Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Роль плазмафереза в до- и послеоперационном ведении больных с почечными аллотрансплантатами

О

, й ив?

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОМ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКИЙ ОБЛАСТНОЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИМ КЛИНИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ии. М.Ф. ВЛАДИМИРСКОГО

На правах рукописи

ИЕСТЕРЕНКО ИГОРЬ ВИКТОРОВИЧ

РОЛЬ ПЛАЗМАФЕРЕЗАВДО-И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ВЕДЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПОЧЕЧНЫМИ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТАМИ

14. 00. 27 -Хирургия 14. 00. 40 - Урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1995

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского.

Научный руководитель - доктор медицинских наук Филипцев П.Я.

Официальные оппоненты;

Доктор медицинских наук, профессор Лобаков А.И.

Доктор медицинских наук, профессор Данилков А.П.

Ведущая организация - Научно-исследовательский институт Трансплантологии и Искуственных органов МЗ РФ.

в 14 часов на заседании диссертационного совета (K-OS4.O2.01) Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (129110, Москва, ул. Щепкина 61/2, кор. 15).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Защита диссертации состоится

1995 г.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Сухоносенко В.М.

Актуальность проблемы.Трансплантация почки является общепризнанным сокоэффективным методом замещения утраченной функции почек при термиты юй стадии хронической почечной недостаточности. В течение многих лет еле операции не только поддерживается сама жизнь больных, но и достигается полная медицинская, а нередко социальная и трудовая реабилитация ;лорусов О.С с соавт. 1989 г., Розенталь Р.Л. с соавт., 1989 г., Филипцев П.Я., 59 г.). Но, вместе с тем, в этой области существуют ряд нерешенных проблем, ними из них являются: подготовка к трансплантации почки высокосенсибили-эованных больных, лечение острого стероидрешстентного криза отторжения и ¡вратного нефротического синдрома почечного трансплантата.

Предсуществующие цитотоксические антитела часто встречаются у реципи-гов почечных трансплантатов. Приблизительно 20-60% больных, ожидающих шеплантацию почки, имеют высокий уровень сенсибилизации, что делает айне затруднительным подбор подходящего донора в приемлемые сроки 'илипцев П.Я., 1989 г., Campisto! Í.M., et ai 1990). Высокая иммунологическая активность у этих реципиентов может сопровождаться генерацией в организме сокого титра предсуществующих цитотоксических антител, направленных к тигенам трансплантата, приводящих к развитию сверхострого отторжении искаженной почки. Такие больные годами занимают диализные места, блокируя ступление новых.

Методом выбора для подготовки сенсибилизированных реципиентов к днеплантации почки является плазмаферез. Литературные данные об эффек-вности этого метода лечения противоречивы. По одним данным (KtiruVla К.С., al, 1989; Taube D.H., et al, 1991; Fauchland P., et al, 1987; Hakin R.M., et al, 90) 6-8 процедур плазмафереза приводит к снижению уровня и титра цито-ксических антител и изменению положительного кросс-матча, что дает воз->жность осуществить трансплантацию почки. В то же время другие авторы не блюдали подобного эффекта (Allen N., et al, 1983; Ross C.N., et al, 1989; Frasca M., et al, 1990).

Некупируемые кризы отторжения пересаженной почки являются основной ичиной потери функции трансплантатов. Существуют два основных механизма звития реакции отторжения: клеточный и гуморальный (интерстициальный и судистый). В отличие от клеточного, гуморальный или смешанный тип оттор-ния в 40-70% случаев резистентны к стандартной стероидной антикризовой и ГГ-терапии, так как при данной патологии цитотоксические антитела, направ-нные к антигенам трансплантата, являются главным механизмом поражения чечной ткани (Фассбиидер В. с соавт. 1986 г., Agarwal S.K., et al 1992).

Методом выбора для лечения острого стероидрезистентного криза оттор-:нля пересаженной почки является плазмаферез. Мнения авторов об эффектив-|сти данного метода лечения противоречивы. В одних исследованиях азмаферез купировал реакцию отторжения в 70-90% случаев (Овчаров A.A., 83 г.; Лопаткин В.А., 1989 г.; Серняк' B.C., 1989 г.; Eisman R., et al, 1990; эуег P.F.,et al, 1994 и др.), в других же подобного эффекта отмечено не было lien N.H.,et al, 1987; Kirubacaran M.G., et al, 1987; Power D., et al, 1990).

Больные со стероидрезистентным нефротическим синдромом, явившимся отчиной развития терминальной стадии хронической почечной недостаточное-

ти, имеют высокий риск развития возвратного нефротического синдрома nocí трансплантации почки (Danta! í.,et а), 1991; Frasca G.M., eî ai, 1991). По мире вым данным частота развития возвратной протеинурии колеблется от 6 до 60! (Goss I.A., et al, 1991; Hayers J.M., et al, 1991). Такие трансплантаты в 50! случаев теряют свою функцию в течение 5 лет (Lauzurica R., et al, 1992; Marse R., et al, 1991). Доказано, что в патогенетический механизм развития протеин; рии вовлечены гуморальные циркулирующие факторы, влияющие на проница мость гломерулярной мембраны (Ziminemian S.W., et al, 1990). Плазмаферез Я1 ляегся одним из методов лечения нефротического синдрома, развившегося п< еле трансплантации почки. Мнения авторов об эффективности данного мето; лечения противоречивы. Одни указывают, что 3-S сеансов плазмафереза прив< дит к стойкой ремиссии заболевания (Laufer J., et al, 1989; Pinto J., et al, 199 Hayer H., et al, 1991; Dantal D., et al, 1990), другие же ставят под сомнет целесообразность применения этой дорогостоящей процедуры (Morzycka M., al, 19S9; Verant R R., et al, 1990; Habib R., et al, 1991). Как видно, данные npoTi воречипы и требуются дальнейшие исследования в этой области.

Врачи-трансплантологи недостаточно знакомы с возможностям плазмафереза в лечении острого стероидрезистентного криза отторжения и во вратного нефротического синдрома пересаженной почки, а также в подготов] высокосенсибилизированных больных к трансплантации почки. Поэтому обо1 .щение опыта и освещение значимости данного метода лечения является акт альной задачей.

Цель исследования. Целью работы явилось исследовать влияние плазмаф реза на течение острой стероидрезистентной реакции отторжения и возвратно: нефротического синдрома пересаженной почки, а так же изучить эффективное плазмафереза в снижении иммунологической реактивности реципиентов, ож! дающих трансплантацию почки.

Задачи исследования:

1. Установить степень эффективности плазмафереза в снижении иммун логической реактивности высокосенсибилизированных больных и сокращен« сроков ожидания трансплантации почки. Исследовать влияние плазмафереза i уровень и титр предсугцествуюишх антител, уровень иммуноглобулинов G, А, I на изменение результатов перекрестной лимфоцитотоксической пробы с доно скими клетками.

2. Определить эффективность плазмафереза в лечении острой стероидрез стентной реакции отторжения пересаженной почки.

3. Определить влияние плазмафереза на показатели полугодовой и годов' выживаемости почечных трансплантатов у больных со стероидрезистентной pea цией отторжения пересаженной почки.

4. Установить степень эффективности плазмафереза в лечении возвратно нефротического синдрома, развившегося после трансплантации почки.

5. Определить влияние плазмафереза на показатели 1, 2 и 3 годовой выж! ваемости почечных трансплантатов у больных с возвратным нефротическим си1 дромом, развившимся после трансплантации почки.

Научная новизна работы. Настоящая работа является первой отечестве ной диссертацией, посвященной вопросам применения плазмафереза в до- и п

операционном ведении больных с почечными аллотрансплантатами. В ней :рвые разработаны показания к применению плазмафереза у высокосенсиби-¡ированных больных, ожидающих трансплантацию почки, а также схемы [ения плазмаферезом острой стероидрезистентной реакции отторжения и воз-таого нефротического синдрома пересаженной почки.

В работе установлена эффективность плазмафереза в сочетании с лекарст-гной иммуносупрессивной терапией в подготовке высокосенсибилизированных 1ьных к трансплантации почки. В результате лечения плазмаферезом у боль-иства респондеров отмечено снижение иммунологической реактивности с по-гением отрицательного кросс-матча с лимфоцитами донора, что позволило (м больным выполнить трансплантацию почки. Установлено, что плазмаферез 1более эффективно выводит специфические анти- НЬА-антитела к трансплан-(ионным антигенам.

В работе установлена эффективность плазмафереза в лечении возвратного >мерулонефрита с нефротическим синдромом и острого стероидрезистентного «а отторжения почечного трансплантата. Выявлено, что плазмаферез наибо-: эффективен у реципиентов, в сыворотке которых во время развития острой роидрезистентной реакции отторжения почечного трансплантата выявляются :цифические анти-НЬА-антитела к антигенам трансплантата.

Более детально разработана тактика лечения плазмаферезом указанных •ли больных.

Практическая ценность работы. Установлена целесообразность включения ззмафереза в комплексную подготовку реципиентов к трансплантации почки, :омплексное лечение нефротического синдрома и острой стероидрезистентной жции отторжения пересаженной почки.

Разработана новая тактика раннего включения плазмафереза в лечение грой стероидрезистентной реакции отторжения почечного трансплантата после > дней безуспешной тедопии пульс-дозами стероидов и пункционной биопсии тсплантата. Снижая иммунологическую реактивность респондеров, плазмафе-1 позволяет осуществить им пересадку почки в максимально короткие сроки и, л самым, улучшить показатели работы трансплантационного центра.

Плазмаферез, включенный в комплексное лечение возвратного нефро-«ского синдрома и острой стероидрезистентной реакции отторжения пересанной почки, значительно улучшает показатели 1, 2 и 3 годовой выживаемости щсплантатов.

Доступность, безопасность и эффективность данного метода лечения заслушает широкого его внедрения в практику трансплантационных центров.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Материалы диссертации доложены на совмест-м заседании сотрудников отделения хронического гемодиализа и транспланта-и почки и урологической клиники МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского 17 враля 19951.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ: По теме диссертации убликовано 4 научных работы (список прилагается).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ: Результаты исследования внедрены в прак-ку Московского областного научно-исследовательского клинического институ-им. М.Ф. Владимирского в отделении гемодиализа и трансплантации почки,

отделения гемодиализа 7 ГК.Б г. Москвы, отделения гемодиализа Краснодарской краевой клинической больницы им. C.B. Очаповского.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ: Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, 19 графиков, 15 фотографий. Работа состоит из введения, обзора литературных данных, трех глав собственных исследований, заключений и выводов. Список литературы включает 188 источников, из которых 165 зарубежные.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Клиническая характеристика исследуемых больных.

В работе обобщены данные сравнительного исследования эффективное! плазмафереза в снижении иммунологической реактивности сенсибилизирован ных реципиентов, ожидающих трансплантацию почки, а так же в лечении остро: стероидрезистентной реакции отторжения и возвратного нефротического синдро ма почечного аллотрансплантата, полученные в отделении хронического гемо диализа и трансплантации почки МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского в период 1992 по 1995 г.г. За это время ллазмаферез использовался в лечении 45 больнь» вошедших в опытную группу исследования. С целью сравнительного исследова ния была сформирована контрольная группа путем рандоминизированного отбе ра, включающая 45 больных. В контрольной группе использовались стандартны методы лечения.

Распределение больных в опытной и контрольной группах в зависимости от патологии почечных трансплантатов представлено в Таблице 1.

Таблица I. Распределение больных опытной и контрольной групп по патологии почечных трансплантатов (число больных).

Группы больных опытна* группа контрольная группа

Высокосенсибилизированные больные, ожидающие трансплантацию почки. 19 20

Больные с острой стероидрезистентной реакцией отторжения почечного трансплантата. 15 14

Больные с возвратным нефротическим синдромом, развившимся после трансплантации почки. 11 11

Всего: 45 45

Среди исследованных больных в опытной группе мужчин было 22 (48,9% женщин - 23 (52,1%), в контрольной группе: мужчин - 23 (52,1%), женщин - : (48,9%).

Распределение больных по возрасту в сравниваемых группах представлю в Таблице II.

аблина II. Распределение больных по возрасту в опытной и контрольной группах

Возраст 15-20 лет 20-30 лет 30-40 лет сныше 40 лет Всего

Опытная группа - 9 29 7 45

Контрольная группа 1 7 24 13 45

Наиболее частой Причиной развития терминальной стадии хронической [очечной недостаточности являлся хронический гломерулонефрит. (Таблица III).

Таблица III. Заболевание, послужившее причиной развития хронической почечной

едостаточности у больных контрольной и опытной гр. гПго (количество больных и %

Основной диагноз Опытная группа Контрольная группа

число % число %

больных больных

Ср. гломерулонефрит 35 77,8 34 75,5

{р. пиелонефрит 2 4,5 2 4,5

Мочекаменная болезнь 3 6,6 4 8,9

Толикнстоз почек 3 6,6 3 6,6

1ругие заболевания 2 4,5 2 4,5

Всего: 45 100% 45 100%

Больным после трансплантации трупной почки проводили иммуносупрес-:ивную терапию по следующей трехкомпонентной схеме; циклоспорин А до 5 -1г/кг в сутки, азатиоприн - 1-2 мг/кг в сутки, преднизолон - 30 мг/сутки с побеленным снижением его дозы до 15 мг/сутки к концу первого месяца после рансплантации почки.

Методика проведения плазмафереза. Плазмаферез выполнялся на аппарате «прерывного центрифужного плазмафереза "Ааи'псо". За время процедуры уда-гялось 40,6 мл. плазмы на кг. веса пациента. Плазмовозмещение осуществлялось щекватным объемом 4% раствора альбумина, одной дозой свежезамороженной глазмы, растворами декстранов. Протокол плазмафереза включал 7-10 процедур, шполняемых у сенсибилизированных больных и больных с возвратным нефро-гическим синдромом с интервалом 4-7 дней, а у больных с острой стероидрези-:тенгной реакцией отторжения трансплантата ежедневно или через день. В конце <урса плазмафереза пациентам вводилось 20 грамм коммерческого иммуноглобу-шна.

Для оценки функционального состояния трансплантата применялись сле-тующие биохимические исследования: уровень сывороточного креатинина, уро-зень креатинина в моче, уровень сывороточной мочевины, уровень общего белка в плазме, соотношение его фракций, уровень белка в моче, суточная протеину-рия.

Иммунологический мониторинг. У больных контрольной и опытной групп проводился следующий иммунологический мониторинг: определялся уровень и гитр предсуществующих антител к антигенам главного комплекса гистосовмести-мости, уровень других лимфоцитотоксических антител, уровень основных классов иммуноглобулинов: в, М, А , проводились лимфоцитотоксические пробы на панели с лимфоцитами донора. Для выявления цитотоксических антител исполь-

зовали стандартный микролимфоцитотоксический тест в модификации Национального института здоровья США на панели клеток тест-доноров (20 человек). Тестирование проводилось как цельной сыворотки, так и сыворотки, обработанной дитиорейтолом для удаления антител класса в, М. Определение уровня иммуноглобулинов в, А, М проводилось методом радиальной иммунодиффузии по Манчини.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

I. Плазмаферез в подготовке высокосенсибилизированиых больных к трансплантации почки.

В отделении трансплантации почки МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского из 237 больных, стоящих в листе ожидания на трансплантацию почки, у 53 имеется высокий уровень антител (уровень Ат -более 50%), что составляет 22,3% больных от общего числа.

С 1992 по 1995 годы в ОХГ и ТП МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского у 19 реципиентов с высоким уровнем предсуществующих антител (от 60% до 100%) был проведен курс плазмафереза в сочетании с иммуносулрессивной терапией преднизолоном в дозе 10 мг/сут ежедневно. Эти больные были включены в опытную группу исследования.

Параллельно со специфической терапией прослеживалось изменение уровня антител у 20 высокосенсибшшзированных больных, ожидающих трансплантацию почки. Им проводилась терапия преднизолоном 10 мг/сут ежедневно. Эти больные были включены в контрольную группу путем рандоминизированного отбора.

Достоверных отличий в возрасте, поле , количеству беременностей, гемо-трансфузий, предшествующих трансплантаций, основному диагнозу, приведшему к хронической почечной недостаточности между больными опытной и контрольной групп не выявлено.

В обеих группах средний возраст пациентов составил 36,2-37,9 лет (от 26 до 56 лет). В опытной группе 73% больных составили женщины, в контрольной-65%. Средний уровень предсуществующих антител на момент начала лечения в сравниваемых группах составил: в опытной группе 73% (от 45% до 100%) и 73,8% в контрольной группе (от 50% до 100%).

В контрольной группе определялся уровень предсуществующих антител каждые два месяца согласно графику обновления сывороток больных, стоящих в листе ожидания на трансплантацию почки.

В опытной группе проводился иммунологический мониторинг сывороток, взятых до и после каждой процедуры плазмафереза.

В опытной группе после проведенного курса плазмафереза наступило снижение титра и уровня антител у 12 больных, что составило 63,2% (р<0,05). У 3 больных (15,8%) наступило снижение только титра антител без снижения уровня. У 2 больных (10,6%) отмечено снижение уровня антител на фоне сохраняющегося титра. У 1 больного (5,2%) отмечено умеренное повышение уровня антител. Отмечена общая тенденция к снижению уровня основных классов иммуноглобулинов в процессе лечения плазмаферезом: ¡2 в на 30% (от 2% до 68%), ^ М на 30,5% (от 3% до 79%) и А на 37,7% (от 4% до 84%) - (р<0,01).

В контрольной группе у 7 больных (35%) отмечено незначительное снижение уровня антител, у 10 больных (50%) уровень антител не изменился, а у 3 (15%) наблюдалось повышение уровня антител.

Сравнивания результаты терапии в обеих группах отмечено, что в опытной группе снижение уровня антител наступило у 14 больных из 19, что составляет 73,6% , в то время как в контрольной группе снижение уровня антител отмечено у 6 больных из 20 - (30%).

В опытной группе до курса плазмафереза в сочетании с преднизолоном у всех больных (100%) отмечался положительный кросс-матч с лимфоцитами донора. По окончании плазмафереза у 14 из 19 больных (73,6%) выявлен отрицательный кросс-матч с донорскими клетками, что позволило им осуществить трансплантацию почки.

Трансплантация почки на фоне негативного кросс-матча выполнена 13 реципиентам (68,4%). В различные сроки после операции у 8 больных (61,5%) развилась острая реакция отторжения пересаженной почки. У 3 больных (23%) это было гистологически подтвержденное острое сосудистое отторжение, а у 4 (30,7%) сочетание сосудистого и клеточного компонентов. У 5 реципиентов (38,5%) криз отторжения был стероид - и АТГ-резистентным. Это привело к трансплантатэктомии на 64, 56, 128, 94 и 61 дни, соответственно, после операции. У 8 остальных больных (61,5%) сроки наблюдения после операции составили в среднем 10,6 месяцев (от 4 до 18 мес.). Функция трансплантатов удовлетворительная.

Все больные контрольной группы на момент начала лечения имели положительный кросс-матч с лимфоцитами донора, впоследствии кросс-матч изменился только у 5 больных (25%), став отрицательным. Это позволило в 4 случаях (20%) осуществить пересадку почки. За период наблюдения 4 больных (20%) умерли в связи с прогрессирующим ухудшением состояния и декомпенсацией сердечно-сосудистой системы. Остальным !2 реципиентам (60%) выполнить трансплантацию не удалось из-за сохраняющегося положительного кросс-матча. Сроки наблюдения после операции составили от 8 до 14 месяцев. У 2 больных развилась острая стероидрезистентная реакция отторжения трансплантата, что явилось причиной трансплантатэктомии на 6 и 12 месяцах после операции. У 2 больных функция трансплантатов на 8 и 7 месяцах удовлетворительная.

Обращает на себя внимание, что у всех больных, где плазмаферез был малоэффективным, определялись неспецифические или полиспецифические антитела. На основании этого мы сделали вывод, что плазмаферез наиболее эффективен у реципиентов со специфическими анти-НЬА-антителами к 1-2 трансплантационным антигенам.

Нами прослежены показатели полугодовой и годовой выживаемости трансплантатов у сенсибилизированных больных в опытной и контрольной группах в сравнении с данными показателями у несенсибилизированных больных за 1994 год. (См. График № 1).

График М 1.

Кривая полугодовой и годовой выживаемости трансплантатов у сенсибилизированных больных опытной и контрольной групп и у несенсибилизированных больных

Дни после трансплантации почки

——«з— -а— 1-е— 2—в— з

1 - выживаемость трансплантатов у сенсибилизированных больных опытной группы

2 - выживаемость трансплантатов у сенсибилизированных больных контрольной группы

3 - выживаемость трансплантатов у несенсибилизированных больных

Как видно из Графика № 1 показатели полугодовой и годовой выживаемости трансплантатов у сенсибилизированных больных опытной и контрольной групп составили: 69,3%, 61,5% и 75%, 50%, соответственно. У несенсибилизированных больных эти показатели составили 84% и 72%, соответственно. Это свидетельствует о лучшей выживаемости трансплантатов у несенсибилизированных больных.

II. Плазмаферез в лечении острой стероидрезистентной реакции отторжения почечного трансплантата.

С целью изучения эффективности плазмафереза в лечении острой стероидрезистентной реакции отторжения трансплантата, нами проведено исследование, включающее 29 реципиентов с гистологически подтвержденным диагнозом острой реакции отторжения пересаженной почки. Больные были разделены на контрольную (14 человек) и опытную группы (15 человек). 14 реципиентов в контрольной группе получали стандартную антикризовую терапию, включающую высокие дозы метипреда, в/в гепарин, курантил. 15 больных опытной группы получали плазмаферез по фиксированному протоколу. В конце процедуры плазмафереза в/в капельно вводился метипред в дозе 250 мг, вечером после процедуры удваивалась доза циклоспорина А и преднизолона.

Диагноз острой реакции отторжения трансплантата основывался на быстром повышении уровня сывороточного креатинина более 0,3 ммоль/л и/или повышении креатинина более чем на 0,1 ммоль/л в течение 24 часов или более чем на 0,15 ммоль/л в течение 48 часов, снижении суточного диуреза, ухудшении общего состояния больного, проявляющееся в появлении тупых ноющих болей в области трансплантата, повышении температуры тела, общей слабости, интоксикации, увеличении размеров трансплантата и утолщении коркового слоя почки при УЗ И-контроле.

При постановке диагноза острой реакции отторжения трансплантата всем больным вводили в/в пульс-дозы метидпреднизолона 0,25-0,5 г. ежедневно или через день до 2 грамм. Если проводимое лечение не приводило к снижению уровня сывороточного креатинина и увеличению суточного диуреза, то выполнялась биопсия трансплантата с целью уточнения характера реакции отторжения. При обнаружении в биоптатах клеточно-интерстициальной формы реакции отторжения проводили лечение анти-Т-лимфоцитарным глобулином (АТГ) в/в в дозе 5мг/кг /суг. в течение 5-10 дней. При выявлении в биоптатах гуморальной или смешанной формы реакции отторжения , в комплексную антикризовую терапию включался плазмаферез.

Эффективность лечения оценивалась по уровню сывороточного креатинина и суточному диурезу, определяемых ежедневно.

Существенных отличий по клиническим и иммунологическим данным между больными контрольной и опытной групп не выявлено. ( См. Таблицу IV ). Таблица IV. Клинические и анамнестические данные больных контрольной и опытной

Данные больных Группа больных

опытная № 15 контроль ная №14

Средний возраст (лет) 32.1+9.0 31.9 + 10.3

Число: женщин мужчин 6 (40%) 9 (60%) 4 (29%) 10(71%)

Этиология почечной недостаточности: хр, гломерулонефрит мочекаменная болезнь поликистоз почек хр. пиелонефрит другие заболевания 7 (47%) 2(13%) 3 (20%) I (7%) 2 (13%) 6 (43%) 3 (22%) 1 (7%) 2 (14%) 2 (14%)

Больные с предшествующими ТП (число) 5 (33%) 5 (36%)

Больные с гемотрансфузиями до ТП (число) 14 (93%) 14 (100%)

Больные с предшествующими беременностями (число) 6 (40%) 4 (28.5%)

НЬА - совместимость донора и реципиента (среднее число совместимых антигенов) 2,0+0,71 1,93 + 0,83

Среднее время тепловой ишемии АТП (мин) 5,92+5,68 5,93+6,26

Среднее время холодовой ишемии АТП (мин) 859,8 +265,5 872,2+295, 1

Среднее время формирования сосудистых анастомозов (мин) 28,2+5,9 28,6+4,1

Результаты гистологического исследования биоптатов почечных трансплантатов в контрольной и опытной группах представлены в Таблице V.

Наиболее часто в биоптатах обеих групп встречалась смешанная форма реакции отторжения почечного трансплантата. Существенных отличий между сравниваемыми группами по гистологической форме острой реакции отторжения трансплантата не выявлено.

В Таблице VI представлены данные о частоте развития острой реакции отторжения трансплантата в сравниваемых группах в разные сроки после операции.

В обеих группах больных острая реакция отторжения трансплантата наиболее часто встречалась в первый месяц после операции (более 50%).

Таблица V. Результаты гистологического исследования биоптатов почечных трансплантатов в контрольной и опытной группах больных с острым стероидрезистентным кризом отторжения трансплантата (число больных и %).

Данные больных Группа больных

опытная N»15 контрольная №14

"Чистая" гуморальная форма реакции отторжения трансплантированной почки. 4 (26,5%) 4 (29%)

Гуморальная форма реакции отторжения в сочетании: с клеточной формой реакции отторжения почки с острой почечной недостаточностью с диффузным фиброзом с признаками токсического действия циклоспорина 7 (46,5%) 2(13%) 1 (6,5%) 1 (6,5%) 6 (43%) 2 (14%) 2 (14%) 0

Таблица VI. Частота развития острой реакции отторжения трансплантированной почки в разные сроки после операции.

Сроки после трансплантации (дни) Группа больных

опытная №15 контрольная N»14

менее 30 дней 8 (53%) 7 (50%) ■

от 30 до 90 дней 5 (33%) 5 (36%)

^ более 90 дней 2(13,3%) 2(14,2%)

У 5 больных в период развития острой реакции отторжения в сыворотке определялись специфические цитотоксические антитела к антигенам трансплантата. ( См. Таблицу VII ). В данной группе больных плазмаферез был наиболее эффективен, уже после 3 процедуры реакция отторжения была полностью купирована, это коррелировало со значительным снижением уровня и титра антител. На основании этого мы сделали вывод, что плазмаферез наиболее эффективен в лечении острой реакции отторжения трансплантата у больных с циркулирующими специфическими анти-НЬА-антителами, направленными к антигенам трансплантата.

Таблица VII. Уровень и титр специфических анти-НЬА-антител до и после лечения плазмаферезом у больных с острым стероидрезистснтным кризом отторжения гересажениой почки , вошедших в опытную группу.

Паци ;нты Ms Специфичность анти-HLA- антлтел До ПФ После ПФ Исходы лечения плазмаферезом

титр Ат уровень Ат, % титр Ат уровень Ат, %

2 анти-А2-Ат 1:4 50 0 10 удовлетворительная функция АТП

3 анти-В7-Ат 1:8 80 0 40 удовлетворительная функция АТП

5 анти-А2-Ат 1:8 60 1:1 20 удовлетворительная функция АТП

9 анти-А9-Ат 1:16 80 1:4 40 удовлетворительная функция АТП

11 анти-А2-Ат 1:4 60 0 20 удовлетворительная функция АТП

В процессе лечения плазмаферезом у больных отмечено снижение уровня иммуноглобулинов: G на 52%, М на 45%, А на 36% с последующим восстановлением прежнего уровня в течение 22-45 дней после окончания лечения.

В Таблице VIII приведены результаты успешной терапии острой реакции этторжения пересаженной почки в контрольной и опытной группах в зависимо-:ти от сроков ее развития в послеоперационном периоде.

Таблица 8 Число успешно проведенных курсов энтикризовой терапии у больных контрольной и опытной групп с острой реакцией отторжения трансплантированной почки.

Сроки после трансплантации почки (дни) Группа больных

опытная № 15 контрольная №14

число больных успешная терапия число больных успешная терапия

менее 30 дней 8 5 (62.5%) 7 3 (43%)

от 30 до 90 дней 5 4 (80%) 5 2 (40%)

более 90 дней 2 2(100%) 2 1 (50%)

Общее число 15 11(73%) 14 б (43%)

Сравнивая результаты антикризовой терапии в контрольной и опытной группах в нашем наблюдении плазмаферез, включенный в протокол антикризовой терапии, купировал 11 из 15 реакций отторжения (73,3%), в контрольной группе стероидная и АТГ-терапия была эффективна у 6 из 14 больных (42,8%). (р<0,05).

Нами была проанализирована кривая выживаемости трансплантатов в контрольной и опытной группах. (См. График №2).

График 2.

Кривая полугодовой и годовой выживаемости трансплантатов в контрольной н опытной группах больных со стероидрезистеитным кризом отторжения ЛТП.

Дни от начала реакции отторжения

Как видно из Графика, полугодовая и годовая выживаемость трансплантатов у больных в опытной группе составила 73,3% и 73,3%, в контрольной группе - 42,8% и 42,8%, соответственно.

111. Плазмаферез в лечении возвратной протеинурии и нефротического синдрома, развившегося после трансплантации почки.

В отделении трансплантации почки МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского с 1992 по 1995 г.г. выявлено 22 больных с протеинурией, развившейся после трансплантации почки. Для сравнительного исследования эффективности плаз-мафереза больные были разделены на опытную и контрольную группы путем рандоминизированного распределения. В опытную группу вошло 11 реципиентов с гистологически подтвержденным возвратным гломерулонефритом, в этой группе применялся плазмаферез. В контрольную группу вошли 11 больных с клиническими и гистологическими признаками возвратного гломерулонефрита. Этих больных лечили путем увеличения доз циклоспорина А, в/в вливаниями куран-

1.1

тила, гепарина, растворов декстранов. Все больные, включенные в исследование, получали стандартную трехкомпонентную иммуносупрессию.

Биопсию почечного трансплантата производили у больных с клиническим подозрением на развитие возвратного гломерулонефрита почечного трансплантата, криза отторжения или циклоспориновой нефротоксичности.

Существенных отличий между больными контрольной и опытной ipynn но клиническим и иммунологическим данным не выявлено. ( См. Таблицу IX ).

Таблица IX. Основные клинические характеристики больных с возвратным нефротическим синдромом, вошедших в контрольную и опытную группы.

Клинические характеристики больных опытная группа №11 контрольная группа № 1 1

Возраст больных (лет) 34.3 (24-51) 38.1 (24-63)

Пол (м/ ж) 9/2 7/4

Продолжительность основного заболевания (мес) 132 + 19.2 (11-440) 127 + 16.4 (12-410)

Прогрессировать хронической почечной недостаточности в терминальную стадию (мес) 36 + 38 (8-180) 29 + 10 (3-175)

Продолжительность периода лечения программным гемодиализом (мес) 24.5 + 2.35 (10-108) 28 + 9 (5-120)

Возраст донора почек (лет) 28 + 2.3 (3-57) 30 + 2.7 (13-48)

НЬА-совместимость донора и реципиента (кол-во антигенов) 2.3 + 1.2 2.3 + 1.2

Период холодовой ишемии трансплантата (час) 32 + 1.8 (9-31) 35.5 + 2.1 (15-30)

В Таблице X представлены результаты лечения плазмлфере зом больны* опытной группы

В данной группе больных плазмаферез был эффективен у 9 из 11 больных (81,8%). У 7 больных (63,6%) плазмаферез привел к значительному и стойкому снижению уровня протеинурии и, как следствие, к улучшению почечной функции. У двух больных (18,1%) плазмаферез снизил уровень протеинурии, но креа-тинин остался на субнормальном уровне - 0,24- 0,25 ммоль/л. У двух больных (18,1%) плазмаферез оказался неэффективным. Протеинурии у этих паинепит приобрела агрессивный характер, была массивной и достигала 8-9 i/суг. ')io пи-служило причиной потери функции трансплантатов.

Развитие нефротического синдрома у пациентов контрольной ipymn.i отмечено в течение 1 - 23 месяцев после операции. Шести больным (54,5%) в связи с прогрессирующим ухудшением функции почечного трансплантата выполнена трансплантатэктомия в период от 5 до 27 месяцев после операции. У 2 больных сохраняется удовлетворительная почечная функция к 17 и 35 месяцам, уровень протеинурии составил 2,7 и 3,5 г/cyr, соответственно. У 3 больных (27,2%) протеинурия не снизилась и составила

Таблица X. Результаты лечения плазмаферезом у больных с возвратным нефротическим синдромом, развившимся после трансплантации почки, вошедших в опытную группу. (№ 11)____

Паци енты № Воз раст (лет) Пол Данные гистологического исследования трансплантата до лечения ПФ Протсинурия до ПФ г/сут (Время развития Пу после ТП) Протокол лсчс ния ПФ Протеинурия в процессе лечения ПФ Последующее течение заболевания Пу в г/сут; Сг в ммоль/л

после ПФ через 7 дней через 15 дней

1 26 ж Возвратный мезангио-пролифс-ративный гломерулонефрит с фибропластической трансформацией 3.6 (26 мес) 7 ПФ в теч. 24 дней 0 0 0,4 Возврат к исходному уровню Пу к 34 мес. Пу=0,9 ;Сг= 0,08

2 ,30 м Возвратный мезанпю-пролифе-ративный гломерулонефрит с тубуло - интерстициальным компонентом 1,35 (84 дн) 1,25 (23 мес) 3.75 (28 мес) 6 ПФ 7 ПФ 6 ПФ 0 0,4 1,38 0 0,2 1,25 0 0,8 1,4 Пу к нач. уровню в теч 13 мес Пу=1,5; Сг= 0,15 Пу к нач,уровню В теч. 4 мес Пу=3,7; Сг=0,18 Пу=1,0;Сг=0,15к35мес

3 46 м Картина возвратной мсмбра-нозной иефропатии 6,0 (3 мес) 7 ПФ 2,1 1,5 5,4 Пу=4;Сг=0,25 к 26 мес

4 44 м Возвратный мезангио-пролифе-ративный гломерулонефрит 5,4 (6.5 мес) 6 ПФ 0,4 0,35 0,37 Пу=0,8;Сг=0,21 к 62 мес

- 5 31 м Возвратный факально - сегментарный гломерулонефрит 3,6 (12 мес) 7 ПФ 0,8 1,4 2,4 Пу=2,5 ;Сг=0,09 к 14 мес

6 33 м Возвратный мезангио-пролифе-ративный гломерулонефрит 6,0 (11 мес) 6 ПФ 3,4 3,2 2,6 Пу=2,75 ;Сг=0,15 к 8 мес

7 51 м Хр. реакция отторжения с формирующейся мембранозной нефропатией 6,2 (87 дн) 6 ПФ 4,1 4,3 4,1 Пу=4,2 ;Сг=0,24 к 24 мес

В 24 м Возвратный мезангио-пролифе-ративный гломерулонефрит 8,0 (93 дн) 7 ПФ 6,1 7,8 8,4 Трансплантатэкт. к 8 мес

9 24 м Не выполнялась • 9,0 (115 дн) 6 ПФ 6,4 10,1 и,з Трансплантатэкт. X 5 мес

10 37 м Возвратный мезангио-пролифе-ративный гломерулонефрит с фибропластической трансформацией 5,4(47дн) 6ПФ 2,7 2,2 2,1 Пу=1,9 ;Сг=0,09 к 27 мес

11 28 ж Возвратный факально - сегментарный гломерулонефрит 3,84 (89 дн) 6ПФ 1,0 1,1 0,8 Пу=0,9 ;Сг=0,1 к 23 мес

ПФ - плазмаферез; Пу - протеинурия; Сг - креатинин.

к 13, 26 и 21 месяцам наблюдения 5,2, 4,7 и 4,8 г/сут, соответственно, сывороточный креатинин -0,21, 0,24 и 0,21 ммоль/л, соответственно.

Таким образом, в контрольной группе не смотря на проводимое лечение мы не наблюдали заметного снижения уровня протеинурии, шести больным (54,5%) была выполнена трансплантатэктомия.

В опытной группе 0,5 , 1, 2, и 3 годичная выживаемость трансплантатов составила: 90%, 81,8%, 81,8%^1 81,8%, соответственно, в контрольной группе - 100%, 63,6%, 54,5% и 45,4%, соответственно. (р<0,05). ( См. График № 3). График 3.

0.5, 1, 2 и 3-х головая выживаемость трансплантатов в контрольной и опытной группах больных с возвратным нефротичсским синдромом после ТП.

ВЫВОДЫ:

1. Плазмаферез является эффективным методом в подготовке высо-косенсибилизированных больных к трансплантации почки.

2. Плазмаферез приводит к стойкому снижению титра предсущест-вующих цитотоксических антител в 2-4 раза, уровня антител в 1,5-2 раза, снижению уровня основных классов иммуноглобулинов на 30-40%, изменению результатов перекрестной лимфоцитотоксической пробы в 64% случаев.

3. Плазмаферез, включенный в комплексное лечение острой стеро-идрезистентной реакции отторжения почечного трансплантата, в 70% случаев приводит к купированию кризов отторжения.

4. Плазмаферез в 1,7 раз улучшает показатели полугодовой и годовой выживаемости трансплантатов у больных со стероидрезистентным кризом отторжения пересаженной почки.

5. Плазмаферез в 60-70% привод irr к снижению уровня протеинурии и восстановлению почечной функции у больных с возвратным нефротичес-ким синдромом, развившимся после трансплантации почки.

6. Использование плазмафереза в лечении больных с возвратным нефротическим синдромом позволяет в 1,5 раза улучшить показатели 1, 2 и 3 годовой выживаемости трансплантатов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Рекомендуется включать плазмаферез в комплексную подготовку высокосенсибилизированных больных к трансплантации почки. Необходимо комбинировать плазмаферез с лекарственной иммуносупрессивной терапией (преднизолон 10 мг/сут, азатиоприн 1,5 мг/кг в сутки, циклоспорин А

2-5 мг/сут). На курс необходимо 8-12 процедур : 2-3 сеанса в первую неделю и впоследствии еженедельно с обменом за одну процедуру 40,6 мл. плазмы на кг массы тела. С целью предотвращения ресинтеза антител рекомендуется продлевать иммуносупрессивную терапию до трансплантации почки. %

2. Рекомендуется использовать плазмаферез в комплексной терапии острой стероидрезистентной реакции отторжения аллотрансплантата. При отсутствии эффекта от трехдневной пульс-терапии стероидами целесообразно включать плазмаферез в комплексную антикризовую терапию в течение

3-6 дней от момента развития реакции отторжения. На курс необходимо 68 процедур плазмафереза, выполняемых ежедневно или через день, с обменом за один сеанс 40,6 мл. плазмы на кг массы тела. Для достижения оптимального эффекта необходимо комбинировать плазмаферез со стероидной, AT или АЛГ-терапией.

3. Целесообразно применять плазмаферез после выполнения пункционной биопсии аллотрансплантата и выявления острой сосудистой или смешанной формы реакции отторжения.

4. Показанием к применению плазмафереза во время развития ОРО АТП является выявление в сыворотке реципиента специфических анти-НLA-антител к антигенам трансплантата.

5. Рекомендуется применять плазмаферез в лечении больных с возвратным нефротическим синдромом, развившимся после трансплантации почки. На курс необходимо 6-8 процедур, выполняемых с интервалом 3-7 дней с обменом за один сеанс 40,6 мл. плазмы на кг массы тела. В случае рецидивирования протеинурии целесообразно проводить повторные курсы лечения плазмаферезом.

6. Рекомендуется применять плазмаферез в лечении возвратного неф-ротического синдрома после выполнения пункционной биопсии аллотрансплантата и выявления признаков возвратного гломерулонефрита.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Плазмаферез в подготовке высокосенсибилизированных больных к повторной трансплантации почки. (Соавторы: Филипцев П.Я., Щербакова Е.О., Иванов И.А., Овчаров A.A.). / Главный военный клинический

:питаль имени академика H.H. Бурденко. Тезисы докладов научно-iKTH'iecKoii конференции 16 декабря 1993 г. Москва - 1993. стр. 64-65. /.

2. Роль плазмафереза в подготовке высокосенсибилизированных 1ьных к трансплантации почки. (Соавторы: Филипцев П.Я., Семенков Г>., Щербакова Е.О., Сибирикова Л.Г., Нестеренко М.И.). / Журнал рапевтический архив" / Депонирование в Государственную центральную цщинскую библиотеку. Д - 24 - 455 от 30.01.1995 г.

3. Плазмаферез в терапии острой стероидрезистентмой реакции оржения почечного трансплантата. (Соавторы: Филипцев П.Я., фбакова Е.О., Сибирякова Л.Г., Нестеренко М.Н.). /Журнал рапевтический архив"/. Депонирование в Государственную центральную шиинскую библиотеку. Д - 24 - 456 от 30.01.1995 г.

4. Успешная терапия плазмаферезом 7 реципиентов с острой роидрезистентной реакцией отторжения почечного аллотрансплантата. »авторы: Филипцев П.Я., Щербакова Е.О.). / XIII Международный >рологический конгресс. Тезисы. Испания, Мадрид. 2-6 июля 1995 г. истрационный номер 62 /

МГП «Атомполиграфсервис» •W. 177.