информации к рутинной световой микроскопии.
Информационную программу исследователя-цитолога целесообразно использовать в практической работе для помощи врачу в интерпретации цитологических картин заболеваний молочной железы, при обучении врачей на курсах повышения квалификации, а также в самообучении.
Список опубликованных работ по теме диссертации.
1. Цитологическая диагностика по видеоизображениям. // Клиническая лабораторная диагностика,-1999.- № 10.-c.52 (соавт. И.П. Шабалова).
2. Использование цитологических видеоизображений для телеконсультаций и обучения. // Новости клинической цитологии России.—2000. -т.4. - № 3-4,—с. 103-106 (соавт. И.П. Шабалова, Г.Ю.Чемерис, И.Г. Цидае-ва, В.В. Долгов, И.И. Баранич, А.В.Ильин.).
3. Практический опыт использования телемедицинских сетей для цитологической диагностики. // Телемедицина и проблемы передачи изображений. Тезисы докладов третьего международного симпозиума по телеме-
дицине. Москва 14-15 декабря 2000,—М.- 2000.- с. 64-65 (соавт. И.П. Ша-бапова, Н.Н. Петровичев).
4. Телеконсультации по цитологическим препаратам. // Клиническая лабораторная диагностика,- 2003.- №9.-с.29 (соавт. И.П. Шабалова,
Е.А. Руднева, К.Т. Касоян).
5. Оптимизация цитологической диагностики опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы с использованием анализа изображений. Национальные дни лабораторной медицины в России-2004 (Москва, 20-22 октября 2004г.). // Клиническая лабораторная диагностика.- 2004,.-№9.-с.62.
6. Computerized images in breast cytology. // Cytopathology.-2004.-15 (suppl.l.2).-p.l 1 (соавт. И.П.Шабалова, Г.Г. Автандилов).
7. Диагностика заболеваний молочной железы. Цитологический атлас.- М.-2005 (соавт. И.П. Шабалова, Н.Н. Волченко, К.К. Пугачев),
Список сокращений.
ФА—фиброаденома.
ФКБ—фиброзно-кистозная болезнь.
Джангирова Татьяна Владимировна.
цитологическая диагностика опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы с использованием компьютерных изображений и морфометрии
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 03.09.2005 г. Формат 90x60 '/16. Гарнитура «Тайме». Объем 1 усл. печ. лист. Тираж 100 экз. Бумага офсетная №1. Печать трафаретная Отпечатано в РМАПО, Москва, Баррикадная ул, 2/1.
№16485
РНБ Русский фонд
2006:4 15156
Г
Оглавление диссертации Джангирова, Татьяна Владимировна :: 2005 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
Актуальность проблемы.
Научная новизна.
Практическая значимость полученных результатов.
Глава I. Обзор литературы.
1.1. Эпидемиология заболеваний молочной железы.
1.2. Диагностическая значимость различных методов исследования заболеваний молочной железы.
1.2.1. Клиническое обследование.
1.2.2. Рентгенологические методы обследования.
1.2.3. Ультразвуковая диагностика.
1.2.4. Термография.
1.2.5. Цитологическая диагностика.
1.2.6. Иммуноцитохимические исследования.
1.3. Использование новых компьютерных технологий в цитологической диагностике.
1.3.1. Морфометрия.
1.3.2. Информационные компьютерные программы.
Глава II. Материал и методы исследования.
2.1. Морфометрия.
2.1.1. Параметры для измерений объектов.
2.1.2. Подготовка к проведению измерений.
2.1.3. Порядок измерения.
2.2. Информационная система исследователя-цитолога.
Глава III. Морфометрические исследования в цитологической диагностике заболеваний молочной железы.
Глава IV. Информационная система исследователя-цитолога.
4.1. Заполнение базы данных.
4.2. Добавление нового изображения в базу данных.
4.3. Редактирование описания изображения цитологического препарата.
4.4. Выполнение поиска и фильтрации данных по заданным параметрам.
4.4.1. Сортировка изображений базы данных.
4.4.2. Поиск изображений цитологических препаратов по заданному набору признаков.
4.5. Апробация информационной системы.
Введение диссертации по теме "Клиническая лабораторная диагностика", Джангирова, Татьяна Владимировна, автореферат
Актуальность проблемы
В последние годы число заболеваний молочной железы, как доброкачественных, так и злокачественных неуклонно растет в большинстве стран мира. В структуре онкологической заболеваемости и смертности женского населения России, рак молочной железы прочно занимает первое место (Заридзе Д.Г., Мень Т.Х., 2000; Летягин В .П., 2004).
Практически у всех женщин с дисгормональными процессами имеются доброкачественные поражения молочных желез, которые могут создать почву для возникновения и развития злокачественных опухолей. Рост числа заболеваний молочной железы делает одной из первостепенных задач практической медицины совершенствование методов их распознавания. Единственным реальным путем успешного снижения смертности от рака молочной железы, является улучшение качества ранней диагностики (Агамова К.А., 1969, 1997; Baup Н., Brux J., 1992). Цитологическое исследование, отличаясь простотой получения материала и спецификой картин различных патологических процессов, широко используется в диагностике заболеваний молочной железы и является полноценным методом морфологической верификации диагноза. Тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия (ТАПБ) стоит на первом месте среди методов, позволяющих установить правильный морфологический диагноз до операции, при динамическом наблюдении, раннем выявлении рецидивов (Яровая Н.Ю., 2005).
Вместе с тем цитологическое исследование, как и другие диагностические методы, имеет определенные ограничения, которые могут зависеть от способа получения материала, локализации патологического очага, особенностей его гистологического строения, а также способности врача-цитолога правильно идентифицировать клеточный состав препарата и интерпретировать результаты исследования. В настоящее время возможности цитологической диагностики ограничивают рад аспектов, основными из которых являются:
1. Субъективизм в принятии диагностических решений: ошибочные цитологические заключения, обусловленные субъективными причинами, достигают 39,3% (Агамова К.А., Ермолаева А.Г., 1994).
2. Недостаточное использование возможностей современных компьютерных технологий.
Специфика работы цитолога заключается в том, что для достижения высокого профессионального уровня, как правило, уходят годы. Справочная литература часто бывает труднодоступной и объемной, что не дает возможности быстро найти нужный ответ на поставленный перед врачом вопрос. В самом затруднительном положении оказываются цитологи из т.н. «глубинки», которым приходится рассчитывать только на собственные ресурсы и знания.
В последние годы предпринимаются попытки совершенствования цитологической диагностики с помощью применения специальных компьютерных технологий - внедрение в рабочую практику врача- цитолога компьютерных программ (интерактивных программ, экспертных систем, систем поддержки принятия решений). Цель создания таких программ -помощь специалисту в интерпретации цитологических картин и формулировке цитологического диагноза (Шабалова И.П., 2002).
В то же время одним из наиболее перспективных методов объективизации цитологического исследования является компьютерный морфометрический анализ изображений, позволяющий перейти от описательной микроскопии к количественному анализу цитологических препаратов (Автандилов Г.Г., 2002).
Цель настоящей работы - совершенствование цитологической диагностики опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы с использованием компьютерных изображений и морфометрии. Задачи исследования:
1. Выделение комплекса наиболее информативных морфометрических параметров и выбор системы математической обработки результатов при опухолях и неопухолевых заболеваниях молочной железы.
2. Определение и сравнение средних значений выделенных параметров при фиброзно-кистозной болезни, фиброаденоме и раке.
3. Оценка диагностической чувствительности и специфичности сочетаний морфометрических параметров при различных заболеваниях молочной железы.
4. Создание компьютерной базы данных и компьютерной программы (информационной экспертной системы) для отбора цитологических изображений опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы по характерным признакам.
5. Апробация информационной экспертной системы в диагностике заболеваний молочной железы.
Научная новизна
• Выделен комплекс наиболее информативных морфометрических критериев дифференциальной диагностики фиброзно-кистозной болезни, фиброаденомы и рака.
• Отработана система математической обработки результатов морфометрических исследований и в дискриминантный анализ введен дополнительный критерий для разделения классов отклонения параметров от среднего значения.
• Создана база данных цитологических изображений опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы.
• Впервые разработана экспертная информационная система, позволяющая провести сравнительный анализ изображений с препаратов при различных заболеваниях молочной железы по наиболее характерным цитологическим признакам и нозологическим формам.
Практическая значимость полученных результатов
Использование базы данных компьютерных видео изображений и морфометрический анализ ядер клеток способны уменьшить роль субъективного фактора и объективизировать цитологический диагноз.
Получена возможность дифференциальной диагностики фиброзно-кистозной болезни, фиброаденомы и рака с использованием морфометрических данных.
Созданная нами информационная экспертная система может использоваться в качестве дополнительной информации к рутинной световой микроскопии.
Применение разработанного комплекса новых критериев цитологической диагностики заболеваний молочной железы в лабораториях лечебно-диагностических учреждений позволит уменьшить количество диагностических ошибок.
Заключение диссертационного исследования на тему "Цитологическая диагностика опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы с использованием компьютерных изображений и морфометрии"
Выводы.
1. Выделен комплекс параметров, характеризующих размеры ядер клеток: периметр, диаметры Фере минимальный и максимальный, средняя хорда, площадь и предложен метод математической обработки результатов для улучшения качества цитологической диагностики опухолей и неопухолевых заболеваний молочной железы.
2. При фиброзно-кистозной болезни средние значения периметра ядер составляют 28,7±0,13 мкм, диаметров Фере минимального и максимального - 8,1±0,04 мкм и 10,1±0,05 мкм соответственно, средней хорды - 6,8±0,04 мкм; при фиброаденоме эти показатели больше в 1,2 раза, при раке - в 1,5 раз. Средние значения площади ядер при фиброзно-кистозной болезни 63±0,5 мкм; при фиброаденоме они л 2 больше в 1,4 (1,2 ) раза, при раке - в 2,3 (1,5 ) раза.
3. Средняя чувствительность морфометрических исследований с использованием комплекса выбранных нами параметров составляет: при фиброзно-кистозной болезни 91,7%, фиброаденоме - 90,2%, раке -89,1%; средняя специфичность при фиброзно-кистозной болезни -97,9%, фиброаденоме - 90,4%, раке - 96,9%.
4. Создана база данных изображений опухолей и неопухолевых поражений молочной железы и информационная программа исследователя-цитолога, которая позволяет проводить поиск и сравнительный анализ изображений по наиболее характерным цитологическим признакам и нозологическим формам.
5. Использование информационной экспертной системы позволяет совершенствовать цитологическую диагностику заболеваний молочной железы. При апробации программы в 54,8% наблюдений цитологические диагнозы изменились на правильные и совпали с рефферентными гистологическими.
Практические рекомендации.
• Разработанный комплекс морфометрических параметров (периметр, диаметры Фере минимальный и максимальный, средняя хорда, площадь) и предлагаемый нами метод математической обработки результатов могут применяться для дифференциальной диагностики ФКБ, ФА и рака в качестве дополнительной информации к рутинной световой микроскопии.
• Информационную программу исследователя - цитолога целесообразно использовать в практической работе для помощи врачу в интерпретации цитологических картин заболеваний молочной железы, при обучении врачей на курсах повышения квалификации, а также в самообучении.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Джангирова, Татьяна Владимировна
1. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии.-М.- «Медицина».-1973.-248с.
2. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую анатомию.-М.- «Медицина».-1980.-216с.
3. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии.-М.- «Медицина».-1984.-285с.
4. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия М.-«Медицина».-1990.-384с.
5. Автандилов Г.Г. Перспективы развития компьютерной цитопатологии. // Арх. Патологии,-1993.-№2.-с.З-5.
6. Автандилов Г.Г. Компьютерная микротелефотометрия в диагностической гистоцитопатологии.- М.- РМАПО.-1996.- 256с.
7. Автандилов Г.Г., Саниев К.Б. Плоидометрия в повышении качества патогистологической диагностики. // Арх. Патологии.-2002.- вып.3.-с.31-33.
8. Автандилов Г.Г. Перспективы развития диагностической морфометрии. // Диагностическая медицинская морфометрия.-М.- РМАПО.-2002.-с.4-24.
9. Автандилов Г.Г. Способ дифференциальной диагностики стадий канцерогенеза. // Патент на изобретение № 2234099.- Патентообладатель: Российская медицинская академия последипломного образования.- 2004.
10. Агамова К.А. Цитопатология рака и нераковых поражений молочных желез. // Дисс.доктора мед. наук.- М.-1969.
11. Агамова К.А. Молочная железа. // Цитологическая диагностика опухолей и предопухолевых процессов под ред. Петровой А.С.- М.-1985.- с.192-224.
12. Агамова К.А. К вопросу,о причинах ошибок цитологической диагностики и возможных путях их предупреждения. // Новости клинической цитологии.-1997.-№1.-с.5-10.
13. Агамова К.А., Гладунова З.Д., Сидорова Н.А., Волченко Н.Н., Славнова Е.Н., Ермолаева А.Г. Цитологическая классификация опухолевых и неопухолевых заболеваний молочной железы и эндометрия. // Методические рекомендации.-М.-1997.-с.З-11.
14. Агамова К.А., Ермолаева А.Г. Основные причины ошибок цитологической диагностики рака некоторых локализаций. // Клиническая лабораторная диагностика.-1994.-№2.-с.51-52.
15. Баженова А.П.; Островцев А.Д.; Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы.-М.- «Медицина».- 1985.- 268с.
16. Бобров М.Я. Выявление, лечение и диспансеризация больных с мастопатией. // Автореф. дисс.кандидата мед. наук.- М.- 1977.-18с.
17. Бурдина В.И. Диагностика и лечение доброкачественных патологических изменений молочных желез. (Лекция). // Терапевтический архив.-1998.-т.70.-№10.-с.37-41.
18. Вдовина И.А. Кисты молочной железы. Диагностика и лечение (метод, рекомендации).- Сарат.мед.ун-т.- 1995.-9с.
19. Великолуг А.Н. Роль термографического метода в диагностикепредопухолевых заболеваний молочной железы // Автореф. дисс.кандидата мед. наук .- М.- 1976.- АМН СССР ВОНЦ.
20. Веснин А.Г., Агамова К.А., Гладунова З.Д., Трофимова Е.Ю., Славнова Е.Н. Комплексная лучевая и цитологическая диагностика рака молочной железы. // Пособие для врачей.- С-Петербург.- 1998.
21. Волков В.Е., Игонин Ю.А. Принципы ранней диагностики и современные методы лечения рака молочной железы. Конспект лекций. // Чувашский университет. — Чебоксары-1999.- 5с.
22. Волченко Н.Н., Кармакова Т.А., Якубовская Р.И. О некоторых формах рака молочной железы. // Арх. Патол.-1994.-т.56.-№4.-с.18-22.
23. Волченко Н.Н. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы. // Дисс.доктора мед. наук.-М.-1998.
24. Волченко Н.Н., Гладунова З.Д., Славнова Е.Н. Цитологическая характеристика гистологических форм рака молочной железы. // Пособие для врачей.- М.- 2004,- 19с.
25. Волченко Н.Н., Медовый B.C., Славнова Е.Н., Савостикова М.В. Сравнительный морфометрический анализ цитограмм инвазивного протокового и инвазивного долькового рака молочной железы. // Архив патологии.- 2002.- № 6.-е.37-39.
26. Герасименко И.И. Дооперационная морфологическая диагностика заболеваний молочной железы. // Новости клинической цитологии.-М.-2001.- т.1-2.-с.54-55.
27. Глузман Д.Ф., Скляренко JI.M., Нагорная В. А., Крячок И. А. Диагностическая иммуноцитохимия опухолей. // Киев.- «Морион».-2003.-155с.
28. Гольберт З.В., Островцев Л.Д., Соркин Э.Е. О раннем и «скрытом» раке молочной железы. // Вопросы онкологии.- 1981.-№10.-с.34-39.
29. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов,- Л.- «Медицина».- 1978,- 294с.
30. Гуцол А.А., Кондратьев Б.Ю. Практическая морфометрия органов и тканей. Томск: Изд-во Томского ун-та. - 1988,- 135с.
31. Демидов В .П., Баженова А.П., Островцев Л.Д. Пути раннего выявления рака молочной железы. // Советская Медицина.-1983.-№12.- с.14-18.
32. Денисов Л.Е., Панина И.Г. Применение ультразвукового исследования для диагностики патологических образований молочных желез // Вестник рентгенологии и радиологии.-1987.- №1.-с. 50-54.
33. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы. // М.-«Медицина».-1980.- 200с.
34. Дымарский Л.Ю. Патогенетическое значение фиброаденоматоза в генезе рака молочной железы. // Патогенетические подходы к профилактике и лечению гормонально зависимых опухолей.-Л.-1983.- 55с.
35. Ермилова В.Д. Опухоли и опухолеподобные процессы молочных желез. // Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека. Руководство для врачей под ред. Н.А. Краевского.-М.-«Медицина».-1993.-изд.4.-с. 162-197.
36. Ермилова В.Д., Крылова М.О. Слизистый рак молочной железы. // Архив патол.-1989.-№7.-с.38-44.
37. Ермолаева А.Г. Ошибки цитологической диагностики рака основныхлокализаций и пути их предупреждения // Автореф. дисс.кандидата мед.наук.- М.- МНИИ им. П.А.Герцена.-1995.- 20с.
38. Жандарова Л.Ф., Куницина Т.А. Этапы цитологической диагностики при раке молочной железы. // Клиническая лабораторная диагностика.-1995.-№5.-с.6-7.
39. Живецкий А.В., Живецкий В.А., Герасимов Б.А. Пути улучшения ранней диагностики предрака и рака молочной железы. // Хирургия.- 1982.- №1.-с.15-17.
40. Заваржина И.И. Термографическая диагностика рака молочной железы. // Мед. радиология.- 1978.- т.23. -10.- с.61-72.
41. Зальцман И.Н. Рентгенологическая диагностика доклинических форм иограниченных нераковых заболеваний молочной железы. // Дисс.докторамед. наук.- М.-1981.- 395с.
42. Заридзе Д.Г., Мень Т.Х. // Российский онкологический журнал.-2000.-№5.-с.5-14.
43. Исаков Л.М., Пинчук В.Г., Исакова Л.М. Современные методы автоматизации цитологических исследовний.- Киев: Наукова думка,- 1988.-216с.
44. Исмайлов А.Х., Сюркова О.Г., Балаева Г.В. Применение термографии молочных желез при проведении профилактических медицинских осмотров. // Тезисы док. Вс. конф. «ТеМП-82».-Л.- 1982.-е. 161-162.
45. Каневцов В.В. Оптимизация подходов к диагностике и лечению заболеваний молочной железы. ЦИПК.- 2002,- с.4-42.
46. Керимов Р.А., Трапезников Н.Н., Комов Д.В., Хайленко В.А., Аджарова Г.А., Корженкова Т.П., Миткевич Е.А. Диагностика мультицентричного рака молочной железы. // Тезисы IV съезда онкологов СНГ «Онкология 2000».-Киев.-2000.-т.22.-с. 874.
47. Конопацкова О.М. Цитологический метод в диагностике заболеваний молочной железы (метод, рекомендации). Саратов, мед. ин-т,- 1985.-13с.
48. Краевский Н.А., Смольянникова А.В., Саркисова Д.С. (под ред.) Патологоанатомическая диагностика опухолей человека.- 1993.-т.2.-с.162-174.
49. Куницина Т.А., Тахтамыш А.Н. Основы современной клинической онкологии. // Сарат.мед.ун-т.- 1995.-c.4-15, 58-73.
50. Лазарев И.М., Габуния М.К., Романова Р.Д., Пунка Ж.В., Домрова Д.В., Гаран Л.Г., Репека И.П. Цитологическая диагностика рака молочной железы в поликлинических условиях. // Новости клинической цитологии.-2001.-т.З-4.-С.120-121.
51. Лакин Г.Ф. Биометрия,- М.- Высшая школа.- 1980,- 393с.
52. Летягин В.П., Погодина Е.М., Высоцкая И.В. Клинико-морфологические аспекты течения рака Педжета молочной железы. // Маммология.- 1996.-№1.-с. 19-26.
53. Летягин В.П., Лактионов К.П., Ермилова В.Д., Крылова Н.О., Высоцкая Н.В., Котов В.А. Редкие формы рака молочной железы. // Монография.- М.-«Медицина»,- 1995.- 147с.
54. Летягин В.П. (под редакцией). Первичные опухоли молочной железы. // Практическое руководство по лечению.- М.- 2004.- с.4, с.57-58, с. 17, с.330.
55. Линденбратен Л. Д., Зальцман И.Л. Комплексная рентгенодиагностика заболеваний молочных желез. // Учебное пособие.- М.-1976.
56. Лукьянов В. М. Экспертные системы. Задачи и требования к проектированию. Тезисы к докладу IV Международной научно-практической конференции «Современные средства управления бытовой техникой».- М.- МГУ Сервиса.-2002г.
57. Назаров В. М., Леванов В. М., Богомолов С. Д. Телемедицина и экспертные системы. // Врач + Практика.- 2004.-№2.- стр. 1-2.
58. Нелюбина JI.A., Хайленко В.А. Современная клиническая эпидемиология рака молочной железы и перспективы профилактики. // Клиническая мамология. Тематический сборник.- 2005.- Выпуск №1.-с.27-39.
59. Озерова О.Е., Торлина В.Е. Применение эхо- и термографии при различных заболеваниях молочной железы. // Клиническая медицина.- 1987.-т.65.-№3.-с.105-109.
60. Пантюшенко Т.А. Дисгормональные гиперплазии молочной железы.-Минск.-Белорусь.-1985.-143 с.
61. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Общие принципы иммуногистохимической диагностики и классификации опухолей // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека.- Казань: РИЦ «Титул».- 2000.- 288с.
62. Петрова А.С., Агамова К.А., Ермолаева А.Г. Роль и место цитологической диагностики в клинической практике. // Клиническая лабораторная диагностика.-1996.-№4.-с.4-7.
63. Петрова А.С., Полонская Н.Ю. Клиническая цитология и ее возможности в ранней диагностике опухолей и пути совершенствования метода. Клиническая лабораторная диагностика.-1993.- №1.-с.25-28.
64. Петрова А.С., Птохов Н.П. (под ред.) Опухоли молочных желез. // Руководство по цитологической диагностике опухолей человека. -М.-«Медицина».-1976.-с. 143-150.
65. Рожкова Н.И., Прокопенко С.П., Меских Е.В. Последние достижения винвазивной диагностике и лечении заболеваний молочной железы. //
66. Клиническая маммология под ред. Харченко В.П., Рожковой Н.И. Тематический сборник.- М.-вып.1.-2005.-е. 152-155.
67. Рожкова Н.И., Харченко В.П., Галил Оглы Г.А., Фролов И.М., Семикопенко В.А., Смирнова Н.А. Концепция выбора рациональной диагностической тактики при заболеваниях молочной железы. // Вестник рентгенологии и радиологии.- 1994.-№2.-с.21-23.
68. Ротин Д.Л. Использование компьютерных технологий для повышения качества гистологической диагностики опухолей щитовидной железы. // Дисс.кандидата мед. наук.- М.- 2004.- 121с.
69. Семиглазов В.Ф. Ранняя диагностика опухолей молочной железы. // Ташкент: Медицина.-1989.-с.83-89.
70. Семиглазов В.Ф. Фиброаденоматоз и рак молочной железы. // Рак молочной железы. Скрининг, адъювантное лечение. Сб.научн. трудов.-Л.-1989.-е.54-70.
71. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы,- Санкт-Петербург.- 1992.-240с.
72. Сергеев С.И., Власов П.В., Островская И.М, Комплексная диагностика рака молочных желез.-М.-«Медицина».-1978.-222с.
73. Сидоренко Л.Н. Мастопатия. // М.-«Медицина».-1991.-2 изд.- 264с.
74. Стариков В.И. Фиброзно-кистозная мастопатия. // Международный медицинский журнал.-2002.-№ 1 -2.-с. 144-148.
75. Тельнов Ю.Ф. Интеллектуальные информационные системы в экономике. // Учебное пособие. М.- МЭСИ.- 1998.- 174с.
76. Франк Г.А., Волченко Н.Н. Морфологическая диагностика инвазивных форм рака молочной железы. // Методические рекомендации.-М.- 1997.
77. Херингтон С., Макги Д. (под ред.) Молекулярная клиническая диагностика. Методы. // Пер. с англ.- М.- «Мир».- 1999. 558с.
78. Цыганков В.И., Швец С.И., Могилева Г.Л., Киндялов В.М., Мельникова Н.П. Морфотипы ядер эпителиальных клеток при заболеваниях молочных желез. // Клиническая лабораторная диагностика.-1999.-№5.-с.49-51.
79. Цыганков В.И., Мельникова Н.П., Могилева Г.Л., Выборов С.Г. Морфотипы ядер железистого эпителия при доброкачественных и злокачественных заболеваниях молочных желез. // Клиническая лабораторная диагностика.-2004.-№1 .-с.43-45.
80. Черномордикова М.Ф., Веснин А.Г., Студеникин В.И. Терещенко О.А., Орлов А.А. Организация ранней диагностики рака молочной железы. // Рак молочной железы: Сборник научных трудов.- Ленинград.- 1989.- с. 28-35.
81. Чиссов В.И., ТрахтенбергА.Х. (под редакцией). Ошибки в клинической онкологии // Руководство для врачей. М.- «Медицина».- 1993.-с.240-270.
82. Шабалова И.П. Интерактивные программы и молекулярные исследованиядля оптимизации цитологической диагностики. // Дисс.доктора мед.наук.-М.-2002.-227с.
83. Шабалова И.П., Джангирова Т.В., ВолченкоН.Н., Пугачев К.К. Диагностика заболеваний молочной железы. // Цитологический атлас.-М.-2005.-119с.
84. Шабалова И.П., Петровичев Н.Н. Интерактивные цитологические программы и телепатология. (Лекция) // Клиническая лабораторная диагностика.-1999.-№8.- с.25-33.
85. Эльянов М.М. «Подводные камни» компьютеризации медицины. // Материалы 2-го Российского научного форума «МедКомТех»-2004, Москва.-24-27 февраля 2004 .- с.63-64.
86. Яровая Н.Ю. Цитологическая диагностика образований молочной железы. // Клиническая маммология под ред. Харченко В.П., Рожковой Н.И. Тематический сборник.-М.-вып. 1 .-2005.-е. 152-155.
87. Adami Y.O., Sparen P., Bergstrom R., Holmberg L., Krusemo U.B., Ponten J. Increasing survival trend after cancer diagnosis in Sweeden: 1960-1984. // J. Natl. Cancer Inst.-1989.-81 .-p.-1640-1647.
88. Albrecht R. Morphometry: an esoteric method comes down from its ivory tower. Ultrastruct. Pathol.- 1984.-7(2-3).- p.-3-5.
89. Atkin N.B., Ross A.J. Polyploidy in human tumours. // Nature. 1960. - Vol. 187. - p.579 - 581.
90. Azura Romeo J., Azura Blanco J., Romeo P., Tierz J.A., Saviron R. Mastopatia fibroguistica у AND implications pronosticas. // Clin, e invest, ginecol. у obstet.-1999.-№3.-p.-l 11-117.
91. Baak J., Oort J. A Manual of Morfometry in Diagnostic Pathology.- Berlin, Heidelberg, N-Y.- Tokyo: Springer Verlag.-1983.- 208p.
92. Balzi D., Buiatti E., Geddes M., Khlatt M., Masuer E., Parkin D.M. Summary of the results by site. In: Cancer in Italian Migrant Populations, IARC Scientific Publication № 123. // International Agency for Research on Cancer.-1993.-Lyon.-p. 193-292.
93. Bartels P.H., Hiessl H. Expert systems in histopathology. II. Knowledge representation and rule-based systems. // Anal. Quant. Cytol. Histol.- 1989.-Vol.l 1(3).- p. 147-153.
94. Baup H., Brux J. Hyperplasies epitheliales atypiques et canser du sein problemes de diagnostic differentiel. // Contracept.-fertil.-sex.- 1992.-17.- №5.-p.453-459.
95. Bevan L.R., Sardool S. Deoxyribonucleic acid values (Feulgen microspectrophotometry) in epithelium of human ectocervix normal and cancerous // J. Nat. Cancer Inst. 1960. - Vol. 25. - № 6. - p. 1291-1301.
96. Bjorklund В., EinarssonR. TPS (Tissue Polypeptide Specific Antigen) inoncologic pratice: A review with reference to 3000 cases of breast cancer. // Tumordiagn u Ther.- 1996.- v.17.- p.67-73.
97. Bottles K., Chan J.S., Holly E.A., Chiu S.H., Miller T.R. Cytologic criteria for fibroadenoma. A step-wise logistic regression analysis. // Am. J. Clin. Pathol. -1988. -Jun. -89(6). p.707-713.
98. Brifford M. La cytopathologie mammaire. // Arch. anat. et cytol. pathol.-1997.-№5.-p.281-288.
99. Brifford M., Cabaret V., Trassard M., Labbe S. La cytology extemporanee en pathologie mammaire. // Clin, and Exp. Patol.-1999-№6-p.279-285.
100. Carter W.B, Ward M.D. HER-/2 neu regulatory control of angiopoietin-2 in breast cancer. // Cancer Treat. Rev.- 2000.- v. 128.- №2.- p. 153-158.
101. Chao Т., Wang C., Chen S., Chen M. Metaplastic carcinomas of the breast. // J. Surg. Oncol.-1999.-71.-№4.-p.220-225.
102. Cho E.Y., Oh Y.L. Fine needle aspiration cytology of sclerosing adenosis of the breast. // Acta cytol. 1991.- May - Jun.- 45(3). - p. 353-359.
103. Chu K.C., Tarone R.E., Kessler L.G., Ries L.A., Hankey B.F., Miller B.A., Edwards B.K. Resent trends in U.S. breast cancer incidence, survival, and mortality rates. // J. Natl. Cancer Inst.-1996.-88.-p.-1571-1579.
104. Dangnelie I. Cyto-ponctions a l'aiquille fine et/on micro biopsies. Rev. med. Bruxelles.-l 995.-16.- №4.-p.216-217.
105. Del Turso M.R., Palli D., Bruzzi P. Selezione di gruppi ad alto rischio per lo screening del tumore della mammals. // Argoment. i oncol.- 1991.-10.- №l.-p.85-86.
106. Duffy M.J., Shering S., Sherry F., McDermott E., O'HigginsN. CA 15-3: a prognostic marker in breast cancer. // Int. J. Biol. Markers.- 2000.- v. 15.- №4, p.330-333.
107. Elzagheid A., Collan Y. Fine needle aspiration biopsy of the breast. Value of nuclear morphometry after different sampling methods. // Anal. Quant. Cytol. Histol. 2003. - Apr. - 25(2). - p. 73-80.
108. Feichter G.E., Haberthur F., Gobat S., Dalquen P. Breast cytology. Statistical analysis and cytohistologic corellations. // Acta cytol. 1997. - Mar. - Apr.- 41(2). - p. 327-332.
109. Frable W.J. Thin needle aspiration biopsy. // Major Problems in Pathology. Edited by JL Benington. Fourteenth volume. Philadelphia, WB Saunders.- 1983.-p.9-15.
110. Gallardo- Agromayor E., Pena-Gomez E., Ortega-Garsia E., Vega-Bolivar A. Fibroadenoma de mamma. Valor de la neumooncografia, ecografia у citologia por puncion-aspiracion. // Clin, e invest, ginecol. у obstet.- 1996-№2.-p. 59-61.
111. Gamel J.W., Meyer J.S., Miller B.A. The clinical impact of stage andiLhistology of the clinical course of breast cancer. Abstr. 5 Soc. and Int. Cell Cycle Soc. Santa Fe, N H. 9-12 March 1995. Cell Proliferat.- 1995.- 28.- №5.- p.306.
112. Gil J., Wu H., Wang B.Y. Image analysis and morphometry in the diagnosis of breast cancer.- Microsc. Res.Tech.- 2002.-C)ct.l5.-59(2).-p. 109-118.
113. Glass A., Hoover R. Rising incidense of breast cancer: relation-ship to stade and reseptor status. // J. Nat. Cancer Inst.-1990.-82.- №8.-p. 693-696.
114. Gold R.N., Basset L.W., Kimme-Smith C. Brest imaging.-State-of-the-Art. // Invest. Radiol.- 1986.-21.-№4.-p.298-304.
115. GorlichM, JandrigB. Steroid hormone receptor and hormonal therapies in human breast cancer. // J. Exp. Clin. Cancer Res., 1996.- v.15.- №1.- p.23-32.
116. Gozzi G., Polonio G., Cressa C., de Morpurgo P. Mammografia ed ecografia nella diagnostica delle lesioni espansive nel seno displasico. // Radiol, med.-1984.-v.70.-№5.-p.313-318.
117. Gray W., edt. Diagnostic cytopathology. Churchill Livingstone, Edinburg, London, Madrid, Melbourne, New York and Tokyo, 1995.
118. Grant C.S., Goellner J.R., Welche J.S., Martin J.K. Fine needle aspiration of the breast. Mayo Clin Proc. 1986.- 61.- p.377-381.
119. GrumbachY., Barrate B. Place de lechographie mammaire en senologie. // Rev. fr. gynecol. et obstet.- 1989.-v.84.- №10.- p.673-683.
120. Haberman J., Goin J., Love T. Breast cancer detection by absolute temperature thermography and computer techniques // Recent Adv. Med. Thermol. Proc., 3rd Int. Congr. Thermol. New- York; London.- 1984.-p.-557-568.
121. Heckerman D.E, Horvitz E.J, Nathwani B.N. // Toward normative expert systems: Part I. The Pathfinder project. // Methods Inf. Med.- 1992.- Vol.- 31 (2). p. 90-105.
122. Hendler F. Southwestern Internal Medicine Conference: Breast diseases and the internist. // Amer. J. Med. Sci.- 1987. 293.- № 5. - p. 332-347.
123. Henson D., Ries 1. Progress in early breast cancer detection. // Cancer. -1990.-656.- № 9.- Suppl.-p. 2155-2158.
124. Hodes P.J., Wallace J.D., Dodd G.D. Thermography. // Med. Clin.- Noth. America.- 1980.-3.-p. 603-616.
125. Hoeffken W. Diagnostic des Mammakarsinoms. Film- Mammografhie, Xerox-Mammografhie. // Arstl.- Lab.-1974.-Bd.20.- № 9.- p.295-299.
126. Howell L. P. Eguivocal diagnoses in breast aspiration biopsy cytology: Sourses of uncertainty and the role of «atypical indeterminate» terminology. // Diagn. Cytopathol.-l999.-№3.-p.-217-222.
127. Jakson V.P., Hendrick R.E., Feig S.A., Kopans D.B. Imaging of the radiographically dense breast. // Radiology.- 1993.-v.188.- № 2.-p.297-301.
128. Jamal A.A., Mansoor I. Analysis of false positive and false negative cytological diagnosis of breast lesions. // Saudi Med. J. 2001. - Jan. - 22(1). -p.67-71.
129. Jayaram G., Swain M., Chew M.T., Yip C.H. Cytologic appearances in invasive lobular carcinoma of the breast. A study of 21 cases. // Acta cytol. -2000.- Mar.- Apr.- 44(2). p. 169-174.
130. Kanhoush R., Jorda M., Gomez-Fernandez C., Wang H., Mirzabeigi M., Ghorab Z., Ganjei-Azar P. "Atypical" and "suspicious" diagnoses in breast aspiration cytology. // Cancer. 2004. - Jun 25. - 102(3) - p. 164-167.
131. Kliewer E.V., Smith K.R. Breast cancer mortality among immigrants in Australia and Canada. // J. Nat. Cancer Inst.-1995.-87.-p.l 154-1161.
132. Lane E.B., Alexander С. M. Use of keratin antibodies in tumor diagnosis. // Cancer Biol.-1990.- v.l.- p.2707-2714.
133. Lauth G., Duda R., Eulenburg R., Hackeloer B.J., Huneke B. Moglicheiten und Crenzen der Brustkrebs-Fruherkennung mittels Ultraschall-Mammographie. // Roentgenpraxis.-1984.-Bd. 34.-№ 2.-p.62-65.
134. Levi F., Randimbison L., Те V.C., La Vecchia C. Incidence of breast cancer in woman with fibroadenoma. // Int. J. Cancer.- 1994.- 57.- p.681-683.
135. Linder J. Considerations in automated cytology. // Compendium on the Computerized Cytology and Histology Laboratory. Eds. G.L. Wild et al.- Chicago: Tutorials of Cytology.- 1994.-p.25-31.
136. Lopez Ferrer P., Jimenez - Heffernan J.A., Vicandi В., Oztega L., Viguer J.M. Fine needle aspiration cytology of breast fibroadenoma. A cytohistologic corellation study of 405 cases. // Acta cytol. - 1999. - Jul. - Aug.- 43(4). - p. 579586.
137. Luthgens M., Schlegel G. Clinical use of the tumor marker system CEA -TP A. // Tumor Diagnostic Verlag, Leonberg (Germany).- 1989.- 152 p.
138. Magnus N., Harubumi K., Gert A. Cytomorphological grading and Feulgen DNA-analysis of metaplastic and neoplastic bronchial cells. // Cancer (Philad.). -1978.-Vol.41.-p.1511-1521.
139. Matsuda M., Nagumo S., Koyama H., Terasawa T. Fine needle aspiration cytology of "minimal" breast cancer. //Acta cytol. 1986. - Sep. - Oct.- 30(5). - p. 501-504.
140. Mature V.G., Zusmer N.R., Gilson A.J., Bear B. Ultrasonic appearance of mammary carcinoma with a dedicated whole breast scanner. // Radiology.-1982.-v.142.- № 3.- p.713-718.
141. Midulla С., Cenci M., Piera I., Amanti C., Vecchione A. The value of fine needle aspiration cytology in the diagnosis of breast proliferative lesions. // Anticanser Res.-1995. -№6. -p.2619-2622.
142. Nap M. Carcinoembrionic antigen (CEA), problem and perspectives. // Bull Cancer.- 1986,- v.73.- №3,.-p.325-331.
143. Page D.L., Winfield A.C. The dense mammogram. // Am. J. Roentgenol.-1986.-v.147.- №3. -p.487-489.
144. Parkin DM., Bray F., Ferlay J., Pissani P. Estimating the world cancer burden: Globacan 2000. // Int. J. Cancer.-2001.-94.-p. 153-156.
145. Pegram M.D., Pauletti G., Slamon D.J. HER-2/neu as a predictive marker of response to breast cancer therapy. // Breast Cancer Res. Treat.- 1998.- v.52.- № 1-3.- p.65-77.
146. Peterse J.L., Koolman-Schellekens M.A., van de Peppel-van de Ham Т., van Heerde P. Atypia in fine-needle aspiration analysis of the breast: a histologic follow-up study of 301 cases. // Semin. Diagn. Pathol. 1989. - May. - 6(2). - p. 126-134.
147. Rajesh L., Dey P., Joshi K. Fine needle aspiration cytology of lobular breast carcinoma. Comparison with other breast lesions. // Acta cytol. 2003. - Mar. -Ahr.- 47(2). - p.177-182.
148. Robinson I.A., McKee G., Kissin M.W. Typing and grading breast carcinoma on fine needle aspiration: Is this clinically useful information? // Diagn. Cytopathol.-1995.-№3.-p.260-265.
149. Rosai J. Borderline epithelial lesions of the breast. // Amer. J. Surg. Pathol.-1991 .-Vol. 15.-№3.-p. 209-221.
150. Rosen P., Brann D., Kinne D. The clinical significance of preinvasive breast carcinoma. // Cancer. 1980. - 46. - p. 919.
151. Rubin A. Design of an expert system and its application to dermatopathology. // Histopathology.- 1992.- Vol. 21 (3).- p. 269-274.
152. Shimizu К., Masawa N., Yamada Т., Okamoto K., Kanda K. Cytologic evaluation of phyllodes tumors as compared to fibroadenomas of the breast. // Acta cytol. 1994. - Nov. - Dec.- 38(6). - p.891-897.
153. Silverman J.F., Lanin D.R., O'Brien K., Norris H.T. The triage role of fine needle aspiration biopsy of palpable breast masses: Diagnostic accuracy and cost effectiveness. //Acta cytol.- 1987.- 31.- p.731-736.
154. Stanley M. W., Abele J., Tilde K., Silverman J. F., Skoog L. What constitutes adequate sampling of palpable breast lesions that appear benign by clinical and mammographic criteria? // Diagn. Cytopathol.-1995.-№5.-p.-473-485.
155. Volchenko N.N., Savostikova M.V., Slavnova E.N. Differentiated cytomorphometric diagnosis of invasive ductal breast cancer and invasive lobular breast cancer. // 28thEuropian Congress of Cytology. Antwerpen.-2002.-p.88.
156. Wied G.L., Keebler C.M., Rosental D.L., Shenk U., Somrak T.M., Vooijs G.P. Compendium on quality assurance, proficiency testing and workload limitation in clinical cytology, Chicago, Tutorials of Cytology. 1995.
157. Williams S.M., Kaplan P.A., Petrsen J.C., Liberman R.P. Mammography in woman under age 30: Is there clinical benefit? // Radiology.- 1986.-v. 161.-№1.-p. 49-51.
158. World Health Organization Classification of Tumors (WHO). Tumors of the Breast and Female Genital Organs. // IARCPress.-Lyon.-2003.-p.9-l 10.
159. Wurthner R., Sachs H., Bahnsen J. Zum Problem der Kernschnitte bei der Zytophotometrie in Histologischen Praparaten. // Histochemie. 1972. — Bd.32. -p.261-270.
160. Zarbo R.J., Howanitz P.J., Bachner P. Interinstitutional comparison of perfomance in breast fine-needle aspiration cytology: Q-Probe quality indicator study. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1991. - 115. - p.-743-750.