Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Циклоспорин А в комбинированной иммуносупрессии у больных с почечным трансплантатом

' ' На правах рукописи

ПАСОВ СЕРГЕЙ АЛЕКСЕЕВИЧ

ЦИКЛОСПОРИН А В КОМБИНИРОВАННОЙ ИММУНОСУПРЕССИЙ У БОЛЬНЫХ С ПОЧЕЧНЫМ ТРАНСПЛАНТАТОМ

14.00.40 — Урология 14.00.41 — Трансплантология и искусственные органы

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва —1996

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М. Ф, Владимирского.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук Казимиров В. Г.

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Трапезникова М. Ф.

Доктор медицинских наук Данилков А. П.

часов на заседании сп Совета (К.084.02.01)

Московского областного научно-исследовательского клинического института имени М. Ф. Владимирского (Москва, ул. Щепкина, 61/2 корп. 15).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИКИ имени М. Ф. Владимирского.

Автореферат разослан ----1996 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских

Ведущая организация: Научный Центр Хирургии РАМН.

Защита состоится <

1996 г. в

наук, профессор

Сухоносенко В. М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Результаты трансплантации донорской почки больным с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН ) до настоящего времени нельзя считать удовлетворительными. По данным различных центров годовая выживаемость почечных трансплантатов составляет от 50 до 70%. Остаётся высокой летальность больных ТХПН от различных осложнений в поспрансшшгощионном периоде. [ В.И.Шумаков,1993; О.С.Белорусов,1992; А А.Воробьёв, 1990; 1и.Са1пе,1985; 1?..Н.Кегтап,1992]. Несмотря на некоторые нововведения, направленные на улучшение результатов трансплантации (трансфузии крови до операции, ПЯ-типирование , тотальное облучение лимфоцитов, дренаж грудного лимфотичесхого протока), желаемого результата нигде не было достигнуто. [ А.М.Сочнев,1984; В.И.Шумаков, 1993; РЛ.Розенталь, 1984; аРА1ехал<1ге,1988; ОА1ЬгесЫзеп,198б.].

Наиболее сложным и малоизученным разделом в трансплантации является иммунодепрессня у больных после пересадки почки. В период традиционной иммуиодепрессии ( преднизолон+ азатиоприн) большинство трансплантационных центров отмечают высокий уровень кризов отторжений, большую вероятность осложнений, связанных с высокими дозами стероидов[Э.РЛевицкнй,1978; К..Ко11ез,1993;

0.0реЬ:,1988.]. С появлением нового иммуносупрессивного препарата Циклоспорина А ( СуА), разработанного и внедрённого фирмой "Сандоз", началась новая эра в трансплантологии. Многие центры сообщают о резком улучшении результатов трансплантации ( на 15-20 %) [ В.И .Шумаков, 1993;П.Я.Филипцев, 1990; О.С.Белорусов, 1992;

1.Р.Воге1,1992]. Однако данные сведения не однозначны. Хотя СуА и не

является идеальным иммунодепрессантом вследствие его нефротоксиче-ского эффекта, однако его использование позволило расширить показания к пересадке почки, особенно у больных иммунологически высокого риска( с предсуществующими антителами, ретрансплантация).

Механизм иммуносупрессивного действия СуА многообразен и до сих пор полностью не изучен. Полагают, что препарат связывается с циклофилином и концентрируется в цитоплазме Т-лимфоцитов, после чего проникает в ядро клеток, где подавляет транскрипцию РНК, кодирующей лимфокины. Воздействуя на ранние стадии активации Т-клеток и препятствуя выработке гуморальных медиаторов, СуА приводит к угнетению продукции Т-киллеров, в результате происходит активация Т-супрессоров. Кроме этого происходагт блокада индукции главного комплекса гистосовместимосги, зависящего от Т-лимфоцитов. [ЕШ.КаЬап, 1994Благодаря этому качеству, СуА оказался иммуносу-прессором, обеспечивающим успех при проведении аллотранспланта-ции не только почки, а так же и сердца, костного мозга, поджелудочной железы, печени. Достоинством данного иммунодепрессанта является возможность его мониторирования, однако каковы оптимальные дозировки его использования , чтобы не развился криз отторжения и не было токсического действия данного препарата, данный вопрос остаётся открытым.

В ОХГ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского Циклоспорин А используется у больных после пересадки трупной почки с августа 1986 года. В данной работе обобщён опыт центра по применению циклоспорина А в различных схемах иммунодепрессни, по профилактике его осложнений.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью нашего исследования явилась разработка различных схем иммунодепрессии с использованием СуА и их сравнение для нахождения наиболее оптимальных

вариантов иммунодепрессин у различных групп риска больных с пересаженной почкой. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Разработать схемы иммунодепрессин с использованием СуА у больных после пересадки трупной почки в раннем послеоперационном периоде и в отдалённые сроки.

2.Провести сравнительную оценку схем иммунодепрессин и возможности их использования у различных групп риска после пересадки почки. Определить необходимость и условия мониторинга СуА как основного иммунодепрессанта.

3. Оценить влияние СуА при различных схемах иммунодепрессин на течение послеоперационного периода.

4. Определить возможность перехода от Циклоспорина А к традиционной схеме иммунодепрессин у больных после пересадки трупной почки.

5. Исследовать характер и частоту различных осложнений, возникающих при использовании циклоспорина А, разработать меры профилактики и лечения этих осложнений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Разработаны оптимальные схемы иммунодепрессин у больных после пересадки почки, впервые описано использование протекторов СуА( низорал), внедрены методики определения концентрации циклоспорина А в крови, проанализирована возможность длительного использования СуА и целесообразность перехода к традиционной схеме иммунодепрессин, определена тактика интенсивной терапии при различных осложнениях применения циклоспорина А - как основного иммунодепрессанта.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Результаты проведенных исследований позволили внедрить оптимальные схемы иммунодепрессин у больных различных групп иммунологического риска после пересадки

трупной почки. Использование схемы циклоспорин + низорал позволило удешевить послеоперационное лечение в 4-6 раз. Внедрение методик определения концентрации циклоспорина А в крови позволило быстро коррегировать дозировки СуА , что уменьшило количество осложнений , связанных с передозировкой данного препарата. Разработанная тактика в диагностике и интенсивной терапии осложнений, связанных с применением циклоспорина А снизила смертность больных после трансплантации трупной почки.

По результатам исследования подготовлены и утверждены Министерством здравоохранения Российской Федерации методические рекомендации " Иммунодепрессия после аллогрансплантации трупной почки у больных с различной степенью рнскаю" ( Москва 1996.)

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

Предложенные схемы иммунодепрессии с использованием Циклоспорина А у больных после пересадки почки, схема мониторирования СуА с помощью радиоиммунологического исследования , методика диагностики СуА нефротоксичности внедрены в отделении хронического гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ им.М.Ф.Владимирс-кого.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты проведенных исследований доложены на 1 съезде нефрологов России (Казань, 1994г.), на объединённой межотделенческой научно- практической конференции МОНИКИ 21 февраля 1996 г.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 4 научных работы (список прилагается).

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомен-

дацнн и списка литературы, включающего 142 источника, из них 24 -отечественных и 118 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 12 таблицами, 9 схемами и 5 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Клиническая характеристика больных и методы их обследовании.

В работу включены результаты 822 аллотрансплантаций трупной почки в период с января 1986 по декабрь 1994 года. Из данного количества операции - 637 выполнено в первый раз, 149 - повторно, из них у 12 больных пересадка трупной почки выполнена трижды, у 2 - четырежды.

Большинство реципиентов составили мужчины - 527(64,1%); преимущественный возраст больных - от 18 до 45 лет (83,4%). Основным заболеванием, которое привело к развитию хронической почечной недостаточности, был хронический гломерулонефрит - 660 (80,2%). У 101 больного диагностирован хронический пиелонефрит^ 12,2%). У 18 больных основным заболеванием был поликнстоз почек(2,1%), которым заблаговременно до трансплантации была выполнена билатеральная нефрэктомия.

Все больные до трансплантации получали лечение программным гемодиализом; при показаниях проводились сеансы гемосорбции, плазмафереза, гемофильтрации, симптоматическая терапия.

В соновном больным произведена аллотрансплантация почек, изъятых от доноров, которым был установлен диагноз биологической смерти. Среднее время тепловой ишемии составило 11,9 +1,5 минуты. Среднее время консервации почек было 21,2 + 1,0 часа. Для консервации почек применялся перфузнонный метод в стандартном растворе

"Евроколинз" при температуре 4-6 С. При наличии трупной почки выбор реципиента осуществлялся с учётом его иммунологического состояния и степени тканевой совместимости между донором и реципиентом. Соблюдалась обязательная совместимость по группе крови системы ABO. Аллотрансплантация производилась при отрицательной перекрёстной пробе и совместимости по лейкоцитарным антигенам системы HLA-A,B,Dr. Средний титр предсуществующих лимфоцито-токсических антител реципиентов равнялся 27,9+1,3%.

Операция пересадка почки выполнялась по общепринятой методике забрюшинно в правую или левую подвздошные области. Во время операции и при необходимости в раннем послеоперационном периоде больному производилась толстоигольная биопсия для определения функционального состояния пересаженного органа. Сроки наблюдения за больными после трансплантации составили от I суток до 9 лет.

После операции больные получали анальгетики, антибиотики, сердечно-сосудистые препараты, диуретики, противовирусные препараты, им проводилась заместительная инфузнонная терапия, переливание крови и кровезаменителей по показаниям.

В зависимости от схемы получаемой нммунодепрессивной терапии больные были разделены на 5 групп:

1 гр.(п=71)- предннзолон(Рг) 1,5 мг./кглзеса + азатиоприн(А2а) 35 мг./кг/сут.

2 гр.(п=37) - циклоспорин А(СуА) 17мг./кг./сут. + предиизолон I мг./кг./сут.

3 гр.(п=342) - СуА Ю-12 мг./кг./суг. + Рг 30 мг./суг.

4 гр.(п=261) - СуА 6 мг./кг./суг. + Рг 30 мг./суг. + Aza 50-100 мг./сут.

5 гр.(п= Iii)- СуА 3 мг./кг./сут. + Рг 30 мг./сут. + Aza 50-100 мг./сут. г ннзорал 50 мг./сут. + АТГ(антитимоцнтарный глобулин).

Данные схемы иммунодепрессин назначались в раннем послеоперационном периоде на этапе индукции, а в последующем дозы препаратов изменялись согласно концентрации СуА в крови и лейкоцитозу.

В послеоперационном периоде наблюдение складывалось из об-щеклиннческих, биохимических, иммунологических и физнкальных методов исследования трансплантата. Обязательным было измерение температуры тела, диуреза, артериального давления. Также ежедневно контролировали в крови содержание эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, концентрации мочевины, креатшшна, электролитов в крови, исследовали клубочковуго фильтрацию; кровь, слюну и мочу на включения цитомегаловируса.

Концентращпо СуА в крови определяли моноклональным радиоиммунным методом с набором реактивов фирмы "Сандоз" 2 раза в неделю в стационаре и 1 раз в 2 недели - амбулаторно. Через 5 месяцев после операции концентрация СуА определялась I раз в месяц.

Больные всех групп были сопоставимы по полу , возрасту, продолжительности гемодиализа, этиологии хронической почечной недостаточности.

Результаты исследований. Общие результаты :ния были следующими. Выживаемость трансплантатов в течение I года составила по вариантам иммуносупрессии 55; 72,9; 81; 80,5; 81,1%. Годовая выживаемость реципиентов - 71,8; 86,5; 82,7; 95; 98,2%. Совершенствование иммуносупрессии повысило выживаемость трансплантата на 30%, а реципиентов - на 20%. Особенно улучшились результаты трансплантации с переходом к трёх-четыре'хкомпонентнон схеме иммунодепрессин, с использовании низорала.

Подобно других исследователей, нас волновал генез ранних дисфункций трансплантата - соотношение ишемическнх и иммунных

влияний и нефротоксическое действие Циклоспорина А . Число больных с немедленно функционирующим трансплантатом составило 42,3; 43,2; 40; 39,4; 56,1%, с отсроченной функцией трансплантата 38; 29,7; 49,7; 45,2; 33,3% , с нефункцнонирующим трансплантатом - 19,7; 27; 16,6; 16,1; 10,1%. Длительность олигоанурии была почти постоянной д ля всех групп и составила 13-15 дней. При переходе от традиционной иммуносупрессин к СуА несколько снизился процент больных с первичной ранней функцией трансплантата и существенно сократился процент с нефункционнрующнм трансплантатом.

Функция ренального трансплантата при разных ТаблицаЫ 1 дозах СуА.

Группы больных Средний уровень креатшшна кр. к моменту выписки

СуА 17мг/кт СуА 12мг/кг СуА бмг/кг СуА Змг/кг

1. Больные с иеыед. функцией тр-та, без криза отторжения 0,12+0,002 0,13+0,002 0,11+0,002 0,1+0,001

2. Больные с острым тубулярным некрозом 0,13+0,003 0,13+0,002 0,12+0,002 0,12+0,002

3. Больные с кризом отторжения 0,12+0,05 0,14+0,001 0,13+0,003 0,13+0,003

4. Больные с сочетанием криза отторжения н острого тубулярного некроза 0,22+0,08 0,17+0,003 0,16+0,003 0,17+0,003

Как следует из таблицы, даже при назначении больших и средних доз Циклоспорина А к моменту выписки функция трансплантата была снижена только в группе больных с развитием криза отторжения на фоне острого тубулярного некроза, хотя уровень препарата в крови был значительно выше терапевтических концентраций.

На фоне лечения СуА кризы наблюдались у 13-19% больных. Значительно изменилась их клиническая картина. Криз отторжения развивался к концу месяца после операции к протекал субклинически, проявляясь протеинурией, гипертонией, ухудшением функции. Диагноз ставился на основании клинических данных, УЗИ-нсследованин, биопени трансплантата. Лечение больных с кризом отторжения начинали с пульса метилпредннзолона, при отсутствии эффекта назначали АТГ. Применение анпггимоцитарного глобулина позволило получить положительные результаты у 56% больных, рефрактерных к метилпреднизо-лону.

Количество разрывов трансплантата при различ- Таблица]^2 ных схемах иммунодепрессии.

Схема иммунодепресни 1. 2. 3. 4. 5.

Количество разрывов трансплантата. 9 (12,6%) 4 (10,8%) 25 (7,3%) 22 (8,4%) 9 (8,1%)

Мы проследили динамику разрывов трансплантата при использовании различных схем иммунодепрессии в раннем послеоперационном периоде. Разрывы трансплантата наблюдались в период от 2 до 14 суток после трансплантации трупной почки. Отмечено, что при использовании иммуносупрессни с СуА почти в 2 раза произошло снижение количества эпизодов разрыва трансплантата.

Осуществление терапевтического контроля за применением СуА является одним из важных преимуществ этого препарата по сравнению с другими иммуносупрессорами. Определение уровня содержания СуА в цельной крови или плазме с помощью радноиммунологического анализа позволило создать тот диапазон концентраций препарата , при

котором будет достигнуто адекватное иммуноподавление и сведено к

минимуму кефротоксическое действие СуА.

Границы норм концентраций СуА в крови при раз- ТабличаЫЗ личных схемах иммунодепрессин.

Схема иммунодепресии Границы "тера-певтического"окна концентрации СуА Максимальная Минимальная концентрац.СуА концентр.СуА

СуА 17 +Рг 500-800 нг/мл 1200+Инг/мл 410+Юнг/мл

СуА 12 +Рг 300-500 нг/мл 815 +7 нг/мл 188 +3 нг/мл

СуАб+Рг+Ага 150-200 нг/мл 443+9 нг/мл 91+5 нг/мл

СуАЗ+Рг+Ага +ннзорал 90-150 нг/мл 194+10 нг/мл 56+3 нг/мл

Наименьший разброс границ концентрации СуА получился при использовании Циклоспорина А с кетокеназолом( низоралом). Известно, что препараты из группы кетокеназола подавляют систему цито-хрома Р-450, ответственную за метаболизм СуА в печени. Проведено исследование влияния низорала на обмен СуА, функцию печени и почечного трансплантата в течение года.

Даже при минимальной дозе СуА , которая составила 1,5 мг./кг. веса больной , концентрация Циклоспорина А находилась в пределах "терапевтического" окна, а неспецифические антитела( метаболиты) пропорционально выше, что свидетельствует о достаточной иммунодепрессин . Границы уровня метаболитов не превышают пределов ток-сичности.(схема N1).

Проведено сравнение уровня концентрации СуА при трёхкомпо-нентной схеме иммунодепрессин с низоралом и без него в течение 1 года. У больного без низорала концентрация СуА была не стабильной,

конч-.&А т/мл

ЦОО 2£0 зосН

±50 Д00 ¡50 100 50

Схема NI. Фармакокинетика Циклоспорина А на фоне низорала в течение суток.

' окно.

Г~

СцА &0*1 н»}0РАЛ

8 а 14 <4 ло 1(глс)

Вольная Б. АТТП

Схема N2. Соотношение стабильности концентрации СуА при . низорале и без него. Конч.Су^ М/мл.

и

выходила за пределы терапевтического окна, трудно коррегировалась, что могло привести к развитию криза отторжения или проявляться неф-ротоксичностью при передозировке СуА. У больной , получающей ни-зорал, отмечена стабильная концентрация СуА в крови в течение года. Функция трансплантата оставалась стабилъной.(схема N2). Следует отметить , что мониторирование СуА с низоралом в поздние сроки после операции осуществлять легче, чем у больных , получающих только Циклоспорин А.

Уровни билирубина и печёночных ферментов Таблица!^ 4. у больных с низоралом и без него.

Печёночные СуА без низорала СуА с низоралом

ферменты (мкмоль/л) (мкмоль/л)

Билирубин 10 + 0,2 13,2 + 0,3

АЛТ 22,1 + 0,1 32,4 + 0,2

АСТ 24,3 + 0,2 31,2-1-0,1

Чтобы проверить безопасность длительного использования низо-рала у больных после пересадки почки, мы исследовали уровень билирубина и печёночных ферментов при этих двух схемах иммунодепрес-сии . При использовании схемы иммунодепрессии с низоралом уровень билирубина и печёночных ферментов несколько выше, чем при иммунодепрессии без него, однако, не превышает границ нормы. Годичное наблюдение над реципиентами почечных трансплантатов , получающих иизорал показывает, что использование этого препарата при хорошем контроле за концентрацией СуА в крови в раннем послеоперационном периоде не ведёт к ухудшению функции почки и печени , и безопасно для больного. Потребность в СуА уменьшается в 4-6 раз, что значи-

тельно удешевляет лечение больных после трансплантации трупной почки.

Переход от Циклоспорина А к традиционной Таблица^, схеме иммунодепрессии.

Группы больных Количество больных К-во кризов отторжения Удалено тр-тов в течение 1 года

1. Не переносят СуА (аллергия) 4 1(25%) -

2. СуА вызывает тяжёлые осложнения 8 4(50%) 2(25%)

3. Стабильная функция гр-та 71 15(21,1%) 6(8,4%)

Учитывая нефро- и гепатотоксичность Циклоспорина А , был произведен переход от последнего к традиционной схеме иммунодепрессии в период от 2 до 30 месяцев после операции. Конверсия произведена у 83 больных: 12 пациентов были переведены по вынужденным причинам ,71 - со стабильной функцией трансплантата. У 4 (50%) больных во торой и у 15(21,1 %) больных в третьей группе отмечено развитие криза отторжения . У 2(25%) пациентов во второй и у 6(8,4%) реципиентов в третьей группах трансплантаты были удалены в связи с необратимостью процесса. У 26% больных отмечено умеренное улучшение функции трансплантата. Переход от СуА к азатиоприну и пред-низолону является возможным у небольшой части больных, что представляет собой определённый подход к ликвидации СуА нефротоксич-ности. С другой стороны , эпизоды отторжения, возникающие при замене СуА могут быть более тяжёлыми, что не может не отражаться на отдалённых результатах. Более того , переход на обычную терапию заключает в себе временное увеличение дозы стероидов со всеми известными побочными осложнениями такой терапии. Помня об этом,

следует иметь в виду, что отказ от СуА и переход на азатиоприн и преднизолон должен быть по возможности ограничен, а производиться лишь у больных с такими проблемами , как непереносимость СуА, пер-систирующая нефротокснчность СуА, подтверждённая морфологически.

На фоне лечения СуА меняется частота и характер инфекционных осложнении. При использовании трёх-четырёх компонентной схемы иммунодепрессин отмечено снижение частоты развития легочной инфекции, которая составила 5,7%. Изменился и характер данного осложнения, проявляющееся субклиническим течением, легко поддающееся антибактериальной терапии. Смертельных исходов в данной группе мы не наблюдали. Развитие данного осложнения отмечено, как правило, у больных, которым для купирования криза отторжения применяли ан-титимоцитарнын глобулин.

Определённой закономерности развития мочевой инфекции при различных схемах иммунодепрессин нами не найдены, причины учащения пиелонефрита при лечении СуА не ясны.

Подразумевая под понятием "раневая инфекция" все случаи вторичного заживления ран, мы определили её соотношение в зависимости от получаемой нммунодепресснвной терапии. В период использования нами традиционной иммуносупрессии процент раневых осложнении был неоспоримо высок и составил 29,5%. Добавив к иммуносупрессии СуА и тем самым снизив дозу преднизолона, процентное соотношение раневой инфекции значительно снизилось и составило во 2,3,4 и 5 группах по 5,4; 7,3; 2,2; 2,7% соответственно. Благодаря снижению дозы СуА вероятность возникновения раневой инфекции значительно уменьшилась.

Сепсис является не частым, но довольно грозным осложнением. Диагноз сепсиса устанавливался нами на основании посева крови без

антибактериального воздействия , клинических данных. В период использования традиционной нммуносупрессии отмечено 6 случаев сеп-снса(8,4%). Модулируя иммунодепрессию, мы добились во 2 и 3 группах больных значительного снижения данного осложнения (2,7% и 1,4% соответственно), а в 4 и 5 - вовсе не наблюдали случаев сепсиса.

Благодаря использованию СуА результаты трансплантации улучшились на 30% , однако Циклоспорин А обладает рядом побочных эффектов. Наиболее частым и трудно дифференцируемым является СуА нефротокснчностъ. Основными клннико-лабораторными изменениями, встречающимися при передозировке СуА являются: снижение диуреза, повышение АД, гипертермия, ухудшение общего состояния, повышение азотемии, сывороточного билирубина, трансаминаз, гиперкалиемия. Однако, наиболее достоверным подтверждением нефротоксичности является морфологическое исследование ткани почки. Нами проведено 37 биопсий с клиникой СуА нефротоксичности. В 13 случаях выявлена циклоспориновая нефротоксичность, которая морфологически проявлялась повреждением тубулярного аппарата, ннтерстициальным фиброзом. Нефротоксичность СуА проявлялась также развитием артерио-патий трансплантата - поражаются как мелкие так и крупные сосуды. В двух случаях выявлен первично {»функционирующий орган, в остальных - признаки криза отторжения. Основное количество больных с иефротоксичностыо отмечены во 2 и 3 группах при использовании больших доз СуА. В 5 группе нефротоксичность крайне редка. Это благодаря низкому уровню и стабильности концентрации СуА. При проявлении нефротоксичности препарат отменялся на два дня, а затем назначалась сниженная дозировка СуА, однако учащался контроль за концентрацией СуА в крови. Если функция трансплантата продолжала ухудшаться СуА отменялся.

Активизация цитомепшовнруса и герпеса является одним из прг явлении передозировки СуА. Частота вирусных осложнений значительно снизилась после снижения дозы СуА. Как правило , у всех больных имела место лихорадка, у 9 присоединились поражения органов, в 6 случаях наблюдалась пневмония, в I - гепатит. Погибло 3 больных с пневмонией на фоне дыхательной и 1 с гепатитом на фоне печёночной недостаточности. В комплекс лечения подобных больных включались: снижение дозы СуА или его отмена, внутривенный иммуноглобулин, противовирусные препараты(завнракс, ацикловир, задитен, ганцикло-вир).

К числу других побочных эффектов циклоспорина А можно отнести гипертрихоз, тремор, гипертонию, подъём уровня щелочной фос-фотазы и креатиннна. После снижения дозы СуА данные осложнения проходили без медикаментозной коррекции.

В заключении считаем отметить, что апробация различных схем применения СуА не позволила нам найти идеальную. Тем не менее, на наш взгляд, оптимальной схемой нммуподепрессни на данном этапе является трёх-четырёх компонентная схема иммунодепрессни с использованием ннзорала.

ВЫВОДЫ.

1. Применение Циклоспорина А позволило улучшить годовую выживаемость трансплантата на 30%, годовую выживаемость реципиентов - на 20%.

2. Предпочтительной схемой иммунодепрессни у больных после пересадки трупной почки является четырё'хкомпонентная схема иммунодепрессни с использованием низорала, что улучшает результаты трансплантации и удешевляет лечение в 4-6 раз за счёт снижения дозы основного иммунодепрессанта. Применение Циклоспорина А с препаратами группы кетокеназола позволяет обеспечить стабильность концентрации СуА в крови и облегчает мониторирование Циклоспорина А в поздние сроки после трансплантации трупной почки.

3. Применение трёх-четырёх компонентной схемы иммуносупрес-сии у больных иммунологически высокого риска( ретрансплантация, высокий титр предсуществующих антител) с использованием АТГ способствовало снижению количества разрывов и острых кризов отторжения трансплантата в раннем послеоперационном периоде.

4. Переход от Циклоспорина А к традиционной схеме иммуноде-прессин должен быть по возможности ограничен, а производиться лишь у больных с такими проблемами, как непереносимость СуА, пер-систирующая СуА нефротоксичность. подтверждённая морфологически. .

5. Применение микродоз Циклоспорина А в комбинации с пред-низолоном, азатиоприном, АТГ и низоралом позволило снизить количество бактериальных и вирусных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. После трансплантации трупной почкиследует применять четы-рёхкомпонентную схему нммунодепрессии: СуА в начальной дозе 3 мг./ кг. веса в сутки; азатиоприн - 50-100 мг/сутки под контролем лейкоцитов крови; преднизолон - 30 мг/сутки с последующим снижением до 1015 мг/сутки; низорал - 50 мг/супси.

2. У больных иммунологически высокого риска в раннем послеоперационном периоде необходимо использовать АТГ в дозе 2,5-5 мг./кг. веса через день 6-7 раз под контролем лейкоцитов крови.

3. Коррекция дозы СуА должна осуществляться под постоянным контролем концентрации Циклоспорина А в крови оптимальным "терапевтическим окном" при четырёхкомпонентной иммунодепрессии с использованием низорала - 90-150 нг./мл.

4. Переход от СуА к традиционной схеме иммунодепрессии необходимо осуществлять в стационарных условиях под контролем морфологического исследования трансплантата.

5. При нефротоксичности СуА, подтверждённой морфологически, дозу циклоспорина А необходимо снизить в 2 раза под контролем концентрации и метаболитов СуА.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ.

1 .Применение низорала у больных с ренальным трансплантатом (тезисы)// в соавт. Филипцев ПЛ., Сокольский A.C., Фоломкина JI.M.; ^Интернациональный конгресс нефрологов. Иерусалим, 1993, 826.

2. Совершенствование методов лечения больных с ренальным трансплантатом// в соавт. Филипцев ПЛ., Сокольский A.C., Иванов ИА.; Актуальные проблемы медицины. Юбилейный сборник трудов МОНИКИ. М. 1993,55-57.

3. Результаты применения двух- и трёхкомпонентной схем имму-нодепрессий у больных после пересадки трупной почки(тезисы)// в соавт. Филипцев ПЛ., Сокольский A.C., Щербакова Е.О., Астахов П.В.; 1 съезд нефрологов России. Казань. 1994,174-175.

4. Схемы иммунодепрессии у больных после пересадки трупной почки с различной степенью риска.// Методические рекомендации, 1995г.