Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Цитокиновый статус и система комплемента при различных методах многокомпонентной общей анестезии у больных желчнокаменной болезнью

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

04201454921 пРавах рукописи

Комиссинская Людмила Сергеевна

Цитокиновый статус и система комплемента при различных методах многокомпонентной общей анестезии у больных желчнокаменной болезнью

Специальности: 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

14.01.20 - анестезиология и реаниматология Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители: Конопля А.И., д-р мед. наук, профессор, засл. деятель науки РФ, Сумин С.А.,

д-р мед. наук, профессор, засл. работник высшей школы РФ

Курск-2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................. 4

РАЗДЕЛ 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................... 11

1.1 Иммунный статус у пациентов с желчнокаменной болезнью............ 11

1.2 Влияние многокомпонентной общей анестезии на иммунный статус... 20

1.2.1 Состояние иммуногомеостаза под воздействием анестезиологического пособия........................................................................... 20

1.2.2 Ингаляционная анестезия....................................................... 26

1.2.3 Тотальная внутривенная анестезия............................................ 39

РАЗДЕЛ 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................. 47

2.1 Методология......................................................................... 47

2.2 Характеристика клинических наблюдений.................................... 49

2.3 Иммунологические методы исследования................................... 52

2.4 Статистическая обработка полученных результатов........................ 53

РАЗДЕЛ 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ...........................................................................58

3.1 Влияние различных методов многокомпонентной общей анестезии на цитокиновый статус больных желчнокаменной болезнью при лапароскопической холестэктомии в периоперационном периоде.............................................................................. 58

3.2 Состояние системы комплемента у больных желчнокаменной болезнью до оперативного вмешательства, через 24 часа и 48 часов после выхода из наркоза при лапароскопической холецистэктомии с использованием многокомпонентной общей анестезии на основе галотана, пропофола и севофлурана.......................................... 86

3.3 Обоснование выбора анестетиков в составе многокомпонентной общей анестезии при лапароскопической холецистэктомии у пациентов с желчнокаменной болезнью с применением сравнительного анализа вариации и векторной направленности динамики иммунологических показателей.......................................................................... 109

3.4 Взаимосвязь иммунологических и оксидантных процессов у пациентов с желчнокаменной болезнью под воздействием многокомпонентной общей анестезии в периоперационном периоде.. 122

ЗАКЛЮЧЕНИЕ......................................................................... 133

ВЫВОДЫ.............................................................................. 146

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................ 148

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................. 151

Приложение А РЕЗУЛЬТАТЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И ОКСИДАНТНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ИХ ИНТЕРПРЕТАЦИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НЕПАРАМЕТРИЧЕСКИХ

КРИТЕРИЕВ.............................................................................. 191

Приложение Б ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ МНОГОКОМПОНЕНТНОЙ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО И ОКСИДАНТНОГО СТАТУСА У ПАЦИЕНТОВ С ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ

БОЛЕЗНЬЮ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ......................... 215

Приложение В ГРАФИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ДИНАМИКИ

ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ.......................................256

Приложение Г МАТЕРИАЛЫ О ВНЕДРЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ...................................................................... 271

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) -одна из наиболее часто встречающихся в практике врача нозологических форм среди заболеваний органов пищеварения. Согласно информации ВОЗ, ею страдает более 10% населения мира, при этом число больных продолжает возрастать, увеличиваясь за каждое последующее десятилетие примерно в два раза (Гальперин Э.И., Ветшев П.С., 2009; Мехтиева O.A. и др., 2011; Винник Ю.С. и др., 2012; Воротынцев A.C., 2012). Данное заболевание и его осложнения являются причиной и следствием нарушения деятельности целого ряда систем, в том числе иммунной и оксидантной, что проявляется изменением количества и функциональной активности иммунокомпетентных клеток, отдельных метаболических показателей (Дябкин Е.В. и др., 2011; Стяжкина С.Н. и др., 2013; Liu G. et al., 2007; Shengelia M. et al., 2012).

На сегодняшний день хирургические проблемы ЖКБ в 90-95% наблюдений могут быть решены с помощью . лапароскопической холецистэктомии (ЛХЭ) под эндотрахеальным наркозом (Ермолов A.C. и др., 2004; Савельев B.C. и др., 2010; Boo Y.J. et al., 2007; Hartwig W. et al., 2013; Planells Roig M. et al., 2013). Несмотря на малую травматичность ЛХЭ, операционная травма, психологический стресс и многокомпонентная общая анестезия (МОА) индуцируют иммунные и метаболические сдвиги, которые могут стать причиной вторичного иммунодефицита и, как следствие, инфекционных осложнений, отягощающих течение послеоперационного периода (Калинина Н.М. и др., 2005; Сепбаева А.Д. и др., 2010; Гауе О.В., Ахмедов В.А., 2013; Wu H.Y. et al., 2010; Chalhoub V. et al., 2011; Silveira F.P. et al., 2012).

Вопросы воздействия МОА и ее отдельных компонентов на иммунный гомеостаз изучены недостаточно. Имеются данные о негативном влиянии ингаляционных и внутривенных средств для наркоза на фагоцитоз, лимфопролиферацию (Wong С.Н. et al., 2006; Colucci D. et al., 2011), функции

иммунокомпетентных клеток (Ren X.F., 2010), формирование гуморального и клеточного иммунитета (Кирсанова Е.В., 2005; Танатаров С.З., 2012; Ji F.H., 2011), экспрессию генов (Suter D. et al., 2007; Boost К.A. et al., 2009; Yeh C.H. et al., 2011) и секрецию воспалительных цитокинов (Ihn C.H. et al., 2009; Kvarnstom A.L. et al., 2012; Orosz J.E. et al., 2012).

Вместе с тем практически нет работ по комплексному исследованию цитокинового статуса и системы комплемента при их несомненной важности в развитии заболевания, реализации механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, находящихся в тесной взаимосвязи с другими регуляторными системами, обеспечивающими процессы репаративной регенерации на всех этапах лечения и реабилитации больных ЖКБ (Хаитов P.M. и др., 2009; Караулов А.В., 2010; Ярилин А.А., 2010).

Указанные обстоятельства свидетельствуют о социальной . и медицинской значимости данной проблемы и обусловливают ее научно-практическую актуальность.

Цель работы: оценить состояние цитокинового статуса и системы комплемента при различных методах многокомпонентной общей анестезии у больных желчнокаменной болезнью в периоперационном периоде.

Задачи исследования:

1. Установить характер и степень изменений уровня цитокинов в плазме крови больных, оперированных по поводу ЖКБ, в периоперационном периоде при применении средств для ингаляционной общей анестезии (галотана и севофлурана).

2. Оценить состояние цитокинового статуса у пациентов в условиях проведения неингаляционной общей анестезии пропофолом при лапароскопической холецистэктомии.

3. Исследовать содержание компонентов системы комплемента при различных методах анестезии у больных, оперированных по поводу ЖКБ.

4. Провести сравнительную оценку влияния различных методов МОА на цитокиновый профиль и систему комплемента.

5. Изучить взаимосвязь иммунологических и оксидантных показателей у пациентов с ЖКБ в периоперационном периоде.

Научная новизна. Впервые установлен характер и степень изменений цитокинового статуса у больных ЖКБ при ЛХЭ в условиях ингаляционной общей анестезии. Определены особенности цитокинового спектра у больных на фоне неингаляционной общей анестезии.

Впервые охарактеризовано состояние системы комплемента при различных вариантах анестезиологического обеспечения ЛХЭ. Выявлено, что все исследованные в работе методы MOA оказывают негативное воздействие на цитокиновый профиль и систему комплемента больных ЖКБ как через 24 часа, так и через 48 часов после выхода из наркоза и операции, при этом скорость восстановления нарушенных показателей зависит от использованного в составе MOA общего анестетика.

Проведена сравнительная оценка влияния различных методов MOA на цитокиновый статус, систему комплемента и характер течения периоперационного периода при ЛХЭ во взаимосвязи с оксидантными процессами.

Теоретическая и практическая значимость, внедрение результатов исследования. Разработана и апробирована программа комплексной сравнительной оценки влияния различных методов MOA на основе ингаляционных и внутривенных анестетиков на цитокиновый статус и систему комплемента у пациентов с ЖКБ при ЛХЭ в периоперационном периоде.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и научно-исследовательскую работу, используются в лекционных курсах и на практических занятиях кафедры фармакологии Российского национального исследовательского университета им Н.И. Пирогова (Акт от 15.10.2013 г.), кафедр анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии Курского государственного медицинского университета (Акт от 11.06.2013 г.), Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко

(Акт от 20.06.2013 г.), Читинской государственных медицинской академии (Акт от 27.08.2013 г.), кафедры госпитальной хирургии с курсом анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии Ижевской государственной медицинской академии (Акт от 17.06.2013 г.), кафедр хирургических болезней №1 и №2 Белгородского государственного национального исследовательского университета (акты от 29.08.2013 г. и 14.11.2013 г.), кафедры микробиологии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко (Акт от 18.06.2013 г.), кафедры фундаментальной и клинической биохимии Самарского государственного медицинского университета (Акт от 18.11.2013 г.).

Рекомендации по применению севофлурана в составе MOA у больных ЖКБ с целью оптимизации цитокинового статуса и системы комплемента внедрены в работу отделений анестезиологии и реанимации ОБУЗ «Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи» комитета здравоохранения Курской области (Акт от 17.06.2013 г.), отделения анестезиологии-реанимации №1 БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница № 1» (Акт от 20.06.2013 г.), отделения реанимации №1 ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа» (Акт от 29,08.2013 г.), отделения анестезиологии и реанимации БУЗ УР «Городская клиническая больница № 2 Минздрава Удмуртской республики», (Акт от 10.06.2013 г.) отделения анестезиологии и реанимации ГУЗ «Городская клиническая больница № 1», Министерства здравоохранения Забайкальского края (Акт от 18.06.2013 г.), хирургического отделения ГУЗ «Тульская областная больница № 2 им. JI.H. Толстого» (Акт от 17.10.2013 г.), эндоскопического отделения ГУЗ ТО «Тульская областная клиническая больница» (Акт от 08.11.2013 г.). Информация о внедрениях представлена в Приложении Г.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных ЖКБ в стадии обострения до начала оперативного лечения характерно увеличение в плазме крови концентрации всех

исследованных цитокинов (ФНО, ИЛ-1а, ИЛ-ip, ГМ-КСФ, ИФу, ИЛ-2, ИЛ-4), неоптерина, РАИЛ, Сза, С5, С5а-компонентов комплемента, С i-ингибитора и понижение содержания С3, С4 и фактора Н.

2. Применение у больных ЖКБ при ЛХЭ средств для ингаляционной (галотана, севофлурана) и неингаляционной (пропофола) общей анестезии оказывает через 24 часа после выхода из наркоза выраженное в различной степени негативное влияние на цитокиновый статус и систему комплемента.

3. Изменения в цитокиновом профиле и системе комплемента после оперативного лечения ЖКБ при использовании в составе MOA галотана, пропофола или севофлурана дифференцированно сохраняются в течение 48 часов.

4. Рейтинг оптимальности анестезиологического пособия располагается по мере снижения отрицательного воздействия на цитокиновый статус и систему комплемента в следующей последовательности: MOA на основе севофлурана —*■ пропофола —► галотана.

Степень достоверности и апробация результатов. Научные положения и выводы диссертационного исследования основаны на анализе экспериментального материала, полученного при проведении клинических наблюдений с использованием современных иммунологических и биохимических методов. Статистическая обработка осуществлялась с применением комплекса учетно-оценочных и аналитических показателей, адекватных математических методов и ЭВМ, что определяет высокую достоверность результатов.

Основные положения диссертации представлены на конференциях Курского государственного медицинского университета: 78-й итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: Взгляд в будущее» (Курск, 2013), VII Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2013); 76-й, 77-й и 78-й Всероссийских научных конференциях студентов и молодых ученых «Молодежная наука и

современность» (Курск, 2011, 2012, 2013); 15 Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (М., 2013); XVI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (СПб., 2013); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2013); XIV Тихоокеанской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2013); I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы науки XXI века» (Смоленск, 2013); X межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты анестезиологии и интенсивной терапии» (Новосибирск, 2013); VI съезде ассоциации анестезиологов-реаниматологов ЦФО (Москва-Ярославль-Кострома, 2013); XIV сессии MHO АР (Голицыно, 2013); совместном заседании кафедр биологической химии, анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ФПО, клинической иммунологии и аллергологии, патофизиологии, внутренних болезней ФПО, спортивной медицины и лечебной физкультуры, социальной работы Курского государственного медицинского университета (Курск, 2013).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология и формуле специальности 14.01.20 - анестезиология и реаниматология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности 14.03.09 «Разработка и усовершенствование методов диагностики, лечения и профилактики аллергических и иммунопатологических процессов», а также областям исследований «Разработка и усовершенствование методов анестезии в специализированных разделах медицины» (пункт 1) и «Экспериментальные и клинические

исследования по изучению механизма действия фармакологических средств, применяемых при анестезии, реанимации и интенсивной терапии» (пункт 3) специальности 14.01.20.

Связь задач исследования с проблемным планом медицинских наук. Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, тематикой проблемной комиссии «Экспериментальная и клиническая иммунология и аллергология» (номер государственной регистрации 01201151653).

Личный вклад автора. Автором составлены план и дизайн исследования, выполнен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, проведены клинические наблюдения, сбор материала, проанализированы полученные результаты, сделаны выводы и практические рекомендации. В опубликованных работах, выполненных в соавторстве, автором разработана программа исследования, определены ключевые критерии, с использованием которых осуществлена оценка влияния различных методов МОА на иммунологические показатели. В совместных работах представлены результаты с долей личного участия автора 75-95%.

Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 17 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. В работах приведен полный объем информации, отражающей основное содержание диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация имеет традиционную структуру, состоит из введения, трех взаимосвязанных разделов, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 327 источников, из которых 153 являются работами иностранных авторов. Диссертация изложена на 147 страницах текста компьютерного набора, содержит 37 таблиц, 29 рисунков.

РАЗДЕЛ 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Иммунный статус у пациентов с желчнокаменной болезнью

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) - многофакторное и многостадийное заболевание гепатобилиарной системы, характеризующееся нарушением обмена холестерина и билирубина с образованием камней в желчном пузыре и желчных протоках. Частота среди взрослого населен