Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Циклоплатам в лечении резистентных форм множественной миеломы

Р'ГБ ОД

¡П П ГГ!'

На правах рукописи

МАГОМЕДОВА АМИНАТ УМАРАСХАБОВНА

ЦИКЛОПЛАТАМ В ЛЕЧЕНИИ РЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

14. 00. 29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1997

Работа выполнена в Российской медицинской академии последипломного образования и Гематологическом научном центре.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Н.Е. Андреева доктор медицинских наук, профессор Г.И. Козинец

Официальные опоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.К. Голенков доктор медицинских наук Л.Л. Еременко

Ведущее научное учреждение -

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова.

Защита диссертации состоится "-----" ------------------- 1997 года

в ----- час на заседании Диссертационного совета Д 001. 45. 01

в Гематологическом научном центре (125167, Москва, Новозыковский проезд, 4А) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Гематологического научного центра Автореферат разослан "-----" -------------- 1997 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат биологических наук,

старший научный сотрудник В.Д. Реук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Процент полирезистентных больных множественной миеломой (ММ) колеблется от 20 до 50 (Андреева Н.Е., Голенков А.К., 1995, Alexanian R, 1995).

Продолжительность жизни как у первично, так и у вторично резистентных больных ММ короткая. По данным разных авторов она составляет 5-12 месяцев (Андреева Н.Е., 1985, Barlogie В., 1995, Kyle R., 1994)

Основные тенденции по совершенствованию химиотерапии (XT) резистентных форм ММ в настоящее время сводятся к применению новых препаратов, изучению эффективности комбинаций цитостатических средств и оптимизации химиотерапевтических программ.

Следут отметить, что ни усложнение полихимиотерапевтических (ПХТ) программ, ни использование новых препаратов (тенипозид, пентостатин, интерферон, циклоспорин -А, верапамил и др.) и их комбинаций не позволили добиться существенных результатов при лечении полирезистентных больных ММ

В 1969 году Б. Розенбергом была открыта противоопухолевая активность цис - дихлородиамминплатины, на основе которого был создан препарат цисплатин.

Впервые в лечении резистентной формы ММ был испытан цисплатин в комбинации с блеомицином, винкристином, доксору-бицином и преднизолоном у 16 больных в 1979 году (Stephens R. et al) Через 10 лет (1989) после этого была применена программа ЭДАР В. Barlogie с соавт. у больных ММ, резистентных к VAD, высоким дозам мелфалана (ВДМ).

Однако, цисплатин обладает нефро-, ото-, гепатотоксичностью.

Поэтому усилия исследователей были направлены на поиск новых соединений с меньшей токсичностью и отсутствием перекрестной резистентности с цисплатином.

В 1986 г в институте общей неорганической химии (ИОНХ АН СССР) П.А. Чельцовым синтезирован комплексное соединение платины " II поколения" циклоплатам [амин( циклопентиламин)-8-(-)-малатамин) - о NH2-S (-)- ООССН (ОН) СН2 СОО.

Существенные различия в противоопухолевом эффекте циклоплатама по сравнению с цисплатином и платином проявились при лечении мышей с плазмоцитомой МОРС - 406 (солидный и асцит-ные варианты) по основному показателю - количеству излеченных животных. Циклоплатам излечивал от 60 до 100%(в среднем 84%) животных, в то время как сравниваемые препараты лишь увеличивали продолжительность жизни животных на 60-90% или тормозили рост опухоли без излечения.

При ММ препарат применили впервые.

Цель работы состояла в клиническом изучении эффективности и токсичности нового отечественного препарата циклоплатама у полирезистентных больных ММ.

Основные задачи исследования:

1. Определение противоопухолевой активности препарата циклоплатама при полирезистентной ММ.

2. Оценка эффективности нового противоопухолевого препарата циклоплатама у больных с полирезистентной ММ.

3. Оценка побочных эффектов препарата циклоплатама при полирезистентной ММ.

4. Изучение влияния циклоплатама на плазменный ии тромбо-цитарный гемостаз in vivo и in vitro.

Научная новизна. На основании клинического изучения ранее не применявшегося при ММ нового отечественного препарата циклоплатама показана возможность и целесообразность его применения при полирезистентных формах ММ.

Научно - практическая ценность работы состоит в расширении "арсенала" лечебных средств при лечении резистентных форм ММ. Доказана эффективность применения циклоплатама у 33,2% полирезистентных больных ММ, разработана схема применения препарата, определены параметры его токсичности и меры предупреждения наиболее существенных осложнений.

Внедрения в практику. Полученные в ходе исследований выводы используются в работе гематологических отделений ЦКБ № 2 МПС, ГНЦ РАМН для лечения резистентных форм множественной миеломы. Они включены в программу преподавания на кафедре гематологии и интенсивной терапии РМАПО.

Апробация диссертации. Результаты исследования были доложены на декаднике "Новое в гематологии, трансфузиологии и лучевой патологии" в апреле 1997 года, на заседании проблемной комиссии "Гемобластозы и депрессии кроветворения" ГНЦ 13 мая 1997 года.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 научных работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, литературного указателя, она изложена на 147 страницах машинописного текста.

Работа содержит 36 таблиц и 11 рисунков. Библиография включает 198 литературных источников, их которых 46 отечественных и 152 зарубежных.

Таблица 1.

Стадии ММ по Ооле и 8а1топ

Стадии I II III Всего

Подстадии А В А В А В

Количество 1 „ _ 16 2 19

больных

(%) (5,2) (84,4) (10,5) (100)

Таблица 2.

Распределение больных по иммунохимическим вариантам сывороточных и мочевых Зg

Тип Р^ Количество больных (%) Всего

Сыворотки крови Мочи

(ЗК + АК ВЛк 1

вк в;к 6

О). ВВ. 1

са - 2

<3к - 1

т. вл. 1

АХ В1Х 1

Ак - 2

- В1к 4 19

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом работы явились 19 полирезистентных больных ММ, 4 пациента были с первичной резистентностью, из них 1 больной без прогрессирования, 3 - с прогрессировать; 2 больных были нелеченные, которые в дальнейшем оказались первично резистентными и 13 пациентов со вторичной резистентностью в терминальной стадии болезни. Диагноз ММ устанавливался на основании общепринятых критериев.

Контрольную группу составили 10 больных ММ в терминальной стадии, получивших XT по программе VAD.

Полирезистентность определяли путем проведения 2-х курсов XT по программе VAD/VAMP или М-2 с адриабластином.

Распределение больных по стадиям и иммунохимическим вариантам представлено в таблице 1 и 2.

Всем больным до и после лечения циклоплатамом проводилось общеклиническое обследование, а в качестве дополнительных методов были применены определение пролиферативной активности клеток костного мозга методом авторадиографии и проточной ци-тометрии (совместно с Т.Г. Сарычевой и Д.А. Шмаровым), уровня ($2 - микроглобулина и ЛДГ. Для выяснения причины геморрагического синдрома у полирезистентых больных ММ после лечения циклоплатамом, имевшего место у 68,4% пациентов детально исследовали коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз in vivo и in vitro общепринятыми методиками. Наступление терминальной стадии болезни определяли по признакам прогрессирования заболевания на фоне ранее эффективной ПХТ при условии соблюдения сроков и доз препаратов в ПХТ программах, а также по появлению специфических симптомов терминального обострения.

Предварительно применив циклоплатам в дозе 80 мг/м2 в/в ка-пельно в качестве единственного средства у 2 пациентов ММ убедились в том, что препарат в такой дозе и в таком режиме применения обладает угрожающим миелотоксическим (лейкопения, тромбоцитопения) действием, которое наступает до получения клинического эффекта, поэтому сочли необходимым снизить дозу препарата до 60 мг/м2 и добавить к лечению средние дозы преднизо-лона. В дальнейшем препарат применяли в следующем режиме:

•Циклоплатам 60 мг/м2 в течение 5 дней в/в капельно на 400 мл 5%-го раствора глюкозы;

• предварительная и последующая гидратация (1,5 - 2 л физиологического раствора) для профилактики возможной почечной токсичности;

• преднизолон 60 мг/сутки в течение 5 дней внутрь с постепенной отменой;

• противорвотная терапия - латран 0,2% 4 мл или навобан 5 мг в/в капельно за 15 минут до введения циклоплатама.

Оценку эффективности ХТ циклоплатамом проводили по общепринятым критериям:

1. снижение концентрации парапротеина в сыворотке на 75% и более - полный, на 50-75% - частичный ответ;

2. снижение экскреции белка Бенс-Джонса на 90% и более -полный, на 50-90% - частичный ответ;

3. уменьшение площади опухолей, определяемой произведением двух наибольших диаметров, на 75% и более - полный, на 50-75% -частичный ответ;

4. появление рентгенологических признаков заживления костных деструкции.

Лечение считали эффективным при наличии одного из основных и всех дополнительных критериев эффективности, к которым относятся: стабильные или увеличивающиеся показатели периферической крови ( гемоглобин > 90 г/л), сывороточного альбумина (>30 г/л), не нарастание количества и размеров остеодеструктивных очагов и нормальный уровень сывороточного Са, сохраняющиеся в течение 4 недель и более.

Прогрессирование заболевания отмечали при:

1. повышении сывороточного парапротеина на 25% и более;

2. нарастании экскреции или появлении белка Бене-Джонса;

î. появлении новых очагов остеодеструкции;

4. снижении показателей гемоглобина и эритроцитов без признаков кровопотери и гемолиза, развитии лейкопении и тромбоци-топении не связанные с XT;

5. развитии гиперкальциемии.

Оценку токсичности препарата проводили согласно критериям ВОЗ.

Статистическую обработку полученных дашшх проводили с помощью программного пакета Microsoft Excel 7.0 для Windows 95, а статистический анализ выживаемости больных - с помощью программного пакета SAS.

Результаты исследования и их обсуждение.

Условно всех пролеченных пациентов разделили на 2 группы:

I - больные с объективным ответом на XT циклоплатам + преднизолон,

II- пациенты, у которых объективного ответа на XT циклопла-тамом получено не было.

Первую группу составили б человек ( 2 женщин и 4 мужчин), из них 1 больной с первично резистентной формой ММ с прогрес-сированием и 5 пациентов со вторичной резистентностью в терминальной стадии заболевания. Средний возраст больных первой группы составил 52,7 ( от 36 до 72) лет. Все пациенты данной группы находились в III А стадии заболевания. Выраженный геморрагический синдром в виде распространенной петехиальной сыпи до лечения циклоплатамом наблюдался у 1 больного, вошедшего в 1-ю группу, у 2 пациентов отмечались мягкотканные метастазы, 1 больной был с нижним парапарезом из-за компрессии ТЬз-s позвонков и мягкотканного образования , охватывающее спинной мозг на уровне ТЬз-5 позвонков в виде "муфты". Выраженные оссалгии отмечались у 5 пациентов первой группы, в том числе требующие назначения наркотических анальгетиков у 3. Уровень ß2- микроглобулина сыворотки у всех больных 1-й группы превышал в 2 и более раз, уровень ЛДГ сыворотки у 2 пациентов составил свыше 450 ед/л. Время с момента постановки диагноза до лечения циклоплатамом у больных данной группы составило 37,5 месяцев (от 15 До 78).

Вторую группу составили 12 больных ( 5 мужчин и 7 женщин) с разными иммунохимическими вариантами. Средний возраст пациентов Н-й группы составил 49 лет (от 37 до 70 лет). Один больной находился в IА стадии заболевания, 10- в III А стадии и 1 в III В стадии. Первичная резистентность с прохрессированием наблюдалась у 3 больных, вошедших во вторую группу, без прогрессирова-ния - у 1 пациента и вторичная резистентность имело место у 7 больных, 2 пациента были первичные, но в дальнейшем они оказались первично резистентными.

У всех из обследованных 10 пациентов данной группы уровень (За- микроглобулина в среднем составил 12,5 мг/л при норме 1,1 -2,4 мг/л. Мягкотканные метастазы наблюдались у 3 больных, вошедших во II- ю группу. Время с момента постановки диагноза до лечения ХТ цикпоплатам + преднизолон составило 30,7 месяцев (от2 до 140 месяцев).

Таким образом, все пациенты вошедшие как в первую, так и во вторую группы, за исключением 2 первичных больных до начала лечения ХТ циклоплатам + преднизолон были крайне тяжелыми, полирезистентными ко всем программам ХТ, в том числе к УАБ/УАМР или М-2 + адриабластин, с признаками терминального обострения (13 человек). ХТ по программе циклоплатам + преднизолон была применена как "отчаянный" шаг у полирезистентных больных с неблагоприятными признаками прогноза.

Результаты исследования пролиферативной активности плазматических клеток костного мозга методом авторадиографии.

Метод авторадиографии с использованием радиоактивной метки с 3Н - тимидином ( ИМт) и 3Н - уридином (ИМу) применили для исследования пролиферативной активности плазматических клеток костного мозга у 10 больных ММ до лечения циклопла-тамом в возрасте от 37 до 64 лет, из них 5 женщин, 5 мужчин (табл.3 ).

Таблица 3.

Показатели пролифсративной активности клеток к/м до лечения циклоплатамом у полирезистентных больных ММ

ФИО Возраст Пол Диагноз Стадии по Иммуно ИМ(Т), ИМ (У), ПЦМ

форма ММ 5а1шоп и Пипе химический вариант % % 8,% 02,%

твп 56 М ММдиф. очаговая форма IIIА <Зк+Ак+В.1к 1 1 10,1

ГАВ 44 М ММ, диф. форма IА (Зк+В-Гк 4 3

слг 39 Ж ММ, диф. форма IIIА бЯ. 0 1 7

снд 64 Ж ММ, диф. очаговая форма IIIА СЗк+ВЭк 5 6

лля 47 ж ММ, диф. очаговая форма IIIА Ск+в;к 5 5

МАА 47 м ММ, диф. очаговая форма IIIА ох 0 1 5,7

ЛНС 70 ж ММ, диф. очаговая форма IIIВ вх 3 3 6,8

КСР 48 м ММ, диф. очаговая форма III А <5к+В1к 2 3 14,3

мнл 49 ж ММ, диф. очаговая форма IIIА В1к I I 20,7

БСП 37 м ММ, диф. очаговая форма IIIА ох+вд 2 0 7,9

ср. значения 2,3±0,52 2,55+0,6

Примечание: ИМ ( Т) - индекс метки с тимидином;

ИМ (У) - индекс метки с уридином (индекс РНК); ПЦМ - проточная цитометрия.

Известно, что ИМ > 1,5 и индекс РНК < 4 при ММ являются факторами высокого риска, т.е. отражают агрессивность процесса. Как видно из табл.3 ИМу у больных с объективным ответом (Т.В.П. и М.А.Л.) составил 1;0, а ИМт-1 и I. Из оставшихся 8 больных без объективное ответа на ХТ циклоплатам + преднизо-лон у 6 ИМт и ИМу колебался от 2 до 6 и только у 2 пациентов ИМ (с уридином и тимидином ) был низкий - 0;1 и 1;1, в среднем для всей группы больных составил 2,7/2,7. Из 10 обследованных пациентов 8(80%) оказались полирезистентными ко всем программам ПХТ, в том числе и к циклоплатаму.

При корреляционном анализе была выявлена значительно выраженная обратная связь между ИМТ и эффективностью ХТ (г=-0,50, п=10).

Результаты исследования пролиферативной активности клеток костного мозга у полирезистентных больных ММ методом проточной цитомет-

рии.

С помощью проточной цитометрии исследовали распределение клеток костного мозга по стадиям клеточного цикла ( S, G2 + М, Gi-o у 7 больных ММ (табл.3). Контрольную группу составили 26 гематологически здоровых людей (доноры). Все больные находились в III стадии заболевания ( 6 - III А и 1 - III В). Из 7 обследованных пациентов ММ только у 2 отмечалось повышение доли клеток в S - фазе по сравнению с контрольной группой, 14,3% и 20,7% соответственно ( в норме 12,3%). Оба больных оказались полирезистентными ко всем программам ПХТ, в том числе и к циклоплатаму. Среди этой группы пациентов у одного больного с долей клеток в S - фазе 5,7% был зарегистрирован полный ответ продолжительностью 17+ месяцев, у второго

пациента с долей клеток в Б - фазе 10,1% - частичный ответ продолжительностью 2 месяца.

Результаты исследования - микроглобулина.

15 больным с полирезистентной формой ММ с разными им-мунохимическими вариантами определили уровень Рг - микрогла-булина в сыворотке крови до лечения циклоплатамом. 14 пациентов находились в III стадии заболевания (13-в IIIА и 1- III В) , 1 - в IА стадии болезни. Уровень р2 - микроглобулина в сыворотке крови у всех 15 пациентов колебался от 5,5 до 42мг/л (в среднем 12,4±2,2) при норме 1,1 - 2,4(табл.4). 10 (66,6%) из 15 обследованных больных оказались полирезистентными ко всем программам ХТ, что косвенно отражает агрессивность процесса. Однако, уровень р2 - микроглобулина у 1 больного с полным объективным ответом и продолжительностью ремиссии 17 + месяцев составил 23,2 мг/л, а у остальных пациентов с объективным ответом - > 6,2 мг/л.

Таблица 4.

Уровень $2- микроглобулина до лечения циклоплатамом у больных ММ.

Ф.И.О. Диагпоз, форма ММ Стадии по 8а1топ и Сипе Иммуао химический вариант Уровень Р -2 мг, мг/л 1Д-2,4

т.в.п. ММ, диф. очаговая форма IIIА Ос +Ак+ВЛс 13,5

Г.А.В. ММ, диф.форма IА Ск +ВЛс 6,9

С.Л.Г. ММ, диф. форма III А йХ 11,5

С.Н.Д. ММ, диф. очаговая форма III А Ос+ВЛс 10

Л.Л.Я. ММ, диф. очаговая форма III А Ос +ВЛс 5,7

М.А.А ММ, диф. очаговая форма IIIА О. 23,2

М.Н.Л. ММ, диф. очаговая форма IIIА ВЛс 5,5

К.С.Р. ММ, диф. очаговая форма IIIА Ос+ВЛс 6,8

Б.С.П. ММ, диф. очаговая форма IIIА ОХ +В.1Х 40,2

Л.Н.С. ММ, диф. очаговая форма IIIВ ся+вл. 12,1

П.Н.Н. ММ, диф. очаговая форма IIIА ВЛс 6,2

с.и.н. ММ, диф. очаговая форма IIIА Ак 13

м.в.п. ММ, диф. очаговая форма IIIА вк +ВЛс 13,7

л.н.ю. ММ, диф. очаговая форма IIIА Ос +ВЛс 9,3

С.Е.И. ММ, диф. очаговая форма III А АХ + ЫА, 9,7

срзнач 12,4±2,2

Химиотерапия циклоплатамом у полирезистентных больных ММ Оценка эффективности проводилась после каждого курса ХТ циклоплатама с преднизолоном. При оценке эффективности ис-

ключили 1 больную с диагнозом ММ IIIВ стадия, диффузно- очаговая форма, иммунохимический вариант Бенс-Джонс каппа, системный гемодиализ, нижний парапарез с нарушением функции тазовых органов (смерть на 9-й день перерыва после 1-го курса ХТ циклоплатамом.

Всего провели 42 курса ХТ (от 1 до 9).

Полный объективный ответ при лечении циклоплатамом полирезистентных больных ММ зарегистрировали у 5 (27,7%) пациентов вошедших в 1-ю группу, 4 из которых были со вторичной резистентностью, в терминальной стадии заболевания и 1 больной с первичной резистентностью с прогрессированием. Частичный ответ отмечен у 1 пациента (5,5%) со вторичной резистентностью в терминальной стадии ММ с двойной парапротеинемией (Стк+Ак+В1к), который также был отнесен к первой группе больных.

Стабилизация процесса наблюдалась у 2 (11,1%) пациентов, составивших Н-ю группу, прогрессирование заболевания отмечено у 10 больных, что составляет 55,5% от общего числа оцененных больных.

Продолжительность общего ответа на ХТ циклоплатам + преднизолон составила от 1,5 до 17 месяцев (в среднем 5,6).

В ходе исследования не удалось обнаружить корреляционную зависимость между количеством плазматических клеток костного мозга, уровнем парапротеина, Рг- микроглобулина, ЛДГ, гемоглобина, протеинурии и ответом на ХТ циклоплатамом в обеих группах.

В первой группе больных индекс метки с тимидином (ИМт) и уридином (ИМу) до лечения определили 2 пациентам и составил 1%; 1%, 0% и 1% соответственно. Во второй группе (8 больных)

ИМт и ИМу составил 2,7±0,6 , 2,7±1,0 соответственно (Р>0,05). У одного пациента из I - й группы с ИМт 0% и ИМу 1% зарегистрирован полный ответ продолжительностью ремиссии 17+ месяцев, а у второго больного из этой же группы - частичный ответ продолжительностью 2 месяца.

По данным литературы наибольшая пролиферативная активность плазматических клеток наблюдается в периоды инициального роста и рецидива (Козинец Г.И. и др. 1986; Мокеева P.A. и др. 1985; Кагр J, 1981). В процессе цитостатической редукции массы опухоли отмечено значительное повышение гуморальной активности сыворотки, стимулирующей пролиферацию опухолевых клеток (Кагр J, 1981). Однако отмечены случаи, которые противоречат этой закономерности. Высокий индекс метки при большой массе опухоли является фактором плохого прогноза, а у 1/3 больных в ранней стадии ММ отмечен низкий ИМ, что может служить основанием для наблюдения без применения XT (Joshua D, 1996; Кагр J, 1981). В более редких случаях (вялотекущая и первично резистентная ММ) и в терминальной фазе заболевания уровень пролиферативной активности и масса опухоли находятся в прямой зависимости (Голенков А.К. и др., 1989; Цыкалов В.А., 1990).

Таким образом, значение ИМ являетя важным прогностическим признаком и находится в обратной зависимости с выживаемостью.

В отличие от ИМ, выявляющего лишь клетки, находящиеся в фазе синтеза ДНК, проточная цитометрия позволяет проследить прохождение клеткой митотического цикла.

При проточной цитометрии из 7 обследованных пациентов ММ лишь у 2 больных отмечалось повышение доли клеток в S -фазе по сравнению с контрольной группой, 14,3% и 20,7% соответственно. Оба больных оказались полирезистентными ко всем

программам ПХТ, в том числе и к циклоплатаму. Среди этой группы пациентов у 1 больного с долей клеток в S - фазе 5,7% был зарегистрирован полный ответ продолжительностью 17+ месяцев и еще у 1 - частичный ответ продолжительностью 2 месяца.

По данным проточной цитометрии трудно судить о показателях клеточного цикла плазматических клеток, поскольку даже во фракции мононуклеарных клеток костного мозга они составляют меньшинство, а идентифицировать их можно только при помощи специфических моноклональных антител. Доля плазматических клеток в S - фазе (>3%) при проточной цитометрии с использованием специфических моноклональных антител, по данным некоторых исследователей, является важным независимым прогностическим фактором для выживаемости и продолжительности ответа на ХТ вместе с рг - микроглобулином (>6,0 мг/л) (San-Miguel, et al., 1995).

Высокий уровень ЛДГ часто сочетается с агрессивным течением ММ, резистентностью к терапии и плохим прогнозом (Яковлева C.B., 1995). Наиболее высокий уровень ЛДГ отмечается у больных с терминальной шхазмоклеточной лейкемией.

В первой группе больных уровень ЛДГ составил 534 ± 85,1 ед/л, во второй - 500+ 92,3 ед/л (Р>0,05).

Причины повышения уровня ¡h - микроглобулина при ММ окончательно не ясны. Доказано, что короткая продолжительность жизни наблюдается у больных ММ с высоким уровнем рг - микроглобулина и ЛДГ (Барлоги Э.Д., 1992).

Кроме того, при высоких уровнях ЛДГ и (h - микроглобулина многие больные ММ резистентны к стандартным программам ХТ.

Уровень (Зг - микроглобулина у всех обследованных больных составил от 5,5 до 40,2 мг/л (норма 1,1-2,4 мг/л), в среднем 12,4. Не удалось выявить корреляционной связи между уровнем Рг -микроглобулина и ответом на ХТ, выживаемостью. Согласно классификации Сгарр И (1993) по уровню ИМ и рг - микроглобулина 60% обследованных пациентов относились к группе высокого риска, еще 20% - к группе промежуточного риска. Уровень |3г - микроглобулина у больных с объективным ответом составил от 6,2 до 23,2 мг/л (в среднем 10,3 мг/л), а у пациентов Н-й группы -от 5,5 до 40,4 (среднем 12,4) (Р>0,05).

Таким образом, полученные результаты не позволяют сформулировать какие-либо конкретные лабораторные критерии абсолютной резистентности опухоли к ХТ воздействию.

Анализ общей продолжительности жизни больных ММ, получивших ХТ по программе УАЭ ( контрольная группа -10 человек) ицгаслоплатам с преднизолоном (после УАО) не выявил статистически значимых различий, при этом она составила 37,7 ± 10,3, 40,4 ± 8,1 месяцев соответственно. Однако, продолжительность жизни пациентов ММ с момента начала ХТ циклоплатамом составила 8,1 ±1,6 месяцев, в то время как с момента начала ХТ по программе УАБ - 2,1±0,4 месяцев ( Р<0,01) (рис.1,2). Если учесть, что во

"—А—,

1.0

0.9 0.8 0.7 0.6' 0.5 0.40.3 0.2 0.1 0.01

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

месяцы

Рис. 1 Выживаемость больных ММ, получивших ХТ по программе УАБ (А-общая, Б- с момента начала ХТ УАВ)

Ч

0.941, 0.80.70.6-

э

0.5 0.4

80 100 120______140 1604

месяцы

Рис. 2 Выживаемость больных ММ, получивших ХТ ЦП+ пред-низолон (А-общая, Б- с момента начала ХТ ЦП+ преднизолон)

второй группе (УМ) + цихлоплатам) учитывали продолжительность жизни с момента включения циклоплатама, то полученная разница становится убедительной.

При оценке токсичности включили всех 19 больных. Основными видами токсичности при лечении циклоплатамом у полирезистентных пациентов ММ оказались : гематологическая, желудочно-кишечная и гепатотоксичность (рис.3).

100 90- • 80. • 70- • 6050. 40' ■ 30- ■ 2010' 0-

ж.

Ост

ш.

1ст

Л

Ист

в Лейкопения ПТромбоцитопения □ Гиитотоксичдапъ Првота '

Рис. 3 Частота побочных эффектов у полирезистшгаых больных ММ при лечении циклоплатамом

Желудочно-кишечная токсичность (тошнота, рвота) наблюдалась у 100% больных. Применение циклоплатама без антиэметиче-ских средств не представляется возможным. Однако гастроинтес-тинальная токсичность легко устраняется современными антиэме-тическими препаратами, что позволяет провести лечение без угрожающих жизни осложнений.

Гематологическая токсичность в виде лейко- и тромбоцитопе-ниибыла зарегистрирована у 100% больных.

Снижение количества тромбоцитов после курса XT ЦП отмечалось у 94,5% пациентов, при этом тромбоцитопения требующая коррекции тромбоконцентратом наблюдалась у 68,4% больных. Начало снижения тромбоцитов зарегистрировали в среднем на 7 сутки, а их максимальное снижение отмечено на 13 сутки после курса XT циклоплатам + преднизолон. Продолжительность тром-боцитопенического периода составила 29 дней. Геморрагический синдром наблюдался в виде носовых, десневых, желудочно-кишечных и смешанных кровотечений.

Для изучения возможных причин угрожающей кровоточивости, наблюдавшейся у 68,4% пациентов исследовали влияние XT ЦП на коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз in vivo и in vitro. Исследования показали, что циклоплатам не влияет на коагуляционный гемостаз, а умеренное ингибиторное воздействие на агрегацию тромбоцитов in vivo имеет обратимый характер. Изучение влияния препарата на гемостаз in vitro выявил отсутствие воздействия на коагуляционное звено гемостаза и незначительное ингибиторное влияние на агрегацию донорских тромбоцитов.

Лейкопения наблюдалась у 100% больных. У 42,1% пациентов лейкопения достигала до степени агранулоцитоза, вынуждающая проводить лечение на фоне антибактериальных препаратов. Начало снижения лейкоцитов выявили в среднем на 7 сутки, а их максимальное снижение отмечалось на 14 сутки после лечения циклоплатамом. Продолжительность лейкопенического периода составила 28 дней.

Следует отметить, что до лечения циклоплатамом исходная лейкопения была зарегистрирована у 73,6% больных, а тромбо-цитопения отмечалась у 26,3%.

Гепатотоксичность, не требующая коррекции имела место у 1 (5,2%) пациента.

Заключение.

Таким образом, результаты исследования показали, что новый отечественный препарат циклоплатам в сочетании со средними дозами преднизолона может быть исползован в лечении полирезистентных больных ММ. При полирезистентности ММ, установленной использованием современных ПХТ программ в должных дозах с адекватными интервалами (в том числе не менее 2-х курсов М-2+ адриабластин или 2-х курсов VAD/VAMP) полный и частичный ответы были получены у 6 из 18 оцененных больных, что составляет 33,2%.

Настоящее наблюдение выявило, что основными проявлениями токсического воздействия циклоплатама при применении его в лечении полирезистентных форм ММ, требующими медикаментозной коррекции, явились гематологическая и желудочно-кишечная виды токсичности. Применение препарата без антиэметических средств не представляется возможным. Гепатотоксичность лечение не требовала.

Отсутствие выраженного ингибиторного воздействия циклоплатама на коагуляционный гемостаз и агрегацию тромбоцитов in vivo и in vitro показывает, что своевременная адекватная заместительная терапия тромбоконцентратом при развитии геморрагического синдрома на фоне миелотоксической тромбоцитопении позволяет купировать угрожающую кровоточивость.

Для определения показания к применению циклоплатама у полирезистентных больных ММ и прогнозирования эффектов необходимо продолжить исследование.

ВЫВОДЫ:

1.При полирезистентной множественной миеломе, установленной после применения 2 курсов М-2 с адриабластином или 2 курсов УАО/УАМР можно использовать программу лечения циклоплатама с преднизолоном.

2.У больных полирезистентной множественной миеломой программа химиотерапии циклоплатам + преднизолон оказывается: высокоэффективной - 27,7%, неполный ответ - 5,5% , - стабилизация опухоли -11,1%.

3. Общий ответ при химиотерапии циклоплатама с преднизолоном у полирезистентных больных множественной миеломой составляет 33,2%, а продолжительность ответа от 1,5 до 17 ( в среднем 5,6) месяцев.

4. Применение циклоплатама в дозе 60 мг/м2 ( с преднизолоном) в/в в течение 5 дней с предшествующей и последующей гидратацией переносится больными с множественной миеломой без угрожающих жизни осложнений.

5. Циклоплатам обладает выраженной миелотоксичностью (тромбоцитопения - у 94,5% больных, из которых 68,4% с геморрагическим синдромом, лейкопения до агранулоцитоза - у 42,1% пациентов) и умеренной гепатотоксичностю у 5,2% больных, не требующей коррекции.

6. Ингибиторное действие циклоплатама на тромбоцитарный гемостаз полирезистентных больных множественной миеломой имеет обратимый характер. Коагуляционный гемостаз при терапии циклоплатамом не страдает.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Ксензова Т.И., Жердева Л.В., Андреева Н.Е., Магомедова А.У. Влияние химиотерапии циклоплатамом на гемостаз при множественной миеломе. Гематология и трансфузиология, 1997, № 5 (в печати).

2.Магомедова А.У., Андреева Н.Е. Циклоплатам в лечении резистентных форм множественной миеломы. Гематология и трансфузиология, 1997, №4 (в печати).

3. Шмаров Д.А., Магомедова А.У., Асцатуров И.А., Сарычева Т. Г. Проточная цитометрия клеток костного мозга при множественной миеломе. Научно - практическая конференция "Клиническая лабораторная диагностика - состояние и перспективы. Санк - Петербург, 1996, с. 161.

4. Шмаров Д.А., Магомедова А.У., Сарычева Т.Г., Левина Т.Н. Параметры клеточного цикла клеток костного мозга у больных множественной миеломой и лимфосаркомой. Клиническая лабораторная диагностика, 1997, №5.