Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Цирроз печени: этиологические, эпидемиологические, клинико-диагностические и профилактические аспекты по данным 15-летнего (1996-2010 гг.) наблюдения в многопрофильном госпитале.

4858671

БОБРОВ Александр Николаевич

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ: ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ, ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПО ДАННЫМ 15-ЛЕТНЕГО (1996-2010 гг.) НАБЛЮДЕНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ ГОСПИТАЛЕ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 3 НОЯ 2011

Москва — 2011

Работа выполнена в ФБУ «3 ЦВКГ им. А. А. Вишневского Минобороны России»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор БЕЛЯКИН

Сергей Анатольевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор БАКУЛИН

Игорь Геннадиевич

Доктор медицинских наук, профессор ИВАНИКОВ

Игорь Олегович

Доктор медицинских наук, профессор НИКИТИН

Игорь Геннадиевич

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России»

Защита состоится 21 ноября 2011 г. в 14.00 часов на заседании .диссертационного совета Д 121.001.01. при ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации.

Адрес: 103875, Москва, ул. Воздвиженка, д. 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации (121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 21).

Автореферат разослан « лУ » октября 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор АРДАТСКАЯ М.Д.

Список условных сокращений и обозначений

АБП - алкогольная болезнь печени

АЦП - алкогольный цирроз печени

ВЦП - вирусный цирроз печени

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГМ - гигантские митохондрии

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

гэ - гематоксилин-эозин

ди - доверительный интервал

игх - иммуногистохимический

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

тмд - тельца Мэллори-Денка (алкогольный гиалин)

тсв - трудоспособный возраст.

ХАИ - хроническая алкогольная интоксикация

ХАС - хромотроп-анилиновый синий

ЦП - цирроз печени

НВУ - вирус гепатита В

НВУЦП - цирроз печени, обусловленный вирусом гепатита В

НСУ - вирус гепатита С

НСУЦП - цирроз печени, обусловленный вирусом гепатита С

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Цирроз печени (ЦП) остается важной медицинской и социальной проблемой. В России ЦП ежегодно являются причиной смерти около 50 ООО человек, коэффициент смертности при этом превышает среднемировой в три раза. ЦП - шестая по частоте причина смерти в России, опередившая такие распространенные онкологические заболевания, как раки желудка и толстой кишки1.

Этиологический профиль ЦП в различных странах весьма вариабелен и зависит прежде всего от уровня потребления алкоголя и эпидемиологической обстановки по HBV и HCV инфекции (Мап-dayam S. 2004). В России этиологическая структура ЦП остается малоизученной, прежде всего из-за неполной регистрации связи заболеваемости и летальных исходов ЦП со злоупотреблением алкоголем, отсутствия в доступных источниках данных о смертности от ЦП и его отдельных этиологических вариантов.

Кроме того, определенная часть медицинского сообщества до сих пор вообще не признает существования алкогольных ЦП (АЦП), связывая их развитие с нераспознанной вирусной этиологией заболевания . Вместе с тем, выяснение реальной этиологической структуры ЦП весьма актуально для успешного решения основной задачи современной гепатологии - профилактики формирования ЦП и его декомпенсации, так как достижение этой цели связывают, прежде всего, с этиотропной терапией хронических диффузных заболеваний печени (Мухин H.A. и др., 2006, Хазанов А.И., 2006, Ивашкин В.Т., 2008, Минушкин О.Н., 2010).

В последние двадцать лет отмечались неблагоприятные тенденции, связанные с ростом заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С в начале 90-х годов, в первую очередь среди лиц молодого возраста, страдающих наркоманией, значительным увеличением потребления алкоголя населением и соответствующим увеличением смертности от ЦП. Определить результаты взаимодействия этих факторов, уточнить этиологические варианты ЦП, при которых заметны успехи лечебно-профилактических мероприятий, а при которых - нет, выявить этиологические формы ЦП, представляющие наибольшую опасность для жизни больных, могло бы исследование этиологической структуры ЦП, закончившихся летальным исходом

1 European Detailed Mortality Database (http://data.euro.who.int/dmdb/)

2 Вестник Московского городского научного общества терапевтов.-2009.-№5.-с.З

и составляющих главный показатель тяжести и социальной значимости ЦП.

В этиологической клинико-лабораторной и морфологической диагностике вирусных ЦП (ВЦП) достигнуты значительные успехи. Иная ситуация складывается в отношении АЦП. Надежные клинико-лабораторные маркеры, свидетельствующие о злоупотреблении алкоголем, отсутствуют. Чувствительность рутинных морфологических методов обнаружения телец Мэллори-Денка (ТМД) и гигантских митохондрий (ГМ) относительно невелика. Применение более чувствительных методов для обнаружения этих структур могло бы повысить точность морфологического этиологического диагноза при АЦП.

Общепринятым мировым подходом к выявлению злоупотребления алкоголем является сочетанное использование объективного исследования и, в качестве скринингового метода, специальных опросников (Огурцов П.П., Нужный В.П., 2001), не получивших пока широкого распространения в повседневной практике. Поэтому, актуальной задачей является оценка информативности опросников CAGE, AUDIT, ПАС и карты физических признаков хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) для оценки алкогольного статуса пациента.

12 августа 2009 г. Президентом РФ инициирована разработка Концепции государственной политики по снижению масштабов злоупотребления алкогольной продукцией и профилактике алкоголизма среди населения РФ. В реализации данного решения существенную роль играют и меры медицинского характера, принятие которых невозможно без единой позиции врачей по отношению к употреблению алкоголя. Какова эта позиция? Знаком ли врач многопрофильного стационара с существующими представлениями об опасных и безопасных дозах алкоголя? Ответы на эти вопросы могли бы лечь в основу разработки мер информационной поддержки специалистов, оказывающих помощь пациентам, сталкивающимся с алкогольными проблемами.

Цель исследования:

Изучить этиологические и эпидемиологические характеристики, а также клинико-диагностические особенности ЦП по данным 15-летнего наблюдения (с 1996 по 2010 гг.) в многопрофильном госпитале для совершенствования основ профилактических мероприятий в отношении наиболее жизнеопасных этиологических вариантов ЦП.

Задачи исследования:

1. Выяснить этиологический профиль ЦП с различными исходами у больных, находившихся на стационарном лечении, и его изменения в течение 15-летнего периода.

2. Оценить показатели летальности от ЦП различной этиологии и их динамику по трем пятилетним периодам.

3. Сравнить демографические характеристики ЦП основных этиологических групп с неблагоприятным исходом.

4. Уточнить макроскопические характеристики ЦП различной этиологии, частоту и выраженность стеатогепатита при АЦП у умерших.

5. Оценить чувствительность и специфичность методов выявления маркеров алкогольного повреждения печени: ТМД и ГМ при различных этиологических вариантах ЦП

6. Оценить информативность анкетных методов диагностики злоупотребления алкоголем (CAGE, AUDIT, ПАС) и карты физических признаков хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), разработать на их основе компьютерную программу для оценки алкогольного статуса пациента.

7. Выяснить отношение врачей многопрофильного стационара к злоупотреблению алкоголем и их представления о безопасных и токсических дозах алкоголя для совершенствования основ профилактических мероприятий

Научная новизна:

Установлен этиологический профиль ЦП и определена доминирующая роль алкоголя, как этиологического фактора в развитии ЦП в категориях всех лечившихся больных и у умерших по данным крупного многопрофильного стационара. Прослежена эволюция различных этиологических факторов ЦП на протяжении 15 лет, заключающаяся в разнонаправленных изменениях численности больных АЦП, увеличении доли HCV ЦП, уменьшении и стабилизации численности HBV ЦП, уменьшении доли криптогенных ЦП.

Уточнен демографический профиль ЦП, показаны различия в возрасте умерших от ВЦП и АЦП с преобладанием в последнем случае лиц молодого, трудоспособного возраста (ТСВ). Определена негативная роль общего ожирения, как дополнительного этиологического фактора, в неблагоприятном течении АЦП.

Показаны различия в морфологии ЦП у умерших в различных этиологических и возрастных группах, характеризующиеся преобладанием микронодулярного ЦП в сочетании с алкогольной этиологией и стеатогепатитом. Продемонстрирована высокая чувствительность и специфичность обнаружения ТМД и ГМ с использованием специальных методов гистологического окрашивания у умерших от АЦП.

Установлена эффективность анкетных методов (CAGE, AUDIT, ПАС), карты физических признаков ХАИ в выявлении злоупотребления алкоголем. На их основе разработана компьютерная программа, ускоряющая процесс тестирования и облегчающая анализ полученных данных.

Анонимным анкетированием установлена низкая степень информированности врачей о безопасных дозах алкоголя. Сформулирована, как основа профилактики АЦП, единая негативная позиция врачей всех специальностей по отношению злоупотреблению алкоголем.

Практическая значимость работы:

Выявленная доминирующая роль алкоголя, как этиологического фактора в развитии, неблагоприятном течении и исходах ЦП, определяет необходимость первоочередного исключения алкогольной этиологии процесса при наличии у пациента хронического заболевания печени.

Продемонстрирована высокая диагностическая ценность выявления ТМД и ГМ в комплексной клинико-морфологической диагностике алкогольной этиологии заболеваний печени с использованием специальных, более чувствительных методов. При этом, микроноду-лярный характер ЦП, сопутствующие явления стеатогепатита могут рассматриваться как дополнительные признаки алкогольной этиологии процесса.

Показанное негативное влияние общего ожирения на течение и прогноз АЦП делает необходимым включение мер по снижению избыточного веса в программу комплексного лечения этой категории больных.

Доказана целесообразность и необходимость использования анкетных методов CAGE, AUDIT, ПАС, а также карты физических признаков ХАИ в оценке алкогольного статуса пациента.

Показанная недостаточная осведомленность врачей в отношении опасных и безопасных доз алкоголя диктует необходимость обу-

чения и информационной поддержки врачей, направленных на повышение их информированности об опасности злоупотребления алкоголем.

Использование полученных в исследовании научных результатов может способствовать достижению целей, инициированной Президентом Российской Федерации, Концепции государственной политики по снижению масштабов злоупотребления алкогольной продукцией и профилактике алкоголизма среди населения РФ - снижению объемов потребления алкоголя на душу населения.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Почти в половине всех случаев ЦП у пациентов многопрофильного стационара обусловлен злоупотреблением алкоголем. Основные изменения этиологической структуры ЦП у лечившихся больных в течение 15-летнего периода заключаются в изменении доли ВЦП и криптогенных ЦП. Доля АЦП в структуре ЦП достоверно не изменилась, однако при этом имелись заметные изменения численности больных АЦП. Среди умерших от ЦП доля АЦП составляет 2/3 при практически неизменном удельном весе в этиологической структуре ЦП на протяжении периода наблюдения. Изменения долей ВЦП и криптогенных ЦП у умерших аналогичны наблюдаемым у лечившихся больных.

2. ЦП вносит существенную долю в общегоспитальную летальность, значительно превышая ее средний уровень. Наиболее жизне-опасным этиологическим вариантом ЦП является АЦП, характеризующийся самой высокой летальностью, более чем в 3 раза превышающей летальность при ВЦП в целом. Значимых изменений летальности при основных этиологических вариантах ЦП в течение 15 лет не отмечено.

3. Наиболее неблагоприятный демографический профиль имеет АЦП. Средний возраст умерших от АЦП самый молодой, У* из них составляют лица ТСВ. Среди умерших в ТСВ удельный вес АЦП в 5 раз выше, чем ВЦП.

4. Наиболее распространенным макроскопическим типом ЦП является микронодулярный ЦП, в большинстве случаев ассоциированный с алкогольной этиологией, молодым возрастом и сопутствующим стеатогепатитом, что отражает наиболее неблагоприятный

тип алкогольного потребления: частое употребление токсических доз алкоголя, затрудняющее регенерацию печеночной паренхимы.

5. В морфологической диагностике АЦП чувствительными и, в значительной мере, специфичными методами являются выявление ТМД с применением ИГХ-окрашивания убиквитина, а также ГМ окраской ХАС.

6. Использование анкетных методов (CAGE, AUDIT, ПАС) и карты физических признаков ХАИ, а также разработанная на их основе компьютерная программа улучшают выявление злоупотребления алкоголем.

7. В основе медицинских мер по профилактике АЦП, как самой жизнеопасной этиологической формы ЦП, должна находиться единая позиция врачей всех специальностей, заключающаяся в отрицании полезных доз алкоголя и строгой регламентации безопасных доз алкоголя, однако, по результатам анонимного анкетирования только 11% врачей имеют представление о безопасных дозах алкоголя.

Реализация результатов исследования:

Результаты, полученные в настоящем исследовании, внедрены в практику работы ФГУ «3 ЦВКГ имени A.A. Вишневского Минобороны России», ФГУ «ГВКГ имени H.H. Бурденко Минобороны России», ФГУ «2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка Минобороны России».

Апробация диссертации.

Апробация диссертации состоялась 27 января 2011 г. на заседании научного совета ФГУ «3 ЦВКГ имени A.A. Вишневского» Минобороны России.

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на X, XI Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2004, 2005); X, XI, XIV, XVI Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2005, 2006, 2009, 2011); VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, лечения и профилактики» (Москва, 2005); Научной конференции 3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского (Красногорск, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий» (Москва, 2008); Научно-практической конференции «Восстановительная медицина - вчера, сегодня, завтра», посвященной 20-летию ФГУ «6 Цен-

тральный военный клинический госпиталь Минобороны России» (Москва, 2009); V межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины Спецстроя России: достижения и перспективы» (Москва, 2009); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009); Международном симпозиуме «Профессиональное здоровье и качество жизни» (Куба, Варадеро,

2009); XVI Российской гастроэнтерологической неделе (Москва

2010); XII Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2010»; XII Всероссийской и всеармейской научной конференции «Гастроэнтерологические и гепатологи-ческие аспекты врачебной практики» (Санкт-Петербург, 2010); Пленуме Правления Научного общества гастроэнтерологов России (Санкт-Петербург, 2010). X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 64 печатных работы, из них 16 - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК. В соавторстве с А.И. Хазановым, C.B. Плюсниным и С.А. Беля-киным издана монография «Алкогольная болезнь печени». Разработана компьютерная программа для оценки алкогольного статуса пациента.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 356 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 364 источника, в том числе 253 иностранных авторов. Диссертация содержит 60 таблиц, иллюстрирована 76 рисунками и 6 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для решения поставленных задач использованы клинические и патоморфологические данные крупного многопрофильного стационара (3 ЦВКГ им А.А.Вишневского). Госпиталь обслуживает относительно постоянный контингент населения с широким спектром пато-

логии, без искусственного отбора больных, неизбежного в условиях специализированных лечебных учреждений.

Изучено 1383 больных ЦП, которые лечились в госпитале с 1996 по 2010 год. Исследование проведено совместно с С.А. Белякиным и C.B. Плюсниным.

Для оценки возможной динамики этиологической структуры ЦП у стационарных больных и у умерших, летальности и среднего возраста умерших больных, исследуемые показатели изучались раздельно, по трем пятилетним периодам: первом - с января 1996 г. по декабрь 2000 г., втором - с января 2001 г. по декабрь 2005 г. и третьем - с января 2006 г. по декабрь 2010 г.

У всех больных тщательно изучался анамнез, особое внимание обращалось на частоту и дозы употребления алкоголя. Начиная со второго пятилетнего периода использовались опросники CAGE, AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test), анкета постинтоксикационных алкогольных состояний (ПАС) и карта физических признаков ХАИ (Сетка LeGo (P.M.LeGo, 1976 в модификации О.Б.Жаркова, П.П.Огурцова, В.С.Моисеева), позволяющие оъективи-зировать злоупотребление алкоголем, оценить дозы потребляемого алкоголя и выявить признаки алкогольной зависимости. С использованием этих методов обследовано 835 пациентов.

Всем больным проводились: биохимические исследования крови с определением уровней активности AJIT, ACT, ГГТП, ЩФ, холи-нэстеразы, концентрации билирубина, протромбинового времени, АФП, ферритина, церулоплазмина; иммунологические исследования с выявлением антимитохондриальных и антинуклеарных антител, антител к микросомам печени и почек, гладкой мускулатуре; вирусологические исследования с детекцией маркеров гепатита В, С, D; инструментальные методы - УЗИ печени, селезенки, воротной и селезеночной вен, ФГС. В необходимых случаях выполнялась биопсия печени.

Критериями для установления диагноза АЦП являлись: отсутствие маркеров другой этиологии процесса, сведения о длительном (многолетнем) употреблении опасных и циррогенных эквивалентных доз этанола, получаемые как от самого больного, так и от третьих лиц, развитие в стационаре алкогольных психозов, а также системный характер поражения с вовлечением других органов.

Из обследованных 1383 больных ЦП, которые лечились в 3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского в период с 1996 по 2010 г, умерло 134 пациента. Аутопсия выполнена у 74 умерших (в 55,2% общего числа летальных исходов от ЦП). В случаях, при которых аутопсия не выполнялась, диагноз ЦП был ранее подтвержден наличием портальной гипертензии, клинических признаков гепатодепрессии и данными ультразвукового исследования, в ряде случаев биопсией печени и/или лапароскопией.

Кроме того, с 2006 г. в связи со значительным сокращением числа аутопсий, в 27 случаях выполнено посмертное селективное гистологическое исследование печени, позволившее увеличить суммарную долю посмертных патоморфологических исследований до 75,4%.

При гистологическом исследовании ткани печени применялись окраски гематоксилином-эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону (для выявления коллагеновых волокон), ШИК-реакция для выявления гликопротеинов и гликогена, хромотропом-анилиновым синим (для выявления коллагеновых волокон и мегамитохондрий), иммуногистохимическое окрашивание с применением поликлональ-ных антител к убиквитину (для выявления ТМД).

В исследованную группу включены все умершие, у которых ЦП являлся единственной основной причиной смерти, либо входил в роли конкурирующей или сочетанной нозологической единицы, так как в таких случаях именно ЦП определял или в значительной степени способствовал фатальному исходу заболевания.

Из исследуемой группы умерших исключены случаи смерти от гепатоцеллюлярной карциномы (19 умерших), в которых фоновым процессом являлся цирроз печени.

Для выяснения отношения врачей к алкоголю в госпитале проведено анонимное анкетирование врачей различных специальностей в 2009 г. (326 чел.) и 2010 г. (344 чел.) с интервалом в 14 месяцев. Предлагаемые вопросы были направлены на выяснение информированности врачей о вреде алкоголя и градациях доз алкоголя по степени опасности.

Статистическая обработка данных производилась с использованием программы «Биостатистика» (Primer of Biostatistics Y. 4.03 by S.A.Glantz).

Для характеристики результатов исследования использовались методы описательной статистики: средние величины, стандартное отклонение, стандартные ошибки средних и стандартные ошибки долей. При сравнении полученных данных использовались параметрические и непараметрические методы. Сравнение средних величин выполнялось путем однофакторного дисперсионного анализа с применением критерия Стьюдента. При сравнении долей использовался критерий Пороговое значение Р (вероятности ошибки I рода) -0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Этиология циррозов печени у стационарных больных и изменение численности больных основными этиологическими вариантами ЦП в течение 15 лет.

В период с 1996 по 2010 гг. в 3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского лечилось 1383 больных ЦП Основными этиологическими группами ЦП у лечившихся больных (таб. 1) были АЦП и ВЦП, доля которых в структуре ЦП соответственно равнялась 45,7±1,3% и 41,1±1,3%, разность долей: 4,6±1,9%, 95%; ДИ для разности: 1,0 ~ 8,2%, £ = 2.402, Р = 0.016 (здесь и далее значения долей и их разности приводятся со значениями стандартной ошибки доли или стандартной ошибки разности долей). В целом эти этиологические варианты ЦП составили 86,8±0,9% от всех ЦП у лечившихся больных. Число больных алкогольным циррозом превысило число больных ЦП вирусной этиологии в 1,1 раза.

Доля HBV ЦП составила 16,2±1,0%, HCV ЦП - 24,9±1,2%, прочих ЦП - 6,1±0,6%, криптогенных - 7,0±0,7%

Во втором периоде (табл. 4) АЦП явился причиной смерти в 64,4±7,1%, ВЦП - в 15,6±5,4% (HBV ЦП в 8,9±4,2%, HCV ЦП в 6,7±3,7%), прочие ЦП в 11,1±4,7%, криптогенный - в 8,9±4,2% всех умерших от ЦП.

Доля АЦП в структуре летальных исходов от ЦП в третьем периоде (табл. 4) составила 73,2±6,9%, ВЦП в целом - 22,0±6,5% (HBV ЦП - 7,3±4.1%, HCV ЦП - 14,6±5,5%), прочих ЦП - 2,4±2,4%, крип-тогенного - 2,4±2,4%.

и

Таблица 1

Этиологическая структура ЦП у стационарных больных

Этиология ЦП Лечилось больных ЦП

1996-2000 2001 -2005 2006-2010 Всего:

п % п % п % п %

Алкогольный 203 43,8 235 48,6 194 44,5 632 45,7

HBV 90 19,4 67 13,9 67 15,4 224 16,2

HCV 101 21,8 112 23,2 132 30,3 345 24,9

Прочие ЦП 28 6,0 34 6,9 23 5,3 85 6,1

Криптогенные 41 8,9 36 7,4 20 4,6 97 7,0

Всего: 463 100,0 484 100,0 436 100,0 1383 100,0

В первом пятилетнем периоде наблюдения (таб. 1) лечилось 463 больных ЦП. Доля АЦП составила 43,8±2,3%, HBV ЦП -19,4±1,8%, HCV ЦП - 21,8+1,9%, прочих ЦП - 6,0+1,1%, криптоген-ного - 8,9+1,3%.

Во втором периоде наблюдения (таб. 1) лечилось 484 больных ЦП. АЦП диагностирован в 48,6+2,3%, HBV ЦП - в 13,9+1,6%, HCV ЦП - в 23,2±1,9%, прочие ЦП - в 6,9+1,2%, криптогенный - в 7,4+1,2%.

В третьем периоде наблюдения (таб. 1) лечилось 436 больных ЦП. АЦП составили 44,5+2,4%, HBV ЦП - 15,4+1,7%, HCV ЦП -30,3+2,2%, прочие ЦП - 5,3+1,1%, криптогенный - 4,6+1,0%.

Таблица 2

Сравнительные данные о ЦП алкогольной и вирусной этиологии по двум пятилетним периодам (1996-2005 гг.)

Этиология ЦП Первый период (1996-2000) Второй период (2001-2005) % изменения

П1 % п2 % %(n2-ni)/ni

Алкогольный 203 43,8 235 48,6 +15,8

HBV 90 19,4 67 13,9 -25,6

HCV 101 21,8 112 23,2 +10,9

Все вирусные 191 41,3 179 37,0 -6,3

При сравнении данных в отношении основных этиологических групп ЦП (алкогольных и вирусных) по пятилетним периодам

(табл. 2 и 3) заметны некоторые тенденции в изменении соотношений между этиологическими вариантами ЦП у лечившихся больных.

При сравнении первых двух пятилетних периодов количество лечившихся больных всеми вирусными циррозами изменилось мало: со 191 в первом периоде наблюдения до 179 во втором (уменьшилось на 6,3%). При этом, более заметно уменьшение количества больных НВУ циррозами с 90 до 67 (на 25,6%), доля же его при этом уменьшилась на 5,5±2,4% (критерий £=2,187, Р<0,029). Число больных с НСУ циррозами, напротив, несколько возросло - со 101 до 112 (10,9%), доля же его среди всех ЦП достоверно не изменилась (разность долей: 1,4±2,7%, критерий £ =0.438, Р=0.662). Увеличилось с 203 до 235 (на 15,8%) количество больных АЦП. Доля его, при этом увеличилась (недостоверно) на 4,8±3,2% (критерий £=1,416, Р=0,157). На 12,2% снизилось число больных с криптогенными вариантами ЦП (см. табл. 1), доля же их в общей структуре достоверно не изменилась.

В третьем пятилетнем периоде (табл. 3 ) наблюдалось снижение абсолютного количества больных АЦП с 235 до 194 (т.е. на 17,4%). Уменьшение при этом доли АЦП в общей структуре на 4,1±3,3% не является статистически достоверным (£=1,179, Р=0,239).

Таблица 3

Сравнительные данные о ЦП алкогольной и вирусной этиологии по двум пятилетним периодам (2006-2010 гг.)

Этиология ЦП Второй период (2001-2005) Третий период (2001-2005) % изменения

П1 % п2 % %(П2-П])/П1

Алкогольный 235 48,6 194 44,5 -17,4

НВУ 67 13,9 67 15,4 0

НСУ 112 23,2 132 30,3 +17,9

Все вирусные 179 37,0 199 45,7 +11,2

Абсолютное количество больных вирусными циррозами увеличилось на 11, 2% с соответствующим достоверным увеличением их удельного веса в структуре всех этиологических категорий циррозов печени на 8,7±3,2% (£=2,611, Р=0,009), целиком обусловленным достоверным увеличением доли НСУ-циррозов на 7,1 ±3,0% (£=2,360, Р=0,018), и незначительным, недостоверным самим по себе, увели-

чением удельного веса НВУ-циррозов на 1,5±2,3% (£=0,550, Р=0,583). В сравнении с первым периодом доля НСУ ЦП достоверно увеличилась на 8,5±3,0 % (£=2,831, Р=0,005) или в 1,4 раза. Количество криптогенных ЦП в сравнении со вторым периодом уменьшилось в 1,8 раза (на 44%), разность долей при этом 2,8±1,6% (£=1,637, Р=0,102). В сравнении с первым периодом это уменьшение составляет 2,1 раза (51%) и является статистически достоверным: -4,3±1,7% (£=2,425, Р=0,15).

В третьем пятилетнем периоде доля вирусных циррозов (45,7%) у всех лечившихся больных впервые за весь период наблюдения сравнялась с долей алкогольного цирроза (44,5%), формальное превышение ее на 1,2±3,4% (£=0,288, Р=0,773) не является достоверным. В итоге, по итогам пятнадцатилетнего периода, превышение доли алкогольного цирроза над вирусными сократилось до 4,6±1,9%, сохранив, тем не менее, достоверный характер (£=2,402, Р=0,016).

Таким образом, практически половина всех случаев ЦП у стационарных больных обусловлена злоупотреблением алкоголем. Количество больных АЦП при сравнении двух первых пятилетних периодов возросло на 15,8%, а в третьем уменьшилось на 17,4%. Эти изменения, не приведшие к статистически достоверному изменению доли АЦП в этиологической структуре ЦП, тем не менее, заметны и синхронны с изменениями уровня потребления алкоголя и связанной с ним алкогольной смертности в стране. Статистически достоверными являются увеличение доли НСУ ЦП в 1,4 раза за весь период наблюдения, снижение удельного веса НВУ ЦП во втором периоде в 1,4 раза с дальнейшей его стабилизацией в третьем периоде, а также уменьшение относительной доли криптогенных ЦП в 1,9 раз в течение 15 лет.

Этиология ЦП у умерших больных.

Доля АЦП в структуре летальных исходов от ЦП в первом периоде (табл. 4) составила 62,5±7,0%, ВЦП в целом - 20,9±5,9% (НВУ ЦП - 14,6±5,1%, НСУ ЦП - 6,3±3,5%), прочих ЦП - 6,3±3,5%, криптогенных- 10,4±4,4%.

При рассмотрении изменений этиологической структуры ЦП в течение первых двух пятилетних периодов отмечаются статистически недостоверные изменения доли алкогольных ЦП: +1,9±10,0%, £=-0,025, Р=0,980, всех ВЦП:-5,3±8,0%, £=0,392, Р=0,695, НВУ ЦП: -5,7±6,7%, £=0,529, Р=0,597, НСУ ЦП: +0,4±5,0%, £=0,343, Р=0,732,

прочих ЦП: +4,8±5,8%, £;=0,455, Р=0,649, криптогенного ЦП: +1,5±6,1%, £=-0,106, Р=0,915.

Таблица 4

Этиология циррозов печени у умерших больных

Этиология ЦП Умерло больных от ЦП

1996 - 2000 2001-2005 2006-2010 Весь период

п % п % п % п %

Алкогольный 30 62,5 29 64,4 30 73,2 89 66,4

НВУ 7 14,6 4 8,9 3 7,3 14 10,4

НСУ 3 6,3 3 6,7 6 14,6 12 9,0

Все вирусные 10 20,9 7 15,6 9 22,0 26 19,4

Прочие ЦП 3 6,3 5 ИД 1 2,4 9 6,7

Криптогенный 5 10,4 4 8,9 1 2,4 10 7,5

Всего: 48 100,0 45 100,0 41 100 134 100

При сравнении третьего и второго пятилетнего периодов выявлены статистически недостоверные изменения долей алкогольных ЦП: +8,8±10,0%, £=0,646, Р=0,519, всех ВЦП: -6,4 ±8,4%, ¡=0,484, Р=0,628, НВУ ЦП: -1,6±5,9%, ¡=-0,124, Р=0,901, НСУ ЦП: +7,9±6,6%, £=0,843, Р=0,399, прочих ЦП: -8,7±5,5%, £=1,160, Р=0,246, криптогенных ЦП: -6,5±6,1%, £=-0,826, Р=0,409.

Сравнение третьего и первого пятилетнего периодов выявляет статистически недостоверные изменения долей АЦП: +10,7±10,0%, £=0,847, Р=0,397, всех ВЦП: +1,1±8,7%, £=-0,133, Р=0,894, НВУ ЦП: -7,3±6,7%, £=0,750, Р=0,453, НСУ ЦП: +8,3±6,4%, £=0,941, Р=0,346, прочих ЦП: -3,9±4,4%, £=0,372, Р=0,710, криптогенного ЦП: -8,0±5,3%, £=1,078,106, Р=0,281.

При изучении этиологического профиля ЦП у умерших за пятнадцатилетний период (табл. 4) видно, что АЦП и ВЦП являются, как и в группе всех лечившихся больных, основными этиологическими группами ЦП и составляют в совокупности 85,8% всех летальных исходов. Доля АЦП у умерших составила 66,4±4,1%, НВУ ЦП-10,4±2,6% , НСУ ЦП - 9,0±2,5%, ВЦП в целом - 19,4±3,4%, прочих ЦП - 6,7±2,2%, криптогенного - 7,5±2,3%. Доля умерших от АЦП превышает долю АЦП у всех лечившихся больных с ЦП в 1,45 раза (на 20,7%), доля умерших от НСУ ЦП при аналогичном сравнении, наоборот, в 2,8 раза меньше, а от НВУ ЦП - в 1,6 меньше чем у всех лечившихся с ЦП.

Таким образом, изучение этиологической структуры ЦП у умерших выявляет доминирующее положение в ней АЦП, составляющего 2/3 всех ЦП с неблагоприятным исходом. От АЦП умерло в 3,4 раза больше больных, чем от всех ВЦП, в 7,4 раза больше, чем от НСУ ЦП и в 6,4 раза больше, чем от ИВУ ЦП. Статистически достоверных изменений в структуре ЦП с летальным исходом в течение 15 лет не наблюдается.

Различия в этиологической структуре циррозов печени у выписанных и умерших.

Этиологическая структура циррозов печени с благоприятным исходом (имеются в виду исходы лечения только в период госпитализации) имеет существенные отличия от рассмотренной выше этиологической структуры циррозов печени у умерших больных (табл. 5).

Таблица 5

Сравнительные данные об этиологии циррозов печени с благоприятным и неблагоприятным исходами (1996-2010 гг.)

Этиология ЦП Выписано Умерло Разность долей

п % п % % С, Р

Алкогольный 543 43,5 89 66,4 +22,9±4,5 $=4,996; Р<0,001

НВУ 210 16,8 14 10,4 -6,4±3,3 ¿¡=1,788; Р<0,074

НСУ 333 26,7 12 9,0 -17,7±3,0 ¡¡=4,393; Р<0,001

Все вирусные 543 43,5 26 19,4 -24,1 ±4,5 £=5,295; Р<0,001

Прочие 76 6,1 9 6,7 0,6±2,2 £=0,085; Р=0,932

Криптогенные 87 7,0 10 7,5 0,5±2,3 £=0,037; Р=0,970

Всего: 1249 100,0 134 100,0 — —

Примечание: статистически достоверные значения разности долей выделены полужирным шрифтом.

У выписанных больных доля АЦП составила 43,5±1,4%, ВЦП -43,5±1,4%, прочих ЦП - 6,1 ±0,7%, криптогенных - 7,0±0,7%. У умерших АЦП составил 66,4±4,1%, ВЦП - 19,4±3,4%, прочие ЦП -6,7±2,2%, криптогенный ЦП - 7,5±2,3%.

Сравнение этиологического профиля циррозов печени у больных с благоприятным и неблагоприятным исходами заболевания позволяет выявить заметные различия в соотношении между долями ВЦП и АЦП, а также между долями НСУ ЦП и НВУ ЦП в группе вирусных циррозов (табл. 5)

Если у больных с благоприятным исходом ЦП отношение между долями ВЦП и АЦП равнялось 1:1 (43,5% и 43,5%), то в группе умерших оно составило 1:3,3 (19,4% и 64,4%) соответственно. НСУ ЦП составляет 61,3% (333 из 543) всех вирусных циррозов у больных с благоприятным исходом и только 46,1% (12 из 26) у больных с летальным исходом.

Доля НСУ ЦП у умерших (9,0%) меньше, чем у больных с благоприятным исходом (26,7%) в 3 раза. Доля НВУ ЦП у умерших (10,4%) меньше, чем у больных с благоприятным исходом (16,8 %) в 1,6 раза. В итоге соотношение между НСУ ЦП и НВУ ЦП изменилось с 1,6:1 (26,7% и 16,8%) у больных с благоприятным исходом до 1:1,2 (9,0% и 10,4%) у умерших, т.е. поменялось на обратное.

Таким образом, выявленные существенные различия в этиологической структуре ЦП у выписанных больных и у умерших позволяют определить АЦП как наиболее жизнеопасный этиологический вариант ЦП, а НСУ ЦП - как наиболее "благоприятный ".

Общая летальность, летальность в различных этиологических группах циррозов печени и ее изменения.

В течение 15 лет в госпиталь поступило 346 687 пациентов, умерло 4472 больных (табл. 6). Общегоспитальная летальность составила 1,29%. В этот же период лечилось 1383 (0,4%) больных ЦП, а количество умерших от него составило - 134 (3,0% от всех умерших и 9,7% от числа лечившихся с ЦП). Таким образом, летальность у больных ЦП в 7,5 раза выше, чем общегоспитальная летальность.

Таблица 6

Общегоспитальная летальность и летальность от ЦП (1996-2010 гг.)

Нозологии Количество лечившихся Количество умерших Показатель летальности

П1 % п2 % %(П2/П1)

Цирроз печени 1 383 0,4 134 3,0 9,70

Все нозологии 346 687 100,0 4 472 100,0 1,29

Сопоставлена общегоспитальная летальность и летальность от ЦП по пятилетним периодам (табл. 7).

Таблица 7

Общегоспитальная летальность и летальность от ЦП по пятилетним периодам

1996 - 2000 гг. 2000 - 2005 гг. 2006-2010 ГГ.

л и 1 Л и ■ л и ■

Нозологии 4 5 ЕР и ч 4 в. 5 >» Леталь ность Ч Я Я" и ч ч о. а> s >> Леталь ность Ч Я 9" и ч ч с. о s >» Леталь ность

П] П2 % (П2/П|) П1 п2 % ( П,/ п2) П1 п2 % ( П]/ п2)

Цирроз печени 463 48 10,4 484 45 9,3 436 41 9,7

Все нозологии 85 708 1438 1,7 118328 1693 1,4 141 621 1 340 0,95

Во втором периоде отмечено некоторое увеличение количества всех больных ЦП с 463 до 484 (на 4,5%), и небольшое уменьшение количества умерших с 48 в первом периоде до 45 во втором (на 6,3%), с соответствующим снижением летальности с 10,4% до 9,3%. Общее количество лечившихся больных при этом увеличилось с 85 708 до 118 328 (на 38,1%), общегоспитальная летальность снизилась с 1,7% до 1,4%.

Таблица 8

Летальность от ЦП различной этиологии по пятилетним периодам

1996-2000 гг. 2001-2005 гг. 2006-2010 гг. Весь период

Этиология ЦП л о о V <U о ц а. <и S А § Н fiS л о о X <и 0 1 и Я 1 -0 sg л о о v о ц CL •и S Ja sg л о о V о 4 а. и 5 1 ►Д 5 ¡5

с: >. Ч >. ч* Ч Чк >. Ч я

П1 П2 % (nwn,) П1 П2 % (П„п,) ni П2 % (п,/ п2) П] п2 % (п,/п,)

Алкогольный 203 30 14,8 235 29 12,3 194 30 15,5 632 89 14,1

HBV 90 7 7,8 67 4 6,0 67 3 4,5 224 14 6,3

HCV 101 3 3,0 112 3 2,7 132 6 4,5 345 12 3,5

Все вирусные 191 10 5,2 179 7 3,9 199 9 4,5 569 26 4,6

Прочие ЦП 28 3 10,7 34 5 14,9 23 1 4,3 85 9 10,6

Криптогенные 41 5 12,2 36 4 11,2 20 1 5,0 97 10 10,3

Всего: 463 48 10,4 484 45 9,3 436 41 9,4 1383 134 9,7

В третьем пятилетнем периоде количество лечившихся больных с циррозом печени уменьшилось с 484 до 436 (на 9,9%). При этом имел место значительный рост общего числа лечившихся больных. В результате, в третьем периоде летальность у больных циррозами печени в 10 раз превысила обще госпитальную летальность.

В период с 1996 по 2000 г. (таб. 8) летальность от АЦП составила 14,8*2,5%, от ВЦП в целом - 5,2±1,6% (в т.ч. от НВУ ЦП -7,8±2,8%, НСУ ЦП - 3,0±1,7%), от прочих ЦП - 10,7±5,8%, от крип-тогенных - 12,2±5,1%. Средняя летальность при всех этиологических вариантах ЦП составила 10,4±1,4%.

Во втором периоде наблюдения (таб. 8) летальность от алкогольного цирроза печени составила 12,3±2,1%, от вирусных циррозов в целом - 3,9±1,4% (в т.ч. от НВУ ЦП - 6,0±2,9%, НСУ ЦП -2,7±1,5%), от прочих ЦП - 14,9±6,1%, от криптогенных - 11,2±5,3%. Средняя летальность при всех этиологических вариантах ЦП составила 9,3±1,3%.

В третьем пятилетнем периоде (таб. 8) летальность от алкогольного цирроза печени составила 15,5±2,6%, от вирусных циррозов в целом - 4,5±1,5% (в т.ч. от НВУ ЦП - 4,5±2,5%, НСУ ЦП -4,5±1,8%), от прочих ЦП - 4,3±4,2%, от криптогенных - 5,0±4,9%. Средняя летальность при всех этиологических вариантах ЦП составила 9,4±1,4%.

Изменения в летальности при сравнении двух первых пятилетних периодов, как в целом от всех циррозов (-1,1±1,9%, £=0,459, Р=0,646), так и по отдельным этиологическим вариантам циррозов печени (алкогольный: -2,1±2,2%, £=1,030, Р=0,303, НВУ: -1,8±1,6%, £=0,966, Р=0,334, НСУ: -0,3±1,1%, £=0,082, Р=0,935, все вирусные: -1,3±1,3%, £=0,805, Р=0,421, прочие: +4,2±2,2%, £=1,834, Р=0,067, криптогенные: (-1,0±2,1%, £=0,378, Р=0,706) не являются статистически достоверными.

Изменения в летальности при сравнении третьего и второго пятилетних периодов заключаются в статистически недостоверных колебаниях летальности в целом от всех циррозов: +0,1±2,0%, £=0,061, Р=0,951, алкогольного: +3,2±2,3%, £=1,309, Р=0,191, НВУ: -1,5±1,5%, £=0,868, Р=0,306, НСУ: +1,8±1,2%, £=1,294, Р=0,196, всех вирусных: +0,6±1,3%, £=0,289, Р=0,773. Достоверный характер имеет снижение доли летальности при прочих циррозах: -10,6±2,0%, £=5,270, Р<0,001 и криптогенных: (-6,2±1,8%, £=3,291, Р<0,001).

Наконец, при сравнении третьего и первого пятилетних периодов выявлены статистически недостоверные изменения летальности в целом от всех циррозов: -1,0±2,0%, £=0,390, Р=0,697, алкогольного: -0,7±2,4%, £=0,200, Р=0,842, НВУ: -3,3±1,6%, £=1,912, Р=0,056, НСУ: +1,5±1,3%, £=1,010, Р=0,312, всех вирусных: -0,7±1,4%, £=0,333, Р=0,739. Достоверный характер имеет снижение доли прочих циррозов: -6,4±1,8%, £=3,494, Р<0,001 и криптогенных: -7,2±1,9%, £=3,708, Р<0,001.

Средняя летальность за пятнадцатилетний период (таб. 8) от АЦП составила 14,1%, превысив летальность при всех этиологических вариантах ВЦП (4,6%) на 9,5±1,1% (£=8,516, Р<0,001) или в 3,1 раза. Несколько ниже летальность в группе прочих ЦП - 10,6% и криптогенных циррозов - 10,3%.

Таким образом, ЦП вносит существенную долю в общегоспитальную летальность, значительно превышая ее средний уровень. Наиболее жизнеопасным этиологическим вариантом ЦП является АЦП, характеризующийся самой высокой летальностью, более чем в 3 раза превышающей летальность при ВЦП в целом. Значимых изменений летальности при основных этиологических вариантах ЦП в течение 15 лет не отмечено.

Средний возраст умерших от циррозов печени

Средний возраст умерших от ЦП в госпитале (табл. 9) составил 57,8±1,1 года (здесь и далее значения среднего возраста умерших приводятся со значениями стандартной ошибки среднего - зх, округленной до 1 десятичного знака).

Таблица 9

Средний возраст умерших от различных этиологических вариантов

циррозов печени (1996-2010 гг.)

Этиология ЦП п Средний возраст X Станд. ошибка среднего эх Станд. отклонение с Медиана Мин. возраст Макс, возраст

Алкогольный 89 54,4 1,198 11,3 53 32 76

НВУ 14 58,7 3,661 13,7 62 20 74

НСУ 12 68,3 2,425 8,7 71 55 78

Прочие 9 56,1 5,800 17,4 55 20 82

Криптогенные 10 75,7 1,866 5,9 76 63 84

Всего: 134 57,8 1.132 13,1 58 20 84

Распределение по возрасту при всех этиологических вариантах циррозов печени близко к нормальному (средний возраст 57,8 лет, медиана - 58 лет), вместе с тем в отдельных этиологических группах отмечается смещение медианы относительно значений среднего возраста в ту или иную сторону. В связи, с чем приводятся значения как средних значений возраста с величиной стандартного отклонения, так и медиана возраста.

У больных АЦП отмечена самая низкая средняя продолжительность жизни - 54,4±1,2 года, медиана возраста в этой группе смещена относительно среднего значения в сторону более молодого возраста и составляет 53 года. Самая большая продолжительность жизни отмечена у больных с криптогенными ЦП - 75,7±1,9 лет.

Средняя продолжительность жизни больных НВУ ЦП составила 58,7±3,6 лет с медианой, сдвинутой в сторону старших возрастов - 62 года. Еще выше средний возраст смерти при НСУ этиологии -68,3±2,4 лет с медианой, как и в случае с НВУ ЦП, смещенной в направлении старших возрастов - 71 год, т.е. существенно больше, чем при алкогольных циррозах (табл. 10).

Таблица 10

Значения разности среднего возраста умерших между основными этиологическими группами ЦП (1996-2010 гг.)

Этиология ЦП НВУ (58,7±3,6 лет) ПСУ (68,3±2,4 лет)

Алкогольный (54,4±1,2 года) -4,3±3,3; -10,9-2,3 Р=0,202 -13,9±3,4; -20,6 ~ -7,2 Р< 0,001

НВУ (58,7±3,6 лет) — -9,6±4,6; -0,1 ~ -19,1 Р=0,047

Примечания: 1) средний возраст указан со значением стандартной ошибки среднего; 2) значения разности среднего возраста указаны со стандартной ошибкой разности средних (верхняя строка), 95% доверительного интервала разности средних (средняя строка) и вероятности ошибки (нижняя строка); статистически достоверные значения выделены полужирным шрифтом.

Эти данные свидетельствуют о более медленном прогрессиро-вании фиброза и цирроза у пациентов с НСУ-инфекцией. Быстрое развитие цирроза при НСУ-инфекции может наблюдаться при лекарственных поражениях, употреблении алкоголя, сахарном диабете, ожирении.

Особого внимания заслуживает подгруппа умерших от алкогольного цирроза печени, сочетавшегося с общим ожирением паци-

ентов (табл. 11), имевших индекс массы тела 30 и выше. Она составила 15,7% от общего количества алкогольных циррозов, средний возраст в этой группе оказался еще ниже - 48,1±2,1 лет (для сравнения средний возраст пациентов с алкогольным циррозом без ожирения - 55,5±1,3 лет). Разница в среднем возрасте этих групп является статистически достоверной и составила 7,4±3.2 года (1=2,037, Р=0,046, 95% ДИ: 1,025 ~ 13,77).

Таблица 11

Сравнительные данные умерших от алкогольного ЦП с наличием или отсутствием общего ожирения

Этиология ЦП Умерло от алкогольного ЦП

п (%) Средний возраст (лет)

Алкоголь с ожирением 14 15,7 48,1±2,1

Алкоголь без ожирения 75 84,3 55,5±1,3

Всего: 89 100,0 54,4±1,2

Примечание: средний возраст указан со значением стандартной ошибки среднего.

Этиология ЦП у умерших в трудоспособном возрасте

ВОЗ принимает в качестве верхнего предела ТСВ 64-летний возраст для обоих полов, как критерий, отражающий и закономерности физиологии старения, и экономические традиции занятости в развитых странах. В соответствии с критериями ВОЗ в течение пятнадцатилетнего периода (1996-2010 гг.) от циррозов печени в ТСВ умерло 87 пациентов, что составило 64,9% от общего числа умерших от всех этиологических вариантов циррозов печени (табл. 12).

Таблица 12

Доля умерших трудоспособного возраста (ВОЗ, 16-64 лет) в различных этиологических группах ЦП

Этиология ЦП Умерло больных от ЦП В том числе трудоспособного возраста (ТСВ) Доля лиц ТСВ

П1 % п2 % (П2/Пп

Алкогольный 89 100,0 67 75,3

НВУ 14 100,0 9 64,3

НСУ 12 100,0 4 33,3

Все вирусные 26 100,0 13 50,0

Прочие 9 100,0 6 66,7

Криптогенные 10 100,0 1 10,0

Всего: 134 100,0 87 64,9

Доля умерших ТСВ в группе АЦП (табл. 12) заметно выше и составляет 75,3%, превышая долю умерших ТСВ в группе ВЦП в 1,5 раза или на 25,3% (25,3±10,3%, £=2,225, Р=0,026, 95% ДИ для разности: от 5,2 до 45,4%), долю умерших ТСВ в группе HBV ЦП в 1,2 раза или на 11,0% (11,0±12,6%, £=0,543, Р=0,587), долю умерших ТСВ в группе HCV ЦП в 2,3 раза или на 42,0% (42,0±14,1%, £=2,653, Р=0,008, 95% ДИ для разности: от 14,5 до 69,5%).

Доля умерших ТСВ в группе HBV ЦП (табл. 12) составляет 64,3%, превышая долю умерших ТСВ в группе HCV ЦП в 1,9 раза или на 31,0% (31,0±19,7%, £=1,183, Р=0,237.

Доля умерших ТСВ в группе HCV ЦП (табл. 12) составляет 33,3%, являясь самой низкой среди основных этиологических вариантов ЦП.

Если долю умерших ТСВ в группе HCV ЦП принять за единицу, то соотношение между долями умерших в ТСВ в основных этиологических группах циррозов печени будет выглядеть следующим образом:

[Доля ТСВ вАЦП] : [Доля ТСВ в HBV] : [Доля ТСВ в HCV] = 2,3 : 1,9 : 1

Исследование этиологического профиля ЦП у умерших ТСВ (табл. 13) показало, что 77 % всех смертельных циррозов у лиц ТСВ являются алкогольными.

Таблица 13

Этиологическая структура ЦП у умерших трудоспособного возраста (ВОЗ: 16-64 лет)

Этиология ЦП Всего умерло от ЦП В т.ч. трудоспособного возраста

п % п %

Алкогольный 89 66,4 67 77,0

HBV 14 6,3 9 10,3

HCV 12 3,5 4 4,6

Все вирусные 26 19,4 13 14,9

Прочие 9 6,7 6 6,9

Криптогенный 10 7,5 1 1,1

Всего 134 100 87 100,0

Доля умерших от алкогольного цирроза печени среди лиц ТСВ превышает таковую среди умерших всех возрастов в 1,2 раза. Тогда как аналогичное сравнение в группе ВЦП выявляет обратное соот-

ношение: доля умерших от вирусных циррозов среди лиц ТСВ в 1,3 раза меньше, чем среди умерших всех возрастов. В итоге доля умерших от АЦП среди лиц ТСВ превышает долю умерших от вирусных циррозов в этой же категории умерших в 5,2 раза или на 62,1% (62,1 ±7,6%, £=8,066, Р<0,001), тогда как в этиологической структуре умерших всех возрастов этот коэффициент составляет 3,4).

Доля умерших от НВУ-цирроза среди лиц ТСВ составляет 10,3 % (табл. 13) и превышает долю НСУ-циррозов в 2,2 раза (на 5,7±10,5%, £=-0,195, Р=0,846).

Доля умерших от НСУ ЦП среди лиц ТСВ составляет 4,6 % (табл. 13) и является самой низкой среди основных этиологических вариантов цирроза печени.

Если долю умерших от НСУ ЦП среди лиц ТСВ принять за единицу, то соотношение между долями основных этиологических вариантов циррозов печени в структуре умерших в ТСВ будет выглядеть так:

[Доля АЦП] : [Доля НВУ ЦП]: [Доля НСУ ЦП] = 16,7 : 2,2 : 1

Таким образом, наиболее неблагоприятный демографический профиль имеет АЦП. Средний возраст умерших от АЦП самый молодой- 54 года, 3А из них составляют лица ТСВ. Среди умерших в ТСВ удельный вес АЦП в 5 раз выше, чем ВЦП.

Ожирение, как дополнительный этиологический фактор, способствует неблагоприятному течению и исходам АЦП.

Макроскопические типы циррозов печени, этиология и средний возраст.

Морфологическое исследование печени (макроскопическое и гистологическое) проведено в 101 случае смерти больных.

В зависимости от размеров регенераторных узлов, наблюдавшиеся ЦП классифицированы как микронодулярные - с диаметром узелков до 0,3 см., макронодулярные - более 0, 3 см и смешанные -с наличием обоих типов регенераторных узлов (табл. 14).

Микронодулярный ЦП выявлен в 55 сл. (54,5%), смешанный -в 26 сл. (25,7%) и макронодулярный - в 20 (19,8%).

Микронодулярный ЦП имел преимущественно алкогольную этиологию: 46 из 55 сл. (83,6%), а среди алкогольных ЦП микронодулярный ЦП составлял 68,7%. Доля немногочисленных случаев макронодулярного ЦП относительно велика среди ЦП вирусной

этиологии: 12 из 20 сл. (60,0%) и особенно в группе НСУ ЦП - 7 из 9 сл. (77,8%). Среди прочих ЦП (умерло 9, морф. - 6) микронодуляр-ную структуру имели ЦП, этиологически связанные с НАСГ (2) и билиарньш ЦП. Смешанный характер имели вторичные билиарные циррозы при первичном склерозирующем холангите (1), псевдоту-морозном панкреатите (1) и ЦП, развившимся на фоне НАСГ (1).

Таблица 14

Этиология ЦП и их морфологический тип

Этиология ЦП Морф, иссл Микро-нодулярный Макро-нодулярный Смешанный

п % п % п % п %

Алкогольный ЦП 67 100 46 68,7 8 11,9 13 19,4

НВУЦП 11 100 1 9Д 5 45,5 5 45,5

НСУ ЦП 9 100 7 77,8 2 22,2

Прочие ЦП 6 100 3 50,0 3 50,0

Криптогенные ЦП 8 100 5 62,5 3 37,5

Всего: 101 100 55 54,5 20 19,8 26 25,7

Совокупные данные о макроскопических характеристиках и гистологических изменениях при АЦП у умерших представлены в табл. 15.

Таблица 15

Степень выраженности стеатоза и воспалительных изменений печеночной паренхимы у умерших с различными макроскопическими вариантами

алкогольного ЦП.

\Тип цирроза Микро- Макро- Смешан- Всего

Изм. ^^ нодулярныи нодулярныи ный

паренхимы^\ п % п % п % п %

Стеатоз 46 100,0 8 100,0 13 100,0 67 100,0

нет 3 37,5 1 7,7 4 6,0

<33% 2 4,3 3 37,5 1 7,7 6 9,0

33-66% 16 34,8 2 25,0 5 38,5 23 34,3

>66% 27 58,7 6 46,2 33 49,3

Воспаление 46 100,0 8 100,0 13 100,0 67 100,0

Слабое 2 4,3 7 87,5 1 7,7 10 14,9

Умеренное 9 19,6 1 12,5 9 69,2 19 28,4

Выраженное 35 76,1 3 23,1 38 56,7

Во всех 46 случаях микронодулярного ЦП выявлен стеатогепа-тит, в 35 (76,1%) из них он имел выраженный характер. В 7 из 8 случаев макронодулярного ЦП отмечалась слабая степень стеатогепати-та. Наибольшая частота выявления стеатогепатита наблюдалась у умерших от микронодулярного ЦП. При этой форме ЦП выраженный (тяжелый) стеатогепатит обнаруживался в 76,1% , а умеренный -в 19,6%.

Заметны различия между размером регенераторных узлов и средним возрастом умерших от АЦП (табл.1 6).

Таблица 16 Соотношения макроскопического типа алкогольного ЦП

и среднего возраста умерших

Тип ЦП п Средний, возраст Микронодулярный Смешанный Макронодулярный

Микронодулярный 46 50,6±8,9 — -7,7±3,4 -13,8--0,7 Р=0,028 -13,5±3,9 -17,6-4,7 Р=0,002

Смешанный 13 58,3±7,8 — — -5,8±4,4 -13,4-4,3 Р=0,22

Макронодулярный 8 64,1±10,2 — — —

Всего: 67 53,7±7,9 — — —

Примечания: 1) средний возраст указан со значением стандартного отклонения; 2) значения разности среднего возраста указаны со стандартной ошибкой разности средних (верхняя строка), 95% доверительного интервала разности средних (средняя строка) и вероятности ошибки (нижняя строка); статистически достоверные значения выделены полужирным шрифтом.

В группе микронодулярного цирроза средний возраст составил 50,6±8,9 лет, а в группе макронодулярного - 64,1±10,2. Такие различия вероятнее всего связаны с более длительным и благоприятным течением ЦП, обусловленным употреблением меньших доз алкоголя с возможностью более выраженной регенерации печеночной паренхимы и формированием более крупных узлов-регенератов. Об этом же свидетельствует меньшая частота выявления стеатоза и стеатогепатита на фоне смешанного и макронодулярного ЦП (табл. 15).

Таким образом, наиболее распространенным макроскопическим типом ЦП является микронодулярный ЦП, в большинстве случаев ассо-циированый с алкогольной этиологией, молодым возрастом и сопутствующим стеатогепатитом, что отражает наиболее неблагоприятный тип алкогольного потребления: частое употребление токсических доз алкоголя, затрудняющее регенерацию печеночной паренхимы.

Выявление телец Мэллори-Денка и мегамитохондрий при циррозах печени различной этиологии.

При гистологическом исследовании печени умерших от ЦП всех этиологических вариантов регистрировалась частота обнаружения таких морфологических маркеров как ТМД и ГМ.

Таблица 17

Сравнительная частота выявления телец Мэллори-Денка различными методами окрашивания

Этиология ЦП Исследовано Окраска Разность долей Р

ГЭ Убиквитин

п % п %. п %2 %2-%,

Алкогольный ЦП 67 100,0 33 49,3±6,1 56 83,6±4,5 34,3±8,2 <0,001

Неалкогольные ЦП 34 100,0 5 14,7±6,1 8 23,5±7,3 8,8±9,5 0,539

Всего: 101 100,0 38 37,6±4,8 64 63,4±4,8 25,7±7,0 <0,001

ТМД при АЦП выявлялись в 49,3±6,1% (табл.1 7, здесь и далее указываются стандартные ошибки долей и разности долей) при окраске ГЭ и в 83,6±4,5% при использовании ИГХ окрашивания убик-витина.

Таблица 18

Сравнительная частота выявления гигантских митохондрий

различными методами окрашивания

Этиология ЦП Исследовано Окраска Разность долей Р

ГЭ ХАС

п % п п %2 %2"%1

Алкогольный ЦП 67 100,0 18 26,9±5,4 56 83,6±4,5 56,7±8,6 <0,001

Неалкогольные ЦП 34 100,0 4 11,8±5,5

Всего: 101 100,0 18 17,8±3,8 67 66,3±4,7 46,6±6,9 <0,001

Разность долей составила 34,3±8,2% (критерий £=4,022, Р<0,001). При неалкогольных формах ЦП окраской ГЭ ТМД выявлены в 5 из 34 случаев (14,7±6,1%), а при ИГХ окрашивании на убик-витин в 8 из 34 (23,5±7,3%).

ГМ при окраске ГЭ в группе АЦП выявлены в 18 случаях из 67 или в 26,9±5,4% (табл. 18), а при окраске ХАС в 56 из 67 (83,6±4,5). Разность долей составила 56,7±8,6 (критерий £=6,6015, Р<0,001). В группе неалкогольных ЦП окраска ГЭ не выявила ГМ ни в одном случае. При окраске ХАС ГМ выявлены в 4 случаях из 34 (11,8±5,5).

Разность долей между АЦП и неалкогольными ЦП 71,8±7,7%, Р<0,001).

Таким образом, в морфологической диагностике АЦП чувствительными и, в значительной мере, специфичными методами являются выявление ТМД с применением ИГХ-окрашивания убиквити-на, а также ГМ окраской ХАС. При алкогольных ЦП ТМД обнаруживаются в 3,4 раза чаще, чем при неалкогольных ЦП иммуноги-стохимическое окрашивание убиквитина повышает частоту обнаружения ТМД при всех этиологических вариантах ЦП в 1,7 раза. ГМ выявляются при алкогольных ЦП чаще, чем при неалкогольных ЦП в 7 раз. Применение окраски ХАС повышает вероятность выявления ГМпри АЦП в 3,1 раза в сравнении с рутинной окраской ГЭ.

Обобщение результатов анкетирования пациентов с применением опросников CAGE, AUDIT, ПАС и использования карты физических признаков ХАИ.

В течение двух последних пятилетних периодов с использованием опросников и карты физических признаков ХАИ обследовано 835 пациентов (табл. 19).

Таблица 19

Распределение больных ЦП по результатам опросника CAGE.

\ Значение Этиология \ ЦП \ Лечилось Анкетировано Результаты теста CAGE в баллах

0 +1 Неопр. +2 Употр. алкоголя +3 Злоупотр. алкоголем +4 Алк. зависимость

П1 П2 п % п % п % п % п %

Алкогольный 429 394 3 0,8 18 4,6 42 10,7 107 27,2 224 56,9

НВУ 134 123 103 83,7 12 9,8 5 4,1 2 1,6 1 0,8

НСУ 244 224 186 83,0 20 8,9 11 4,9 5 2,2 2 0,9

Все вирусные 378 347 289 83,3 32 9,2 16 4,6 7 2,0 3 0,9

Прочие ЦП 57 43 30 69,8 8 18,6 3 7,0 1 2,3 1 2,3

Криптогенные 56 51 48 94,1 3 5,9 - - - - - -

Всего: 920 835 370 44,3 61 7,3 61 7,3 115 13,8 228 27,3

Результаты теста CAGE, свидетельствующие о злоупотреблении алкоголем (в эту категорию отнесены анкеты с суммами баллов 3 и 4) получены у 84,1±1,8% больных АЦП, в том числе соответствующие алкогольной зависимости - у 56,9±2,5% пациентов. У пациентов с неалкогольными ЦП соответствующие показатели составляют 2,7±0,8% и 0,9±0,5%.

Таблица 20

Распределение больных ЦП по результатам опросника AUDIT.

\ Значение о я Результаты теста AUDIT в баллах

Этиология \ ЦП \ Лечилось Si о а. н В X < 0 <8 безопасн. потребл. 8-15 рискован, потребл. 16-19 опасн. потребл. 20 и более вероятна зависимость

П| П2 п % п % п % п % п %

Алкогольный 429 394 3 0,8 16 4,1 38 9,6 101 25,6 236 59,9

НВУ 134 123 23 18,7 89 72,4 7 5,7 2 1,6 2 1,6

НСУ 244 224 26 11,6 176 78,6 13 5,8 6 2,7 3 1,3

Все вирусные 378 347 49 14,1 265 76,4 20 5,8 8 2,3 5 1,4

Прочие ЦП 57 43 6 14,0 30 69,8 3 7,0 2 4,7 2 4,7

Криптогенные 56 51 14 27,5 38 74,5 - - - - - -

Всего: 920 835 72 8,6 349 41,8 61 7,3 111 13,3 243 29,1

По результатам теста AUDIT (табл. 20) злоупотребление алкоголем (сумма баллов > 16) выявлено у 85,5±1,8% больных АЦП, признаки алкогольной зависимости - у 59,9±2,5% пациентов. У пациентов с неалкогольными ЦП соответствующие показатели составляют 3,9±0,9% и 1,6±0,6%.

Таблица 21

Индивидуальные дозы алкоголя при алкогольном ЦП и частота их употребления.

^^\Периодичность Доза алкоголя 0 Раз в месяц или реже 2-4 раза в месяц 2-3 раза в неделю 4 и более раз в неделю Всего

п % п % п % п % п % п %

0 3 0,8 - - 3 0,8

До 30 г (безопасная) - - 11 2,8 7 1,8 2 0,5 1 0,3 21 5,3

>30-60 г(рискованная) - - 29 7,4 18 4,6 9 2,3 4 1,0 63 16,0

>60-80 г (опасная) - - 12 3,0 7 1,8 21 5,3 27 6,9 67 17,0

>80-160 г (Циррогенная П.1) - - 2 0,5 5 1,3 17 4,3 69 17,5 93 23,6

>160 г (Циррогенная П.П) - - 1 0,3 7 1,8 51 12,9 91 23,1 150 38,1

Всего: 3 0,8 55 14,0 44 11,2 100 25,4 192 48,7 394 100,0

При обследовании с применением опросников CAGE и AUDIT достигнуты близкие результаты в отношении пациентов, злоупотребляющих алкоголем и имеющих признаки алкогольной зависимости. Число пациентов с отрицательным результатом тестов (в обоих случаях группа "0"), напротив, значительно различается, что объясняется отсутствием в тесте CAGE вопросов о количестве употребляемого алкоголя.

Таблица22

Индивидуальные дозы алкоголя при неалкогольных ЦП и частота их употребления.

^"""^Периодичность Доза алкоголя 0 Раз в месяц или реже 2-4 раза в месяц 2-3 раза в неделю 4 и более раз в неделю Всего

п % п % п % п % п % п %

0 69 15,6 - - 69 15,6

До 30 г (безопасная) - - 98 22,2 73 16,6 15 3,4 4 0,9 190 43,1

>30-60 г (рискованная) - - 77 17,5 51 11,6 И 2,5 6 1,4 145 32,9

>60-80 г (опасная) - - 13 2,9 И 2,5 1 0,2 4 0,9 29 6,6

>80-160 г (Циррогенная П.1) - - 3 0,7 1 0,2 1 0,2 1 0,2 6 1,4

>160 г (Циррогенная П.II) - - 0 0,0 0 0,0 1 0,2 1 0,2 2 0,5

Всего: 69 15,6 191 43,3 136 30,8 29 6,6 16 3,6 441 100,0

Данные о индивидуальных дозах алкоголя и периодичности их употребления при АЦП и неалкогольных ЦП, составляющие содержание второго и первого вопросов теста AUDIT представлены в табл. 21 и 22 и, далее сгруппированы в табл. 23 по двум группам степени опасности (1 гр. - безопасные и рискованные, 2 гр. - опасные и циррогенные) и частоте употребления (1 гр. - редко :1 раз в неделю и реже, 2 гр. - часто: 2 раза в неделю и чаще).

Таблица 23 Группировка доз алкоголя по степени опасности при алкогольных и неалкогольных ЦП

" ------- Этиология Дозы, частота .______ Алк. ЦП Неалк. ЦП Всего

П1 % п2 % ni+n2 %

Опасные и цирр. дозы, часто 276 70,1 9 2,0 285 34,1

Опасные и цирр. дозы, редко 34 8,6 28 6,3 62 7,4

Безопасные и риск, дозы, часто 16 4,1 36 8,2 52 6,2

Безопасные и риск, дозы, редко 65 16,5 299 67,8 364 43,6

Абстиненция 3 0,8 69 15,6 72 8,6

Всего: 394 100,0 441 100,0 835 100,0

Частое употребление опасных и циррогенных доз при АЦП отмечается в 70,1 ±2,3%, при неалкогольных в 2,0±0,7%. Полная абстиненция при АЦП выявлена только в 0,8±0,4%, тогда как при неалкогольных ЦП в 15,6±1,7%. Вместе с тем среди пациентов с неалкогольными ЦП высока частота употребления безопасных и рискованных доз, составляющая 67,8±2,2%.

Результаты опросов пациентов с использованием анкеты постинтоксикационных алкогольных состояний (ПАС) и заполнения лечащими врачами карт физических признаков хронической алкогольной интоксикации обобщены в табл. 24

Пятнадцать и более симптомов и состояний анкеты ПАС отмечены больными АЦП в 71,8±2,3% случаев, тогда как пациентами с неалкогольными ЦП только в 4,8±1,0%. Семь и более физических признаков ХАИ выявлены в 66,8±2,4% случаев АЦП и в 16,6±1,8% неалкогольных ЦП.

Таблица 24

Частота положительных результатов тестов с использованием анкеты ПАС и карты физических признаков ХАИ.

Те&г^ Этиология ЦП Лечилось Анкетировано Анкета ПАС (>15) Карта ФП ХАИ (мод. Сетка LeGo) (>7)

П] П2 п3 % п4 %

Алкогольный ЦП 429 394 283 71,8 263 66,8

Неалкогольные ЦП 491 441 21 4,8 73 16,6

Всего: 920 835 304 36,4 279 33,4

Таким образом, чувствительность и специфичность анкетных методов в диагностике АЦП составила: CAGE - 84,1% и 97,3%, AUDIT - 85,5% и 96,1%, анкеты ПАС - 71,8% и 95,2%, карты физических признаков ХАИ - 66,8% и 83,4% соответственно.

На базе опросников, AUDIT, ПАС и карты физических признаков ХАИ, алгоритмов их оценки, а также алгоритма пересчета дозы алкоголя конкретного алкогольного напитка в эквивалентную дозу этанола разработана компьютерная программа, позволяющая значительно сократить время тестирования пациента и оценку его алкогольного статуса с возможностью сохранения полученных результатов в базе данных.

Таким образом, анкетные методы диагностики злоупотребления алкоголем с использованием опросников CAGE, AUDIT, ПАС и карты физических признаков ХАИ, являются чувствительными и достаточно специфичными инструментами для оценки алкогольного статуса пациента. Тест AUDIT, кроме того, позволяет оценить дозы и периодичность потребляемого алкоголя. Эта задача суще-

ственно облегчается разработанной на основе этих тестов компьютерной программой.

Отношение врачей к алкоголю.

Для выяснения врачебного отношения к алкоголю в многопрофильном госпитале проведено анонимное анкетирование врачей различных специальностей.

Первый опросник включал следующие вопросы:

- Вы признаете опасность алкоголя для здоровья и считаете, что полезных доз алкоголя не существует;

- Вы снисходительно относитесь к алкоголю и в необходимых случаях рекомендуете лишь уменьшить потребление алкоголя;

- Вы сомневаетесь во вреде алкоголя и, как правило, не даете рекомендаций по ограничению употребления алкоголя.

Таблица 25 Распределение врачей по отношению к алкоголю

Группы врачей 2009 2010

П1 % п2 %

Адекватно оценивают опасность алкоголя, считают, что полезных доз алкоголя не существует. 36 11,0 148 43,0

Снисходительно относятся к алкоголю и в необходимых случаях рекомендуют пациентам лишь уменьшить потребление алкоголя 205 62,9 191 55,5

Сомневаются во вреде алкоголя, и, как правило, не дают пациентам рекомендаций по ограничению его употребления 85 26,1 5 1,5

Всего: 326 100,0 344 100,0

При анализе ответов установлено, что врачи по своему отноше-

нию к алкоголю делятся на группы. Количество врачей в группах представлено в табл. 25.

В первой группе оказалось всего 11% от всех опрошенных врачей, во второй - 63%, в третьей - 26%.

Второй опросник включал следующие вопросы

Вы считаете безопасной дозой алкоголя, употребленной в течение суток:

- пиво: 1 бутылка (500мл), 2-5 бутылок;

- вино: 1 бокал (125мл), 2-5 бокалов;

- водка: 1 рюмка (50-60,0), 2- 5 рюмок;

При анализе второго опросника установлено, что лишь 11% врачей считают безопасной эквивалентную дозу, не превышающую 30,0 г этанола.

Таблица 26

Структура врачебных представлений о безопасной дозе алкоголя.

Эквивалентные дозы алкоголя, расцениваемые врачами как безопасные 2009 2010

П1 % п2 %

До 30 г 37 11,3 139 40,4

30-59,9 г 45 13,8 156 45,3

60-89,9 г 145 44,5 42 12,2

90 г и более 99 30,4 7 2,0

Всего: 326 100,0 344 100,0

Повторное анкетирование проведено через 14 месяцев, в течении которых был принят ряд мер по информированию врачей о современной концепции алкогольной болезни, градации степени опасности доз алкоголя, методах диагностики хронической алкогольной интоксикации. В результате отмечено увеличение численности первой группы врачей почти в 4 раза и уменьшение третьей более, чем в 5 раз.

Таким образом, по результатам первичного анонимного анкетирования только 11% врачей имеют представление о безопасных дозах алкоголя, тогда как первичная профилактика АБП в целом и АЦП в частности, заключается в предоставлении пациентам информации о безопасной суточной дозе алкоголя, которая не должна превышать 30 г этанола, а вторичная профилактика ЦП любой этиологии состоит в полном отказе от алкоголя. В основе медицинских мер по профилактике ЦП должна находиться единая позиция врачей всех специальностей, заключающаяся в отрицании полезных доз алкоголя и строгой регламентации его безопасных доз.

Обсуждение результатов исследования.

Результаты многолетнего наблюдения за этиологической структурой ЦП показывают, что практически половина всех случаев ЦП у стационарных больных обусловлена злоупотреблением алкоголем. По данным ВОЗ частота АЦП в нетропических странах с высоким уровнем профилактики ВЦП достигает 80%. Наши данные, характеризующиеся паритетом между этими основными этиологическими вариантами ЦП на фоне беспрецедентно высокого уровня потребле-

ния алкоголя, свидетельствуют скорее о сохраняющемся неблагополучии в сфере первичной и вторичной профилактики ВЦП, чем о благоприятных тенденциях в заболеваемости, ассоциированной со злоупотреблением алкоголем. Поэтому, актуальность основных принципов первичной и вторичной профилактики ВЦП сохраняется.

Основные изменения этиологической структуры ЦП у лечившихся больных в течение 15-летнего периода заключаются в изменении доли вирусных и криптогенных ЦП. Доля АЦП в структуре ЦП достоверно не изменилась, однако при этом имелись заметные изменения численности больных АЦП.

Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении во втором периоде удельного веса больных с HBV ЦП и относительной стабилизации его уровня в дальнейшем, а также постепенном росте числа и относительной доли больных с HCV ЦП. Такое различие в динамике численности больных различными этиологическими вариантами ВЦП может быть объяснено, прежде всего, более ранним началом отсева доноров по наличию вирусных маркеров (HBsAg - с 1972 года, анти-HCV с 1994 года), а также вакцинопрофилактикой HBV инфекции.

Отмечая некоторое увеличение количества больных с HCV ЦП, следует вспомнить о прогнозах средины 90-х годов в отношении численности больных HCV ЦП, которая должна была резко возрасти. Предполагалось, что в США к 2008 году число больных HCV ЦП увеличится на 528% (Davis G.L. et al., 1998). Однако прогноз не оправдался ни в США, ни в России, имеющей сходные этиологические и эпидемиологические характеристики ЦП, хотя данные Дэвиса многие гепатологи считали достаточно обоснованными.

Результаты подобные нашим в отношении динамики численности больных HCV ЦП получены и в других стационарах: в ГВКГ им. H.H. Бурденко количество больных HCV ЦП за десятилетний период (1996-2005 гг.) увеличилось на 19% (Хазанов А.И., 2006). По-видимому, такие меры, как выбраковка доноров по анти-HCV, повсеместное использование одноразовых шприцов и систем для переливания крови, все более широкое применение антивирусного лечения смягчили воздействие прогнозируемых факторов даже в условиях роста числа острых HCV гепатитов, обусловленных наркоманией.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что доминирующим в этиологической структуре и наиболее жизнеопасным этиологическим вариантом ЦП является АЦП. Количество больных АЦП во втором пятилетнем периоде возросло, затем, в третьем -уменьшилось. Эти изменения синхронны с колебаниями уровня потребления алкоголя и связанной с ним алкогольной смертности. Так, уменьшение числа больных АЦП в третьем периоде может объясняться наметившимся общим снижением алкогольной заболеваемости и смертности в стране, наблюдающимся с 2006 г., и, как предполагается, вызванным отдельными положительными изменениями в алкогольной политике, в частности "Поправками в Федеральный закон о государственном регулировании производства и оборота этилового спирта, алкогольной и спиртосодержащей продукции ФЗ № 171", вступившими в силу с января и июля 2006 г. и приведшими к резкому падению продаж легального крепкого алкоголя. По данным Росстата, в 2006 г. умерло на 138,2 тысячи человек меньше, чем в 2005 г. Смертность снизилась преимущественно за счет причин, динамика которых тесно связана с потреблением алкоголя.

Смертность от ЦП рассматривается как индикатор уровня потребления алкоголя в популяции. Связь между ними математически описывается уравнением регрессии, полученным на основе данных масштабного исследования ЕС AS3 в 14 европейских странах (Rams-tedt М., 2001) и имеет вид:

г . 0,1723 [Потребление] + 0,7109.

[Смертность] = е

В соответствии с этой математической моделью изменение алкогольного потребления на 1 литр приводит к изменению смертности от ЦП приблизительно на 18%.

Объективная оценка выполняемое™ этого уравнения для России затруднена как отсутствием данных об уровне алкогольного потребления в России, остающегося неизвестным из-за огромного количества неучтенного алкоголя, так и фрагментарными, нередко противоречивыми, официальными данными о смертности при ЦП. Однако, простая подстановка данных Минсоцздравразвития о смертности от цирроза печени в 2009 году (44,5 на 100 000 населения) в преобразованное уравнение:

[Потребление] = (Ьп([Смертность]) - 0,7109) / 0,1723,

3 European Comparative Alcohol Study

позволяет получить значение уровня алкогольного потребления - 18 л/чел в год, то есть значение, неоднократно приведенное в выступлениях официальных лиц в последнее время.

С другой стороны, замедление роста числа больных АЦП или даже его уменьшение, отмечаемое на фоне крайне высокого среднедушевого уровня потребления алкоголя, может расцениваться и как неблагоприятный признак: при ежедневном потреблении больших доз алкоголя (200 мл этанола и более) больные не доживают до стадии развития цирроза печени (Хазанов А.И., 2006).

По данным нашего многолетнего наблюдения летальность у стационарных больных при АЦП самая высокая среди основных этиологических форм ЦП, она более, чем в 3 раза превышает летальность при ВЦП. Одна из важных причин преобладания АЦП в летальности состоит в различном отношении больных к лечению: активном участии в борьбе с причиной болезни больных вирусными гепатитами и продолжением злоупотребления алкоголем подавляющим большинством больных с АЦП (Хазанов А.И. с соавт., 2005).

Это обстоятельство находит отражение в некоторых морфологических особенностях АЦП, выявленных в нашем исследовании. Большая часть АЦП являются микронодулярными, ассоциированными с более молодым возрастом и сопутствующим стеатогепати-том, что отражает наиболее неблагоприятный тип алкогольного потребления: частое употребление токсических доз алкоголя, затрудняющее регенерацию печеночной паренхимы и, нередко, продолжающееся вплоть до неблагоприятного исхода. Об этом же свидетельствует высокая частота обнаружения при АЦП таких маркеров алкогольного поражения печени, как ТМД и ГМ, как правило, исчезающих при длительной абстиненции.

Эти особенности обусловливают и крайне неблагоприятный демографический профиль АЦП. Таким образом, можно говорить о заметном вкладе именно АЦП в феномен сверхсмертности населения России, обсуждаемый отечественными демографами, утверждающими, что более 700 тыс. смертей в год наших соотечественников избыточно, а 80% из них прямо или косвенно связаны со злоупотреблением алкоголем. (Харченко В.И. и др. 2004, Немцов A.B., 2009).

Главным условием снижения таких потерь является прекращение злоупотребления спиртным. Выявление алкоголя в качестве причины болезни или предрасполагающего фактора является необходи-

мым условием успешного лечения. Однако, распознавание лиц, злоупотребляющих алкоголем, среди пациентов общемедицинской сети представляет значительные трудности. Использование в нашей практике (начиная со второго пятилетнего периода) опросников CAGE и AUDIT, анкеты постинтоксикационных алкогольных состояний (ПАС) и карты физических признаков ХАИ (сетка LeGo (P.M.LeGo, 1976 в модификации О.Б.Жаркова, П.П.Огурцова, В.С.Моисеева), показало, что эти методы, являются чувствительными и достаточно специфичными инструментами для оценки алкогольного статуса пациента. Их применение позволило уменьшить долю криптогенных ЦП почти в 2 раза. Тест AUDIT, кроме того, позволяет оценить дозы и периодичность потребляемого алкоголя, что может быть крайне важным с точки зрения оценки состояния вторичной профилактики ЦП любой этиологии. Так, результаты анкетирования с использованием теста AUDIT показывают, что только небольшая часть пациентов с неалкогольными ЦП полностью воздерживаются от употребления алкоголя, остальные же употребляют его в безопасных, а иногда и в рискованных дозах.

Первичная профилактика АЦП состоит в уменьшении количества потребляемого алкоголя до уровня, не превышающего 30 г в сутки. И хотя проблема избыточного потребления алкоголя выходит за рамки сугубо медицинских мер, составляя социальную проблему и предмет соответствующей политики государства, роль медицинского сообщества в решении этого вопроса остается крайне значимой. Поэтому, с нашей точки зрения, важным является выяснение отношения к алкоголю врачебного сообщества. Проведённое первичное анонимное анкетирование показало, что только немногим более, чем 1/10 часть врачей отрицает существование полезных доз алкоголя, имеет представление о безопасной суточной дозе алкоголя, и отчетливую негативную позицию по отношению к злоупотреблению алкоголем. Полученные данные обосновывают настоятельную необходимость создания и внедрения концепции гигиенического воспитания и обучения врачей, направленной на повышение их информированности об опасности хронической алкогольной интоксикации.

ВЫВОДЫ

1. Основными этиологическими группами ЦП у лечившихся больных являлись АЦП - 45,7% и ВЦП - 41,1%. Доля прочих ЦП и криптогенных ЦП составила 6,1 % и 7,0% соответственно. Количест-

во больных АЦП при сравнении двух первых пятилетних периодов (1996-2000 и 2001-2005 гг.) возросло на 15,8%, а в третьем (2006-2010 гг.) уменьшилось на 17,4%. НСУ ЦП составил 24,9% всех больных ЦП. Количество больных НСУ ЦП во втором периоде увеличилось на 10,9%, в третьем - на 11,2%, в целом же за 15 лет - на 30,7% с увеличением его доли среди всех ЦП в третьем периоде до 30,3%. НВУ ЦП составил 16,2% всех больных ЦП. Количество больных с НВУ ЦП во втором периоде уменьшилось на 25,6% , доля его в этиологической структуре при этом уменьшилась в 1,4 раза.

2. В группе умерших АЦП и ВЦП являлись основными этиологическими группами ЦП, как и в группе всех лечившихся больных, составив 85,8% всех летальных исходов. Доля АЦП у умерших составила 66,4%, НВУ ЦП - 10,4%, НСУ ЦП - 9,0%, ВЦП в целом -19,4%, прочих ЦП - 6,7%, криптогенных - 7,5%. От АЦП умерло в 3,4 раза больше больных, чем от всех ВЦП, в 7,4 раза больше, чем от НСУ ЦП и в 6,4 раза больше, чем от НВУ ЦП, что прямо указывает на АЦП, как на наиболее жизнеопасный этиологический вариант ЦП.

3. ЦП - заболевание, характеризующееся высоким показателем летальности, превысившим общегоспитальную летальность в 7,5 раз. Летальность при АЦП составила 14,1%, превысив показатель общегоспитальной летальности в 11 раз, а показатель летальности при ВЦП в 3,1 раза. Летальность при НСУ ЦП составила - 3,5%, что ниже летальности при АЦП в 4 раза, а при НВУ ЦП - в 1,8 раз. Летальность при НВУ ЦП составила 6,3%, что в 2,2 раза меньше, чем при АЦП. Статистически достоверных изменений в летальности от основных этиологических вариантов ЦП по трем пятилетним периодам не выявлено.

4. Этиологическая структура ЦП у выписанных больных имеет существенные отличия от этиологической структуры ЦП у умерших. У выписанных больных доля АЦП составила 43,5%, ВЦП - 43,5%, прочих ЦП - 6,1%, криптогенных - 7,0%. Доля АЦП у умерших превысила долю АЦП у выписанных в 1,5 раза. Доли умерших от НСУ ЦП и НВУ ЦП ниже долей аналогичных вариантов ЦП у выписанных больных в 3 и 1,6 раза соответственно.

5. Средний возраст у умерших от ЦП составил 57,8 лет. В группе АЦП он самый молодой - 54,4 года. В подгруппе АЦП, сочетавшегося с общим ожирением, средний возраст - 48,1 года. В группе НВУ ЦП средний возраст составил 58,7 лет, НСУ ЦП - 68,3 лет. От

ЦП в ТСВ умерло 64,9% от общего числа умерших при всех этиологических вариантах ЦП. Доля умерших ТСВ в группе АЦП составила 75,3%, превысив аналогичный показатель в группе ВЦП в 1,5 раза. Доля умерших ТСВ в группе HBV ЦП составила 64,3%, в группе HCV ЦП - 33,3%. АЦП у умерших ТСВ имел место в 77% случаев, HBV ЦП - в 10,3%, HCV ЦП - в 4,6%. Среди умерших от ЦП в ТСВ доля АЦП выше доли ВЦП в 5,2 раза.

6. Микронодулярный ЦП являлся доминирующим макроскопическим типом ЦП у умерших, составив 54,5% всех ЦП. В 83,6% микронодулярный ЦП имел алкогольную этиологию. Средний возраст умерших от микронодулярного АЦП самый молодой - 50,6 лет (при смешанном варианте АЦП: 58,3 года, при макронодулярном АЦП - 64,1 года). Во всех случаях микронодулярного ЦП при АЦП гистологически выявлялся стеатогепатит, при этом в 76,1% воспаление и в 58,7% - стеатоз имели выраженный характер.

7. В морфологической диагностике АЦП информативным и, в значительной мере, специфичным является выявление ТМД с применением ИГХ-методик, а также ГМ окраской ХАС. При АЦП ТМД выявлялись в 2,8 раза чаще, чем при неалкогольных ЦП, независимо от способа окраски. Применение ИГХ-окрашивания убиквитина повышает частоту обнаружения ТМД в 1,7 раза как при алкогольных, так и неалкогольных ЦП. ГМ при окраске ХАС в группе АЦП выявлялись в 7,5 раз чаще, чем при неалкогольных ЦП. Применение окраски ХАС увеличивает частоту выявления ГМ при АЦП в 3,1 раза.

8. Анкетные методы выявления злоупотребления алкоголем с использованием опросников CAGE, AUDIT, ПАС и карты физических признаков ХАИ, являются чувствительными и специфичными инструментами для оценки алкогольного статуса пациента. Чувствительность и специфичность анкетных методов в диагностике АЦП составила: CAGE - 84,1% и 97,3%, AUDIT - 85,5% и 96,1%, анкеты ПАС - 71,8% и 95,2%, карты физических признаков ХАИ - 66,8% и 83,4% соответственно.

9. По результатам анонимного анкетирования только 11% врачей имеют представление о безопасных дозах алкоголя. В основе медицинских мер по профилактике ЦП должна находиться единая позиция врачей всех специальностей, заключающаяся в отрицании полезных доз алкоголя и строгой регламентации его безопасных доз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для первичной профилактики АЦП с целью выявления ранних стадий АБП, а также для уточнения алкогольной этиологии заболевания печени, в частности ЦП целесообразно использование опросников CAGE, AUDIT, анкеты постинтоксикационных алкогольных состояний (ПАС), карты физических признаков ХАИ и, созданной на их основе, компьютерной программы, позволяющей значительно ускорить процесс анкетирования и обработки данных, а также рассчитать эквивалентную дозу этанола, потребляемого пациентом. Значительная часть пациентов, избегающих обсуждения этих вопросов в личной беседе с врачом, охотнее предоставляет сведения об отношении к алкоголю во время, предваряющего встречу с врачом, письменного или компьютерного анкетирования. При сборе "алкогольного" анамнеза необходимо учитывать сведения, предоставляемые родственниками пациента и третьими лицами. Особую значимость выявление алкогольной этиологии заболевания приобретает у пациентов с нормальным индексом массы тела, имеющих жировую болезнь печени.

2. Для практической морфологической диагностики алкогольных поражений печени, в том числе и АЦП целесообразно выявление морфологических маркеров алкогольного повреждения печени: ТМД - иммуногистохимическим окрашиванием убиквитина, а также ГМ- окраской ХАС. Дополнительными диагностическими критериями АЦП могут служить микронодулярный характер цирроза печени и сопутствующие явления стеатогепатита.

3. Основой профилактических мер медицинского характера должно стать формирование единой, негативной по отношению к алкоголю позиции врачей всех специальностей. В решении этой задачи ведущую роль играет личная позиция руководителя учреждения. В лечебных учреждениях рекомендуется проведение локального мониторинга отношения врачей к алкоголю и их информированности о градации степеней опасности доз алкоголя. Полученные результаты анкетирования врачей служат отправной точкой для последующих адресных мероприятий по информационной поддержке врачей, оказывающих помощь пациентам, сталкивающимся с алкогольными проблемами. Повторный мониторинг позволяет оценить эффективность работы по информированию медицинского персонала.

4. Первичная профилактика АБП в целом и АЦП в частности, заключается в предоставлении пациентам информации о безопасной суточной эквивалентной дозе алкоголя, которая не должна превышать 30 г этанола, и о безопасной недельной дозе - 105 г этанола при наличии 2-3 дней трезвости в неделю. Рекомендуется исключение из врачебной практики упоминаний в беседе с пациентом о полезных дозах алкоголя.

5. Вторичная профилактика ЦП любой этиологии предусматривает полный отказ от алкоголя. Таких больных необходимо убеждать в опасности ХАИ для их жизни.

6. Пациенты, страдающие АЦП, сочетающимся с ожирением нуждаются в полном отказе от алкоголя и лечении, направленном на коррекцию избыточного веса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Алкогольная болезнь печени / Хазанов А.И., Плюснин СВ., Белякин С.А., Бобров А.Н., Павлов А.И.// М. - Мед.Люкс принт. -2008.-318 стр.

2. Анализ летальных исходов вирусных и алкогольных гепатитов, а также циррозов печени / Хазанов А.И., Плюснин C.B., Васильев А.П., Скворцов C.B., Бобров А.Н. и др. // Матер. VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». - 24-26 мая 2005. - Москва. - С. 355-357.

3. Анализ этиологических факторов циррозов печени у больных с летальными исходами заболевания / Павлов А.И., Плюснин C.B., Язенок Н.С., Пономаренко Д.С., Хазанов А.И., Бобров А.Н. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2005. — т. XV. — №1. — С. 38.

4. Роль HCV-инфекции в формировании цирроза печени / Пономаренко Д.С., Плюснин C.B., Павлов А.И., Плюснина И.Ю., Хазанов А.И., Бобров А.Н.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - т. XV. - №5. - С. 80.

5. Средняя продолжительность жизни у больных с алкогольными циррозами печени / Павлов А.И., Плюснин C.B., Язенок Н.С., Пономаренко Д.С., Хазанов А.И., Бобров А.Н. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - т. XV. - №1. - С. 38.

6. Средняя продолжительность жизни у больных с вирусными циррозами печени / Павлов А.И., Плюснин C.B., Язенок Н.С., Поно-маренко Д.С., Хазанов А.И., Бобров А.Н.) // Рос. журн. гастроэнте-рол., гепатол., колопроктол. - 2005. - т. XV. - №1. - С. 39.

7. Эффективность комбинированного лечения гепатита С (генотип 1 Ь)у мужчин с применением отечественных реаферона и верори-бавирина (предварительное сообщение) / Куленко П.И., Бобров А.Н., Язенок Н.С., Плюснина И.Ю., Павлов А.И., Пономаренко Д.С., Хазанов А.И. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. -№2.-С. 63-68.

8. Этиологические факторы циррозов печени с летальными исходами / Павлов А.И., Плюснин C.B., Хазанов А.И., Бобров А.Н., Ва-сенко В.И., Куленко П.И., Язенок Н.С., Пономаренко Д.С. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - №2. - С. 6873.

9. Этиологическая структура циррозов печени у умерших трудоспособного возраста / Бобров А.Н., Павлов А.И., Плюснин C.B., Плюснина И.Ю., Хазанов А.И. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2006. -t.XVI. -№1. - С. 19.

10. Этиология летальных циррозов печени в 3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского (1996-2005 гг.) / Бобров А.Н., Павлов А.И., Плюснин C.B., Плюснина И.Ю., Хазанов А.И. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2006. -t.XVI. -№1. - С. 19.

11. Этиология циррозов печени в 3 ЦВКГ имени A.A. Вишневского (1996-2005 гг.) / Бобров А.Н., Павлов А.И., Плюснин C.B., Плюснина И.Ю., Хазанов А.И.).// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - t.XVI. - №1. - С. 19.

12. Этиологический профиль циррозов печени с летальным исходом у стационарных больных / Бобров А.Н., Павлов А.И., Плюснин C.B., Плюснина И.Ю., Хазанов А.И. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - t.XVI. - №2. - С. 19-24.

13. Гепатоцеллюлярная карцинома и этиология фоновых заболеваний печени / Павлов А.И., Хазанов А.И., Васильев А.П., Скворцов C.B., Бобров А.Н. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - t.XVI. - №2. - С. 45^18.

14. Результаты применения комбинированной терапии отечественными противовирусными препаратами (интералем, рибапегом)

при хроническом гепатите С. / Буеверов А.О., Павлова Т.В., Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О., Плюснин C.B., Кузьмина О.С., Бобров А.Н. // Фарматека, 2006. -N 12. -С.58-62.

15. Алкогольные и вирусные циррозы печени у стационарных больных (1996-2005гг): распространенность и исходы / Хазанов А.И., Плюснин C.B., Васильев А.П., Павлов А.И., Пехташев С.Г., Скворцов C.B., Бобров А.Н., Онуфриевич А.Д. // Рос. журн. гастроэнтерол., ге-патол., колопроктол. - 2007. - t.XVII. - №2. - С. 19-28.

16. Этиология предраковых заболеваний печени у больных с ге-патоцеллюлярной карциномой и некоторое расширение группы риска / Павлов А.И., Хазанов А.И., Плюснин C.B., Игонин В.А., Васильев А.П., Скворцов C.B., Бобров А.Н. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепа-тол., колопроктол. - 2008. - №6. - С. 43-51.

17. Значение алкоголя как этиологического фактора у умерших от цирроза печени пациентов по данным центрального военного госпиталя /Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Фисун А.Я. // Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий» (Москва, 13-14 ноября 2008.). М. - С. 56-58.

18. Этиологическая структура цирроза печени у военнослужащих по данным многопрофильного стационара / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Фисун А.Я. //Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий» (Москва, 13-14 ноября 2008.). M. -С.59-61.

19. Хроническая интоксикация алкоголем и заболевания печени /Хазанов А.И., Плюснин СВ., Белякин С.А., Васильев А.П., Бобров А.Н. и др.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. -№1. - С. 43-53.

20. Алкоголь - ведущий этиологический фактор циррозов печени с неблагоприятным исходом / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И., Фисун А.Я., Акимкин В.Г.// Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2009. - № 2. - С.29-33.

21. Причины циррозов печени и их исходы у больных, наблюдавшихся в многопрофильном госпитале /Фисун А.Я., Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И. // Военно-медицинский журнал. - № 4. - 2009. - С. 17-23.

22. Смертность от цирроза печени как индикатор уровня потребления алкоголя в популяции. / Белякин С.А., Бобров А.Н. // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2009. - № 3(27). - С. 189-194.

23. Уровень потребления алкоголя населением и смертность, обусловленная циррозами печени. Как они связаны? / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии - 2009. - №5. - С. 3-9.

24. Взаимозависимость употребления алкоголя и смертности от цирроза печени / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ. // Военно-медицинский журнал. - 2009. - т.330, № 9. - С.48-54.

25. Доля умерших пациентов трудоспособного возраста в различных этиологических группах цирроза печени / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепа-тол., колопроктол. - 2009. - № 3. -С. 6.

26. Летальность от цирроза печени по данным многопрофильного стационара. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - № З.-С. 7.

27. Сравнительные данные о циррозах печени алкогольной и вирусной этиологии по двум пятилетним периодам (1996-2000 гг, 20012005 гг). / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - № 3. -С. 7.

28. Непосредственные причины смерти у больных циррозом печени по данным многопрофильного стационара. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - № 3. - С. 7.

29. Сравнительные данные об этиологии циррозов печени с благоприятными и неблагоприятными исходами / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - № 3. - С. 7.

30. Средний возраст у умерших пациентов с алкогольными и вирусными циррозами печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009.-№ З.-С. 8.

31. Этиологическая структура цирроза печени у лечившихся в многопрофильном госпитале больных. / Белякин С.А., Бобров А.Н.,

Плюснин СВ., Хазанов А.И.//. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. -№ 3. - С. 8.

32. Сравнительная частота выявления алкогольного гиалина различными методами гистологического окрашивания при циррозах печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И.//. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. -№ 3. - С. 8.

33. Сравнительная частота выявления мегамитохондрий различными методами гистологического окрашивания при циррозах печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И.//. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. -№ 3. -С. 8.

34. Этиология циррозов печени и их морфологический тип. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - № 3. - С. 9.

35. Влияние общего ожирения на продолжительность жизни больных с алкогольным циррозом печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И.//. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. -№ 3. - С. 72.

36. Летальность от алкогольного цирроза печени за десятилетний период. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И.//. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2009. -№ 3. С.73.

37. Преобладающая роль алкоголя в этиологии летальных циррозов печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И.//. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - № З.-С. 73.

38. Степень стеатоза и воспалительных изменений паренхимы у умерших с различными макроскопическими вариантами алкогольного цирроза печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И.//. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. -№ з. -С. 73.

39. Роль алкоголя и гепатотропных вирусов в этиологии цирроза печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И. и др. //Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2009. - №1. - С. 385.

40. Вклад алкоголя в летальность при циррозе печени / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И., Фисун А .Я. //Вестн. Рос. воен.-мед. акад. -2009. -№1. - С. 386.

41. Доля умерших пациентов трудоспособного возраста при алкогольном циррозе печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И., Фисун А.Я. //Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2009. - №1. - С. 409.

42. Цирроз печени: летальность и непосредственные причины смерти в конце XX и начале XXI века. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин СВ., Хазанов А.И., Фисун А.Я. //Вестн. Рос. воен.-мед. акад. -2009. -№1. - С 691.

43. Доля умерших пациентов трудоспособного возраста в различных этиологических группах цирроза печени / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С. В. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол.-2010.-т. ХХ.-№5.-С. 71.

44. Смертельные осложнения у больных циррозом печени по данным многопрофильного стационара / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С. В. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2010.-т. XX. - №5. - С. 71.

45. Средний возраст умерших от алкогольного цирроза печени и общее ожирение / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С. В. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - т. XX. - №5. -С. 72.

46. Средний возраст умерших от циррозов печени различной этиологии / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С. В. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - т. XX. - №5. - С. 72.

47. Частота цирроза печени как основной причины смерти по данным многопрофильного стационара / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С. В. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2010.-т. XX.-№5.-С. 72.

48. Этиологическая структура летальных циррозов печени в 3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского (1996-2009 г.) / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С. В. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - т. XX. - №5. - С. 72.

49. Этиологическая структура циррозов печени в 3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского (1996-2009 г.) / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С. В. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2010.-т. XX.-№5.-с. 73.

50. Этиологическая структура циррозов печени у умерших трудоспособного возраста / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С. В. //

Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - т. XX. -№5.-С. 73.

51. Этиологический профиль циррозов печени с благоприятным и неблагоприятным исходами / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С. В. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - т. XX,-№5.-С. 73.

52. Профилактика алкогольных висцеропатий / Морозов Д.В., Плюснин C.B., Белевитин А.Б., Белякин С.А., Бобров А.Н. // Межведомственная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы гастроэнтерологии» 01 декабря 2010 г., г. Москва. Главный клинический госпиталь МВД России. Сборник научных трудов и докладов конференции. М., ГКГ МВД России, 2010. -128 с. С. 3-16.

53. Этиологическая структура циррозов печени по данным 15-летнего наблюдения (1996-2010 гг.) в многопрофильном госпитале / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин C.B. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2011. - т. XXI. -№1. - С. 144.

54. Этиологическая структура летальных циррозов по данным 15-летнего наблюдения (1996-2010гг.) в многопрофильном госпитале / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин C.B. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2011. - т. XXI. -№1. - С. 145.

55. Этиологическая структура циррозов печени у умерших трудоспособного возраста по данным 15-летнего наблюдения (1996-2010 гг.) в многопрофильном госпитале / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин C.B. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2011.-т. XXI. -№1._ С. 146.

56. Летальность от цирроза печени по данным 15-летнего наблюдения (1996-2010гг.) в многопрофильном госпитале / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин C.B. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2011. - т. XXI. - №1. - С. 147.

57. Смертельные осложнения у больных циррозом печени по данным 15-летнего наблюдения (1996-2010гг.) в многопрофильном госпитале / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин C.B. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2011. - т. XXI. - №1. - С. 148.

58. Средний возраст умерших от циррозов печени различной этиологии по данным 15-летнего наблюдения (1996—2010гг.) в многопрофильном госпитале / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин C.B.

// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2011. - т. XXI. -№1. - С. 149.

59. Средний возраст умерших от алкогольного цирроза печени и общее ожирение по данным 15-летнего наблюдения (1996-2010гг.) в многопрофильном госпитале / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин C.B. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2011. - т. XXI. -№1. -С. 150.

60. Доля умерших пациентов трудоспособного возраста в различных этиологических группах цирроза печени по данным 15-летнего наблюдения (1996-2010гг.) в многопрофильном госпитале / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин C.B. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2011. -т. XXI. -№1. -С. 151.

61. Этиологический профиль циррозов печени с благоприятным и неблагоприятным исходами по данным 15-летнего наблюдения (1996-2010гг.) в многопрофильном госпитале / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин C.B. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-2011.-т. XXI.-№1.-С. 152.

62. Роль биопсии печени в диагностике алкогольного гепатита / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B. // Воен.-мед. журн. - 2011. -№5. _с. 68-69.

63. Особенности фиброза печени при алкогольной болезни / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин C.B. // Военно-медицинский журнал. - 2011. - №6. - С. 78-79.

64. Этиологическая структура циррозов печени по результатам пятнадцатилетнего наблюдения / Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин C.B. // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2011. - № 1 (33). - С. 76-80.

65. Программа для оценки алкогольного статуса пациента. Бобров А.Н., Дражников И.С. (Заявка на регистрацию в ФИПС № 2011616789, одобрена и принята 13.09.2011).

Заказ № 51-Р/10/2011 Подписано в печать 13.10.2011 Тираж 100 экз. Усл. п.л.2,5

-о ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30

V ¡1 1 ппс. с/г. ги ; е-таИ: т/о@с/г. ги

Цирроз печени (ЦП), как конечная стадия хронических диффузных заболеваний печени, характеризующаяся фиброзом, образованием узлов регенератов и перестройкой внутрипеченочного сосудистого русла [122, 168], остается важной медицинской и социальной проблемой. ЦП, включая цирроз-рак, являются причиной 85-95% летальных исходов при хронических заболеваниях печени, а среди неопухолевых заболеваний органов пищеварения ЦП оказываются наиболее частой причиной смерти больных [1, 30, 33, 43, 91, 96, 97, 224].

По данным ВОЗ в 2002 году в мире от ЦП умерло 786 ООО человек. Смертность от ЦП при этом составила в среднем 12,6 человек на 100 000 населения (ВОЗ, 2004). В России ЦП, ежегодно являются причиной смерти около 50 000 человек, коэффициент смертности при этом превышает среднемировой в три раза раза. ЦП — шестая по частоте причина смерти в России, опередившая такие распространенные онкологические заболевания, как раки желудка и толстой кишки [173]. Смертность от ЦП в период с 1999 г. по 2006 г: увеличилась более, чем в два раза, достигнув в 2006 г. значения 36 умерших на 100 000. населения и, в соответствии с критериями ВОЗ, относится к категории, высокой (более 25,0) смертности от ЦП. Таким образом, можно говорить о заметном вкладе цирроза печени в феномен сверхсмертности населения России, обсуждаемый отечественными демографами [55, 82, 103].

Такое увеличение смертности от ЦП на фоне относительно благоприятной обстановки по вирусным гепатитам и определенных успехов в их профилактике и лечении может быть отнесено только к возрастанию потребления алкоголя - наиболее значимого этиологического фактора ЦП в нетропических странах, достигающего в них, по данным ВОЗ 80% среди причин развития ЦП. Ежегодная смертность от ЦП, ассоциированная с неблагоприятным действием алкоголя в мировом масштабе составляет около 400 тыс. человек (15% всей смертности, обусловленной алкоголем и около половины общего количества смертельных исходов, обусловленных всеми этиологическими вариантами ЦП [291, 358]. Доля алкогольного ЦП в смертности от всех этиологических вариантов ЦП в мире варьирует от 30% до 80% и зависит прежде всего от уровня потребления алкоголя и эпидемиологической обстановки по НВУ и НСУ— инфекции [125, 231]. Значение алкоголя в развитии ЦП не подлежит сомнению, однако удельный вес его среди других этиологических факторов ЦП в России изучен недостаточно. Алкоголем в России, с ее крайне высоким уровнем потребления алкоголя и относительно благополучной ситуацией с вирусными гепатитами, обусловлены, как показывают расчеты, 68% смертей от ЦП [54]. По данным других исследований [291] удельный вес алкогольного ЦП еще выше - 88%. Противоречивость этих данных связана с тем, что они основаны, прежде всего, на мета-анализе данных, полученных в периоды резких колебаний уровня алкогольного потребления и смертности, позволяющем выяснить вклад алкоголя в смертность при тех или иных заболеваниях [260, 281].

В работах, построенных на использовании официальных статистических данных, обработке посмертных клинических и патологоанатомических диагнозов, свидетельств о смерти удельный вес алкогольных ЦП значительно ниже — от 8 до 30% [77]. Прежде всего, это обусловлено трудностями в установлении взаимосвязи алкоголя и смертности от соматических заболеваний, в частности от ЦП. В России традиционно, на протяжении многих десятилетий неполно регистрируются заболевания, связанные со злоупотреблением алкоголем, традиционно не устанавливается этиологический диагноз поражения органов и систем организма, связанных со злоупотреблением алкоголем, до тех пор, пока больному не установлен официально диагноз алкоголизм и пока он не перестал скрывать этот факт от врачей других специальностей, кроме наркологов [104]. Больным, не признавшим злоупотребление алкоголем, в случае ЦП печени, как правило, устанавливается диагноз криптогенного ЦП (К74.6 - Другой и неуточненный ЦП, нередки диагнозы «токсическая печень» — К71, «неуточненная болезнь печени» — К76.9. С одной стороны, это делается во избежание конфликтной ситуации, т.к. еще надо доказать факт злоупотребления алкоголем, с другой стороны - в интересах самого больного и его семьи, так как указание на злоупотребление алкоголем может плохо сказаться на карьере больного и на материальном положении семьи. Поэтому алкоголь, как этиологический фактор в значительном числе случаев не упоминается. Указание в медицинском свидетельстве о смерти причины, связанной с алкоголем, может быть расценено родственниками умершего как кощунство и послужить поводом для конфликта.

Кроме того, ряд особенностей, связанных с правилами заполнения медицинского свидетельства о смерти и его статистической обработки структурами Госкомстата приводит к исчезновению алкоголя, как этиологического фактора значительного количества причин смерти [87]. Таким образом, роль и значение алкоголя в смертности значительно недооценивается.

Поэтому алкоголь, как этиологический фактор в значительном числе случаев не упоминается. Кроме того, определенная часть медицинского сообщества до сих пор вообще не признает существования алкогольных ЦП, связывая их развитие с нераспознанной вирусной этиологией заболевания [12].

Вместе с тем, выяснение реальной этиологической структуры ЦП и роли алкоголя в их развитии весьма актуальны для успешного решения основной задачи современной гепатологии — профилактики формирования ЦП и его декомпенсации, которое связывают, прежде всего, с этиотропной терапией хронических диффузных заболеваний печени [44, 45, 46, 59, 64, 110].

Современная этиотропная терапия позволяет не только предупредить или задержать развитие ЦП, но и эффективна в профилактике его декомпенсации. Элиминация или снижение уровня воздействия этиологического фактора может улучшить течение даже декомпенсированного ЦП. Поэтому вопросы этиологии этой патологии остаются достаточно актуальными [6, 21, 52, 83 84, 93, 110, 129, 277].

Пристального внимания заслуживает этиологическая структура наиболее тяжело протекающих ЦП, заканчивающихся летальным исходом. В последние двадцать лет достигнуты вполне определенные успехи в изучении этиологии, диагностике, профилактике и лечении заболеваний печени [1,4, 11, 23, 105, 109, 277]. Вместе с этим отмечались и неблагоприятные тенденции, связанные с ростом заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С в начале 90-х годов, в первую очередь среди лиц молодого возраста, страдающих наркоманией [32, 34, 37, 70], значительным увеличением потребления алкоголя населением и соответствующим увеличением частоты летальных исходов ЦП и острых алкогольных гепатитов [15, 95, 102]. Определить результаты взаимодействия этих противоположных тенденций, уточнить этиологические варианты ЦП, при которых заметны успехи лечебно—профилактических мероприятий, а при которых - нет, выявить этиологические формы ЦП представляющие наибольшую опасность для жизни больных, в значительной степени могло бы исследование этиологической структуры ЦП, закончившихся летальным исходом и составляющих главный показатель тяжести и социальной значимости ЦП. Однако до сих пор этиологический профиль летальных исходов у этих больных, остается относительно малоизученным. Небольшое количество публикаций по этому вопросу [36, 71, 78, 99, 94, 95, 98], отсутствие в доступных источниках данных о смертности от ЦП и его отдельных этиологических вариантов в РФ, неполная регистрация связи заболеваемости и летальных исходов ЦП со злоупотреблением алкоголем, искажающая статистику побудили нас к выполнению данного исследования.

В клинической этиологической диагностике ЦП достигнуты значительные успехи. Серологические исследования при вирусных гепатитах, ПЦР для определения генетического материала вируса, железо сыворотки, общая желе-зосвязывающая способность сыворотки, ферритин, церулоплазмин, уровень ái— антитрипсина и ингибитора протеаз, иммуноглобулины сыворотки, аутоантите-ла (ANA, AMA, SMA, к микросомам печени и почек) позволяют достаточно уверенно определить этиологию многих ЦП [11]. Морфологическая диагностика в этих случаях также имеет достаточный арсенал методов для выявления этиологических факторов, в том числе и вирусных антигенов в гепатоцитах, однако в связи с высокой чувствительностью клинических методов носит, как правило, дополнительный, уточняющий характер. Иная ситуация складывается в отношении алкогольного ЦП. Надежные клинико-лабораторные маркеры, свидетельствующие о злоупотреблении алкоголем, отсутствуют. В последние годы определенные надежды связываются с безуглеводистым (десиализирован-ным) трансферрином, концентрация которого в крови повышается при регулярном приеме 60 г и более этанола в сутки [194]. Патогномоничных морфологических маркеров алкогольного повреждения печени нет. Морфологический диагноз алкогольной болезни печени до сегодняшнего дня носит вероятностный характер, так как основывается на сочетании гистологических признаков достаточно свойственных для воздействия этанола, однако неспецифичных. Среди них такие гистологические феномены как тельца Мэллори-Денка и гигантские1 митохондрии, закономерно, обнаруживающиеся при алкогольных повреждениях печени, хотя и не являющиеся абсолютно специфичными для этой патоло-. гии, кроме того, частота их обнаружения при использовании рутинных методик относительно невелика. Применение более чувствительных методов для обнаружения этих структур могло бы повысить точность гистологического этиологического диагноза при алкогольной болезни печени.

Общепринятым мировым подходом к выявлению злоупотребления алкоголем является сочетанное использование объективного исследования и, в качестве скринингового метода, специальных опросников [68], не получивших пока широкого распространения в повседневной практике. Поэтому, актуальной задачей является оценка информативности опросников CAGE, AUDIT, ПАС и карты физических признаков хронической алкогольной интоксикации для оценки алкогольного статуса пациента.

Жесткая связь между заболеваемостью и смертностью, обусловленными ЦП и уровнем среднедушевого потребления алкоголя была неоднократно, в разное время и в разных странах подтверждена многими исследованиями. Смертность от ЦП обоснованно стала рассматриваться как индикатор уровня потребления алкоголя в популяции и общего вреда, наносимого им [120, 142, 160, 221, 280, 281, 283, 292, 317]. Учитывая наличие математически описанной связи между уровнем алкогольного потребления и смертностью от ЦП в 14 европейских странах [280] и отсутствие достоверных данных об уровне потребления алкоголя в России, целесообразна оценка этого важного эпидемиологического фактора в развитии ЦП, на основе данной математической модели и сопоставление полученных результатов с данными об уровне алкогольного потребления в стране, получаемыми в основном из выступлений официальных лиц.

12 августа 2009 г. Президентом Российской Федерации инициирована разработка Концепции государственной политики по снижению масштабов злоупотребления алкогольной продукцией и профилактике алкоголизма среди населения РФ. Цель Концепции - снижение объемов потребления алкоголя на. душу населения, которого предложено достичь в 2 этапа. На первом этапе (в ближайшие 2 года) уровень потребления должен быть снижен с нынешних 18 л на человека в год до 15 л, на втором (2013 — 2020 гг.) — до 8-5 л в год. В реализации данного решения существенную роль играют и меры медицинского характера, принятие которых невозможно без единой позиции врачей по отношению к употреблению алкоголя [69].

Какова позиция современного врача по отношению к алкоголю? Знаком ли врач многопрофильного стационара с существующими представлениями об опасных и безопасных дозах алкоголя? Ответы на эти вопросы могли бы лечь в основу разработки мер информационной поддержки специалистов, оказывающих помощь пациентам, сталкивающимся с алкогольными проблемами.

Цель исследования:

Изучить этиологические и эпидемиологические характеристики, а также клинико-диагностические особенности ЦП по данным 15—летнего наблюдения (с 1996 по 2010 гт.) в многопрофильном госпитале для совершенствования основ профилактических мероприятий в отношении наиболее жизнеопасных этиологических вариантов ЦП.

Задачи исследования:

1. Выяснить этиологический профиль ЦП с различными исходами у больных, находившихся на стационарном лечении, и его изменения в течение 15-летнего периода.

2. Оценить показатели летальности от ЦП различной этиологии и их динамику по трем пятилетним периодам.

3. Сравнить демографические характеристики ЦП основных этиологических групп с неблагоприятным исходом.

4. Уточнить макроскопические характеристики ЦП различной этиологии, частоту и выраженность стеатогепатита при АЦП у умерших.

5. Оценить чувствительность и специфичность методов выявления маркеров алкогольного повреждения печени: ТМД и ГМ при различных этиологических вариантах ЦП

6. Оценить информативность анкетных методов диагностики злоупотребления алкоголем (CAGE, AUDIT, ПАС) и карты физических признаков хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), разработать на их основе компьютерную программу для оценки алкогольного статуса пациента.

7. Выяснить отношение врачей многопрофильного стационара к злоупотреблению алкоголем и их представления о безопасных и токсических дозах алкоголя для совершенствования основ профилактических мероприятий.

Научная новизна:

Установлен этиологический профиль ЦП и определена доминирующая роль алкоголя, как этиологического фактора в развитии ЦП в категориях всех лечившихся больных и у умерших по данным крупного многопрофильного стационара. Прослежена эволюция различных этиологических факторов ЦП на протяжении 15 лет, заключающаяся в разнонаправленных изменениях численности больных АЦП, увеличении доли HCV ЦП, уменьшении и стабилизации численности HBV ЦП, уменьшении доли криптогенных ЦП.

Уточнен демографический профиль ЦП, показаны различия в возрасте умерших от ВЦП и АЦП с преобладанием в последнем случае лиц молодого, трудоспособного возраста (ТСВ). Определена негативная роль общего ожирения, как дополнительного этиологического фактора, в неблагоприятном течении АЦП.

Показаны различия в морфологии ЦП у умерших в различных этиологических и возрастных группах, характеризующиеся преобладанием микроноду-лярного ЦП в сочетании с алкогольной этиологией, и стеатогепатитом. Продемонстрирована высокая чувствительность и специфичность обнаружения ТМД и ГМ с использованием специальных методов гистологического окрашивания у умерших от АЦП.

Установлена, эффективность-анкетных методов (CAGE, AUDIT, ПАС),,, карты физических признаков ХАИ в выявлении злоупотребления алкоголем. На их основе разработана компьютерная программа, ускоряющая процесс тестирования и облегчающая анализ полученных данных.

Анонимным анкетированием установлена низкая степень информированности врачей о безопасных дозах алкоголя. Сформулирована, как основа профилактики АЦП, единая негативная позиция врачей всех специальностей по отношению злоупотреблению алкоголем.

Практическая значимость работы:

Выявленная доминирующая роль алкоголя, как этиологического фактора в развитии, неблагоприятном течении и исходах ЦП, определяет необходимость первоочередного исключения алкогольной этиологии процесса при наличии у пациента хронического заболевания печени.

Продемонстрирована высокая диагностическая ценность выявления ТМД и ГМ в комплексной клинико-морфологической диагностике алкогольной этиологии заболеваний печени с использованием специальных, более чувствительных методов. При этом, микронодулярный характер ЦП, сопутствующие явления стеатогепатита могут рассматриваться как дополнительные признаки алкогольной этиологии процесса.

Показанное негативное влияние общего ожирения на течение и прогноз АЦП делает необходимым включение мер по снижению избыточного веса в программу комплексного лечения этой категории больных.

Доказана целесообразность и необходимость использования анкетных методов CAGE, AUDIT, ПАС, а также карты физических признаков ХАИ в оценке алкогольного статуса пациента.

Показанная недостаточная осведомленность врачей в отношении опасных и безопасных доз алкоголя диктует необходимость обучения и информационной поддержки врачей, направленных на повышение их информированности об опасности злоупотребления алкоголем.

Использование полученных в исследовании научных результатов может, способствовать достижению целей, инициированной Президентом Российской Федерации, Концепции государственной политики по снижению масштабов злоупотребления алкогольной продукцией и профилактике алкоголизма среди населения РФ — снижению объемов потребления алкоголя на душу населения.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Почти в половине всех случаев ЦП у пациентов многопрофильного стационара обусловлен злоупотреблением алкоголем. Основные изменения этиологической структуры ЦП у лечившихся больных в течение 15-летнего периода заключаются в изменении доли ВЦП и криптогенных ЦП. Доля АЦП в структуре ЦП достоверно не изменилась, однако при этом имелись заметные изменения численности больных АЦП. Среди умерших от ЦП доля АЦП составляет 2/3 при практически неизменном удельном весе в этиологической структуре ЦП на протяжении периода наблюдения. Изменения долей ВЦП и криптогенных ЦП у умерших аналогичны наблюдаемым у лечившихся больных.

2. ЦП вносит существенную долю в общегоспитальную летальность, значительно превышая ее средний уровень. Наиболее жизнеопасным этиологическим вариантом ЦП является АЦП, характеризующийся самой высокой летальностью, более чем в 3 раза превышающей летальность при ВЦП в целом. Значимых изменений летальности при основных этиологических вариантах ЦП в течение 15 лет не отмечено.

3. Наиболее неблагоприятный демографический профиль имеет АЦП. Средний возраст умерших от АЦП самый молодой, % из них составляют лица ТСВ. Среди умерших в ТСВ удельный вес АЦП в 5 раз выше, чем ВЦП.

4. Наиболее распространенным макроскопическим типом ЦП является микронодулярный ЦП, в большинстве случаев ассоциированный с алкогольной этиологией, молодым возрастом и сопутствующим стеатогепатитом, что отражает наиболее неблагоприятный тип алкогольного потребления: частое употребление токсических доз, алкоголя, затрудняющее регенерацию печеночной паренхимы.

5. В морфологической диагностике АЦП чувствительными и, в значительной мере, специфичными методами являются выявление ТМД с применением ИГХ-окрашивания убиквитина, а также ГМ окраской ХАС.

6. Использование анкетных методов (CAGE, AUDIT, ПАС) и карты физических признаков ХАИ, а также разработанная на их основе компьютерная программа улучшают выявление злоупотребления алкоголем.

7. В основе медицинских мер по профилактике АЦП, как самой жиз-неопасной этиологической формы ЦП, должна находиться единая позиция врачей всех специальностей, заключающаяся в отрицании полезных доз алкоголя и строгой регламентации безопасных доз алкоголя, однако, по результатам анонимного анкетирования только 11% врачей имеют представление о безопасных дозах алкоголя.

Практическая реализация и апробация работы:

Результаты, полученные в настоящем исследовании, внедрены в практику работы ФГУ «3 ЦВКГ имени А.Вишневского Минобороны России», ФГУ «ГВКГ имени H.H. Бурденко Минобороны России», ФГУ «2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка Минобороны России».

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на X, XI Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2004, 2005); X, XI, XIV, XVI Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2005, 2006, 2009, 2011); VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, лечения и профилактики» (Москва, 2005); Научной конференции 3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского (Красногорск, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий» (Москва, 2008); Научно-практической конференции «Восстановительная медицина - вчера, сегодня, завтра», посвященной 20-летию ФГУ «6 Центральный военный клинический госпиталь Минобороны России» (Москва, 2009); V межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины Спецстроя России: достижения и перспективы» (Москва, 2009); ЕХ Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009); Международном симпозиуме «Профессиональное здоровье и качество жизни» (Куба, Варадеро, 2009); XVI Российской гастроэнтерологической неделе (Москва 2010); XII Международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2010»; XII Всероссийской и всеармейской научной конференции «Гастроэнтерологические и ге-патологические аспекты врачебной практики» (Санкт-Петербург, 2010); Пленуме Правления Научного общества гастроэнтерологов России (Санкт—

Петербург, 2010). X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011).

Апробация диссертации состоялась 27 января 2011 г. на заседании научного совета ФГУ «3 ЦВКГ имени A.A. Вишневского Минобороны России».

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 64 печатных работы, из них 16 — в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК. В соавторстве с А.И. Хазановым, C.B. Плюсниным и С.А. Белякиным издана монография «Алкогольная болезнь печени». Разработана компьютерная программа для оценки алкогольного статуса пациента.

выводы

1. Основными этиологическими группами ЦП у лечившихся больных являлись АЦП - 45,7% и ВЦП — 41,1%. Доля прочих ЦП и криптогенных ЦП составила 6,1% и 7,0% соответственно. Количество больных АЦП при сравнении двух первых пятилетних периодов (1996—2000 и 2001—2005 гг.) возросло на 15,8%, а в третьем (2006—2010 гг.) уменьшилось на 17,4%. НСУ ЦП составил 24,9% всех больных ЦП. Количество больных НСУ ЦП во втором периоде увеличилось на 10,9%, в третьем - на 11,2%, в целом же за 15 лет - на 30,7% с увеличением его доли среди всех ЦП в третьем периоде до 30,3%. НВУ ЦП составил 16,2% всех больных ЦП. Количество больных с НВУ ЦП во втором периоде уменьшилось на 25,6% , доля его в этиологической структуре при этом уменьшилась в 1,4 раза.

2. В группе умерших АЦП и ВЦП являлись основными этиологическими группами ЦП, как и в группе всех лечившихся больных, составив 85,8% всех летальных исходов. Доля АЦП у умерших составила 66,4%, НВУ ЦП — 10,4%, НСУ ЦП - 9;0%, ВЦП в целом - 19,4%, прочих ЦП - 6,7%, криптогенных — 7,5%. От АЦП умерло в 3,4 раза больше больных, чем от всех ВЦП, в 7,4 раза больше, чем от НСУ ЦП и в 6,4 раза больше, чем от НВУ ЦП, что прямо указывает на АЦП, как на наиболее жизнеопасный этиологический вариант ЦП.

3. ЦП - заболевание, характеризующееся высоким показателем летальности, превысившим общегоспитальную летальность в 7,5 раз. Летальность при АЦП составила 14,1%, превысив показатель общегоспитальной летальности в 11 раз, а показатель летальности при ВЦП в 3,1 раза. Летальность при НСУ ЦП составила - 3,5%, что ниже летальности при АЦП в 4 раза, а при НВУ ЦП - в 1,8 раз. Летальность при НВУ ЦП составила 6,3%, что в 2,2 раза меньше, чем при АЦП. Статистически достоверных изменений в летальности от основных этиологических вариантов ЦП по трем пятилетним периодам не выявлено.

4. Этиологическая структура ЦП у выписанных больных имеет существенные отличия от этиологической структуры ЦП у умерших. У выписанных больных доля АЦП составила 43,5%, ВЦП — 43,5%, прочих ЦП - 6,1%, криптогенных — 7,0%. Доля АЦП у умерших превысила долю АЦП у выписанных в 1,5 раза. Доли умерших от НСУ ЦП и НВУ ЦП ниже долей аналогичных вариантов ЦП у выписанных больных в 3 и 1,6 раза соответственно.

5. Средний возраст у умерших от ЦП составил 57,8 лет. В группе АЦП он самый молодой - 54,4 года. В подгруппе АЦП, сочетавшегося с общим ожирением, средний возраст — 48,1 года. В группе НВУ ЦП средний возраст составил 58,7 лет, НСУ ЦП — 68,3 лет. От ЦП в ТСВ умерло 64,9% от общего числа умерших при всех этиологических вариантах ЦП. Доля умерших ТСВ в группе АЦП составила 75,3%, превысив аналогичный показатель в группе ВЦП в 1,5 раза. Доля умерших ТСВ в группе НВУ ЦП составила 64,3%, в группе НСУ ЦП - 33,3%. АЦП у умерших ТСВ имел место в 77% случаев, НВУ ЦП - в 10,3%, НСУ ЦП - в 4,6%. Среди умерших от ЦП в ТСВ доля АЦП выше доли ВЦП в 5,2 раза.

6. Микронодулярный ЦП являлся доминирующим макроскопическим типом ЦП у умерших, составив 54,5% всех ЦП. В 83,6% микронодулярный ЦП имел алкогольную этиологию. Средний возраст умерших от микроноду-лярного АЦП самый молодой — 50,6 лет (при смешанном варианте АЦП: 58,3 года, при макронодулярном АЦП — 64,1 года). Во всех случаях микронодуляр-ного ЦП при АЦП гистологически выявлялся стеатогепатит, при этом в 76,1% воспаление и в 58,7% — стеатоз имели выраженный характер.

7. В морфологической диагностике АЦП информативным и, в значительной мере, специфичным является выявление ТМД с применением ИГХ-методик, а также ГМ окраской ХАС. При АЦП ТМД выявлялись в 2,8 раза чаще, чем при неалкогольных ЦП, независимо от способа окраски. Применение ИГХ-окрашивания убиквитина повышает частоту обнаружения ТМД в 1,7 раза как при алкогольных, так и неалкогольных ЦП. ГМ при окраске ХАС в группе

АЦП выявлялись в 7,5 раз чаще, чем при неалкогольных ЦП. Применение окраски ХАС увеличивает частоту выявления ГМ при АЦП в 3,1 раза.

8. Анкетные методы выявления злоупотребления алкоголем с использованием опросников CAGE, AUDIT, ПАС и карты физических признаков ХАИ, являются чувствительными и специфичными инструментами для оценки алкогольного статуса пациента. Чувствительность и специфичность анкетных методов в диагностике АЦП составила: CAGE - 84,1% и 97,3%, AUDIT - 85,5% и 96,1%, анкеты ПАС - 71,8% и 95,2%, карты физических признаков ХАИ -66,8% и 83,4% соответственно.

9. По результатам анонимного анкетирования только 11% врачей имеют представление о безопасных дозах алкоголя. В основе медицинских мер по профилактике ЦП должна находиться единая позиция врачей всех специальностей, заключающаяся в отрицании полезных доз алкоголя и строгой регламентации его безопасных доз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для первичной профилактики АЦП с целью выявления ранних стадий АБП, а также для уточнения алкогольной этиологии заболевания печени, в частности ЦП целесообразно использование опросников CAGE, AUDIT, анкеты постинтоксикационных алкогольных состояний (ПАС), карты физических признаков ХАИ и, созданной на их основе, компьютерной программы, позволяющей значительно ускорить процесс анкетирования и обработки данных, а также рассчитать эквивалентную дозу этанола, потребляемого пациентом. Значительная часть пациентов, избегающих обсуждения этих вопросов в личной беседе с врачом, охотнее предоставляет сведения об отношении к алкоголю во время, предваряющего встречу с врачом, письменного или компьютерного анкетирования. При сборе "алкогольного" анамнеза необходимо учитывать сведения, предоставляемые родственниками пациента и третьими лицами. Особую значимость выявление алкогольной этиологии заболевания приобретает у пациентов с нормальным индексом массы тела, имеющих жировую болезнь печени.

2. Для практической-морфологической диагностики алкогольных поражений печени, в том числе и АЦП целесообразно выявление морфологических маркеров алкогольного повреждения печени: ТМД-иммуногистохимическим окрашиванием убиквитина, а также ГМ— окраской ХАС. Дополнительными диагностическими критериями АЦП могут служить микронодулярный характер цирроза печени и сопутствующие явления стеато-гепатита.

3. Основой профилактических мер медицинского характера должно стать формирование единой, негативной по отношению к алкоголю позиции врачей всех специальностей. В решении этой задачи ведущую роль играет личная позиция руководителя учреждения. В лечебных учреждениях рекомендуется проведение локального мониторинга отношения врачей к алкоголю и их информированности о градации степеней опасности доз алкоголя. Полученные результаты анкетирования врачей служат отправной точкой для последующих адресных мероприятий по информационной поддержке врачей, оказывающих помощь пациентам, сталкивающимся с алкогольными проблемами. Повторный мониторинг позволяет оценить эффективность работы по информированию медицинского персонала.

4. Первичная профилактика АБП в целом и АЦП в частности, заключается в предоставлении пациентам информации о безопасной суточной эквивалентной дозе алкоголя, которая не должна превышать 30 г этанола, и о безопасной недельной дозе - 105 г этанола при наличии 2-3 дней трезвости в неделю. Рекомендуется исключение из врачебной практики упоминаний в беседе с пациентом о полезных дозах алкоголя.

5. Вторичная профилактика ЦП любой этиологии предусматривает полный отказ от алкоголя. Таких больных необходимо убеждать в опасности ХАИ для их жизни.

6. Пациенты, страдающие АЦП, сочетающимся с ожирением нуждаются в полном отказе от алкоголя и лечении, направленном на коррекцию избыточного веса.